Note: Descriptions are shown in the official language in which they were submitted.
CA 02665940 2008-12-09
WO 2007/144487 PCT/FR2007/000946
1
Molécules duales contenant un dérivé peroxydique, leur synthèse et
leurs applications thérapeutiques
L'invention a pour objet des molécules hybrides contenant un dérivé
peroxydique, possédant notamment une activité antipaludique, leur synthèse et
leurs
applications thérapeutiques.
Le paludisme est l'une des premières causes infectieuses de mortalité au
monde et touche chaque année 100 à 200 millions de personnes. La forte
recrudescence de la maladie observée depuis quelques années est due à
plusieurs
facteurs, dont :
- les vecteurs, à savoir les anophèles, qui deviennent résistants aux
insecticides classiques et bon marché, comme le DDT (abréviation de trichloro-
1,1,1-
bis(p-chlorophényl)-2,2-éthane) ;
- l'augmentation de la population dans les zones à risque et, principalement,
- la résistance de nombreuses souches de Plasmodium falciparum, parasite
responsable des formes mortelles de la maladie, aux médicaments classiquement
utilisés, tels que la chloroquine et la méfloquine.
La découverte de l'artémisinine, puissant antipaludique extrait de Artemisia
annua, a attiré l'attention vers des molécules présentant, comme
l'artémisinine, une
fonction endoperoxyde. L'artémisinine et certains de ses dérivés hémi-
synthétiques,
tels que l'artéméther et l'artésunate, se sont révélés très actifs sur les
souches
résistantes de P. falciparum. Cependant, le coût élevé de ces composés
d'origine
naturelle et les aléas d'approvisionnement en limitent l'utilisation. On
mesurera donc
l'intérêt de composés antipaludiques de synthèse, qui seraient accessibles à
bas prix.
De plus, de telles molécules sont généralement fortement métabolisées, rendant
ainsi
leur utilisation en tant que substance thérapeutique moins aisée.
Les demandes internationales publiées sous les numéros WO 01/77105 et
W02005/04619 décrivent des molécules hybrides constituées d'un composé doté de
propriétés antipaludiques et un dérivé de type peroxydique. Ces produits de
couplage,
bien qu'efficaces, sont cependant fortement métabolisés.
Il apparaît donc nécessaire de rechercher de nouveaux composés ayant une
activité antipaludique efficace, tout en présentant des propriétés
pharmacologiques
améliorées, notamment des propriétés ADME (Absorption, Distribution,
Métabolisme,
Elimination), les rendant particulièrement aptes à leur utilisation en tant
que
médicament.
A cet effet, les inventeurs ont développé une nouvelle famille de molécules
hybrides, ayant une activité antipaludique efficace et qui présentent de plus
des
propriétés ADME améliorées. Cette nouvelle famille de molécules, correspondant
aux
CA 02665940 2008-12-09
WO 2007/144487 PCT/FR2007/000946
2
composés de formule (I) décrits ci-après, présente notamment une stabilité
métabolique améliorée, sur microsomes hépatiques humains, confirmant ainsi
l'intérêt
des composés selon l'invention pour leur usage en tant que médicament.
L'invention porte donc sur des composés de formule (I), leur synthèse et leurs
applications biologiques, notamment pour traiter les maladies parasitaires
telles que le
paludisme.
L'invention a pour objet des composés de formule (I) :
Rl
~Zi\ / Rx
A-(CH2)m -B- (CH2)n - i -Ci~ Ç\
R5 i2 Ry
R2
(I)
dans laquelle :
-- A représente :
= un résidu de molécule à activité antipaludique choisi parmi :
une aminoquinoléine de formule (Ila) :
1
Bz N-Ra
R' ~ I R
~ B/
1
(Ila)
dans laquelle :
- R et R', identiques ou différents, représentent chacun un ou plusieurs
(par exemple 1 à 5) substituants occupant des positions distinctes sur les
cycles
auxquels ils sont rattachés, choisis parmi :
. un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe -OH, -CF3, -OCF3,
aryle, -0-aryle, hétéroaryle, alkyle ou -O-alkyle, lesdits groupes alkyles
comprenant de
1 à 5 atomes de carbone,
. un groupe cycloalkyle ou -O-cycloalkyle, lesdits groupes cycloalkyle
pouvant comporter de 3 à 5 atomes de carbone,
.-NOz ou -N(Ra,Rb), où Ra et Rb, identiques ou différents, représentent
chacun indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle
comprenant de 1 à 5 atomes de carbone ;
ou bien Ra et Rb, identiques ou différents, représentent un groupe cycloalkyle
pouvant comporter de 3 à 5 atomes de carbone,
ou bien Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel il sont
CA 02665940 2008-12-09
WO 2007/144487 PCT/FR2007/000946
3
rattachés un groupe pyrrolidinyle ou pipéridinyle ;
- R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle pouvant
comporter de 1 à 5 atomes de carbone ou R4 représente un groupe cycloalkyle
pouvant comporter de 3 à 5 atomes de carbone,
- B, représente un atome d'azote et B2 représente un chaînon -CH=,
ou bien B, représente un chaînon -CH= et B2 représente un atome d'azote.
. un groupe de formule (Illa):
R6-CHOH- (Illa)
dans laquelle R6 représente un radical aryle, de préférence un 9-
phénanthrényle ou un résidu hétérocyclique azoté, de préférence une 4-
quinoléinyle
éventuellement substitué par un ou plusieurs (par exemple de 1 à 5) groupes R
tels
que définis pour le composé de formule (Ila) ;
= ou bien A représente un résidu facilitant la biodisponibilité, ce dernier
possédant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi N, O et S dans une
molécule
mono- ou polycyclique pouvant comporter de 6 à 18 atomes de carbone, saturée
ou
insaturée ou dans une chaîne pouvant comporter de 1 à 18 atomes de carbone
linéaire éventuellement substituée, tel qu'un résidu guanidinium, morpholino,
peptidique ou de polyamine ;
- B représente un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 8 atomes de
carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi :
un
atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle pouvant comporter de 1
à 6
atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 6 atomes
de
carbone,
= ou bien B représente un groupe bi- ou tricyclique pouvant comporter de 4 à
18 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes
choisis
parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle pouvant
comporter
de 1 à 6 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 6
atomes de carbone,
= ou bien B représente 2 groupes cycloalkyles pouvant comporter de 3 à 6
atomes de carbone, lesdits cycloalkyles étant reliés entre eux par une liaison
simple
ou une chaîne alkylène pouvant comporter 1 ou 2 atomes de carbone ;
- m et n représentent indépendamment l'un de l'autre 0, 1 ou 2;
- R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, un groupe -C(O)-
alkyle
ou un groupe -C(O)O-alkyle, lesdits groupes alkyle pouvant comporter de 1 à 5
atomes de carbone,
= ou bien R5 représente un groupe cycloalkyle, un groupe -C(O)-
cycloalkyle, un groupe -C(O)O-cycloalkyle ou un groupe C1_3-alkylène-
cycloalkyle,
lesdits groupes cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 6 atomes de carbone ;
CA 02665940 2008-12-09
WO 2007/144487 PCT/FR2007/000946
4
- Z, et Z2, identiques ou différents, représentent un radical alkylène pouvant
comporter de 1 à 4 atomes de carbone saturé ou insaturé, l'ensemble Z, + Z2 +
Ci + Cj
représentant ainsi :
= soit un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 10 atomes de carbone,
= soit une structure polycyclique pouvant comporter de 4 à 18 atomes de
carbone,
l'un de Z, ou de Z2 pouvant représenter une liaison simple entre les atomes de
carbone Ci et Cj, étant entendu que Z, et Z2 ne peuvent pas représenter une
liaison
simple en même temps ;
- R, et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un
groupe
fonctionnel capable d'augmenter l'hydrosolubilité ;
- R,e et Ry forment ensemble un peroxyde cyclique comprenant de 4 à 8 chaînons
et
comportant 1 ou 2 atomes d'oxygène supplémentaires dans la structure cyclique
(soit
au total de 3 à 4 atomes d'oxygène dans le cycle), Cj étant l'un des sommets
de ce
peroxyde cyclique,
ledit peroxyde cyclique étant substitué par un groupe R3, R3 représentant de 1
à 8
groupes identiques ou différents les uns des autres, occupant des positions
quelconques sur les atomes de carbone du cycle peroxydique et étant choisis
parmi
les atomes et groupes suivants :
. hydrogène, halogène, un groupe -OH, -CF3, -NO2, -OCF3, aryle, -O-
aryle, hétéroaryle, alkyle ou -0-alkyle, lesdits groupes alkyles comprenant de
1 à
10 atomes de carbone,
. un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 7 atomes de carbone
et pouvant en outre contenir de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'oxygène,
l'azote et
le soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes (par exemple 1
à 8)
choisis parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle
pouvant
comporter de 1 à 8 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle pouvant
comporter
de 3 à 8 atomes de carbone,
. un groupe -O-cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 7 atomes de
carbone,
. un groupe bi- ou tricyclique pouvant comporter de 4 à 18 atomes de
carbone et pouvant en outre contenir de 1 à 6 hétéroatomes choisis parmi
l'oxygène,
l'azote et le soufre, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes
choisis
parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle pouvant
comporter
de 1 à 8 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 8
atomes de carbone ;
. ou bien deux groupes R3 portés par des atomes de carbone adjacents
sur le cycle peroxydique pouvant former ensemble un groupe cycloalkyle
comportant 5
CA 02665940 2008-12-09
WO 2007/144487 PCT/FR2007/000946
ou 6 atomes de carbone, saturé ou insaturé, ledit groupe R3 pouvant lui-même
être
substitué par 1 à 6 substituants R3 tels que définis ci-dessus,
. ou bien deux groupes R3 portés par le même atome de carbone du
cycle peroxydique pouvant former ensemble un groupe cycloalkyle pouvant
comporter
5 de 3 à 7 atomes de carbone ou un groupe bi- ou tricyclique pouvant comporter
de 4 à
18 atomes de carbone (qui sera donc située en position spiro sur le cycle
peroxydique).
De manière avantageuse, le résidu A draine à l'intérieur du parasite le
composé de formule (I) selon l'invention, qui exerce alors un effet alkylant
sur l'hème
et/ou les protéines parasitaires.
Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels
d'addition à des acides. De tels sels d'addition font également partie de
l'invention.
Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement
acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, pour la purification ou
l'isolement des
composés de formule (I), font également partie de l'invention.
Les composés selon l'invention peuvent également exister sous forme
d'hydrates ou de solvats, à savoir sous forme d'associations ou de
combinaisons avec
une ou plusieurs molécules d'eau ou avec un solvant. De tels hydrates et
solvats font
également partie de l'invention.
L'invention vise les mélanges en toutes proportions de diastéréoisomères,
ainsi
que les diastéréoisomères purs de formule (I). L'invention vise également les
mélanges racémiques, ainsi que les isomères optiquement purs des molécules de
formule (I), et encore des mélanges en toutes proportions desdits isomères
optiquement purs. L'invention vise également les molécules achirales.
Dans la définition des composés de formule (I) ci-dessus et dans ce qui suit,
sauf mention différente dans le texte, on entend par :
- atome d'halogène : un atome de fluor, chlore, brome ou iode ;
- groupe alkyle : un groupe aliphatique monovalent saturé, linéaire ou
ramifié. A
titre d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle,
isopropyle, butyle,
isobutyle, tertbutyle, pentyle ;
- radical ou chaîne alkylène : un groupe aliphatique divalent saturé, linéaire
ou
ramifié. A titre d'exemple un groupe C1_3-alkylène représente une chaîne
carbonée
divalente de 1 à 3 atomes de carbone, linéaire ou ramifiée, telle que un
méthylènyle (-
CA 02665940 2008-12-09
WO 2007/144487 PCT/FR2007/000946
6
CH2-), un éthylènyle (-CH2CH2-), un 1-méthyléthylènyle (-CH(CH3)CH2-), un
propylènyle (-CH2CH2CH2-) ;
- groupe cycloalkyle : un groupe aliphatique cyclique saturé. A titre
d'exemples,
on peut citer les groupes cyclopropyle, méthylcyclopropyle, cyclobutyle,
cyclopentyle,
cyclohexyle ;
- une structure bicyclique : une structure comportant 2 groupes aliphatiques
cycliques saturés comprenant de 4 à 18 atomes de carbones, lesdits groupes
pouvant
étre :
. fusionnés, c'est-à-dire qu'ils possèdent entre eux une liaison en commun.
A titre d'exemple, on peut citer le groupe perhydronaphtyle :
_~~U
ou bien pontés, c'est-à-dire qu'au moins 2 atomes de la structure bicyclique
sont
reliés par un une liaison simple ou une chaîne carbonée pouvant comporter de 1
à 4
atomes de carbone.
A titre d'exemple, on peut citer :
H H2
HzC I I
C
I H2 Ib12
H H CHZ
z
bicyclo[3.2.1 ]octyle
ou encore en jonction spiro, c'est-à-dire qu'ils sont reliés par un atome de
carbone
commun.
A titre d'exemple, on peut citer le groupe cyclopentane-spiro-cyclobutyle :
- une structure tricyclique : une structure comportant 3 groupes aliphatiques
cycliques saturés comprenant de 4 à 18 atomes de carbones, lesdits groupes
pouvant
être fusionnés (tel que défini précédemment) ou pontés (tel que défini
précédemment).
A titre d'exemple de structure tricyclique fusionnée, on peut citer le groupe
le
perhydroanthracène :
A titre d'exemple de structure tricyclique pontée, on peut citer le groupe
adamantyle
qui est une structure tricyclique comprenant 10 atomes de carbone :
CA 02665940 2008-12-09
WO 2007/144487 PCT/FR2007/000946
7
Ji r
- une structure polycyclique : une structure bi- ou tricyclique telle que
définie
précédemment ;
- un groupe peroxyde cyclique : un groupe alkyle cyclique comportant 2 atomes
d'oxygène adjacents ;
- un groupe aryle : un système aromatique monocyclique ou polycyclique
comprenant de 6 à 18 atomes de carbone, de préférence de 6 à 14 atomes de
carbone et de préférence de 6 à 10 atomes de carbone. Lorsque le système est
polycyclique, au moins un des cycles est aromatique. A titre d'exemples, on
peut citer
les groupes phényle, naphtyle, tétrahydronaphtyle, indanyle ;
- un groupe hétéroaryle : système aromatique monocyclique ou polycyclique
comprenant de 5 à 18 chaînons, de préférence de 5 à 14 chaînons et de
préférence
de 5 à 10 chaînons et comprenant un à plusieurs hétéroatomes tels que les
atomes
d'azote, d'oxygène ou de soufre. Lorsque le système est polycyclique, au moins
un
des cycles est aromatique. Les atomes d'azote peuvent être sous forme de N-
oxydes.
A titre d'exemples de groupes hétéroaryles monocycliques, on peut citer les
groupes
thiazolyle, thiadiazolyle, thiényle, imidazolyle, triazolyle, tétrazolyle,
pyridinyle,
furanyle, oxazolyle, isoxazolyle, oxadiazolyle, pyrrolyle, pyrazolyle,
pyrimidinyle,
pyridazinyle. A titre d'exemples de groupes hétéroaryles bicycliques, on peut
citer les
groupes indolyle, benzofuranyle, chromèn-2-on-yie, benzimidazolyle,
benzothiényle,
benzotriazolyle, benzothiazolyle, benzoxazolyle, quinolinyle, isoquinolinyle,
indazolyle,
indolizinyle, quinazolinyle, phthalazinyle, quinoxalinyle, naphtyridinyle, 2,3-
dihydro-1 H-
indolyle, 2,3-dihydro-benzofuranyle, tétrahydroquinolinyle,
tétrahydroisoquinolinyle ;
- résidu facilitant la biodisponibilité :
. un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 6 à 8 atomes de carbone saturé
ou insaturé, ledit groupe cycloalkyle comportant un ou plusieurs hétéroatomes
choisis
parmi N, O et S,
. un groupe bi- ou tricyclique pouvant comporter de 6 à 18 atomes de carbone,
saturé ou insaturé, lesdits groupes bi- ou tricycliques comportant un ou
plusieurs
hétéroatomes choisis parmi N, O et S,
. une chaîne carbonée pouvant comporter de 1 à 18 atomes de carbone,
linéaire éventuellement substituée, ladite chaîne comportant un ou plusieurs
hétéroatomes choisis parmi N, O et S.
A titre d'exemples de résidus facilitant la biodisponibilité, on peut citer
les résidus
guanidinium, morpholino, peptidiques ou de polyamines ;
- groupe fonctionnel capable d'augmenter l'hydrosolubilité de la molécule
CA 02665940 2008-12-09
WO 2007/144487 PCT/FR2007/000946
8
duale : un groupe avantageusement choisi parmi -COOH, -OH ou -N(Ra,Rb) avec Ra
et Rb, identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un groupe
alkyle
pouvant comporter de 1 à 5 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle pouvant
comporter de 3 à 5 atomes de carbone.
Parmi les composés objets de l'invention, on peut citer un premier groupe de
composés de formule (I) dans laquelle A, B, m, n, Z1, Z2, l'ensemble Z1 + Z2 +
Ci + Cj,
R1, R2, RX, Rv sont tels que définis précédemment et R5 représente un atome
d'hydrogène ou un groupe alkyle, un groupe -C(O)-alkyle ou un groupe -C(O)O-
alkyle, lesdits groupes alkyle pouvant comporter de 1 à 5 atomes de carbone,
ou bien R5 représente un groupe cycloalkyle, un groupe -C(O)-cycloalkyle ou un
groupe -C(O)O-cycloalkyle, lesdits groupes cycloalkyle pouvant comporter de 3
à 6
atomes de carbone.
Parmi les composés objets de l'invention, on peut citer un second groupe de
composés de formule (I) dans laquelle :
- A représente une aminoquinoléine de formule (Ila) :
1
B NRa
R' ~ a I R
B/
1
(Ila)
dans laquelle :
- R et R', identiques ou différents, représentent chacun un ou plusieurs (par
exemple 1 à 5) substituants occupant des positions distinctes sur les cycles
auxquels
ils sont rattachés, choisis parmi :
. un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe -OH, -CF3, -OCF3, aryle,
-0-aryle, hétéroaryle, alkyle ou -O-alkyle, lesdits groupes alkyles comprenant
de 1 à
5 atomes de carbone,
. un groupe cycloalkyle ou -O-cycloalkyle, lesdits groupes cycloalkyle
pouvant comporter de 3 à 5 atomes de carbone,
.-NO2 ou -N(Ra,Rb), où Ra et Rb, identiques ou différents, représentent des
atomes d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone ;
ou bien Ra et Rb, identiques ou différents, représentent un groupe cycloalkyle
pouvant comporter de 3 à 5 atomes de carbone,
ou bien Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote auquel il sont
rattachés un groupe pyrrolidinyle ou pipéridinyle ;
- R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle pouvant comporter de
CA 02665940 2008-12-09
WO 2007/144487 PCT/FR2007/000946
9
1 à 5 atomes de carbone ou bien R4 représente un groupe cycloalkyle pouvant
comporter de 3 à 5 atomes de carbone,
- B, représente un atome d'azote et B2 représente un chaînon -CH=,
ou bien BI représente un chaînon -CH= et B2 représente un atome d'azote.
Parmi les composés objets de l'invention, on peut citer un troisième groupe de
composés de formule (I) dans laquelle A représente une aminoquinoléine de
formules
(Ilb) ou (Ilc) qui suivent :
N-R4 114 R' / I R R' R
\ N N
(Ilb) (Ilc)
dans lesquelles R, R' et R4 sont tels que définis pour le composé de formule
(Ila).
Parmi les composés de l'invention, on peut citer un quatrième groupe de
composés de formule (I) dans laquelle B représente un groupe choisi parmi :
cis-1,2-méthylènecyclopentyle, trans-1,2-cyclohexyle, cis-1,2-cyclohexyle, cis-
1,2-
méthylènecyclohexyle, trans-1,4-cyclohexyle, cis-1,4-cyclohexyle, mélange
cis/trans-
1,4-cyclohexyle, mélange cis/trans-1,3-cyclohexyle, mélange cis/trans-1,3-
diméthylènecyclohexyle, cis-1,4-diméthylènecyclohexyle, 4,4'-méthylène-bis-
cyclohexane.
Parmi les composés objets de l'invention, on peut citer un cinquième groupe de
composés de formule (1) dans laquelle A représente un hétérocycle azoté de
type
aminoquinoléine de formule (lia) et qui répondent à la formule (1.1) qui suit:
R,
R
R4\ ~(CH2)m B-(CH2)n-N-Cï~ Cj< x
BZ N RI Ry
\ 2
RI R
B-, Rz (I .1)
dans laquelle R, R', Bl, B2 et R4 sont tels que définis pour le composé de
formule (Ila) et B, Zi, Z2, Ci, Cj, R,, R2, RX, Ry, R5, m et n sont tels que
définis pour le
composé de formule (I).
Dans les composés de formule (I), Rx et Ry forment ensemble un peroxyde
CA 02665940 2008-12-09
WO 2007/144487 PCT/FR2007/000946
cyclique comprenant de 4 à 8 chaînons et comportant 3 ou 4 atomes d'oxygène,
Cj
étant l'un des chaînons de ce peroxyde cyclique, ledit peroxyde cyclique étant
substitué par un groupe R3, R3 représentant de 1 à 8 groupes identiques ou
différents
les uns des autres, occupant des positions quelconques sur les atomes de
carbone du
5 cycle peroxydique. De tels cycles peroxydiques peuvent notamment consister
en :
- des trioxanes de formule (XI) :
Os
O- R
~CJ (XI)
dans laquelle R3 représente 1 à 4 groupes, identiques ou différents, tels que
définis pour le composé de formule (I) ou
10 - des trioxepanes de formule (XII) :
O-~j R3
Cj
O'O (XII)
dans laquelle R3 représente 1 à 6 groupes, identiques ou différents, tels que
définis pour le composé de formule (I), ou
- des trioxecanes de formule (XIII) :
O R3
Cj
C
(XIII)
dans laquelle R3 représente 1 ou 8 groupes, identiques ou différents, tels que
définis pour le composé de formule (I).
Dans les formules (XI), (XII) et (XIII) le carbone Cj est tel que défini pour
les
composés de formule (I), c'est-à-dire que Cj correspond au carbone de jonction
entre
le peroxyde cyclique et le cycle formé avec le carbone Cj et les radicaux Z,
et Z2.
Dans la formule (XI), R3 représente avantageusement 1 à 4 groupes choisis
parmi les atomes d'hydrogène et les groupes alkyles pouvant comporter de 1 à
10
atomes de carbone, ou deux groupes R3 portés par le même atome de carbone du
cycle peroxydique forment ensemble un groupe cycloalkyle pouvant comporter de
3 à
7 atomes de carbone ou un groupe bi- ou tricyclique pouvant comporter de 5 à
18
atomes de carbone.
CA 02665940 2008-12-09
WO 2007/144487 PCT/FR2007/000946
11
Parmi les composés objets de l'invention, on peut encore citer un sixième
groupe de composés qui répondent à la formule (1.2) qui suit :
RI
Z,\ _O R3
R4~ ~(CH2)m B- (CH2)n- N-Ci C O~
BZ N RI z R R O
I
Bi R2 (1.2)
dans laquelle R, R', B,, B2 et R4 sont tels que définis pour le composé de
formule (Ila) et B, Z,, Z2, Ci, Cj, R,, R2, R3, R5, m et n sont tels que
définis pour le
composé de formule (I).
Parmi les composés objets de l'invention, on peut encore citer un septième
groupe de composés qui répondent à la formule (1.3) qui suit:
-~ R3
R4 (CH2)m B- (CHz)~- N YB N~ RI O
1
~Z 5
R' I R
Bi (1.3)
dans laquelle R, R', B,, B2 et R4 sont tels que définis dans le composé de
formule (Ila) et B, R3, R5, m et n sont tels que définis pour le composé de
formule (I).
Parmi les composé de l'invention, on peut citer notamment les composés de
formules (1.1), (1.2) et (1.3) dans lesquelles B représente un groupe choisi
parmi :
cis-1,2-méthylènecyclopentyle, trans-1,2-cyclohexyle, cis-1,2-cyclohexyle, cis-
1,2-
méthylènecyclohexyle, trans-1,4-cyclohexyle, cis-1,4-cyclohexyle, mélange
cis/trans-
1,4-cyclohexyle, mélange cis/trans-1,3-cyclohexyle, mélange cis/trans-1,3-
diméthylènecyclohexyle, cis-1,4-diméthylènecyclohexyle, 4,4'-méthylène-bis-
cyclohexane.
Parmi les composés de l'invention, on peut citer un huitième groupe de
composés de formule (I) dans laquelle :
- A représente une aminoquinoléine de formules (Ilb) ou (Ilc) qui suivent :
CA 02665940 2008-12-09
WO 2007/144487 PCT/FR2007/000946
12
N-R4 R4 N
/ ~
R' I R R' R
\ N~ N
(IIb) (IIc)
dans lesquelles R, R' et R4 sont tels que définis pour le composé de
formule (Ila) ;
- B représente un groupe choisi parmi :
= un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 8 atomes de carbone,
éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi : un atome
d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle pouvant comporter de 1 à 6
atomes de carbone ou un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 6 atomes
de
carbone,
= ou bien B représente 2 groupes cycloalkyles pouvant comporter de 3 à 6
atomes de carbone, lesdits cycloalkyles étant reliés entre eux par une liaison
simple
ou une chaîne alkylène pouvant comporter 1 ou 2 atomes de carbone ;
- m et n représentent indépendamment l'un de l'autre 0, 1 ou 2;
- R5 représente un atome d'hydrogène ;
- Z, et Z2, identiques ou différents, représentent un radical alkylène pouvant
comporter de 1 à 4 atomes de carbone saturé ou insaturé, l'ensemble Z, + Z2 +
Ci + Cj
représentant ainsi :
= soit un groupe cycloalkyle pouvant comporter de 3 à 10 atomes de carbone,
= soit une structure polycyclique pouvant comporter de 4 à 18 atomes de
carbone,
l'un de Z, ou de Z2 pouvant représenter une liaison simple entre les atomes de
carbone Ci et Cj, étant entendu que Z, et Z2 ne peuvent pas représenter une
liaison
simple en même temps ;
- Ri et R2 représentent un atome d'hydrogène ;
- RX et Rv forment ensemble un peroxyde cyclique comprenant de 4 à 8 chaînons
et
comportant 1 ou 2 atomes d'oxygène supplémentaires dans la structure cyclique
(soit
au total de 3 à 4 atomes d'oxygène dans le cycle), Cj étant l'un des sommets
de ce
peroxyde cyclique,
ledit peroxyde cyclique étant substitué un groupe R3, R3 représentant de 1 à 8
groupes
identiques ou différents les uns des autres, occupant des positions
quelconques sur
les atomes de carbone du cycle peroxydique et étant choisis parmi les atomes
et
groupes suivants :
. hydrogène, halogène, un groupe -OH, -CF3, -NO2, -OCF3, aryle, -O-
aryle, hétéroaryle, alkyle ou -O-alkyle, lesdits groupes alkyles comprenant de
1 à
CA 02665940 2008-12-09
WO 2007/144487 PCT/FR2007/000946
13
atomes de carbone,
. ou bien deux groupes R3 portés par le même atome de carbone du
cycle peroxydique pouvant former ensemble un groupe cycloalkyle pouvant
comporter
de 3 à 7 atomes de carbone ou un groupe bi- ou tricyclique pouvant comporter
de 4 à
5 18 atomes de carbone (qui sera donc située en position spiro sur le cycle
peroxydique).
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut notamment
citer un
neuvième groupe de composés choisis parmi :
10 PA1103, PA1265, PA1251, PA1252, PA1253, PA1255, PA1271, PA1269, PA1259,
PA1258, PA1256, PA1268, PA1260, PA1188, PA1261, PA1207, PA1262, PA1263,
PA1264.
Enfin, parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut
notamment citer
un dixième groupe de composés choisis parmi :
PA1305, PA1308, PA1329, PA1333, PA1335, PA1278, PA1279, PA1280, PA1286,
PA1330, PA1331, PA1332, PA1336.
Les références indiquées ci-dessus réfèrent aux composés exemplifiés ci-après.
L'invention a également pour objet un procédé de préparation du composé de
formule (I).
Conformément à l'invention, pour préparer le composé de formules (1), on fait
réagir un composé de formule (III) qui suit :
R4\ o(CHZ)m- B- (CH2)n- NH2
B
z N
R' R
Bi (III)
dans laquelle B, R, R', BI, B2et R4 sont tels que définis pour le composé de
formule (Ila) et B, m et n sont tels que définis pour le composé de formule
(I), avec un
composé de formule (II) qui suit :
R,
R.
O-Ci \ CK Ry
~
z2
I
(i~)
R2
CA 02665940 2008-12-09
WO 2007/144487 PCT/FR2007/000946
14
dans laquelle R1, R2, Z1, Z2, RX et Ry sont tels que définis dans les
composés de formule (I).
Le couplage entre la cétone et l'amine primaire est réalisé en présence d'un
agent réducteur tel que le cyanoborohydrure de sodium, à température ambiante,
et
d'un solvant alcoolique tel que le méthanol, l'isopropanol ou un mélange
d'alcool.
Ces composés sont, par exemple, mis en oeuvre dans un rapport molaire
amine/cétone primaire d'environ 1,5, l'agent réducteur étant utilisé à raison
de 0,7
équivalent/cétone.
On obtient les composés de formule (III) en faisant réagir, par exemple, un
composé de formule (V) qui suit:
% \
R I R'
B
2
(V)
dans laquelle B1, B2, R et R' sont tels que définis dans le composé de formule
(Ila), étant entendu qu'au moins l'un de R ou de R' représente un atome
d'halogène,
avec une diamine de formule (IV) qui suit:
R4 , i(C Hz)m- B- (C Hz)n- N Ha
N
H
(IV)
La synthèse des dérivés peroxydiques de formule (II) comportant les résidus Rx
et R,,, peut, de façon générale être effectuée par analogie avec les
techniques
présentées dans l'ouvrage de S. Pataï :"The Chemistry of Peroxides", John
Wiley and
Sons Ltd, 1983.
Des composés de formule (II) peuvent aussi être obtenus par réaction d'un
triéthylsilyldioxy alcool ou d'un hydroperoxy alcool approprié avec une
dicétone, telle
que la 1,4-cyclohexadione de formule (XX) ou la cis-bicyclo[3.3.0]octane-3,7-
dione de
formule (XXI) :
CA 02665940 2008-12-09
WO 2007/144487 PCT/FR2007/000946
O O O O
(XX) (XXI)
pour conduire à des dérivés de trioxanes, de formule générale (Ilbis) :
RI
/O R3
O=Ci Cf ~
Z/ O-O
RZ
(Ilbis)
dans laquelle Zl, Z2, R,, R2 C;, C; et R3 sont tels que définis pour le
composé de
5 formule (I).
Ces trioxanes sont obtenus par réaction d'un triéthylsilyldioxy alcool ou d'un
hydroperoxy alcool approprié avec une dicétone, à raison de préférence de 3
équivalents molaires de dicétone. La réaction est par exemple réalisée en
présence
10 d'acide paratoluènesuifonique, à température ambiante pendant 30 minutes.
Le
trioxane fonctionnalisé est ensuite purifié. On a recours par exemple à une
chromatographie sur colonne.
La réaction de couplage d'un composé de formule (III) avec un composé de
15 formule (II) est suivie, le cas échéant, d'une réaction avec un acide
pharmaceutiquement acceptable, pour obtenir le produit de couplage sous forme
de
sel. Dans ce but, on procède à la protonation des azotes basiques en ajoutant
un
acide pharmaceutiquement acceptable organique ou minéral. La réaction peut
être
réalisée avec 2 équivalents d'acide. Le produit protoné est ensuite récupéré
et soumis
à une ou plusieurs étapes de purification si nécessaire.
Les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de réalisation
n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la
littérature, ou
bien peuvent être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont
connues de l'Homme du métier.
Les exemples qui suivent décrivent la préparation de certains composés
conformes à l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font
qu'illustrer la
présente invention.
CA 02665940 2008-12-09
WO 2007/144487 PCT/FR2007/000946
16
Dans ce qui suit:
Me = méthyle,
Et = éthyle,
CLHP = Chromatographie Liquide Haute Pression,
min = minute(s)
1- Synthèse du PA 1103, (Figure 1)
N-(7-chloro-quinoli n-4-yl)-M-(3,3-diméthyl-1,2,5-trioxa-spiro[5.5]undec-9-yl)-
cyclohexane-trans-1,4-diamine
1-1 : Synthèse du 3-méthyl-3-f(triéthylsilyl)dioxyl-butanol 1
On procède selon la méthode décrite par P.M. O'Neill et al. (Tetrahedron
Letters, 42,
2001, 4569-4571)
1-2 : Synthèse de la 3 3-diméthyl-1 2 5-trioxa-spiro[5.51undecan-9-one
PA1004
On solubilise 7,84 g (35 mmoles) de 3-méthyl-3-[(triéthylsilyl)dioxy]-butanol
1 et 11,96
g (106 mmoles) de 1,4-cyclohexanedione dans 200 mL de chloroforme.On ajoute
4,66
g (24 mmoles) d'acide paratoluènesulfonique à température ambiante sous argon,
et
le mélange est laissé sous agitation 30 minutes. Le milieu réactionnel est
alors
directement purifié par chromatographie (SiOz 60ACC 70-200pm, éluant : CH2CI2,
éther (95/5, v/v)). Les solvants des phases contenant PA1004 sont évaporés et
on
obtient 2,13 g (Rdt = 30%) du composé sous forme d'un solide blanc.
Point de Fusion : 71 C.
1-3 = Synthèse de la N-(7-chloro-guinolin-4-yl)-cyclohexane-trans-1,4-diamine
:
PA1019
On chauffe 58 g (0,29 mole) de 4,7-dichloroquinoléine et 100 g (0,87 mole) de
trans-
1,4-diaminocyclohexane à 135 C pendant 1 h45 puis le mélange est porté à 190 C
sur 45 min. Quand le milieu réactionnel s'est solidifié le chauffage est
stoppé et le
mélange est laissé revenir à température ambiante. On ajoute 300 mL de NaOH 1
M
au milieu réactionnel et un précipité se forme. Le milieu est filtré et le
précipité lavé
avec 1 L d'eau distillée. Le précipité est séché et engagé sans autre
purification dans
l'étape suivante : 73 g (Rdt = 91 %). L'obtention de PA1019 suit le protocole
de
purification décrit ci-dessous : on solubilise 3 g de brut dans 10 mL de
CH2CI2 puis 50
mL de n-hexane sont ajoutés et le mélange est filtré. Le précipité obtenu est
dissous à
chaud dans un minimum d'acétate d'éthyle puis versé sur 5 fois le volume de n-
hexane et filtré. On obtient PA1019 sous forme d'une poudre beige (Rdt = 37%).
CA 02665940 2008-12-09
WO 2007/144487 PCT/FR2007/000946
17
Point de Fusion : 174 C.
1-4: Synthèse de PA1103
4 5
12' 13~ 14' 11 10 9 O 6 7
~ 10' 4' 11' H 12 13 30-0 8
8~ 3' 2 1
7
CI s' N 2'
a' 1' PA1103
On met PA1019 (4,9 g; 18 mmoles) en solution dans 120 mL de MeOH puis on
ajoute
2,4 mL de HCI 5,5M dans l'isopropanol sous argon à température ambiante. On
ajoute
ensuite 2,4 g (12 mmoles) de cétone PA1004 et le mélange est laissé sous
agitation
1 h. Le NaBH3CN (0,53 g; 8,4 mmoles) préalablement dissous dans 25 mL de MeOH
est alors ajouté au mélange sous agitation et sous argon. Le mélange est
maintenu
sous agitation à température ambiante pendant 24 heures. On ajoute 200 mL
d'eau
distillée puis 200 mL de CH2CI2 au milieu réactionnel et la phase organique
est
extraite en rajoutant 200 mL de CH2CI2. Cette phase organique est séchée sur
Na2SO4, filtrée et les solvants sont évaporés. Le brut ainsi obtenu est
purifié par flash-
chromatographie sur colonne de silice (éluant : CH2CI2/Et3N, gradiant : 10 min
:
CH2CI2/Et3N 98/2, v/v; 10 à 60 min : de CH2CI2/Et3N 98/2, v/v à CH2CI2/Et3N,
90/10,
v/v ; 60 à 90 min CH2CI2/Et3N, 90/10, v/v). Les phases contenant PA1103 sont
réunies, évaporées et le brut est redissous à chaud dans 400 mL d'acétate
d'éthyle et
400 mL d'eau distillée. Cette phase organique est lavée par 200 mL d'eau
distillée,
séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée. On obtient 3,2 g (Rdt = 58%) du
composé
PA1103 sous forme d'une poudre.
Point de Fusion : 176 C (déc).
RMN 1H (250MHz, 298K, CDCI3) : ô, ppm : 8,49 (d, J= 5,4 Hz, 1 H, HC2'), 7,93
(d, J
1,9 Hz, 1 H, HC8'), 7,62 (d, J = 9,0 Hz, 1 H, HC5'), 7,32 (dd, J = 9,0 Hz, J =
2,2 Hz 1 H,
HC6'), 6,40 (d, J = 5,5 Hz, 1 H, HC3'), 4,87 (d, J = 7,2 Hz, 1 H, NH), 3,90-
3,20 (m, 2H +
1H, HC5 + HC11'), 2,90-2,50 (m, 1 H+ 1 H+ 1 H, HC14' + HC11 + HCcyclohexyle),
2,25-1,18 (m, 15H + 1H + 3H, HCcyclohexyle + NH + HC7,8), 1,09 (s large, 3H,
HC7,8). SM (DCI/NH3>0) m/z (%) : 460 (MH+, 100%).
1-5: Séparation des deux isomères de PA1103
Les deux isomères de PA1103 sont séparés par chromatographie CLHP super-
critique : Système de chromatographie supercritique Berger Prep SFC.(Phase
chirale:
CHIRALPAK AD-H 5pm, Phase mobile : C02 / Modifiant polaire= éthanol (60 % / 40
%) (% en volume)). Environ 605 mg de PA1103 ont été mis en solution aux
ultrasons
CA 02665940 2008-12-09
WO 2007/144487 PCT/FR2007/000946
18
dans environ 25 mL d'éthanol puis purifié par chromatographie CLHP super-
critique.
116 mg du premier isomère, PA1249 et 127 mg du second isomère PA1250 sont
récupérés.
PA1249:
Point de Fusion : 176 C (déc).
RMN' H(400MHz, 298K, CDCI3) : b, ppm : 8,54 (d, J= 5,2 Hz, 1 H, HC2'), 7,97
(d, J = 2 Hz, 1 H, HC8'), 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 1 H, HC5'), 7,37 (dd, J = 8,8
Hz, J= 2 Hz,
1 H, HC6'), 6,45 (d, J = 5,2 Hz, 1 H, HC3'), 4,82 (d, J= 6,8 Hz, 1 H, NH),
3,77-3,49 (m,
2H + 1H, HC5 + HC11'), 2,90-2,69 (m, 1H + 1H + 1H, HC14' + HC11 +
HCcyclohexyle), 2,29-1,25 (m, 15H + 1 H + 3H, HCcyclohexyle + NH + HC7,8),
1,15 (s
large, 3H, HC7,8). LCMS (MeOH>0) m/z (%) : 460,2 (MH+, 100%).
PA1250:
Point de Fusion : 175 C (déc).
RMN' H(400MHz, 298K, CDCI3) : b, ppm : 8,53 (d, J= 5,4 Hz, 1 H, HC2'), 7,97
(d, J = 2 Hz, 1 H, HC8'), 7,64 (d, J = 8,8 Hz, 1 H, HC5'), 7,37 (dd, J = 8,8
Hz, J = 2 Hz,
1 H, HC6'), 6,45 (d, J = 5,2 Hz, 1 H, HC3'), 4,82 (d, J = 7,2 Hz, 1 H, NH),
3,84-3,47 (m,
2H + 1H, HC5 + HC11'), 2,94-2,70 (m, 1H + 1H + 1H, HC14' + HC11 +
HCcyclohexyle), 2,28-1,23 (m, 15H + 1H + 3H, HCcyclohexyle + NH + HC7,8), 1,11
(s
large, 3H, HC7,8). LCMS (MeOH>0) m/z (%) : 460,2 (MH+, 100%).
A titre d'exemple, on synthétise (1 a., 1 b. et 1 c.) des sels correspondants
du PA1103.
1 a. - Synthèse du sel di-phosphate de PA1103 (PA1278) :
On met en solution le composé PA1103 précédemment obtenu (403 mg ; 0,88 mmole)
dans 5 mL de EtOH à 30 C puis on additionne 1,2 mL d'une solution de 405 mg
d'acide phosphorique (H3PO4) à 85% dans 2 mL de EtOH. Après 30 min d'agitation
à
température ambiante, le précipité est essoré, lavé par 1,5 mL de EtOH puis
séché
sous vide à 45 C.
1b. - Synthèse du sel di-acétate de PA1103 (PA1279) :
On met en solution le composé PA1103 (388 mg ; 0,84 mmole) dans 4 mL de THF à
température ambiante puis on additionne 1,1 mL d'une solution de 200 mg de
AcOH
dans 2 mL de THF. Après 1h15 d'agitation à température ambiante, le précipité
est
essoré, lavé par 0,5 mL de THF et séché à l'air.
CA 02665940 2008-12-09
WO 2007/144487 PCT/FR2007/000946
19
1 c. - Synthèse du sel di-sulfate de PA1103 (PA1280) :
On met en solution le composé PA1103 (360 mg ; 0,78 mmole) dans 4,5 mL de EtOH
puis on additionne lentement 1 mL d'une solution de 310 mg de H2SO4 dans 2 mL
de
EtOH. Après 3h d'agitation à température ambiante, le précipité est essoré
puis séché
sous vide à 45 C.
2 - Synthèse du PA 1265, (Figure 2)
N-(7-chloro-quinolin-4-yl)-M-(3,3-diméthyl-1,2,5-trioxa-spiro[5.5]u ndec-9-
yl)-cyclohexane-cis-1,4-diami ne
2-1: Synthèse de l'ester tert-butyligue de l'acide (Cis-4-tert-
butoxycarnonylamino-cVclohexyl)-carbamigue 2
On dissout 5 g (43 mmoles) d'un mélange commercial de cis/trans-1,4-
cyclohexane
diamine dans 50 mL de CH2CI2. On ajoute goutte à goutte 18,8 g (86 mmoles) de
di-
tert-butyl dicarbonate prélablement dissous dans 50 mL de CH2CI2. Le mélange
est
laissé sous agitation une nuit à température ambiante. 500 mL d'eau distillée
et 200
mL de CH2CI2 sont ajoutés et la phase organique est extraite puis séchée sur
Na2SO4
et filtrée. Les solvants sont évaporés conduisant à une poudre blanche : 11,3
g (Rdt =
83%). Ces 11,3 g du mélange cis/trans-(4-tert-Butoxycarbonylamino-cyclohexyl)-
carbamic acid tert-butyl ester sont dissous dans 100 mL d'acétonitrile. Le
mélange est
porté à reflux 20 min puis filtré. Le filtrat est refroidit dans un bain de
glace pendant 1 h
et un précipité apparaît. Le mélange est alors filtré. On obtient 4,8 g (Rdt
=36%) de
cis-(4-tert-Butoxycarbonylamino-cyclohexyl)-carbamic acid tert-butyl ester 2
sous
forme d' une poudre banche.
Point de Fusion : 144 C (déc).
2-3: Synthèse de la cis-1,4-cyclohexane diamine 3
On dissout 4,8 g (15 mmoles) de cis-(4-tert-butoxycarbonylamino-cyclohexyl)-
carbamic acid tert-butyl ester 2 dans 50 mL d'acétate d'éthyle et 25 mL d'HCI
3M
dans l'acétate d'éthyle sont ajoutés au mélange. Le mélange est laissé sous
agitation
une nuit à température ambiante. Le pH est alors basculé par addition de 15 g
de
NaOH et la phase aqueuse est extraite avec 300 mL de CH2CI2. La phase
organique est ensuite séchée sur Na2SO4 et filtrée. Les solvants sont
évaporés. On
obtient 1,7 g (quant.) du composé sous forme d'une huile incolore.
2-4: Synthèse de la N-(7-chloro-guinolin-4-yl)-cis-1,4-cyclohexane-diamine 4
On chauffe 0,81 g (4,1 mmoles) de 4,7-dichloroquinoléine et 1,4 g (12 mmoles)
de cis-
CA 02665940 2008-12-09
WO 2007/144487 PCT/FR2007/000946
1,4-diaminocyclohexane à 135 C pendant 1h45 puis le mélange est porté à 190 C
en
45 min. Quand le milieu réactionnel s'est solidifié le chauffage est stoppé et
le
mélange est laissé revenir à température ambiante On ajoute 10 mL de NaOH 1M.
Le milieu réactionnel est laissé sous agitation toute la nuit. La phase
aqueuse est
5 retirée et le brut est dissous dans 5 mL de méthanol puis on additionne 50
mL d'éther
diéthylique. Le précipité formé est filtré, redissous dans 1 mL de CH2CI2 puis
on ajoute
100 mL de n-hexane. On obtient après filtration 0,5 g (Rdt = 44%) du composé 4
sous
forme d'une poudre beige.
10 2-5: Synthèse de PA1265
11' 12' 13'
14'
HN 4 5
61 àe~-'V
3 HN 10 9 O 6 7 C~ 79 N 2 11 12 13 3 0-0 8
$' 1' 2 1 PA1265
On met en solution le composé 4 (0,5 g; 1,8 mmoles) dans 20 mL de MeOH puis
0,2
mL de HCI 5,5M dans l'isopropanol est ajouté sous argon à température
ambiante. On
ajoute ensuite 0,24 g (1,2 mmoles) de cétone PA1004 et le mélange est laissé
sous
15 agitation 1 h. Le NaBH3CN (53 mg ; 0,8 mmole) est alors additionné au
mélange sous
agitation et sous argon. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à
température ambiante pendant 24 heures. Les solvants sont évaporés sous vide
et le
brut réactionnel est ensuite purifié par chromatographie sur colonne de silice
(éluant :
CH2CI2/Et3N, 90/10, v/v). Les phases contenant PA1265 sont réunies, évaporées
et le
20 brut est redissous dans 100 mL d'acétate d'éthyle. Cette phase organique
est lavée
par 200 mL d'eau distillée, séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée conduisant
à une
huile. Cette huile est précipité par addition de 1 mL de CHCI3 et 50 mL de n-
hexane
conduisant à une poudre identifiée comme étant PA1265 : 10 mg (Rdt = 2%).
Point de Fusion : 140 C (déc).
RMN 1H (250MHz, 298K, CDCI3) : b, ppm : 8,48 (d, J= 5,4 Hz, 1 H, HC2'), 7,92
(d, J=
1,9 Hz, 1 H, HC8'), 7,71 (d, J= 8,9 Hz, 1 H, HC5'), 7,32 (dd, J= 8,9 Hz, J=
2,1 Hz 1 H,
HC6'), 6,39 (d, J = 5,5 Hz, 1 H, HC3'), 5,16 (t, J = 6,2 Hz, 1 H, NH), 3,90-
3,20 (m, 2H +
1H, HC5 + HC11'), 2,87-2,21 (m, 1 H+ 1 H+ 1H, HC14' + HC11 + HCcyclohexyle),
2,25-1,18 (m, 15H + 3H, HCcyclohexyle + HC7,8), 1,09 (s large, 3H, HC7,8). SM
(DCI/NH3>0) m/z (%) : 460 (MH+, 100%).
CA 02665940 2008-12-09
WO 2007/144487 PCT/FR2007/000946
21
3 - Synthèse du PA 1251, (Figure 3)
N-(2,8-bis-trifluorométhyl-quinolin-4-yl)-M-(3,3-diméthyl-1,2,5-trioxa-
spiro[5.5]undec-9-yl)-cyclohexane-trans-1,4-diamine
3-1 : Synthèse de la trans-N-(2,8-bis-trifluorométhyl-guinolin-4-yl)-
cyclohexane
1,4-diamine 5
On chauffe 2 g (6,6 mmoles) de 4-chloro-2,8-bis(trifluorométhyl)quinoléine et
2,3 g (20
mmoles) de trans-1,4-diaminocyclohexane à 155 C pendant 2h. Le mélange est
laissé
revenir à température ambiante et 13 mL de NaOH 1 M sont ajoutés au milieu
réactionnel conduisant à un précipité. Le milieu est filtré et le précipité
lavé avec 2 x 20
mL d'eau distillée. Le brut est dissous dans 30 mL de CH2CI2 puis 50 mL de n-
hexane
sont ajoutés et le mélange est filtré. Le précipité obtenu est dissous dans
100 mL de
CH2CI2, la phase organique lavée avec 100 mL d'eau distillée puis séchée sur
Na2SO4,
filtrée et évaporée. On obtient 1,9 g (Rdt = 76%) du composé 5 sous forme
d'une
poudre. PF: 173 C.
3-2: Synthèse de PA1251
4 5
12' 13- 14' 11 10 9 O C ~
HN~~N~~j-
10' 4' 11' H 12 13 3 O-O 8
6 3' 2 1
7- \ I ~ 2'
a, 9' N CF3
CF3 1' PA1251
Le composé 5(0,56 g, 1,5 mmoles) est mis en solution dans 12 mL de MeOH puis
on
ajoute 0,2 mL de HCI 5,5M dans l'isopropanol est ajouté sous argon à
température
ambiante. On ajoute ensuite 0,20 g (1 mmole) de cétone PA1004 est ensuite
ajouté et
le mélange est laissé sous agitation 1 h. Le NaBH3CN (44 mg, 0,8 mmole)
préalablement dissous dans 2 mL de MeOH est alors additionné au mélange sous
agitation et sous argon. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à
température ambiante pendant 24 heures. Les solvants sont évaporés sous vide
et le
brut réactionnel est ensuite purifié par chromatographie sur colonne de silice
(éluant :
CH2CI2/Et3N, 95/5, v/v). Les phases contenant PA1251 sont réunies, évaporées
et le
brut est redissous dans 100 mL d'acétate d'éthyle. Cette phase organique est
lavée
par 200 mL d'eau distillée, séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée. La poudre
ainsi
obtenue est broyée et 15 mL de n-hexane sont ajoutés. Cette suspension est
filtrée et
1 mL d'éther est ajouté, le mélange évaporé sous vide. On obtient 0,21 g (Rdt
= 37%)
du composé PA1251 sous forme d'une poudre.
Point de Fusion : 168 C (déc).
RMN 'H (250MHz, 298K, CDCI3) : b, ppm : 8,04 (d, J= 7,2 Hz, 1 H, HC7'), 7,91
(d, J
CA 02665940 2008-12-09
WO 2007/144487 PCT/FR2007/000946
22
8,4 Hz, 1 H, HC5'), 7,53 (dd, J= 7,8 Hz, J= 7,9 Hz, 1 H, HC6'), 6,77 (s, 1 H,
HC3'),
5,09 (d, J = 7,3 Hz, 1 H, NH), 3,90-3,30 (m, 2H + 1 H + 1 H, HC5 + HC11' +
HC11),
2,90-2,50 (m, 1 H + 1 H + 1 H, HC14' + HCcyclohexyle), 2,27-1,20 (m, 14H + 1 H
+ 3H,
HCcyclohexyle + NH + HC7,8), 1,10 (s large, 3H, HC7,8). SM (DCI/NH3>0) : m/z
(%) :
562 (MH+, 100%).
4- Synthèse du PA 1252, (Figure 4)
N-(3,3-diméthyl-1,2,5-trioxa-spiro[5.5]undec-9-yl)-N'-(7-trifluorométhyl-
quinolin-4-yl)-cyclohexane-trans-1,4-diamine
4-1 : Synthèse de la trans-N-(7-trifluorométhyl-guinolin-4-yl)-cyclohexane-1,4-
diamine 6
On chauffe 10 g (43 mmoles) de 4-chloro-7-trifluorométhylquinoléine et 14,8 g
(129
mmoles) de trans-1,4-diaminocyclohexane à 130 C pendant 1h puis le mélange est
porté à 190 C sur 1 h, le mélange est ensuite laissé revenir à température
ambiante.
85 mL de NaOH 1 M sont ajoutés au milieu réactionnel conduisant à un
précipité. Le
milieu est filtré et le précipité lavé avec 250 mL d'eau distillée. Le brut
est dissous
dans 100 mL de CH2CI2 puis 900 mL de n-hexane sont ajoutés et le mélange est
filtré,
le précipité obtenu est alors à nouveau solubilisé dans 500 mL de CH2CI2, le
mélange
est filtré, la phase organique récupérée et lavée avec 750 mL d'eau distillée
puis
séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée jusqu'à un volume de 100 mL. 900 mL
de n-
hexane sont versés sur ce brut et un précipité apparaît. Ce précipité est
filtré et séché.
On obtient 4,8 g (Rdt = 36%) du composé 6 sous forme d'une poudre. PF: 186,5
C.
4-2: synthèse de PA1252
4 5
12' 13- 14' 11 10 9 O 6 7
HN~N~
6ài 0~ \ 13r H 12 13 30-0 8
2 1
7 F3C 9 N 2'
8- 1' PA1252
Le composé 6(0,46 g, 1,5 mmoles) est mis en solution dans 12 mL de MeOH puis
on
ajoute 0,2 mL de HCI 5,5M dans l'isopropanol sous argon à température
ambiante. On
ajoute ensuite 0,20 g(1 mmoie) de cétone PA1004 et le mélange est laissé sous
agitation 1 h. Le NaBH3CN (44 mg ; 0,8 mmole) préalablement dissous dans 2 mL
de
MeOH est alors additionné au mélange sous agitation et sous argon. Le milieu
réactionnel est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 24
heures.
Les solvants sont évaporés sous vide et le brut réactionnel est ensuite
purifié par
chromatographie sur colonne de silice (éluant : CH2CI2/Et3N, 95/5, v/v). Les
phases
CA 02665940 2008-12-09
WO 2007/144487 PCT/FR2007/000946
23
contenant PA1252 sont réunies, évaporées et le brut est redissous dans 100 mL
d'acétate d'éthyle. Cette phase organique est lavée par 200 mL d'eau
distillée, séchée
sur Na2SO4, filtrée et évaporée. On obtient 0,29 g (Rdt = 59%) du composé
PA1252
sous forme d'une poudre.
Point de Fusion : 166,5 C (déc).
RMN 1 H(250MHz, 298K, CDCI3) : ô, ppm : 8,60 (d, J = 5,4 Hz, 1 H, HC2'), 8,24
(s, 1 H,
HC8'), 7,79 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, HC5'), 7,56 (dd, J = 8,9 Hz, J = 1,7 Hz, 1 H,
HC6'),
6,51 (d, J = 5,4 Hz, 1 H, HC3'), 4,87 (d, J = 7,2 Hz, 1 H, NH), 3,90-3,30 (m,
2H + 1 H,
HC5 + HC11'), 2,90-2,50 (m, 1 H + 1 H + 1 H, HC14' + HC11 + HCcyclohexyle),
2,27-
1,20 (m, 15H + 1H + 3H, HCcyclohexyle + NH + HC7,8), 1,10 (s large, 3H,
HC7,8).
SM (DCI/NH3>0) : m/z (%) : 494 (MH+, 100%).
5- Synthèse du PA 1253, (Figure 5)
N-(3,3-diméthyl-1,2,5-trioxa-spiro[5.5]u ndec-9-yl)-N'-(6-diméthylamino-
quinolin-4-yl)-cyclohexane-trans-1,4-diamine
5-1: Synthèse de la trans-N-(6-N, N-diméthyl-guinolin-4-yl)-cyclohexane-1,4-
diamine 7
On chauffe 1,5 g (7,3 mmoles) de 4-chloro-6-diméthylaminoquinoléine (préparé
selon
la méthode décrite par Riegel et al., J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 1264) et
2,5 g (22
mmoles) de trans-1,4-diaminocyclohexane à 130 C pendant 2h puis à 190 C
pendant
9h. Le mélange est laissé ensuite revenir à température ambiante et 15 mL de
NaOH
1 M sont ajoutés au milieu réactionnel conduisant à une huile. L'huile est
lavée avec
10 mL d'eau distillée et 20 mL de CH2CI2 sont ajoutés. La phase organique est
décantée, lavée avec 3 x 20 mL d'eau distillée puis séchée sur Na2SO4, filtrée
et
concentrée jusqu'à un volume de 2 mL. 100 mL de n-hexane sont alors versés sur
le
=
brut et un précipité apparaît. Ce précipité est filtré et séché. On obtient
0,5 g (Rdt
24%) du composé 7 sous forme d'une poudre.
5-2: synthèse de PA1253
4 5
16' 12' 13' 14' 11 10 9 0 6 7
HN~~N" ~15' N 6/ 10' ~ 13 H 12 13 3o-O 8
2 1
7'
s N 2
8' 1' PA1253
Le composé 7(0,43 g, 1,5 mmoles) est mis en solution dans 12 mL de MeOH puis
on
ajoute 0,2 mL de HCI 5,5M dans l'isopropanol sous argon à température
ambiante.
0,20 g (1 mmoie) de cétone PA1004 est ensuite ajouté et le mélange est laissé
sous
agitation 1 h. Le NaBH3CN (44 mg ; 0,8 mmole) préalablement dissous dans 2 mL
de
CA 02665940 2008-12-09
WO 2007/144487 PCT/FR2007/000946
24
MeOH est alors additionné au mélange. Le milieu réactionnel est maintenu sous
agitation et sous argon à température ambiante pendant 24 heures. Les solvants
sont
ensuite évaporés sous vide et le brut réactionnel est purifié par
chromatographie sur
colonne de silice (éluant : CH2CI2/Et3N, 95/5, v/v). Les phases contenant
PA1253 sont
réunies, évaporées et le brut est solubilisé dans 100 mL d'acétate d'éthyle.
Cette
phase organique est lavée par 200 mL d'eau distillée, séchée sur Na2SO4,
filtrée et
évaporée. On obtient 0,25 g (Rdt = 53%) du composé PA1253 sous forme d'une
poudre.
Point de Fusion : 193 C (déc).
RMN'H (250MHz, 298K, CDCI3) : b, ppm : 8,35 (d, J = 5,2 Hz, 1H, HC2'), 7,86
(d, J
9,3 Hz, 1 H, HC8'), 7,30 (dd, J = 9,3 Hz, J =2,6 Hz, 1 H, HC7'), 6,53 (d, J =
2,6 Hz,
1 H, HC5'), 6,38 (d, J = Hz, 1 H, HC3'), 4,56 (d, J = 7,1 Hz, 1 H, NH), 3,90-
3,30 (m, 2H
+ 1 H, HC5 + HC11'), 3,06 (s, 6H, HC15' + HC16'), 2,90-2,50 (m, 1 H + 1 H + 1
H, HC14'
+ HC11 + HCcyclohexyle), 2,27-1,20 (m, 15H + 1 H + 3H, HCcyclohexyle + NH +
HC7,8), 1,10 (s large, 3H, HC7,8). SM (DCI/NH3>0) : m/z (%) : 469 (MH+, 33%).
6 - Synthèse du PA 1255, (Figure 6)
N-(7-chloro-quinolin-4-yl)-M-(3,4-diméthyl-1,2,5-trioxa-spiro[5.5]undec-9-
yl)-cyclohexane-trans-l,4-diamine
6-1: Synthèse du 3-hydroperoxy-butan-2-ol 8
On mélange dans un erlenmeyer à 0 C 150 mL d'éther et 8,3 mL (147 mmoles) de
H202 à 50% en solution dans l'eau. A ce mélange est ajouté par petites
fractions 10 g
(83 mmoles) de MgSO4 anhydre. Le mélange est laissé sous agitation 20 min puis
filtré sur fritté. Le filtrat est alors versé dans un ballon de 500 mL
contenant un
mélange de 10 mL d'éther, 0,23 g (0,7 mmole) de Mo02(acac)2 et 1 g (14 mmoles)
de
cis-2,3-epoxybutane. Le mélange est laissé à température ambiante sous
agitation
24h. 100 mL d'eau distillée et 100 mL d'acétate d'éthyle sont ajoutés et la
phase
organique est extraite. La phase organique est lavée avec 100 mL d'une
solution
saturée en NaCI puis séchée sur MgSO4 et filtrée. Les solvants sont ensuite
évaporés.
On obtient 0,5 g (Rdt = 34%) du composé 8 sous forme d'une huile incolore.
6-2: Synthèse de la 3,4-diméthyl-1,2,5-trioxa-spirof5.51undecan-9-one :
PA1226
On solubilise 0,5 g (4,8 mmoles) de 3-Hydroperoxy-butan-2-ol 8 et 1,61 g (14
mmoles)
de 1,4-cyclohexanedione dans 50 mL de chloroforme. 0,6 g (3,3 mmoles) d'acide
paratoluènesulfonique sont ajoutés à température ambiante sous argon, et le
mélange
est laissé sous agitation 30 minutes. Le milieu réactionnel est alors
directement purifié
CA 02665940 2008-12-09
WO 2007/144487 PCT/FR2007/000946
par chromatographie (Si02 60ACC 70-200pm, éluant: CH2CI2, éther (95/5, v/v)).
Les
solvants des phases contenant PA1226 sont évaporés. On obtient 0,38 g (Rdt =
39%)
du composé PA1226 sous forme d'une huile incolore.
5 6-3: Synthèse de PA1255
7
4 5
12' 13- 14' 1l 10 9 0 s a
H N
5' 10' 4' 11' H 12 13 3 0-O
6~ I ~ 3 2 1
7
CI N 2'
1' PA1255
On met en solution le composé PA1019 (0,8 g; 2,8 mmoles) dans 20 mL de
MeOH puis on ajoute 0,4 mL de HCI 5,5M dans l'isopropanol sous argon à
température ambiante. On ajoute ensuite 0,38 g (1,8 mmoles) de cétone PA1226
et le
10 mélange est laissé sous agitation 1 h. Le NaBH3CN (83 mg ; 1,3 mmoles) est
alors
ajouté au mélange sous agitation et sous argon. Le mélange est maintenu sous
agitation à température ambiante pendant 24 heures. Les solvants sont évaporés
et le
milieu réactionnel est purifié par chromatographie sur colonne de silice
(éluant:
CH2CI2/Et3N, 80/20, v/v). Les phases contenant PA1255 sont réunies, évaporées
et le
15 brut est solubilisé dans 200 mL d'acétate d'éthyle. Cette phase organique
est lavée
par 200 mL d'eau distillée, séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée. On obtient
0,58 g
(Rdt = 67%) du composé PA1255 sous forme d'une poudre.
Point de Fusion : 166 C (déc).
RMN 1H (250MHz, 298K, CDCI3) : b, ppm : 8,50 (d, J = 5,4 Hz, 1 H, HC2'), 7,94
(d, J
20 2,1 Hz, 1 H, HC8'), 7,65 (d, J = 9,1 Hz, 1 H, HC5'), 7,34 (dd, J = 8,9 Hz,
J 2,1 Hz 1 H,
HC6'), 6,46 (d, J = 5,5 Hz, 1 H, HC3'), 4,93 (s, 1 H, NH), 4,01-3,71 (m, 1 H+
1 H, HC5 +
HC6), 3,48 (m, 1 H, HC11'), 2,90-2,66 (m, 1 H+ 1 H+ 1H, HC14' + HC11 +
HCcyclohexyle), 2,24-1,20 (m, 15H + 1H, HCcyclohexyle + NH), 1,14-1,06 (m, 6H,
HC7,8). SM (DCI/NH3>0) m/z (%) : 460 (MH+, 100%).
7 - Synthèse du PA 1305, (Figure 7)
N-(6-trifluorométhoxy-qu inolin-4-yl)-N'-(3,3-diméthyl-1,2,5-trioxa-
spiro[5.5]undéc-
9-yl)-cyclohexane-trans-1,4-diamine
7-1: Synthèse de la 4-chloro-6-trifluorométhoxy-guinoline 9
On solubilise 1g (4,4 mmoles) de 6-trifluorométhoxy-quinolin-4-oi dans 4,1 mL
(44
mmoles) de POCI3. Le mélange est chauffé à 115 C pendant 3 h. Après retour à
température ambiante le POCI3 est évaporé sous vide. Au résidu obtenu sont
ajoutés
25 mL d'eau distillée puis quelques gouttes de NH4OH afin de ramener le pH de
la
CA 02665940 2008-12-09
WO 2007/144487 PCT/FR2007/000946
26
solution autour du pH 8-9. Le composé est alors extrait en ajoutant 60 mL de
CH2CI2.
La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée puis les solvants sont
évaporés
conduisant à un 0,9 g (Rdt = 92%) d'un liquide marron identifié comme étant 9.
7-2 : Synthèse de la N-(6-trifluorométhoxy-guinolin-4-yl)-cyclohexane-1,4-
diamine 10
On solubilise 0,5 g (2 mmoles) de 4-chloro-6-trifluorométhoxy-quinoline 9 dans
2 mL
de N-méthylpyrrolidinone. A cette solution sont ajoutés 0,7 g (6 mmoles) de
trans-1,4-
diaminocyclohexane et 280 pL (2 mmoles) de triéthylamine ; le mélange est
alors
chauffé à 190 C pendant 6 h 30. Le mélange est laissé revenir à température
ambiante et 17 mL de NaOH 1 M puis 30 mL d'acétate d'éthyle sont ajoutés au
milieu
réactionnel. Ce mélange est chauffé à 50 C et la phase organique est
récupérée.
L'extraction est répétée en rajoutant 40 mL d'eau distillée à la phase aqueuse
précédemment obtenue et 40 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont
alors
rassemblées, séchées avec Na2SO4, filtrée puis les solvants sont évaporés
conduisant
à 0,4 g (Rdt = 61%) de 10.
7-3: Synthèse de PA1305
4 5
12' 13l 14' 1l 10 0 6 HNN ,11
5 10' 4- 11' H 12 13 3O-O 8
F3C' 0 s' 3' 2 1
2'
8' 9 N' PA1305
On met 10 (0,35 g, 12 mmoles) en solution dans 10 mL de MeOH sous argon à
température ambiante. On ajoute ensuite à ce mélange 158 pL (0,8 mmole) de HCI
5,5
M dans l'isopropanol et 0,16 g (0,8 mmole) de cétone PA1004. Le mélange est
laissé
sous agitation 1 h. Le NaBH3CN (0,035 g, 0,5 mmole) préalablement dissous dans
2
mL de MeOH est alors ajouté au mélange sous agitation et sous argon. Le milieu
est
maintenu sous agitation à température ambiante pendant 24 h. Le mélange est
ensuite directement purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice
(éluant :
Acétate d'éthyle/Et3N, gradient : 5 min ; Acétate d'éthyle/Et3N 98/2, v/v; 5 à
45 min :
de Acétate d'éthyle/Et3N 98/2, v/v à Acétate d'éthyle/Et3N 90/10, v/v; 45 à 65
min
Acétate d'éthyle/Et3N 90/10, v/v; 65 à 70 min : Acétate d'éthyle/Et3N 90/10,
v/v à
Acétate d'éthyle/Et3N 85/15, v/v ; de 70 à 95 min : Acétate d'éthyle/Et3N
85/15, v/v).
Les phases contenant PA1305 sont réunies. Cette phase organique est lavée par
200
mL d'eau distillée, séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée. On obtient 0,19 g
(Rdt =
CA 02665940 2008-12-09
WO 2007/144487 PCT/FR2007/000946
27
31 %) du composé PA1305 sous forme d'une poudre.
Point de Fusion : 165 C (déc).
RMN 'H (250MHz, 298K, CDCI3) : 5, ppm : 8,54 (d, J = 5,4 Hz, 1 H, HC2'), 7,99
(d, J
9,5 Hz, 1 H, HC8'), 7,49-7,47 (m, 1 H, HC7' + HC5'), 6,46 (d, J = 2,3 Hz 1 H,
HC3'),
4,68 (d, J= 7,1 Hz, 1 H, NH), 3,90-3,20 (m, 2H + 1 H, HC5 + HC11'), 2,90-2,50
(m, 1 H
+ 1H, HC11 + NH), 2,23-1,15 (m, 17H + 3H, HCcyclohexyle + HC7,8), 1,09 (s
large,
3H, HC7,8). SM (DCI/NH3>0) m/z (%) : 510 (MH+, 37%).
8 - Synthèse du PA 1308, (Figure 8)
N-(7-chloro-quinolin-4-yl)-N'-(3,3-diméthyl-1,2,5-trioxa-spiro[5.5]undec-9-
yl)-N'-méthyl-cyclohexane-cis-l,4-diamine
8-1: Synthèse de l'ester éthylique de l'acide f4-(7-chloro-guinolin-4-ylamino)-
cyclohexyll-carbamigue 11
On prépare une suspension de 2,2 g (7,9 mmoles) de PA1019 dans 400 mL d'eau
distillée. On ajoute goutte à goutte 1,45 mL (11,9 mmoles)
d'éthylchloroformate à
température ambiante. Le mélange est laissé sous agitation une nuit à
température
ambiante. Le pH du mélange est alors ramené à pH 8 par addition de NaHCO3. Le
milieu est ensuite extrait avec 1200 mL de CH2CI2. La phase organique est
séchée sur
NaaSO4 et filtrée. Les solvants sont évaporés conduisant à un brut qui est
purifié par
chromatographie sur colonne de silice (éluant : Acétate d'éthyle/Et3N, 95/5,
v/v). Les
phases contenant 11 sont lavées par 500 mL d'eau distillée, séchée sur Na2SO4,
filtrée et évaporée conduisant à une poudre identifiée comme étant le composé
11 :
1,04 g (Rdt = 38%).
Point de Fusion : 241 C (déc).
8-2: Synthèse de la N-(7-chloro-guinolin-4-yl)-N'-méthyl-cyclohexane-l,4-
diamine : PA1307
On dissout 1 g (2,9 mmoles) 11 dans 50 mL de THF sec. Cette solution est
ajoutée
goutte à goutte, sous argon, pendant une heure à une solution, refroidie par
un bain
de glace, de 25 mL de THF sec et 11,5 mL (11,5 mmoles) de LiAIH4 1 M dans
l'éther.
Lorsque l'addition est terminée, le mélange est mis à reflux 30 min. Le milieu
réactionnel est ensuite hydrolysé et 250 mL d'acétate d'éthyle sont ajoutés.
La phase
organique récupérée est séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée conduisant à un
brut
qui est purifié par fias h-ch romatog raph ie sur colonne de silice (éluant :
CH2CI2/MeOH/Et3N, gradient : 5 min CH2CI2/MeOH/Et3N 90/9/1, v/v/v; de 10 à 40
min : CH2CI2/MeOH/Et3N 90/9/1, v/v/v ; à CH2CI2/MeOH/Et3N 80/18/2, v/v/v; 45 à
65
CA 02665940 2008-12-09
WO 2007/144487 PCT/FR2007/000946
28
min : CH2CI2/MeOH/Et3N 80/18/2, v/v/v). Les phases contenant PA1307 sont
réunies,
évaporées et le brut est dissous dans 500 mL d'acétate d'éthyle et 250 mL
d'une
solution de NaHCO3 à pH 9. Cette phase organique est récupérée, séchée sur
Na2SO4, filtrée et évaporée conduisant à une poudre identifiée comme étant
PA1307 :
0,59 g (Rdt = 71 %).
Point de Fusion : 185 C (déc).
8-3: Synthèse de PA1308
CH3 4
11` 1N 1 10 93 0 5
HN
5 10 4' H 13 o \ ,~ii17
8 / \ 3 12 2 0
7' \ I / 1 8
CI 91 N 2'
8' 1' PA1308
On met en solution 0,46 g (1,6 mmoles) de PA1307 dans 25 mL de MeOH puis 210
pL (1,15 mmoles) de HCI 5,5 M dans l'isopropanol sont ajoutés sous argon à
température ambiante. On ajoute ensuite 0,21 g (1,0 mmole) de cétone PA1004 et
le
mélange est laissé sous agitation 1 h. Le NaBH3CN (46 mg, 0,7 mmole) est alors
additionné au mélange sous agitation et sous argon. Le milieu réactionnel est
maintenu sous agitation à température ambiante pendant 24 h. Les solvants sont
évaporés sous vide et le brut réactionnel est ensuite purifié par flash-
chromatographie
sur colonne de silice (éluant : Acétate d'éthyle/Et3N 95/5, v/v). Les phases
contenant
PA1308 sont réunies, lavées avec 200 mL d'eau distillée, séchées sur Na2SO4,
filtrées
et évaporées conduisant à une poudre identifiée comme étant PA1308 : 0,136 g
(Rdt
= 27%).
Point de Fusion : 179 C (déc).
RMN 1H (250MHz, 298K, DMSOd6) : b, ppm : 8,37-8,31 (m, 1 H + 1 H, HC2' +
HC5'),
7,75 (d, J = 0,6 Hz, 1 H, HC8'), 7,42 (dd, J = 8,9 Hz, J = 2,2 Hz 1 H, HC6'),
6,92 (d, J =
7,6 Hz, 1 H, NH), 6,51 (d, J= 5,6 Hz, 1 H, HC3'), 3,90-3,40 (m, 2H + 1 H, HC5
+ HC11'),
2,57 (m, 1 H + 1 H, HCcyclohexyle + HC11), 2,17 (s, 3H, H3CN), 2,05-1,20 (m,
16H +
3H, HCcyclohexyle + HC7,8), 1,05 (s large, 3H, HC7,8). SM (DCI/NH3>0) m/z (%)
:
474 (MH+, 100%).
9 - Synthèse du PA 1329, (Figure 9)
N-(7-chloro-quinolin-4-yl)-N'-(3,3-diméthyl-1,2,5-trioxa-spiro[5.5]undec-9-
yl)-N'-éthyl-cyclohexane-cis-l,4-diamine
CA 02665940 2008-12-09
WO 2007/144487 PCT/FR2007/000946
29
9-1: Synthèse de PA1329
4
11' 1N 11 10 93 0 5
HN
10~ 4 H 13 ~\ 6,uii7
6/ 3 12 2 0
7' \ I / 1 8
CI N 2'
8
1' PA1329
On met en solution 0,2 g (0,4 mmole) de PA1103 dans 11 mL de CH2CI2 puis on
5 ajoute 73 pL (1,3 mmoles) d'acétaldéhyde sous argon à température ambiante.
On
ajoute ensuite 0,55 g (2,6 mmoles) de NaBH(OAc)3. Le milieu réactionnel est
maintenu
sous agitation à température ambiante pendant 2 h. On ajoute à nouveau 36 pL
(0,6
mmole) d'acétaldéhyde et 0,27 g (1,3 mmoles) de NaBH(OAc)3 puis le mélange est
laissé sous agitation 2 h. Le mélange est ensuite purifié par chromatographie
sur
colonne de silice (éluant : Acétate d'éthyle/Et3N, 80/20, v/v). Les phases
contenant
PA1329 sont réunies et lavées avec 200 mL d'eau distillée, séchées sur Na2SO4,
filtrées et évaporées. La poudre ainsi obtenue est identifiée comme étant le
composé PA1329 : 0,13 g (Rdt = 63%).
Point de Fusion : 165 C (déc).
RMN 1H (200MHz, 298K, CDCI3) : ô, ppm : 8,50 (d, J= 5,4 Hz, 1 H, HC2'), 7,94
(d, J
2,0 Hz, 1 H, HC8'), 7,61 (dd, J 9,1 Hz, J = 2,7 Hz, 1 H, HC5'), 7,38-7,31 (m,
1 H,
HC6'), 6,42 et 6,41 (d, J= 5,5 Hz, 1 H, HC3'), 4,78 (d, J= 7,6 Hz, 1 H, HN),
3,90-3,30
(m, 2H + 1 H, HC5 + HC11'), 2,68-2,54 (m, 1 H + 2H + 2H, HC11 + HCcyclohexyle
+
H2CN), 2,27 (m, 2H, HCcyclohexyle), 1,86-1,22 (m, 13H + 3H, HCcyclohexyle +
HC7,8), 1,10 (s large, 3H, HC7,8), 1,02 et 1,01 (t, J = 6,9 Hz, 3H, H3CH2N).
SM
(DCI/NH3>0) : m/z (%) : 448,5 (MH+, 100%).
10- Synthèse du PA 1333, (Figure 10)
(7-chloro-quinolin-4-yi)-{3-[(3,3-diméthyl-1,2,5-trioxa-spiro[5.5]undec-9-
ylamino)-méthyl]-adamantane-1-ylméthyl}-amine
10-1: Synthèse du di-ester éthyligue du di-acide adamantane-1,3-carboxyligue
12
On chauffe à reflux 2,4 g (10 mmoles) d'acide adamantane-1,3-dicarboxylique et
4 mL
d'acide sulfurique concentré dans 100 mL d'éthanol 95% pendant 9 h. Le mélange
est
ensuite laissé revenir à température ambiante. 50 mL de NH4OH sont ajoutés au
milieu réactionnel puis les solvants sont évaporés. Le résidu sec est repris
dans 100
mL d'eau saturée en NaCI puis extrait avec 200 mL de CH2CI2. La phase
organique
est séchée sur Na2SO4, filtrée et concentrée conduisant à une huile identifiée
comme
CA 02665940 2008-12-09
WO 2007/144487 PCT/FR2007/000946
étant 12 : 2,6 g (Rdt = 93%)
10-2: synthèse du (3-hydroxyméthyl-adamantan-1-yl)-méthanol 13
On dissout 2,1 g (7,6 mmoles) de 12 dans 10 mL de THF sec. Cette solution est
5 ajoutée goutte à goutte, sous argon, pendant une heure à une solution,
refroidie par
un bain de glace, de 25 mL de THF sec et 30 mL (30 mmoles) de LiAIH4 1 M dans
l'éther. Lorsque l'addition est terminée, le mélange est mis à reflux 1 h 30.
Le milieu
réactionnel est ensuite hydrolysé et 400 mL d'éther sont ajoutés. La phase
organique
récupérée est séchée sur MgSO4, filtrée et évaporée conduisant une poudre
identifiée
10 comme étant 13: 0,63 g (Rdt = 42%).
10-3 : synthèse du (3-hydroxyméthyl-adamantan-1-yl)-méthanol 14
On prépare une solution contenant 0,62 g (3,2 mmoles) de 13 et 1,3 mL (6,7
mmoles)
de diisopropyl azodicarboxylate dans 50 mL de THF sec sous argon. A cette
solution,
15 sont ajoutés 1,79 g (6,7 mmoles) de PPh3 et 0,99 g (6,7 mmoles) de
phthalimide. Le
mélange est laissé sous agitation 24 h sous argon à température ambiante. Les
solvants sont ensuite évaporés et le résidu est dissous dans 50 mL de
méthanol. A
cette solution, sont ajoutés 1,2 mL (13 mmoles) d'hydrazine en solution
aqueuse à
35%. La solution est alors portée à reflux 15 h. Après retour à température
ambiante,
20 les solvants sont évaporés et le solide blanc obtenu est dissous dans 50 mL
d'une
solution aqueuse d'acide acétique à pH 4. La suspension obtenue est filtrée et
le pH
du filtrat est amené à pH 14 par addition de pastilles de KOH. Cette phase
aqueuse
est extraite avec 200 mL de CH2CI2, la phase organique est séchée sur Na2SO4,
filtrée
et évaporée. Le brut obtenu est ensuite purifié par chromatographie sur
colonne de
25 silice (éluant : CH2CI2/MeOH/NH3aq, 80/20/1, v/v/v). Les phases contenant
14 sont
=
réunies, évaporées conduisant à un solide identifié comme étant 14 : 0,37 g
(Rdt
59%).
10-4: synthèse de PA1328
30 On chauffe 0,3 g (1,6 mmoles) de 4,7-dichloroquinoléine et 0,37 g (1,9
mmoles) à
190 C dans 5 mL de N-méthylpyrrolidinone pendant 3 h. Le mélange est laissé
ensuite
revenir à température ambiante puis 25 mL d'eau et 0,15 g (3,7 mmoles) de NaOH
sont ajoutés. Un résidu huileux est alors récupéré. Ce brut est ensuite
purifié par
chromatographie sur colonne de silice (éluant : CH2CI2/Et3N, 80/20, v/v). Les
phases
contenant PA1328 sont réunies, évaporées et le résidu liquide obtenu est versé
sur 50
mL d'eau. Un précipité alors apparaît et le filtrat est éliminé. Après séchage
sous vide,
ce précipité est dissous à nouveau dans 1 mL de CH2CI2 et 20 mL de n-hexane
sont
ajoutés. Le précipité formé est filtré et séché sous vide conduisant à une
poudre
CA 02665940 2008-12-09
WO 2007/144487 PCT/FR2007/000946
31
identifiée comme étant PA1328 : 0,46 g(Rdt=80%).
Point de Fusion : 170 C (déc).
10-5 : synthèse du 3-f(7-chloro-guinolin-4-ylamino)-méthyll-adamantane-1-
carboxaldehvde 15
On dissout 0,45 g (1,3 mmoles) de PA1328 dans 10 mL de CH2CI2 sec. A cette
solution sont ajoutés, à température ambiante et sous argon, 5,3 mL d'une
solution de
Dess-Martin periodinane (dosée à environ 0,5 M) dans le CH2CI2. Le mélange est
laissé sous agitation 1 h 30 puis 5,3 mL d'une solution dans le CH2CI2 de Dess-
Martin
periodinane (dosée à environ 0,5 M) sont à nouveau ajoutés. Le mélange est
laissé
sous agitation 30 min puis directement purifié par chromatographie sur colonne
de
silice (éluant : Acétate d'éthyle/Et3N, 90/10, v/v). Les phases contenant 15
sont
réunies. La phase organique est lavée avec 200 mL d'eau distillée puis séchée
sur
Na2SO4, filtrée et évaporée conduisant à une poudre identifiée comme étant 15
: 0,13
g (Rdt = 28%).
10-6 : synthèse de la 3,3-diméthyl-1,2,5-trioxa-spirof5.51undec-9-ylamine 16
Dans un ballon de 50 mL sont mélangés à 5 mL de méthanol sec sous argon, 0,52
g
(2,6 mmoles) de PA1004, 2g (26 mmoles) d'acétate d'ammonium et 1 mL de tamis
4Å
préalablement séché. A ce mélange est ajouté 0,16 g (2,6 mmoles) de NaBH3CN en
poudre. Le mélange est laissé sous agitation 24 h. 10 mL d'eau distillée sont
alors
ajoutés et le pH est amené à pH 2 par addition d'une solution de HCI 6 M.
Lorsque le
dégagement gazeux a cessé, le pH est remonté à pH 8 par addition d'une
solution de
KOH. Le mélange est extrait avec 100 mL de dichlorométhane, la phase organique
recueillie est séchée avec du Na2SO4, filtrée puis évaporée conduisant à une
huile
identifiée comme étant 16 : 0,28 g, (Rdt = 54%).
10-7 : synthèse de PA1333
CI
7-
8" 5~II 6
F
1 ~ I 0
N
4
2' 4' H N 9
11 10 3 O
12' 6 ,n~l 7
H 12 ~ 0
1 8 PA1333
On mélange 0,13 g (0,36 mmole) de 15 et 0,10 g (0,43 mmoie) de 16 dans 5 mL de
CH2CI2. Le mélange est laissé sous agitation sous argon 30 min. On additionne
CA 02665940 2008-12-09
WO 2007/144487 PCT/FR2007/000946
32
ensuite 0,15 g (0,71 mmole) de NaBH(OAc)3 et le mélange est laissé sous
agitation
min. 20 pL (0,35 mmoie) d'acide acétique sont alors ajoutés au mélange qui est
laissé sous agitation à température ambiante 12 h. Le mélange est ensuite
purifié par
chromatographie sur colonne de silice (éluant : Acétate d'éthyle/Et3N, 98/2,
v/v). Les
5 phases contenant PA1333 sont réunies. La phase organique est lavée avec 200
mL
d'eau distillée puis séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée. Au brut obtenu
est rajouté
1 mL d'un mélange n-hexane/Et20, 50/50, v/v, puis les solvants sont évaporés
conduisant à une poudre identifiée comme étant PA1333 : 0,14 g (Rdt = 71%).
Point de Fusion : 95 C.
10 RMN 'H (200MHz, 298K, CDCI3) : ô, ppm : 8,47 (d, J= 5,4 Hz, 1 H, HC2'),
7,92 (d, J=
1,0 Hz, 1 H, HC8'), 7,83 (d, J = 9,2 Hz, 1 H, HC5'), 7,34 (dd, J = 8,9 Hz, J =
2,0 Hz,
1 H, HC6'), 6,41 (d, J = 5,5 Hz, 1 H, HC3'), 5,23 (m, 1 H, NH), 3,90-3,30 (m,
2H, HC5),
3,00 (d, J= 2,9 Hz, 2H, HC11'), 2,57 (m, 1H, HC11), 2,32-1,16 (m, 2H + 14H +
8H +
3H + 1 H, HC12' + HCadamantane + HCcyclohexyle + HC7,8 + NH), 1,10 (s, 3H,
HC7,8). SM (DCI/NH3>0) : m/z (%) : 540,5 (MH+, 100%).
11- Synthèse du PA 1335, (Figure 11)
(7-chloro-quinolin-4-yl)-N'-(3,3-diméthyl-1,2,5-trioxa-spiro[5.5]undec-9-yl)-
octahydro-pentalene-2,5-diamine
11-1 : Synthèse du tétrahydro-pentalene-2,5-dione bis-(O-méthyl-oxime) 16
On met en solution 2 g (14,4 mmoles) de cis-bicyclo [3.3.0] octane-3,7-dione
dans 21
mL d'éthanol 95% puis on ajoute 3,63 g (43,4 mmoles) de méthoxylamine
hydrochloride et 21 mL de pyridine. Le mélange est chauffé à reflux 18 h. On
ajoute
ensuite 42 mL d'eau distillée et le mélange est extrait avec 126 mL d'éther.
La phase
organique est ensuite séchée sur Na2SO4, filtrée et les solvants sont évaporés
conduisant au composé 16 : 1,96 g (Rdt = quantitatif).
11-2 : Synthèse de l'octahydro-pentalene-2,5-diamine 17
Dans un ballon de 250 mL sous argon, on introduit à température ambiante 25 mL
de
THF et 1,93 g (51 mmoles) de NaBH4 en poudre. A ce mélange, on ajoute
lentement
3,8 mL (51 mmoles) d'acide trifluoroacétique. Lorsque l'effervescence est
terminée, on
ajoute goutte à goutte une solution de 1 g (5,1 mmoles) de 16 dissous dans 14
mL de
THF sec. Quand l'addition est terminée, le mélange est mis à reflux 14 h. Le
milieu
réactionnel est alors versé sur 65 mL d'eau distillée puis des pastilles de
KOH sont
ajoutés au mélange pour atteindre pH 14. Le milieu est extrait avec 260 mL de
CH2CI2,
la phase organique séchée sur Na2SO4, filtrée et les solvants évaporés
conduisant au
composé 17 : 0,7 g (Rdt = quantitatif).
CA 02665940 2008-12-09
WO 2007/144487 PCT/FR2007/000946
33
11-3 : Synthèse de la N2-(7-chloro-guinolin-4-yl)-octahydro-pentalene-2,5-
diamine 18
On solubilise 0,26 g (1,3 mmoles) de 4,7-dichloroquinoléine dans 2 mL de N-
méthylpyrrolidinone. A cette solution sont ajoutés 0,74 g (5,3 mmoles) 17 et
741 pL
(5,3 mmoles) de triéthylamine ; le mélange est alors chauffé à 190 C pendant 3
h 20.
Le mélange est laissé revenir à température ambiante et 10 mL de NaOH 1 M puis
60
mL d'eau distillée sont ajoutés au milieu réactionnel. Ce mélange est laissé
sous
agitation 2 h. Un résidu pâteux apparaît. Ce résidu est récupéré, dissous dans
un
volume minimum de CH2CI2 et précipité par addition de n-hexane. Le précipité
est filtré
puis séché sous vide conduisant à un composé identifié comme étant 18 : 0,25 g
(Rdt
= 63%).
11-4: Synthèse de PA1335
12' 13' 14' 4
9
5HN^^ 15 N1110 3 5
6' 10' 6 ii 7
3' HS 13 V -12 0
7' I , 2 1 8
CI s' N 2'
8 PA1335
On mélange 0,23 g (0,76 mmole) de 18 et 0,15 g (0,76 mmoie) de PA1004 dans 19
mL de CH2CI2. Le mélange est laissé sous agitation sous argon 24 h. On ajoute
ensuite 0,23 g (1,1 mmoles) de NaBH(OAc)3 et 44 pL (0,76 mmole) d'acide
acétique
puis le mélange est laissé sous agitation à température ambiante 12 h. On
ajoute
ensuite 19 mL d'une solution aqueuse saturée en NaHCO3. La phase organique est
récupérée, séchée sur Na2SO4, filtrée et les solvants sont évaporés. Le brut
obtenu est
ensuite purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice (éluant :
Acétate
d'éthyle/Et3N, gradient : 5 min : Acétate d'éthyle/Et3N 98/2, v/v; 5 à 30 min
: de
Acétate d'éthyle/Et3N 98/2, v/v à Acétate d'éthyle/Et3N 95/5, v/v; 30 à 40 min
:
Acétate d'éthyle/Et3N 95/5, v/v; 40 à 60 min : Acétate d'éthyle/Et3N 95/5, v/v
à Acétate
d'éthyle/Et3N 90/10, v/v ; de 60 à 70 min : Acétate d'éthyle/Et3N 90/10, v/v).
Les
phases contenant PA1335 sont réunies, lavées avec 200 mL d'eau distillée,
séchées
sur Na2SO4, filtrées et évaporées conduisant à une poudre identifiée comme
étant
PA1335 : 0,04 g (Rdt = 11 %).
Point de Fusion : 110 C.
RMN 1 H(200MHz, 298K, CDCI3) : b, ppm : 8,49 (d, J= 5,4 Hz, 1 H, HC2'), 7,92
(d, J=
2,1 Hz, 1 H, HC8'), 7,63 (d, J = 9,0 Hz, 1 H, HC5'), 7,34 (dd, J = 9,0 Hz, J =
2,2 Hz,
1 H, HC6'), 6,43 (d, J= 5,4 Hz, 1 H, HC3'), 5,12 (d, J= 6,7 Hz, 1 H, NH), 4,10-
3,25 (m,
CA 02665940 2008-12-09
WO 2007/144487 PCT/FR2007/000946
34
2H + 1 H, HC5 + HC11'), 2,49 (m, 1 H + 1 H + 1 H, HC11 + HC15' + NH), 2,28-
1,11 (m,
10H + 8H + 6H, HCoctahydro-pentalene + HCcyclohexyle + HC7,8). SM (DCI/NH3>0)
:
m/z (%) : 486 (MH+, 100%).
Outre les composés dont les protocoles d'obtention ont été détaillés dans ce
qui précède, d'autres composés de formule (I) selon l'invention sont
rassemblés dans
le tableau 2 qui suit ; ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font
qu'illustrer la
présente invention.
CA 02665940 2008-12-09
WO 2007/144487 PCT/FR2007/000946
E
o rn
, ô
CC)
A ~ N N N d `/ 00 N=_
M d ~ '0 cn M O= 2
Ln_
C O M
N
Z ~ f~ ~ d] ~ " y
=- v RS = N~. .ç N N N
v ,=, >, = M cfl 0 = 2 2
L(I M
t` u ï ~t ao
Ç â p~~- .~ Ç c p-~ u uC?
ô r d U M ô ~
c r, c_ Y op M
~ --~ i~ ô ~ ~ oo M
~--~ Cu = pp am d) N N -. ^
O O N r ti M 6 c C-1 Lq CO t 2=.-.
p Q = _ LO _ L- ~--~ N ~_ f~ C4
N
d ^
.~ N Q ~ f~ _^ .C u.j = ~ N N + M
O ~ c- N = c~ =-' !C v O M ^ M O p ~ ~ p
Z ~L+ v N ~ E vï . N~ I` CO Cfl F
O
=N
N O
V ~
r d O
O =O
~
o
o 0 0
o
y Z2 cn
O z ti N
Q. N
V \ ' â
z z
z / \z
z
CA 02665940 2008-12-09
WO 2007/144487 PCT/FR2007/000946
N ~ ~
~^
_ _
..
p r E _
Rf p ^ IC C
x x fG ~C
O d N = = O x
ln
M 0 II p `~~ L 2 II
~t v > ap
LO
.~ p
Q v C LO~ d v_=. LO M
M
N
u M M
~ ^ = N -a ^ `.
ô a=i U= L(ï ô d U== dp
_ II _ m, ~ M M~
N I M
.â â N ~
00
00 N
N 7 O M
p
0 00 ~ ~ O =~ ^
v 0 ~ ~~ CO N v O
~ p ~ ~ p ~ lf)
_ _ LO
û m N p M -0 fV p
O
N
d V p p ~
O
a
o PIO
0 0 0 ô
Co
Q a z2 a
o Z2
E a a
0
c~
z / z z / ~z
_
M d
Z
CA 02665940 2008-12-09
WO 2007/144487 PCT/FR2007/000946
i'/
~ d- .-~ câ C~O , .~
~
O d ~ N = O
w, _ .~ I 2 ~,L Ç .~ = M= uï
N = N= M E = o N
E N E r 0
N N
~ N II
tz ~ r N V ^ ~+ N p) N N
m N = 7 M = W O
M
L II ~.T. M G~ II +; 7 C;~ N r ~ 1~ 7 pp CD r
.-= m C CD _
m
~ M
N
Z ~ x
CL > p _ O
^ M N
c'O = f~ v U = M = d~ C)
N Ln
N l() c? ~.-.
U
?~ V = Ln .-. _ ?+ = ^ ~n Ln
(O N M
~ II = N = M Y~ II M N
N g 00 N~ fn
a p N II E E a N`II û 00
~ m N N
p N N ~ O ti N ~ ~M r-
~ ~ M " II Cp E E N
p
ti ~ O d ~^~ v `' p d^ 7 ^ M N
~ Lo M pp = 00 ~t r
Z fA N M N fN N . ~ c') N
O
N
.- c- I~
Co
0
O
a
~ I I
O O 0 0
O
cc t
Z2 N Z2
Q â â
E a
0
v
z ~z z / ~z
C~ V
LO (0
CA 02665940 2008-12-09
WO 2007/144487 PCT/FR2007/000946
Jd
~
O ,`.~. C I nI +L,+ ~ = I N
N
u~
N cÇ N M ~ N û N =
(0 = CO " r N = ln
>+ N
s r M s ç M
d vl = M M ~ L II M
~ =~ r C.0 C)
1 `/
~- ~ = t~ ~_M ~ C CD _\
>~C M = eM !t N M N
d Oi LCi
CL > O
~ _ .. M
Cp E V O N
O C~ E
N I` I I 7 ~ ~Mj" _ U N= CO O
= ~ = =
c ~ rn
Lo ai
00 M 0 00 L6 N M
II ~_= d
N C N O
O f1 = CO M Ç N N N
. 2 ~ N ^ ~ s ~ I N II E
2 ~ï
t~ 0 LO~ M 0 M ô
~ ~ ~ I I N L N~ 0
N N 2Lo
Z N N 7 I ~
0
CD
~ N
d.~
=O
a
~ p
0 0
ô 0 ô
ô s~ 00
>z 0- z = r
E = c~ =
~i z / a
z _ z / z z ~ O
CA 02665940 2008-12-09
WO 2007/144487 PCT/FR2007/000946
39
~= I~ , `r (Mo
Ca o `n
v) `- 0 C) M
ap ~t _ II N a. ~ 1~ > pp
r . ~ ~ .~ t1~ O = ^ ~ N
N N C_ ~- d ^
N
N Co
E >.
m
N C M~
v~ II 00 c0 N N ~ â1 ~~ pp
c~
E O E
C = _
N 7 N M K M -= _
~ M M d' N = N ~ 2 =
_ = N N
N M ~_(p 0 M
OD ~ = C4 r- v U Ln
(D ~= c- M II E
CI N
O N r M
M
O M Lo 2 T- O m T-
OD OD CC~ Cfl N ci ~ d 0p ~ ô m _ ^~ ~ OMO ô = N u N ô
~ i- N N â N
N
N ^ N ~
v y s E M = = v ~ N _
ti k O CD m N N N
.~ ~ o C 7 2 N ~ ~ Q. ~ C fl 00 N ~
Z ~+ C) N 00 v! N 00 1l- d 2 .~
O
`~ ^ N
d U M
0
~
O
a
o
1o I0
N = ~ z = N
0 z cc
CL Q
U â a
~z z 0
~ z
Z ~ o
CA 02665940 2008-12-09
WO 2007/144487 PCT/FR2007/000946
4U
o = I` o
N M ' T M N M N
fC >C r+ I` = M =
O ô 0
L
`N ~ ~ (D = ~+ ~ M m
N d N II M ô CD N II M 7
_ O r = _ O N
f~1 ~- N N c- ..i
~ c~ II uî W II N t[) 2
~ = r ti N _ 7 N d N M
û w ~ LO LO _ U)
Z ~ M ~ v ~ (O ~ N CD
u O .. ~~ _ ~= y O .. ti-0 , =
~
t0 M ^
CO N _ M
CO _ - E U = M =
L6 CO N
M
N
C ~ U = 2 Ln = â~ U 2 = LO E
_ v r II N v Y M r- II -
= N ~ N
=O M C1
7 d 00 00
OO
= N _ ~ N II 2 N
a~ 7 d) M O a~ 7 q N M
O tA = pp M ~ = O) .~ M
L II Cp = r
2~ 11 c0 = ~ ~~--G~ M
0
CD N 7 ^ M O 0
Lr~
~ a? `n E _
c:>
... N cc N 00 N ca N oO .~ r .~ N
O
N
O M
LO
0
O
a
p o
0 0 0 0
_ 5
,O z 2z
U) O N N
Q- r
ô â â
c~
z z z / ~z
U U
o r N
z ~- ~-
CA 02665940 2008-12-09
WO 2007/144487 PCT/FR2007/000946
M
~ oo
,2 O C
~
U) N E OD T\
LO ..1..
N I i L() i N 00 ~ ~-
r
~ CO = r _
.~ E N ~ N ^ r
~ ~ E r-_
~
O ~ .~ M M
00
M O
.C û d =
,
CL M M ttS M C4
= v
M CD d 00 c~ +
Nt M CD
N
O M
~ M .~ Ct 0 ^ ~ N
E ~ = M ~ v N
ô
d-
M G! V _~ ~ _ E 0 ~ M O
v G 6
Y O O O
Op CD 7 Gf O M
m c N E ti = O a = M M CO N
a ~, 00 1 1 ~ = 0
M (\j
O X _ M N o
.2> o0 ti II N C) ~ la
.C O O .. ~ O W
L_ L_ r
O O
Q. Lfi LI = a = ~ Q. .i CD M -O Lq
N C) N 0O ~ ~. M U) Q. d' CO
C
O
N
O O
N V N
m N N
~
C_
O
a
0
0 ô
0
z o
IZ
a L M
O N Sz N N
Q r r
ô a
â
a
C)
z _ -
Z
CA 02665940 2008-12-09
WO 2007/144487 PCT/FR2007/000946
x aï K aï = o
O_ C_ M 00 O _ ~- O
L~ E uï ti
tn N Lq 21 `*-
N (0 (D
~
C) N
O)
.ç U) c = CO
Q
E r~
~ LO ~ M k Ln M
~
CL N d M I--
Q 0 p ~ ti
Q 00 =
M O = Q 0
A A ~ M ~ `- >+ >+ Ln f~
.=. M m E I~ Ll~
4) (D _ _ `-~
M N N
7 G~ O ap d O
^ = û' û O
O ~ M + CO O M CNO 00
p N r- T O N OO i~ CM
v Ln, v N N
CO t- ~ d O a0.. LO M
Q V ~ M d^ O 7 o
Z N 10 d 00 I~ O E r- Z fA N d 00 I`
O
y
m -
d ~ (0
V Co
û
...
O
a
0
0 0 0 0
ô ô
U cn
M M N
= f~ =
ô z= U a Z= N
~ ' â
ô
U
z
(j U
o LO Cp
z
CA 02665940 2008-12-09
WO 2007/144487 PCT/FR2007/000946
d
N o M = CO N O~)
d d 2
= N M N
N N
M m E
'a N N 00 N N d ~? _ _ O M
M ~ = = ~=-= CO
M G=i O ~ j, F`
Q. G> N I` =-= '
0
M I~I =~ tC) 0 e:> II CY) II >~
Q N O
~ V E
N
~ô = ~~ tt~ m I` N
E_ d = 2 ? O ti = d = r-
0
... _ m _M N CD
M N 0 d
v
o 2 = N ,O 0 = ~ 2 M = ~Nf)
_ M 00 N N O
m N â
~ II O ~ C N II 2~ 2 6 0 N II II = ~
p K N c M N C) ç nj -0 7 M r-
X
2 oo E E _ -â rn -â ~ E
U t~ .C II -w `. Lo N
v LI! (0 CD N ~ O N C~O
v N a0 ~ CO (r) N 00 N CO M O
O
M Co
d U d- ti
~ 0 ~ r
O
a
~o =
~
0 0 0 0
Co o
N =Z N Z
Q. â â
E
V
- z z
_ Z
CD
z T-
~
CA 02665940 2008-12-09
WO 2007/144487 PCT/FR2007/000946
44
C\l
(3) ~ o 00
c â~ rn
~ .~ `r 2 0 a ~ N
= ô
N +i 'Y _ (!7 = N
N 4n "It 'V- N =
N r
= M T= _ _ _ _ 7- N
Cxi N ~ (p ~ >+ X N (0
N
~ v II M~~ E 0 N N ~ O
-9
M v ~ M ~ ~ Lmf)
M M N o? -
Q N_ ~ 0~p N ~
G.
~ .. ' co N N (TM)
yr ? ô N E E
N = N ^ _ ~i + U N = N tl7 O OD _~ 2Lq c O CD 2 0=(fl 1-- _
= v d LO N N = 6 M d N r M
3 0 00 Lf) II n ID 00 ~ II ~.Z ._:Z N
û û a) û û rn
6 = N II 7 II = E 0 C N II II 2 2 2
= N 7 M ~ ~ N 7 7 M N O
-~ o û ~ -â ~
ti ~ 0 O d' M M ti O ~ d ~ ~t (M N
.N -- N 06 N Cfl M r- Z M N 00 N C6 M N
O
N
w .-.
LO iOi
:.
~
O
a
FY 0 0
0 0 ô
0
N
C Z = ~ Z =
E - IL
O
U
z ~ z
z
C~ V
CD
z ~ c\l
CA 02665940 2008-12-09
WO 2007/144487 PCT/FR2007/000946
~
~ N O
C = N
~ .~ .1 M Z = _
N = O N N
N r I I cY N C~
j à = N E
..
O N
N r ~ _ ~ N O
û s ~ ~ d M N=
M M r c
00 CO M
O II N 2
N L r
Z Q~ CF N ô
cit M M E
x .. .~
M N M O V r~ M M
(~ Cfl r
C d C) ";t M
cc M _~~ é 2 E= ô
N M
a ~if ~ N CO .>_ N M
p N II 2 -0 00 N
O N N
> M M M
L N N Ç û N
p
' N
~; ~ ~ ~ II c4 = M O
!C
CD O LO
p
d N
06 oO = = N
O
v~- .. LO
v r LO
C_
O
a
0 0
z 2 00
â
0 M a
IZ
ô â zx
O
z z
_ =z
/ ~ -
z~ ~
o C,I
Z N N
CA 02665940 2008-12-09
WO 2007/144487 PCT/FR2007/000946
46
L'étude des propriétés pharmacologiques des produits de couplage de formule
(I) selon l'invention a montré qu'ils présentent une activité antipaludique.
L'obtention d'un tel effet est d'autant plus avantageux que les phénomènes de
résistance de souches de Plasmodium falciparum, l'espèce mortelle, vis-à-vis
des
médicaments antimalariques usuels se développent et que, de plus, la
protection
vaccinale, pour laquelle d'importantes recherches sont effectuées, ne pourra
être
réalisée avant plusieurs années.
A. Etude de l'activité antipaludigue des molécules duales selon l'invention
sur P. falciparum
Sont rapportés ci-après les résultats obtenus in vitro sur P. falciparum
cultivé
dans des hématies humaines.
1. Culture de P. falciparum
Les souches de P. falciparum sont cultivées en continu selon la méthode de
Trager et Jensen (Science, 1976, 193, 673-675) : les parasites sont maintenus
dans
des globules rouges humains (0 ), dilués à 2 % de parasitémie dans un milieu
RPMI
1640 supplémenté avec 25 mM d'Hépes + 24 mM NaHCO3 + 2 mM L-glutamine et
complémenté avec 5 % de sérum humain de tous groupes. Les parasites sont
incubés
à 37 C, en atmosphère humide et à 5 % de C02. Les souches FcB1-Columbia et
FcM29-Cameroon sont respectivement moyennement (CI50 : 66 nM) et très
fortement
(C150 : 258 nM) chloroquino-résistantes. Les C150 de l'artémisinine sur ces 2
souches
sont respectivement de 11 nM et 5 nM.
2. Test de chimiosensibilité
Les tests d'activité antipaludique sont effectués selon la microméthode
radioactive de Desjardins et al. (Antimicrob. Agents Chemother., 1979, 16, 710-
718).
Chaque molécule est testée en triple exemplaire. Les essais sont réalisés dans
des
microplaques de 96 puits. Les souches de P. falciparum sont mises en culture
dans
des solutions de RPMI 1640 complémenté avec 5 % de sérum humain avec un
hématocrite à 2 % et une parasitémie à 1,5 %. Pour chaque essai, les parasites
sont
incubés avec des concentrations décroissantes des composés à tester pendant 48
h à
37 C, en atmosphère humide et à 5 % de C02. L'artémisinine et la chloroquine
di-phosphate sont utilisées comme molécules de référence. La première dilution
des
composés à tester est réalisée à 1 mg/mL dans du diméthylsulfoxyde. La gamme
de
dilution des solutions filles successives est également réalisée dans du
diméthylsuifoxyde. Chaque dilution fille est ensuite diluée au 1/50ème dans du
RPMI
CA 02665940 2008-12-09
WO 2007/144487 PCT/FR2007/000946
47
1640 complémenté avec 5 % de sérum humain, l'ensemble des dilutions étant
réalisé
à 37 C. Ces dilutions sont ensuite ajoutées aux parasites en culture dans les
microplaques. Après ajout du composé à tester, les parasites sont mis en
culture dans
du RPMI 1640 à 5 % de sérum humain et à 1% de diméthylsuifoxyde. La croissance
des parasites est mesurée par l'incorporation d'hypoxanthine tritiée (ajoutée
24 h après
le début de l'exposition au composé à tester) et comparée à l'incorporation en
l'absence du composé à tester (prise comme 100 %). Les valeurs de C15o
(concentrations nécessaires pour inhiber de 50% la croissance du parasite)
sont
déterminées en traçant le pourcentage d'inhibition en fonction du logarithme
de la dose
à l'aide du logiciel de traitement GraphPad Prism 4 (GraphPad software, Inc.,
5755
Oberlin Drive, # 110, San Diego, CA 92121, USA).
3. Résultats
Les C150 des composés de formule (I) selon l'invention sont inférieures à 1
pM.
Sur les souches utilisées, ces C150 sont, pour la plupart des composés de
formule (I)
testés, comparables à celles de l'artémisinine, voire meilleures.
On ne mesure pas de différence notable entre les CI50 des composés testés sur
l'une ou l'autre des souches, à savoir sur la souche FcB1-Colombia (souche
moyennement résistante à la chloroquine) et sur la souche FcM29-Cameroon
(souche
fortement résistante à la chloroquine).
A titre d'exemples, les C150 des composés selon l'exemple 1 sur la souche
FcM29-Cameroon sont respectivement égales à 6 nM pour PA1103 et 4 nM pour
PA1188.
L'invention vise la mise à profit des propriétés des composés de l'invention
pour
leur utilisation en tant que médicament et pour l'élaboration de compositions
pharmaceutiques à propriétés antipaludiques.
B. Etude de la stabilité métaboligue
Les composés selon l'invention ont été testés pour leur stabilité métabolique
sur
microsomes hépatiques humains, par comparaison à des composés de l'état de la
technique.
Ces expériences ont été effectuées sur des microsomes hépatiques humains,
en présence de cofacteur NADPH nécessaire à l'activité des principales enzymes
que
sont les Cytochromes P-450 (CYP) et les Mono-Oxygénases à Flavine (FMO). En
présence de NADPH, les substrats testés subissent des réactions de
biotransformations oxydatives. Au bout de 20 minutes, la réaction est stoppée
par
addition d'l volume d'acétonitrile.
CA 02665940 2008-12-09
WO 2007/144487 PCT/FR2007/000946
48
Le surnageant est ensuite prélevé après centrifugation (vitesse 3000 g pendant
10
minutes à +4 C).
Le surnageant est analysé par la méthode de chromatographie liquide haute
performance couplée à la spectrométrie de masse (LC-MS/MS) et la dégradation
de
chacun des composés testés est calculée en pourcentage (%) par rapport au To.
1. Préparation des fractions microsomales hépatiques humaines
Les fractions microsomales sont préparées à partir de tissu hépatique humain
provenant d'au moins 12 donneurs différents et congelé à-80 C.
Le tissu est décongelé puis séché, pesé et coupé en fines lamelles avant
homogénéisation.
L'homogénéisation du tissu est effectuée à l'aide d'un homogénéiseur de type
Potter-
Elvejheim à+4 C. Les homogénats de tissu sont ensuite centrifugés à 10000 g
pendant 30 minutes à+4 C. Le surnageant est centrifugé, à 105 000 g pendant 1
heure à+4 C. Le culot est finalement remis en suspension dans un volume final
de
tampon KH2PO4 / K2HPO4 contenant 20 %(v/v) de glycerol (1 mL pour 2 grammes de
tissus). Les fractions microsomales hépatiques ainsi obtenues sont aliquotées
(500
pL), rapidement congelées dans l'azote liquide et conservées congelées à-80 C
jusqu'à leur utilisation.
2. Incubation des microsomes
Conditions d'incubation :
- concentration de protéines microsomales : 1 mg/mL
- concentration de BSA (Bovine Serum albumine (BSA) : 1 mg/mL
- concentration du substrat (composé testé) : 5 pM
- Co-facteurs des CYP et FMO : 1 mM NADPH
- Tampon phosphate (pH 7,4) 10 mM
La réaction est initiée par addition de 1 mM de NADPH et incubé pendant 20
minutes à 37 C avec agitation. La réaction est arrêtée par addition de 1
volume
d'acétonitrile froid.
Vol total d'incubation = 300 pL
3. Résultats
Les résultats sont consignés dans le tableau 2 suivant :
CA 02665940 2008-12-09
WO 2007/144487 PCT/FR2007/000946
49
Tableau 2
Composé Structure Pourcentage de
métabolisation
invention : H~Me 11%
exemple 1 HN 00-0 Me
~ I
CI \ N
WO01/77105 : 95 - 100%
exemple 6
(DU1302) H o-o
CI N
W02005/049619: 0 98 %
PA1110 HN i
CI \ N
PA1110
H3
artésunate " C 100%
,o
H3C 0o
H O 'H
O CH3
H COOH
chloroquine r 29%
N 1
D'après les résultats du tableau 2, le composé selon l'exemple 1 de
l'invention est
environ 3 fois moins dégradé que la chloroquine et environ 10 fois moins
dégradé que
les composés de l'état de la technique.
Le composé selon l'exemple 1 de l'invention est beaucoup plus stable dans les
microsomes hépatiques humains que les autres composés testés.
Ainsi, les composés de l'invention, outre leur bonne activité antipaludique
présentent,
de façon avantageuse une très bonne stabilité métabolique, rendant les
composés de
l'invention particulièrement intéressants pour leur usage en thérapeutique.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments
CA 02665940 2008-12-09
WO 2007/144487 PCT/FR2007/000946
qui comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier
à un
acide pharmaceutiquement acceptable, ou encore un hydrate ou un soivat du
composé
de formule (I).
5 Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, dans la prévention et
le traitement du paludisme.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des
compositions pharmaceutiques comprenant, en tant que principe actif, un
composé
10 selon l'invention. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose
efficace
d'au moins un composé de formule (I) selon l'invention, ou un sel
pharmaceutiquement
acceptable, un hydrate ou solvat dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient
pharmaceutiquement acceptable. Lesdits excipients sont choisis selon la forme
pharmaceutique et le mode d'administration souhaité, parmi les excipients
habituels qui
15 sont connus de l'Homme de l'art.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour
l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-
veineuse,
topique, locale, intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, le
principe actif
de formule (I) ci-dessus, ou son sel, solvat ou hydrate éventuel, peut être
administré
20 sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des excipients
pharmaceutiques
classiques, pour la prévention ou le traitement du paludisme.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par
voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres,
les
25 granules et les solutions ou suspensions orales, les formes
d'administration
sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par
inhalation, les
formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire
ou
intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour
l'application
topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans des crèmes,
gels,
30 pommades ou lotions. Des voies d'administration préférées sont les voies
orale, rectale
et injectable.
A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon
l'invention sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants :
35 Composé selon l'invention 50,0 mg
Mannitol 223,75 mg
Croscaramellose sodique 6,0 mg
Amidon de maïs 15,0 mg
CA 02665940 2008-12-09
WO 2007/144487 PCT/FR2007/000946
51
Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg
Stéarate de magnésium 3,0 mg
Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus
faibles
sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention.
Selon la
pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le
médecin
selon le mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une
méthode de traitement ou de prévention du paludisme qui comprend
l'administration, à
un patient, d'une dose efficace d'un composé de formule (I) selon l'invention,
ou un de
ses sels pharmaceutiquement acceptables ou hydrates ou solvats.
L'invention vise encore les réactifs biologiques dont les principes actifs
sont
constitués par les composés selon l'invention. Ces réactifs peuvent être
utilisés comme
références ou étalons dans des études d'éventuelles activités antipaludiques.
