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COMPOSITIONS COMPRENANT DU PEROXYDE DE BENZOYLE, AU MOINS UN
DERIVE DE L'ACIDE NAPHTOIQUE ET AU MOINS UN COMPOSE DE TYPE
POLYMERES DE POLYURETHANE OU DES DERIVES DE CELUI-CI, ET LEURS
UTILISATIONS
La présente invention concerne des compositions pour application topique, et
leurs utilisations en tant que produits cosmétiques ou pharmaceutiques,
lesdites
compositions étant destinées, en particulier, au traitement de l'acné.
L'acné est une pathologie multifactorielle fréquente qui atteint la peau riche
en
glandes sébacées (visage, région scapulaire, bras et régions
intertrigineuses). Elle est
la plus fréquente des dermatoses. Les cinq facteurs pathogéniques suivants
jouent un
rôle déterminant dans la constitution de l'acné :
1. la prédisposition génétique;
2. la surproduction de sébum (séborrhée);
3. les androgènes;
4. les troubles de la kératinisation folliculaire (comédogenèse); et
5. la colonisation bactérienne et les facteurs inflammatoires.
II existe plusieurs formes d'acnés, ayant toutes en commun l'atteinte des
follicules pilosébacés. On peut citer notamment, l'acné conglobata, l'acné
chéloïde de
la nuque, l'acné médicamenteuse, l'acné miliaire récidivante, l'acné
nécrotique, l'acné
neonatorum, l'acné prémenstruelle, l'acné professionnelle, l'acné rosacée,
l'acné
sénile, l'acné solaire, et l'acné vulgaire.
L'acné vulgaire, appelée également acné juvénile polymorphe, est la plus
courante. Elle comprend quatre stades, mais le passage par tous les stades
n'est pas
obligatoire :
- Le stade 1 correspond à l'acné comédonienne caractérisée par un grand
nombre de comédons ouverts et/ou fermés, et de microkystes.
- Le stade 2, ou acné papulopustuleuse, est de gravité légère à modérée. Elle
est caractérisée par la présence de comédons ouverts et/ou fermés, de
microkystes,
mais également de papules rouges et de pustules. Elle touche principalement le
visage
et laisse peu de cicatrices.
- Le stade 3, ou acné papulocomédonienne, est plus grave et s'étend au dos, au
thorax et aux épaules. Elle est accompagnée d'un plus grand nombre de
cicatrices.
FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26)
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- Le stade 4, ou acné nodulokystique, s'accompagne de nombreuses cicatrices.
Elle présente des nodules ainsi que des pustules volumineuses violacées et
douloureuses.
Les différentes formes d'acné décrites précédemment peuvent être traitées par
des actifs tels que les anti-séborrhéiques et les anti-infectieux, par exemple
le peroxyde
de benzoyle (notamment le produit Eclaran commercialisé par la société Pierre
Fabre), par des rétinoïdes tels que la trétinoïne (notamment le produit
Retacnyl
commercialisé par la société Galderma) ou l'isotrétinoïne (produit Roaccutane
commercialisé par les Laboratoires Roche), ou par des dérivés d'acide
naphtoïque. Les
dérivés d'acide naphtoïque tels que notamment l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-
méthoxyphényl]-2-naphtoïque), communément appelé adapalène (produit Differine
commercialisé par la société Galderma), sont largement décrits et reconnus
comme
des principes actifs aussi efficaces que la trétinoïne pour le traitement de
l'acné.
La combinaison de plusieurs traitements locaux (antibiotiques, rétinoides,
peroxydes,
zinc) est également utilisée en dermatologie pour permettre d'augmenter
l'efficacité des
principes actifs et de diminuer leur toxicité (Cunliffe W.J., J. Dermatol.
Treat., 2000, 11
(suppl2), S13-S14).
L'application multiple de différents produits dermatologiques peut être assez
lourde et
astreignante pour le patient.
On comprend donc l'intérêt de chercher à obtenir un nouveau traitement
efficace sur les
affections dermatologiques dans une composition stable offrant une bonne
cosméticité,
permettant une application unique et une utilisation agréable pour le patient.
Parmi cette panoplie de thérapeutiques proposée à l'homme du métier, rien ne
l'encourageait à associer, dans la même composition, le peroxyde de benzoyle
et un
rétinoide.
Toutefois, la formulation d'une telle composition pose plusieurs problèmes.
Tout d'abord, l'efficacité du peroxyde de benzoyle est liée à sa décomposition
lorsqu'il est
mis en contact avec la peau. En effet, ce sont les propriétés oxydantes des
radicaux libres
produits lors de cette décomposition qui conduisent à l'effet désiré. Aussi,
afin de
maintenir au peroxyde de benzoyle une efficacité optimale, il est important de
prévenir sa
décomposition avant utilisation, c'est à dire durant le stockage.
Or le peroxyde de benzoyle est un composé chimique instable qui rend difficile
sa
formulation dans des produits finis.
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La solubilité et la stabilité du peroxyde de benzoyle ont été étudiées par
Chellquist et al.
dans l'éthanol, le propylène glycol et différents mélanges de polyéthylène
glycol 400 (PEG
400) et d'eau (Chellquist E.M. et Gorman W.G., Pharm. Res., 1992, Vol 9: 1341-
1346).
Le peroxyde de benzoyle est particulièrement soluble dans le PEG400 et
l'éthanol comme
le montre le tableau suivant :
Solvant Solubilité du peroxyde de
benzoyle (ma/a)
PEG 400 39.6
Ethanol 17.9
Propylène Glycol 2.95
Propylène Glycol / Eau (75 :25) 0.36
Glycérine 0.15
Eau 0.000155
Ce document précise par ailleurs que la stabilité du peroxyde de benzoyle est
fortement
influencée par la composition chimique de la formulation et par la température
de
stockage. Le peroxyde de benzoyle est extrêmement réactif et se dégrade en
solution à
basse température en raison de l'instabilité de sa liaison peroxyde.
Les auteurs constatent ainsi que le peroxyde de benzoyle en solution se
dégrade plus ou
moins rapidement dans tous les solvants étudiés en fonction du type de solvant
et de sa
concentration.
Les temps de dégradation du peroxyde de benzoyle dans le PEG 400 (0.5 mg/g),
dans
l'éthanol et dans le propylène glycol sont respectivement de 1, 4 , 29 et 53
jours à 40 C.
Une telle dégradation ne permet pas la préparation d'un produit destiné à la
vente.
Ainsi, pour limiter le problème d'instabilité rapide du peroxyde de benzoyle
en solution, il
s'est avéré avantageux de formuler le peroxyde de benzoyle sous forme
dispersée.
Cependant, ce type de formulation n'est pas totalement satisfaisante dans la
mesure où
on constate toujours une dégradation du peroxyde de benzoyle dans le produit
fini.
Une autre difficulté à surmonter pour la préparation d'une composition
comprenant à la
fois du peroxyde de benzoyle et un rétinoide est que la plupart des rétinoides
est
particulièrement sensible à l'oxydation naturelle, à la lumière visible et aux
ultra-violets, et
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le peroxyde de benzoyle étant un oxydant fort, la compatibilité chimique de
ces composés
dans une même formulation pose de nombreux problèmes de stabilité du point de
vue
physique et chimique.
Une étude de stabilité de deux rétinoides a été réalisée en combinant deux
produits
commercialisés, l'un contenant un rétinoide (trétinoine ou adapalene) et le
second à base
de peroxyde de benzoyle (B. Martin et al., Br.J.Dermatol. (1998) 139,
(suppL52), 8-11).
La présence de la formulation à base de peroxyde de benzoyle provoque une
dégradation
très rapide des rétinoides sensibles à l'oxydation : on mesure que 50% de la
trétinoine se
dégrade en 2 heures, et 95% en 24 heures. Dans la composition dans laquelle le
rétinoide
est l'adapalene, aucune dégradation de l'adapalène n'a été mesurée pendant 24
heures.
Cette étude confirme que le peroxyde de benzoyle se dégrade et dégrade les
rétinoides
sensibles à l'oxydation au cours du temps en relarguant progressivement de
l'acide
benzoïque dans des produits finis.
Or il est clair que la dégradation du peroxyde de benzoyle et des rétinoides
n'est pas
souhaitable dans la mesure où elle nuit à l'efficacité de la composition les
contenant.
Rien n'incitait à associer ces deux agents actifs afin d'obtenir une
composition stable de
type émulsion sachant qu'il était usuellement connu que la présence du
peroxyde de
benzoyle déstabilisait chimiquement et physiquement ce type de composition.
De plus, on a cherché à développer des compositions permettant d'augmenter
la pénétration topique de certains actifs en incluant, dans des compositions,
des
composés de type polymères de polyuréthane ou leurs dérivés (brevet EP 0299
758).
Le produit Avita , commercialisé par la société BERTEK Pharmaceuticals Inc.,
en est
un exemple. Il contient notamment 0,025% en poids par rapport au poids total
de la
composition de trétinoïne solubilisée dans des compositions de type gel ou
crème et
contenant des polymères de polyuréthane (polyolprépolymères de type 2
commercialisés par la société Bertek Pharmaceuticals Inc.) en vue de limiter
la
desquamation, l'irritation et le dessèchement de la peau.
Il se trouve que la demanderesse a mis en évidence de manière surprenante
que les polymères de polyuréthane peuvent favoriser la pénétration topique de
composés insolubles, dispersés ou en suspension dans des compositions
pharmaceutiques, tels que notamment le peroxyde de benzoyle et les dérivés de
l'acide
naphtoïque.
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Compte tenu de ce qui précède, un problème que se propose de résoudre
l'invention est de réaliser des compositions stables et moins irritantes que
celles de l'art
antérieur, comprenant une association de peroxyde de benzoyle avec au moins un
dérivé de l'acide naphtoïque, les actifs étant sous forme dispersée, et au
moins un
composé de type polymère de polyuréthane ou des dérivés de celui-ci, ladite
composition devant favoriser la pénétration topique des principes actifs sous
forme
dispersée.
Ainsi, l'invention a pour premier objet une composition, de préférence
pharmaceutique, notamment pour application topique, comprenant dans un milieu
physiologiquement acceptable au moins
(i) du peroxyde de benzoyle,
(ii) un dérivé de l'acide naphtoïque, et
(iii) un composé de type polymère de polyuréthane ou des dérivés de celui-
ci,
ledit dérivé d'acide naphtoïque et ledit peroxyde de benzoyle étant sous une
forme
dispersée dans ladite composition.
Par actif sous forme dispersée selon l'invention, on entend un principe actif
sous
forme de particules solides, mises en suspension dans un véhicule donné. De
telles
particules ont notamment une taille supérieure à 10 pm.
De façon avantageuse, la granulométrie du rétinoïde et du péroxyde de benzoyle
est telle
qu'au moins 80% en nombre des particules, et de préférence au moins 90% en
nombre
des particules, ont un diamètre inférieur à 25 pm et au moins 99% en nombre
des
particules ont un diamètre inférieur à 100 pm.
Par milieu physiologiquement acceptable, on entend un milieu compatible avec
la peau, les muqueuses et/ou les phanères.
La présente invention a pour deuxième objet l'utilisation d'une composition
telle
que décrite ci-dessus pour la préparation d'une composition pharmaceutique
destinée
au traitement et/ou à la prévention des affections dermatologiques liées à un
désordre
de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération
cellulaire, et
notamment pour traiter les pathologies choisies parmi les acnés vulgaires,
comédoniennes, papulopustuleuse, papulocomédoniennes, nodulokystiques, les
acnés
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conglobata, les acnés chéloïdes de la nuque, les acnés miliaires récidivantes,
les acnés
nécrotiques, les acnés neonatorum, les acnés professionnelles, les acnés
polymorphes
les acnés rosacées, les acnés séniles, les acnés solaires et les acnés
médicamenteuses
La composition selon l'invention comprend du peroxyde de benzoyle, au moins
un dérivé de l'acide naphtoïque, et au moins un composé de type polymère de
polyuréthane ou des dérivés de celui-ci.
L'acide naphtoïque est un composé de formule :
/ I
HO O
Par dérivé de l'acide naphtoïque, on entend les composés de formule (I):
O
OH
/ \ \
R
(I)
où R représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alkyle,
ramifié ou non, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkoxy ayant de 1
à 10
atomes de carbone ou un radical cycloaliphatique substitué ou non.
Par radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 4 atomes de carbone, on
entend de préférence les radicaux méthyle, éthyle, propyle ou butyle.
Par radical alkoxy ayant de 1 à 10 atomes de carbone, on entend de préférence
les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, hexyloxy ou décyloxy.
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Par radical cycloaliphatique, on entend de préférence les radicaux mono ou
polycyclique tel que le le radical methyl-1 cyclohexyle ou le radical 1-
adamantyle.
Parmi les dérivés de l'acide naphtoïque susceptibles d'entrer dans les
compositions selon l'invention, on choisira avantageusement l'acide 6-[3-(1-
adamantyl)-
4-methoxyphenyl]-2-naphtoïque (adapalène), l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-
hydroxyphenyl]-2-naphtoïque, l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-decyloxyphenyl]-2-
naphtoïque et l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-hexyloxyphenyl]-2-naphtoïque.
Les dérivés de l'acide naphtoïque précités se présentent généralement sous
une forme dispersée dans la composition selon l'invention. Les dérivés de
l'acide
naphtoïque insolubles sont ainsi répartis de façon homogène dans la
composition selon
l'invention.
Dans les compositions selon l'invention, les dérivés de l'acide naphtoïque
sont
utilisés à des concentrations inférieures ou égales à 10 % en poids par
rapport au poids
total de la composition, et de préférence sont comprises entre 0,001% et 10%
en poids
par rapport au poids total de la composition, et préférentiellement entre
0,01% et 5%,
plus préférentiellement, entre 0,03% et 2%, et tout préférentiellement de 0,1%
à 0,3%
en poids par rapport au poids total de la composition.
Dans l'ensemble du présent texte, à moins qu'il ne soit spécifié autrement, il
est
entendu que lorsque des intervalles de concentrations sont donnés, ils
incluent les
bornes supérieures et inférieures dudit intervalle.
De façon avantageuse, le dérivé de l'acide naphtoïque utilisé dans les
compositions selon l'invention est l'acide 6-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl]-
2-
naphtoïque (adapalène). La concentration de l'adapalène utilisée dans la
composition
selon l'invention est alors comprise entre 0,01% et 0,5%, plus
préférentiellement entre
0.05% à 0.03% et entre 0,1% et 0,3%, en particulier à une concentration de
0,1% et à
une concentration de 0,3%.
Dans les compositions selon l'invention, le peroxyde de benzoyle est utilisé à
des concentrations allant de 1 à 10 % en poids, plus particulièrement de 2 à
7% en
poids, encore plus préférentiellement de 2,5 à 5 % en poids par rapport au
poids total
de la composition.
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Le peroxyde de benzoyle pourra aussi bien être utilisé sous la forme libre ou
bien
sous une forme encapsulée sous forme adsorbée sur, ou absorbée dans, tout
support
poreux.
Il peut s'agir par exemple - de peroxyde de benzoyle encapsulé dans un système
polymérique constitué de microsphères poreuses, comme par exemple des
microéponges
vendues sous le nom de Microsponges P009A Benzoyle peroxyde par la société
Cardinal
Healthcare.
La composition selon l'invention comprend en outre des composés de type
polymères de polyuréthane ou des dérivés de ceux-ci. Par polymères de
polyuréthane,
on entend des polyalkylènes glycol tels que décrits dans le brevet EP 0 299
758, et
commercialisés par la société Bertek Pharmaceuticals Inc. Les polymères de
polyuréthane selon l'invention présentent des propriétés uniques qui leur
confèrent des
propriétés avantageuses pour des applications dans les domaines cosmétique et
pharmaceutique. En effet, les polymères de polyuréthane influencent de façon
significative le dépôt de certains agents sur et dans la peau, et ce par leur
poids
moléculaire élevé. De plus les polymères de polyuréthane restent
préférentiellement
dans les couches supérieures de la peau.
Parmi les polymères de polyuréthane susceptibles d'entrer dans les
compositions selon l'invention, on peut citer les polymères de polyuréthane de
formule
générale
R O R R
HO CH-CH -O [_NHcH2NH I I z-O-CH Z CH )_oH
n
m
dans laquelle:
R est CH3 ou H;
n est un nombre entier choisi de manière à ce que le polymère de polyuréthane
ait une masse moléculaire au moins égale à 1000, avantageusement, n est
compris
entre5et55;
et m est un nombre compris entre 1 et 6 inclus.
A titre d'exemple non limitatif de polymères de polyuréthane susceptibles
d'entrer dans les compositions selon l'invention pris seuls ou en mélange, on
peut citer
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le polyolprépolymère-2 (PP-2) et le polyolprépolymère-14 (PP-14) (nommés
poly[oxy(méthyl-1,2-éthanediyl)], a-hydro-w-hydroxy-, polymère avec 1,1'-
méthylène-
bis-[4,isocyanatocyclohexane]), et le polyolprépolymère-15 (PP-15)(nommé
poly(oxy-
1,2-éthanediyl)], a-hydro-w-hydroxy-, polymère avec 1,1'-méthylène-bis-
[4,isocyanatocyclohexane]) pris seuls ou en mélange. Ces trois polymères sont
commercialisés par la société Bertek Pharmaceuticals Inc., et répondent à la
formule
générale ci-dessus avec m variant de 1 à 4 et pour lesquels respectivement, n
= 12
pour le PP-2, n = 51 pour le PP-14 et n = 8 pour le PP-15.
Parmi les polymères de polyuréthane susceptibles d'entrer dans les
compositions selon l'invention, on choisira avantageusement le
polyolprépolymère-2
(PP-2).
Dans les compositions selon l'invention, les composés de type polymères de
polyuréthane ou des dérivés de ceux-ci sont utilisés à des concentrations
inférieures ou
égales à 20%, de préférence comprises entre 0,5% et 20% en poids par rapport
au
poids total de la composition et, plus préférentiellement entre 1 % et 10%, de
préférence
à une concentration inférieure à 7% et en particulier 1%, 3%, ou 5%. De telles
concentrations faibles en polymères de polyuréthane permettent avantageusement
de
diminuer la toxicité et l'irritation générale de la composition selon
l'invention.
Les polymères de polyuréthane dans la composition selon l'invention présentent
des propriétés anti-irritantes et hydratantes pouvant être particulièrement
intéressantes
dans le cas des formulations d'adapalène et de peroxyde de benzoyle. En effet,
les
dérivés d'acide naphtoïque et le peroxyde de benzoyle peuvent être irritants
et
présenter une action desséchante sur la peau. Il est donc intéressant de
diminuer
l'irritation induite afin de pouvoir augmenter les doses.
Les compositions de la présente invention peuvent se présenter sous toutes les
formes galéniques normalement utilisées pour une application topique,
notamment
sous forme de dispersions aqueuses, hydroalcooliques ou huileuses, de
dispersions du
type lotion, de gels aqueux, anhydres ou lipophiles, d'émulsions de
consistance liquide
ou semi-liquide du type lait, obtenues par dispersion d'une phase grasse dans
une
phase aqueuse (H/E) ou inversement (E/H), ou de suspensions ou émulsions de
consistance molle, semi-liquide ou solide du type crème, gel-crème ou pommade
ou
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encore de micro émulsions, de micro capsules, de micro particules ou de
dispersions
vésiculaires de type ionique et/ou non ionique.
De préférence, les compositions selon l'invention se présentent sous forme de
lotions, de gel-crèmes, de gels ou de crèmes.
L'homme du métier veillera à choisir les excipients constituant les
compositions
selon l'invention en fonction de la forme galénique souhaitée et de manière à
ce que les
propriétés avantageuses de la composition selon l'invention soient respectées.
La composition selon l'invention peut en outre comprendre un ou plusieurs des
ingrédients suivants :
a) un ou plusieurs agents gélifiants ou agents de suspension,
b) un ou plusieurs agents chélatants,
c) un ou plusieurs agents mouillants,
d) un ou plusieurs agents conservateurs
e) un ou plusieurs émulsionnants
f) un ou plusieurs tensioactifs mouillants
g) un ou plusieurs excipients lipophiles composant la phase grasse
h) une phase aqueuse
i) un ou plusieurs additifs
Dans un des aspects préférés de l'invention, la composition se présente sous
la forme
d'un gel. Dans un mode préféré, les gélifiants utilisés pour la réalisation de
l'invention
sont des agents pH-indépendants.
Par gélifiant pH indépendant, on entend un gélifiant capable de conférer une
viscosité
suffisante à la composition pour maintenir en suspension le rétinoïde et le
péroxyde de
benzoyle, même sous l'influence d'une variation de pH due au relarguage
d'acide
benzoïque par le péroxyde de benzoyle.
A titre d'exemple non limitatif de gélifiants ou agent de suspension pouvant
entrer dans
les compositions selon l'invention, on peut citer, l'Acrylates/C10-30 Alkyl
Acrylate
Crosspolymer vendu sous le nom de Pemulen TR-1 ou Pemulen TR-2 par la société
Noveon, l'Avicel CL-611 vendus par la société FMC Biopolymer, les carbomers
dits non
sensibles aux électrolytes, vendus sous le nom, d'Ultrez 20 , 1382 ou de
Carbopol
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ETD2020NF par la Société Noveon, les polysaccharides avec à titre d'exemples
non
limitatifs la gomme de xanthane telle que le Xantura1180 vendu par la société
Kelco, la
gomme guar, les chitosans, la cellulose et ses dérivés tel que
l'hydroxypropylmethylcellulose en particulier le produit vendu sous le nom de
Methocel
E4M premium par la société Dow Chemical ou l'hydroxyéthylcellulose, en
particulier, le
produit vendu sous le nom de Natrosol HHX 250 par la société Aqualon, la
famille des
aluminium magnésium silicates tel que le Veegum K vendu par la société
Vanderbilt la
famille des polymères acryliques couplés à des chaînes hydrophobes tel que le
PEG-
150/decyl/SMDI copolymer vendu sous le nom de Aculyn 44 (polycondensat
comprenant
au moins comme éléments, un polyéthylèneglycol à 150 ou 180 moles d'oxyde
d'éthylène, de l'alcool décylique et du méthylène bis(4-cyclohexylisocyanate)
(SMDI), à
35% en poids dans un mélange de propylèneglycol (39%) et d'eau (26%)), la
famille des
amidons modifiés tels que l'amidon de pomme de terre modifié vendu sous le nom
de
Structure Solanace ou bien leurs mélanges.et les gélifiants de la famille des
polyacrylamides tels que le mélange Sodium acryloyldimethyltaurate copolymer /
isohexadecane / polysorbate 80 vendu sous le nom Simulgel 600 PHA par la
société
Seppic, le mélange polyacrylamide / isoparaffine C13-14 / laureth-7 comme, par
exemple,
celui vendu sous le nom de Sepigel 305 par la société Seppic,, la famille des
carraghénanes en particulier réparties sous quatre grandes familles : K, A, R,
w tel que les
Viscarin et les Gelcarin commercialisés par la société IMCD
Le gélifiant tel que décrit ci-dessus peut être utilisé aux concentrations
préférentielles
allant de 0,1 à 15 % et, plus préférentiellement, allant de 0,5 à 5 %.
A titre de gélifiant préféré, on peut citer les carbomers, les
polyacrylamides, les
polymères acryliques couplés à des chaînes hydrophobes, la cellulose et ses
dérivés
tel que l'hydroxypropylmethylcellulose ou l'hydroxyéthylcellulose, les
polysaccharides et
notamment la gomme de xanthane, et en particulier ceux vendus notamment sous
les
noms Simulgel 600, PEG-150/decyl/SMDI copolymer, de Methocel E4M premium,
Natrosol HHX 250 , Xantura1180 Carbopol Ultrez 20.
Parmi les agents chélatants, on peut citer à titre d'exemples non limitatifs
l'acide
éthylène diamine tetraacétique (EDTA), l'acide diéthylène triamine
pentaacétique
(DTPA), l'acide éthylène diamine-di (0-hydroxyphényl acétique) (EDDHA),
l'acide
hydroxy-2-éthylène diamine triacétique (HEDTA), l'acide éthyldiamine-di (O-
hydroxy-p-
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méthyl phényl) acétique (EDDHMA) et l'acide éthylène diamine-di (5-carboxy-2-
hydroxyphényl) acétique (EDDCHA).
A titre d'agent chélatant préféré, on peut citer l'acide éthylène diamine
tetraacétique (EDTA) vendu notamment sous le nom Titriplex III .
Parmi les agents mouillants qui ont pour rôle de diminuer la tension
superficielle
et de permettre un plus grand étalement du liquide, on utilise
préférentiellement, sans
que cette liste soit limitative, des composés tels que le propylène glycol, le
dipropylène
glycol, le propylène glycol dipélargonate, le lauroglycol et l'éthoxydiglycol,
les
copolymers block d'oxyde d'éthylène et d'oxyde de propylène tel que vendu ceux
sous
le nom Synperonic PE/L44, Synperonic PE/L62, seuls ou en mélange.
A titre d'agent mouillant préféré, on peut citer le propylène glycol.
Parmi les agents conservateurs, on peut citer à titre d'exemples non
limitatifs
l'acide benzoïque et ses dérivés avec l'alcool benzylique, le chlorure de
benzalkonium, le
benzoate de sodium, le bronopol, la chlorhexidine, le chlorocrésol et ses
dérivés, l'alcool
éthylique, l'alcool phénéthylique, le phénoxyéthanol, le sorbate de potassium,
la
diazolidinylurée, les parabènes tels que le propyl parabène ou le méthyl
parabène, pris
seuls ou en mélanges.
A titre d'agent conservateur préféré, on peut citer les parabènes et le
phénoxyéthanol ou le chlorure de benzalkonium seul ou en mélange.
La composition selon l'invention peut comprendre un ou plusieurs
émulsionnants.
Les émulsionnants tensio-actifs sont des composés amphiphiles qui possèdent
une partie hydrophobe ayant une affinité pour l'huile et une partie hydrophile
ayant une
affinité pour l'eau créant ainsi un lien entre les deux phases. Les
émulsionnants ioniques
ou non ioniques stabilisent donc les émulsions huile/eau en s'adsorbant à
l'interface et en
formant des couches lamellaires de cristaux liquides.
Le pouvoir émulsionnant des tensio-actifs non-ioniques est étroitement lié à
la
polarité de la molécule. Cette polarité est définie par le HLB (Balance
Hydrophile/Lipophile).
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Une HLB élevée indique que la fraction hydrophile est prédominante, et, à
l'inverse, une faible HLB indique que la partie lipophile est prédominante.
Par exemple,
des valeurs de HLB supérieures à environ 10 correspondent à des tensioactifs
hydrophiles.
Les tensioactifs peuvent être classés, selon leur structure, sous les termes
génériques "ioniques" (anioniques, cationiques, amphotères) ou "non ioniques".
Les
tensioactifs non ioniques sont des tensioactifs qui ne se dissocient pas en
ions dans l'eau
et sont donc insensibles aux variations de pH.
Les tensioactifs non ioniques sont particulièrement bien adaptés pour la
préparation d'émulsions de type huile-dans-eau, objet de la présente
invention. Ainsi, le
système émulsionnant, composant de l'émulsion de l'invention, comprend au
moins un
tensioactif non ionique, à fraction prédominante hydrophile, c'est-à-dire
présentant une
HLB élevée, supérieure à environ 10.
On peut citer, à titre d'exemples de tensioactifs non ioniques présentant une
HLB
élevée, les esters de sorbitan tels que le POE(20) sorbitan monooléate, vendu
sous le
nom de Tween 80 (HLB=15) ; le POE(20) sorbitan monostéarate vendu sous le
nom
de Tween 60 (HLB=14.9) ; les éthers d'alcools gras tels que le POE (21)
stéaryl ether
(HLB= 15.5), ou le ceteareth 20 vendu sous le nom de Eumulgin B2 par
Cognis (HLB
de 15,5).
De préférence, lesdits tensioactifs non ioniques de haute HLB, présentent une
HLB comprise entre 10 et 18.
On citera, comme exemples de tensioactifs non ioniques de basse HLB
(lipophiles), les esters de sorbitan, tels que le monostéarate de sorbitan
(vendu sous le
nom de Span 60 par Uniqema), les esters de glycérol (vendu sous le nom de
Cutina
GMSVPH par Cognis) tels que le monostéarate de glycérol (Cutina GMS de chez
Cognis), les esters de saccharose de bas HLB comme le distéarate de
saccharose.
De préférence, lesdits tensioactifs non ioniques présentant de faible HLB,
présentent une HLB inférieure à 10.
Les tensioactifs non ioniques peuvent être utilisés seuls ou en mélange de
deux
ou plusieurs d'entre eux pour former le système émulsionnant composant
l'émulsion de
l'invention.
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De préférence, on utilisera, en tant que système émulsionnant un ou plusieurs
couples "tensioactif non ionique de haute HLB" /"tensioactif non ionique de
faible HLB", il
pourra en particulier s'agir d'un système émulsionnant non ionique comprenant
au moins
un tensioactif non ionique présentant une HLB supérieure à environ 10 et au
moins un
tensioactif non ionique présentant une HLB inférieure à environ 10.
Le ratio de chacun des deux tensioactifs formant le couple précité est
déterminé
le plus souvent par le calcul de la HLB requise de la phase grasse utilisée.
A titre émulsionnants préférés on peut citer des émulsionnants hydrophiles de
type Tween 80, Glyceryl Monostearate & POE Stearate vendu sous le nom Arlacel
165FL par la société Uniqema; le PEG 6 stéarate et PEG 32 stéarate vendu sous
le
nom de TEFOSE 1500 par GATTEFOSSE, des émulsionnants lipophiles de type
Glucate
SS (methyl glucose sesquistearate) et Glucamate SSE 20 (PEG 20 methyl glucose
sesquistéarate) vendu par Amerchol, Polyoxyethylene (21) Stearyl Et~~~er vendu
sous Ãe
noni Brij721 par la société Uniqema
La composition selon l'invention peut également comprendre une phase grasse.
Cette phase grasse peut comprendre par exemple, les huiles végétales,
minérales,
animales ou synthétiques, des huiles de silicones, et leurs mélanges.
Comme exemple d'huile minérale, on peut citer par exemple des huiles de
paraffine de différentes viscosités telles que le Primol 352 , le Marcol 82 ,
Marcol 152
vendus par la société Esso.
Comme huile végétale, on peut citer l'huile d'amande douce, l'huile de palme,
l'huile de soja, l'huile de sésame, l'huile de tournesol.
Comme huile animale, on peut citer la lanoline, le squalene, l'huile de
poisson,
l'huile de vison avec comme dérivé le squalane vendu sous le nom Cosbiol par
la
société Laserson.
Comme huile synthétique, on peut citer un ester tel que le cetearyl
isononanoate
comme le produit vendu sous le nom de Cetiol SNPH par la société Cognis
France, le
diisopropyl adipate comme le produit vendu sous le nom de Ceraphyl 230 par la
société
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ISF, le palmitate d'isopropyle comme le produit vendu sous le nom de Crodamol
IPP par
la société Croda, le caprylique caprique triglyceride tel que Miglyol 812
vendu par la
société Huls / Lambert Rivière.
Comme huile de silicone volatil ou non volatil, on peut citer une diméthicone
comme le produit vendu sous le nom de Q7-9120 Silicone fluid de viscosité 20
cst à
12500 cst ou le produit vendu sous le nom ST-Cyclomethicone 5NF par la
société Dow
Corning.
On pourra également mettre des corps gras solides tel que des cires naturelles
ou
synthétiques. Dans ce cas, l'homme du métier adaptera la température de
chauffage de la
préparation en fonction de la présence ou non de ces solides.
Pour la composition selon l'invention, les huiles minérales et les huiles de
silicones
et plus particulièrement le Marcol 152 et la ST-Cyclomethicone 5 NF sont
préférées.
La composition selon l'invention peut également comprendre des agents
émollients. On peut citer comme exemples d'agents émollients, la glycérine, le
sorbitol,
les sucres (à titre d'exemple le glucose, le lactose), les PEG (à titre
d'exemple le Lutrol
E400), l'urée, les acides aminés (à titre d'exemple la sérine, la citrulline,
l'alanine).
Les compositions de l'invention peuvent comprendre en outre tout additif
usuellement utilisé dans le domaine cosmétique ou pharmaceutique tel que des
tensioactifs, des neutralisants (à titre d'exemple, la triethanolamine, la
solution de
soude 10%, le tampon acide citrique/sodium citrate, le tampon acide
succinique/succinate de sodium), des filtres solaires, des antioxydants, des
charges,
des électrolytes, des colorants, des bases ou acides usuels, minéraux ou
organiques,
des parfums, des huiles essentielles, des actifs cosmétiques, des hydratants,
des
vitamines, des acides gras essentiels, des sphingolipides, des composés
autobronzants
tels que la DHA, des agents apaisants et protecteurs de la peau tels que
l'allantoïne,
des agents propénétrants, ou un mélange de ceux-ci optionnellement, un
stabilisant du
benzoyl peroxide (à titre d'exemple le docusate de sodium, le sodium C14-16
oléfine
sulfonate). Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir ce ou ces
éventuels
composés complémentaires, et/ou leur quantité, de manière telle que les
propriétés
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avantageuses de la composition selon l'invention ne soient pas, ou
substantiellement
pas, altérées.
Ces additifs peuvent être présents dans la composition à raison de 0,001% à 20
%
en poids par rapport au poids total de la composition.
Dans un mode particulier de réalisation de l'invention, la composition se
présente sous forme d'une émulsion huile-dans-eau (H/E) de type lotion, crème
ou gel-
crème et comprend :
- de 0,1 % à 0,3% d'un dérivé de l'acide naphtoïque ;
- de 1% à 10% de peroxyde de benzoyle ;
- de 1% à 10% d'un ou plusieurs polymères de polyuréthane ou des dérivés ;
- de 0,1% à 7% ; dans un mode particulier de 0,1% à 3% d'un ou plusieurs
agents gélifiants ou agents de suspensions ;
- de 0% et de préférence de 0,01 à 1,5% d'un ou plusieurs agents chélatants ;
- de 0,1 % à 10% d'un ou plusieurs agents mouillants ;
- de 0,1 % à 20% d'un agent émollient;
- de 0,1 % à 30% de phase grasse ;
- de 0% à 3% ; dans un mode particulier de 0.01% à 3% d'agents
conservateurs ;
- de 0% à 10% d'émulsionnants ;
- 0 à 2% d'agents stabilisants.
Dans un autre mode particulier de réalisation de l'invention, la composition
se
présente sous forme gel et comprend :
- de 0,1 % à 0,3% d'un dérivé de l'acide naphtoïque ;
- de 1% à 10% de peroxyde de benzoyle ;
- de 1% à 10% d'un ou plusieurs polymères de polyuréthane ou des dérivés ;
- de 0,1% à 7% ; dans un mode particulier de 0,1% à 3% d'un ou plusieurs
agents gélifiants ou agents de suspensions ;
- de 0% et de préférence de 0,01 à 1,5% d'un ou plusieurs agents chélatants ;
- de 1% à 10% d'un ou plusieurs agents mouillants ;
- de 0.1 % à 20% d'un agent émollient ;
- de 0% à 3% dans un mode particulier de 0.01 % à 3% d'agents conservateurs ;
- de 0% à 2% d'agents stabilisants ;
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Dans un autre mode particulier de réalisation de l'invention, la composition
se
présente sous forme gel crème et comprend :
- de 0,1 % à 0,3% d'un dérivé de l'acide naphtoïque ;
- de 1% à 10% de peroxyde de benzoyle ;
- de 1% à 10% d'un ou plusieurs polymères de polyuréthane ou des dérivés ;
- de 0,1% à 7% ; dans un mode particulier de 0,1% à 3% d'un ou plusieurs
agents gélifiants ou agents de suspensions ;
- de 0% à 1,5% d'un ou plusieurs agents chélatants ;
- de 1% à 10% d'un ou plusieurs agents mouillants ;
-de 0.1 % à 20% d'un agent émollient ;
- de 0.1 à 30% de phase grasse ;
- de 0,01 % à 3% d'agents conservateurs ;
- de 0% à 2% d'agents stabilisants ;
Dans un mode particulier de réalisation de l'invention, la composition se
présente sous forme lotion et comprend :
- de 0,1 % à 0,3% d'un dérivé de l'acide naphtoïque ;
- de 1% à 10% de peroxyde de benzoyle ;
- de 1% à 10% d'un ou plusieurs polymères de polyuréthane ou des dérivés ;
- de 0,1% à 7% ; dans un mode particulier de 0,1% à 3% d'un ou plusieurs
agents gélifiants ou agents de suspensions ;
- de 0% à 1,5% d'un ou plusieurs agents chélatants ;
- de 1% à 10% d'un ou plusieurs agents mouillants ;
- de 0.1 % à 20% d'un agent émollient ;
- de 0,1 % à 30% de phase grasse ;
- de 0,01 % à 3% d'agents conservateurs ;
- de 0% à 10% d'émulsionnants ;
- de 0% à 2% d'agents stabilisants.
Dans un mode particulier de réalisation de l'invention, la composition se
présente sous forme crème et comprend :
- de 0,1 % à 0,3% d'un dérivé de l'acide naphtoïque ;
- de 1% à 10% de peroxyde de benzoyle ;
- de 1% à 10% d'un ou plusieurs polymères de polyuréthane ou des dérivés ;
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- de 0,1% à 7%; dans un mode particulier de 0,1% à 3% d'un ou plusieurs
agents gélifiants ou agents de suspensions ;
- de 0,01% à 1,5% d'un ou plusieurs agents chélatants ;
- de 1% à 10% d'un ou plusieurs agents mouillants ;
- de 0.1 % à 20% d'un agent émollient ;
- de 0,1 % à 30% de phase grasse ;
- de 0,01 % à 3% d'agents conservateurs.
- de 0% à 10% d'émulsionnants ;
- de 0% à 2% d'agents stabilisants ;
L'invention a également pour objet un procédé de préparation d'une composition
telle que décrite précédemment. Un tel procédé est caractérisé en ce qu'il
comprend
l'étape de mélange d'un véhicule physiologiquement acceptable comprenant au
moins
un dérivé de l'acide naphtoïque avec du peroxyde de benzoyle et avec au moins
un
composé de type polymère de polyuréthane ou des dérivés de celui-ci, lesdits
dérivé
d'acide naphtoïque et peroxyde de benzoyle étant sous une forme dispersée dans
ladite composition.
L'introduction des autres excipients et additifs éventuels se fera en fonction
de
la nature chimique des composés et de la forme galénique choisie.
La préparation d'une composition selon l'invention se fait en 3 ou 5 étapes
selon
la forme galénique choisie, les 2 étapes supplémentaires étant effectuées
uniquement
pour la préparation des formes de types émulsions telle que crèmes, lotions,
gel-
crèmes.
L'introduction du polyolprépolymère dans l'une ou l'autre des étapes est
dépendante de la nature lipophile ou hydrophile du polyolprépolymère. Ainsi,
le
polyolprépolymère type PP-2 de nature lipophile est introduit dans la phase
grasse pour
les émulsions et après l'étape de neutralisation pour les gels. Le
polyolprépolymère
type PP-15, hydrophile, est introduit dans la phase aqueuse active.
La préparation d'une composition selon l'invention se fait ainsi selon le
procédé
principal suivant:
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a) On mélange le dérivé d'acide naphtoïque avec au moins un agent mouillant, ,
dans
de l'eau, jusqu'à ce que ledit dérivé d'acide naphtoïque soit parfaitement
dispersé, afin
d'obtenir la phase active 1;
b) On mélange le peroxyde de benzoyle avec au moins un agent mouillant, , dans
de
l'eau, jusqu'à ce que ledit peroxyde de benzoyle soit parfaitement dispersé,
afin
d'obtenir la phase active 2;
c) On solubilise dans de l'eau, si nécessaire à chaud, un ou plusieurs
gélifiants (à
l'exception du polyacrylamide), optionnellement, un agent chélatant, un ou
plusieurs
conservateurs, , un ou plusieurs émollients, un ou plusieurs émulsionnants, un
agent de
suspension, un agent stabilisant. On maintient l'agitation et l'éventuel
chauffage jusqu'à
homogénéité pour obtenir la phase aqueuse.
d) Optionnellement pour l'obtention d'une émulsion, on mélange au moins des
émulsionnants lipophiles, des huiles et/ou des corps gras solides avec des
conservateurs, afin d'obtenir la phase grasse ;
e) Les deux phases actives obtenues respectivement en a) et b) sont mélangées.
On
obtient une phase active unique.
f) Optionnellement, ladite phase grasse obtenue en d) est introduite dans la
phase
aqueuse obtenue en c) afin d'obtenir une émulsion ;
g) La phase active unique obtenue en e) est additionnée à la phase obtenue en
f) pour
les émulsions ou dans la phase obtenue en c) pour les gels et gels crèmes.
h) Optionnellement, on introduit sous agitation le polyacrylamide à la phase
obtenue en
g). Maintenir l'agitation jusqu'à parfaite homogénéité.
i) Optionnellement, pour les gels crèmes, on introduit sous agitation l'huile
au mélange
obtenu lors de l'étape g) ou h).
j) Si nécessaire, un agent de neutralisation du gélifiant est introduit. Dans
le cas d'une
émulsion, il sera introduit dans la phase obtenue à l'étape g). Dans le cas
d'un gel, il
sera introduit dans la phase obtenue à l'étape g) ou h). Dans le cas d'un gel
crème, il
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sera introduit dans la phase obtenue en i). Le composé de type polymère de
polyuréthane ou des dérivés de celui-ci étant introduit dans la phase active
aqueuse
obtenue en a) ou b) ou dans la phase grasse obtenue à l'étape d) ou après
l'étape j) en
fonction de sa nature lipophile ou hydrophile.
La préparation d'une composition selon l'invention se fait ainsi selon le
procédé
alternatif suivant:
Les principes actifs sont mélangés dans la lère étape du procédé décrit ci-
dessus ; ainsi
les étapes a) et b) sont remplacées par l'étape a') :
a') On mélange le dérivé d'acide naphtoïque, le peroxyde de benzoyle avec au
moins
un agent mouillant, dans de l'eau, jusqu'à ce que ledit peroxyde de benzoyle
et ledit
dérivé d'acide naphtoïque soient parfaitement dispersés afin d'obtenir une
phase active
unique.
Le procédé est ensuite poursuivi comme décrit à partir de l'étape c).
Plus précisément, le procédé principal de préparation de la composition selon
l'invention comprend les étapes suivantes:
Etape a: préparation de la phase active 1:
Dans un bécher, on introduit sous agitation de l'eau purifiée, le principe
actif
(adapalène), les agents mouillants (type Synperonic PE/L62, Synperonic PE/L44,
propylène glycol),. On laisse sous agitation jusqu'à parfaite dispersion.
Etape b: préparation de la phase active 2:
Dans un bécher, on introduit sous agitation de l'eau purifiée, le principe
actif (peroxyde
de benzoyle), , , les agents mouillants (type Synperonic PE/L62, Synperonic
PE/L44,
propylène glycol). On laisse sous agitation jusqu'à parfaite dispersion.
Etape c: Préparation de la phase agueuse :
Dans un bécher, on introduit sous agitation, si nécessaire à chaud, de l'eau
purifiée et
le ou les gélifiants (à l'exception du Simulgel 600PHA), optionnellement,
l'agent
chélatant (type EDTA), les émollients (type glycérine), le conservateur (type
méthyl
paraben), les émulsionnants, l'agent de suspension (type Avicel), l'agent
stabilisant
(type docusate de sodium).
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Etape d : (optionnelle): Préparation de la phase arasse :
Dans un bécher annexe, on introduit sous agitation les émulsionnants type
(Glucate
SS, Glucamate SSE 20, Brij 721, Téfose, Arlacel 165FL, Tween 80), les composés
huileux (type olépal isostéarique, Cetiol SN, Crodamol DA, Speziol C18,
Miglyol 812,
Cosbiol, Marcol 152, ST-Cyclomethicone 5NF) et les conservateurs (type
phénoxyéthanol et propyl parabène). Le mélange est chauffé jusqu'à
homogénéisation
et on introduit le silicone volatile si ce dernier est présent dans la
composition.
Etape e: le mélange des phases actives :
A une température inférieure à 40 C, les deux phases actives obtenues
respectivement
en a) et b) sont mélangées, l'agitation est maintenue jusqu'à parfaite
homogénéisation
Etape f (optionnelle): Emulsification :
A la température de 60 C et sous agitation, la phase grasse est introduite
doucement
dans la phase aqueuse afin de réaliser l'émulsification. Le chauffage est
maintenu 5
minutes, puis laisser le produit refroidir doucement. L'agitation est réglée
en fonction de
la viscosité.
Les étapes d) et f) sont optionnelles et sont effectuées uniquement pour la
préparation
des formes de types émulsions telle que crèmes, lotions.
Etape a: Introduction de la phase active unique obtenue en e) dans la phase
aqueuse
obtenue en c) pour les gels et gels crèmes ou dans la phase obtenue en f) pour
les
émulsions.
Etape h (optionnelle) : Addition du Simulgel 600PHA
On introduit sous agitation le Simulgel 600PHA à la phase obtenue en g).
Maintenir
l'agitation jusqu'à parfaite homogénéité.
Etape i (optionnelle) : Addition de l'huile pour les gels crèmes
Sous agitation, l'huile est additionnée au mélange obtenu lors de l'étape g)
ou h).
Etape j : Neutralisation :
A une température inférieure 40 C, si nécessaire, l'agent de neutralisation du
gélifiant
(type triéthanolamine, solution d'hydroxyde de sodium à 10%, tampon acide
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citrique/sodium citrate, tampon acide succinique/succinate de sodium) est
introduit si
nécessaire, jusqu'à un pH de 5,5 +/- 0,5. Le produit prend alors une
consistance plus
épaisse. A la fin de la fabrication, le pH est à nouveau vérifié. Si
nécessaire,
l'ajustement en eau est effectué. Le produit est homogénéisé une dernière fois
afin de
s'assurer de la bonne dispersion du principe actif Adapalène (observation
microscopique révélant une dispersion homogène et sans agrégats), puis le
produit est
conditionné.
Le composé de type polymère de polyuréthane est de préférence un
polyolprépolymère qui est introduit au cours des étapes a) ou b) (pour les
formulations
gels ou gels crèmes ou émulsions comprenant un polymère hydrophile) ou au
cours de
l'étape d) (pour les formulations émulsions comprenant un polymère lipophile)
ou après
l'étape j) (pour les formulations gels comprenant un polymère lipophile) en
fonction de
sa nature lipophile ou hydrophile.
Plus précisément, le procédé alternatif de préparation de la composition selon
l'invention comprend les étapes suivantes:
Etape a Préparation de la phase active unigue :
Dans un bécher, on introduit sous agitation de l'eau purifiée, les principes
actifs
(Adapalène et peroxyde de benzoyle), les agents mouillants (type Synperonic
PE/L62,
Synperonic PE/L44, propylène glycol). On laisse sous agitation jusqu'à
parfaite
dispersion.
Etape b Préparation de la phase agueuse :
Dans un bécher, on introduit sous agitation, si nécessaire à chaud, de l'eau
purifiée et
le ou les gélifiants (à l'exception du Simulgel 600PHA), optionnellement,
l'agent
chélatant (type EDTA), les émollients (type glycérine), les émulsionnants, le
conservateur (type méthyl paraben), l'agent de suspension (type Avicel),
l'agent
stabilisant (type docusate de sodium).
Etape c (optionnelle): Préparation de la phase grasse :
Dans un bécher annexe, on introduit sous agitation les émulsionnants type
(Glucate
SS, Glucamate SSE 20, Brij 721, Téfose, Arlacel 165FL, Tween 80), les composés
huileux (type olépal isostéarique, Cetiol SN, Crodamol DA, Speziol C18,
Miglyol 812,
Cosbiol, Marcol 152, ST-Cyclomethicone 5NF) et les conservateurs (type
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phénoxyéthanol et propyl parabène). Le mélange est chauffé jusqu'à
homogénéisation
et on introduit le silicone volatile si ce dernier est présent dans la
composition.
Etape d (optionnelle): Emulsification :
A la température de 60 C et sous agitation, la phase grasse est introduite
doucement
dans la phase aqueuse afin de réaliser l'émulsification. Le chauffage est
maintenu entre
3 et 8 minutes, puis le produit est laissé à refroidir . L'agitation est
réglée en fonction de
la viscosité.
Les étapes c) et d) sont optionnelles et sont effectuées uniquement pour la
préparation
des formes de types émulsions telle que crèmes, lotions.
Etape e: Introduction de la phase active unique obtenue en a) dans la phase
aqueuse
obtenue en b) (pour les gels et gels crèmes) ou dans la phase obtenue en d)
(pour les
émulsions).
Etape f (optionnelle) : Addition du Simulgel 600PHA
On introduit sous agitation le Simulgel 600PHA à la phase obtenue en e).
Maintenir
l'agitation jusqu'à parfaite homogénéité.
Etape a(optionnelle) : Addition de l'huile pour les gels crèmes
Sous agitation l'huile est additionnée au mélange obtenu lors de l'étape e) ou
f).
Etape h : Neutralisation :
A une température inférieure 40 C, l'agent de neutralisation du gélifiant
(type
triéthanolamine, solution d'hydroxyde de sodium à 10%, tampon acide
citrique/sodium
citrate, tampon acide succinique/succinate de sodium) est introduit si
nécessaire,
jusqu'à un pH de 5,5 +/- 0,5. Le produit prend alors une consistance plus
épaisse. A la
fin de la fabrication, le pH est à nouveau vérifié. Si nécessaire,
l'ajustement en eau est
effectué. Le produit est homogénéisé une dernière fois afin de s'assurer de la
bonne
dispersion du principe actif Adapalène (observation microscopique révélant une
dispersion homogène et sans agrégats), puis le produit est conditionné.
Le composé de type polymère de polyuréthane est de préférence un
polyolprépolymère qui est introduit au cours de l'étape a) (pour les
formulations gels ou
gels crèmes ou émulsions comprenant un polymère hydrophile) ou au cours de
l'étape
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c) (pour les formulations émulsions comprenant un polymère lipophile) ou après
l'étape
h) (pour les formulations gels comprenant un polymère lipophile) en fonction
de sa
nature lipophile ou hydrophile.
La présente invention a aussi pour objet la composition telle que décrite
précédemment à titre de médicament.
L'invention se rapporte également à l'utilisation de la nouvelle composition
telle
que décrite précédemment en cosmétique et en dermatologie.
En particulier, l'invention se rapporte à l'utilisation d'une composition
telle que
décrite précédemment pour la préparation d'une composition pharmaceutique
destinée
au traitement et/ou à la prévention des affections dermatologiques liées à un
désordre
de la kératinisation portant sur la différenciation et sur la prolifération
cellulaire, et
notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes, papulopustuleuse,
papulocomédoniennes, nodulokystiques, les acnés conglobata, les acnés
chéloïdes de
la nuque, les acnés miliaires récidivantes, les acnés nécrotiques, les acnés
neonatorum, les acnés professionnelles, les acnés rosacées, les acnés séniles,
les
acnés solaires et les acnés médicamenteuses.
Plus particulièrement, l'invention se rapporte à l'utilisation d'une
composition
telle que décrite précédemment pour la préparation d'une composition
pharmaceutique
destinée à prévenir ou à traiter les acnés vulgaires.
Préférentiellement, lesdites compositions selon l'invention sont administrées
par
voie topique.
En outre, l'invention porte également sur l'utilisation cosmétique d'une
composition selon l'invention pour le traitement des peaux à tendance
acnéique, pour
lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux, dans la protection
contre les
aspects néfastes du soleil ou dans le traitement des peaux physiologiquement
grasses.
La présente invention va maintenant être illustrée au moyen des exemples et
des données de stabilité physique et chimique présentés ci-dessous
CA 02670599 2009-05-25
WO 2008/065306 PCT/FR2007/052412
-25-
On entend par étude de la stabilité physique des formulations, la réalisation
d'une
observation macroscopique et microscopique à température ambiante, 40 C
réalisée à
T1 mois, T2mois et optionnellement à T+15jours.
L'observation microscopique permet d'évaluer la qualité de la dispersion des
deux
actifs. L'Adapalène est observé en lumière fluorescente alors que le benzoyl
peroxide
est observé en lumière polarisée.
La caractérisation du produit fini est complétée par une mesure du seuil
d'écoulement
et de viscosité.
Pour la mesure du seuil d'écoulement, un rhéomètre HAAKE de type VT550 avec un
mobile de mesure SVDIN est utilisé.
Les rhéogrammes sont réalisés à 25 C, à la vitesse de cisaillement de 4 s-',
20s-' et
100s-' (y) et en mesurant la contrainte de cisaillement. Par seuil
d'écoulement (TO
exprimé en Pascal) on entend la force nécessaire (contrainte de cisaillement
minimum)
pour vaincre les forces de cohésion de type Van der Waals et provoquer
l'écoulement.
Le seuil d'écoulement est assimilé à la valeur trouvée à la vitesse de
cisaillement de
4s-1.
Pour la mesure de la viscosité, les viscosimètres Brookfield RVDVII+ ou
LVDVII+ sont
utilisés. Les gammes de viscosités mesurables avec les 2 types de Brookfield
sont les
suivantes :
- RVDVII+ : 100cP - 40McP
- LVDVII+ : 15cP - 6McP
On considérera que l'on a à l'instant initial TO:
- une crème ou un gel crème si la viscosité est supérieure à 30000cP au temps
initial TO.
une lotion si la viscosité est inférieure à 30000cP au temps initial TO
(Lucinda
Bushe, ACPS October 22, 2003 Pharmaceutical nomenclature-Issues and
challenges)
La stabilité chimique est assurée par un le dosage HPLC des actifs.
Le résultat est exprimé en mg/g d'adapalène et de benzoyl peroxide et en % par
rapport au titre attendu.
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Exemple 1 : Formulation de tvpe gel contenant du peroxvde de benzoyle 2.5%, de
l'adapalène à 0,1% et le polvolprépolvmère-2 :
La formule est préparée selon le mode opératoire décrit ci-dessus :
Constituants Teneur (% m/m)
Péroxyde de benzoyle 2.50%
Adapalène 0.10%
Propylène glycol 4,00%
Synperonic PE/L44 0,20%
EDTA 0,10%
Glycérine 4.00%
Polyolprépolymère-2 1.00%
Docusate de sodium 0.05%
Simulge1600PHA 4.00%
Eau purifiée qsp 100%
- Stabilité physique
Caractérisations à TO
Aspect macroscopique Gel blanc
Bonne dispersion des 2
actifs.
ADAPALENE
Aspect microscopique 90% < 20 pm
99%<50pm
BENZOYL PEROXIDE
95% < 25 pm
99%<100pm
; .;-; 3.668
Données de viscosité Haake (4s-1/20s-1/lOOs-1) 118/162/290
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T1 mois T6semaines T2mois
Aspect macroscopique TA Identique à TO Identique à TO Identique à TO
40 C Identique à TO Identique à TO Identique à TO
Aspect microsco i ue TA Identique à TO Identique à TO Identique à TO
40 C Identique à TO Identique à TO Identique à TO
pH TA 3.71 3.78 3.82
40 C 3.56 3.51 3.54
Rhéologie Haake 127/17 97/13 127/18
4s-1 / 20s-1 /100s-1 8/275 7/233 2/279
- Stabilité Chimigue :
1~>Adapalène
Temps--> TO T1 mois
Conditions
de
stabilité~
TA g/g 0.0953 0.0979
% titre 95 98
attendu
40 C g/g NA 0.0991
% titre NA 99
attendu
1~>Benzoyl peroxide
Temps--> TO T1 mois
Conditions
de
stabilité~
TA g/g 2.5081 2.4727
% titre 100.3 99
attendu
40 C g/g NA 2.3922
% titre NA 96
attendu
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Exemple 2: Formulation de tvpe gel contenant du peroxvde de benzovle 2.5% de
l'adapalène à 0.1% et le polvolprepolvmer-15
La formule est préparée selon le mode opératoire décrit ci-dessus
Constituants Teneur (% m/m)
Peroxyde de benzoyle 2.50
Adapalène 0.10
Propylene glycol 4.00
Synperonic PE/L44 0.20
EDTA 0.10
Glycérine 4.00
Polyolprépolymère-15 1.00
Docusate de sodium 0.05
Simulge1600PHA 4.00
Eau purifiée gsp 100%
Données de stabilités
- Stabilité physique
Caractérisations à TO
Aspect macroscopique Gel blanc
Bonne dispersion des 2
actifs.
ADAPALENE
Aspect microscopique 90% < 20 pm
99%<50pm
BENZOYL PEROXIDE
95% < 25 pm
99%<100pm
pH 3.701
Données de Haake (4s-1/20s-1/100s-1) 93/112/178
viscosité
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T1 mois T6semaines T2 mois
Aspect A Identique Identique à TO Identique à TO
macroscopique à TO
0 C Identique Identique à TO Identique à TO
à TO
Aspect A Identique Identique à TO Identique à TO
microscopique à TO
0 C Identique Identique à TO Identique à TO
à TO
pH A 3.80 3.80 3.71
C 3.65 3.65 3.64
Rhéologie Haake 97/132/221 103/132/231 100/141/223
4s-l/ 20s-1/lOOs-1
5 - Stabilité Chimigue :
1~>AdapaIène
Temps--> TO T1 mois T6semaines
Conditions de stabilité~
TA g/g 0.0982 0.10157 0.1040
% titre 98 102 104
attendu
40 C g/g NA 0.10203 0.1074
% titre NA 102 107
attendu
10 1~>Benzoyl peroxide
Temps--> TO T1 mois T6semaines
Conditions de stabilité~
TA g/g 2.5747 2.5081 2.3602
% titre 103 100 94
attendu
40 C g/g NA 2.4772 2.3474
% titre NA 99 94
attendu
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Exemple 3: Formulation de type gel contenant de l'Adapalène à 0.1% et du
peroxyde de benzoyle à 2.5% et le polyoprépolymère-15
Constituants Teneur (% m/m)
Peroxyde de benzoyle 2.50
Adapalène 0.10
Propylene glycol 4.00
Synperonic PE/L44 0.20
EDTA 0.10
Glycérine 4.00
Polyolprépolymère-15 5.00
Docusate de sodium 0.05
Simulgel 600PHA 4.00
Eau purifiée asp 100%
Données de stabilités
- Stabilité physique
Caractérisations à TO
Aspect macroscopique Gel blanc
Bonne dispersion des 2
actifs.
ADAPALENE
90% < 20 pm
Aspect microscopique 99% < 50 pm
BENZOYL PEROXIDE
95% < 25 pm
99%<100pm
pH 3.748
Données de viscosité Haake (4s-1/20s- 93/138/234
1/100s-1)
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T1 mois T6 T+2mois
semaines
spect A Identique à TO Identique à TO Identique à TO
macrosco i ue
0 C Identique à TO Identique à TO Identique à TO
spect A Identique à TO Identique à TO Identique à TO
microsco i ue
0 C Identique à TO Identique à TO Identique à TO
pH A 3.78 3.70 3.74
0 C 3.71 3.51 3.69
Rhéologie Haake 94/139/227 35/147/231 37/135/247
s-1/ 20s-1/100s-1
- Stabilité Chimigue :
1~>AdapaIène
TO T1 mois
Temps-->
Conditions de
stabilité~
TA g/g 0.0873 0.1004
% titre 87 100
attendu
40 C g/g NA 0.0989
% titre NA 99
attendu
1~>Benzoyl peroxide
Temps--> TO T1 mois
Conditions de
stabilité~
TA g/g 2.5198 2.4394
% titre 101 98
attendu
40 C g/g NA 2.322
% titre NA 93
attendu
15
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Exemple 4: Formulation de tvpe crème contenant de l'adapalène à 0,1% et du
péroxvde de benzoyle à 2.5% et le polvolprépolvmère-2
La formule est préparée selon le mode opératoire décrit ci-dessus :
Constituants Teneur (% m/m)
Peroxyde de benzoyle 2,50
Adapalène 0,10
Propylène glycol 4,00
Synperonic PE/L44 0,20
Docusate de sodium 0,05
Propylène glycol 2,00
EDTA 0,10
Carbopol Ultrez 20 0,40
Glycérine 3,00
Glucamate SSE 20 3,50
Glucate SS 3,50
Perhydrosqualene 6,00
ST-Cyclomethicone 5 NF 13,00
Polyolprépolymère-2 1,00
Eau purifiée qsp 100
Triéthanolamine qsp pH 5,5 0,5
DONNEES DE STABILITE :
Caractérisations à TO
Aspect macroscopique Crème blanche
Bonne dispersion des 2
actifs.
ADAPALENE
Aspect microscopique 90% < 20 pm
99%<50pm
BENZOYL PEROXIDE
95% < 25 pm
99%<100pm
pH 5.99
Données de Haake (4s-1/20s- 306/443/568
viscosité 1 /100s-1)
Brookfield RVDVII+ >200000cP
(S29 ; 5rpm)
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T1 mois T2mois
Aspect macroscopique TA Identique à TO Identique à TO
40 C Identique à TO Identique à TO
Aspect microscopique TA Identique à TO Identique à TO
40 C Identique à TO Identique à TO
pH TA 5.95 5.81
40 C 5.30 4.44
Données de viscosité Haake (4s- 271/383/336 NA
1/20s-1/100s-1)
Brookfield 189 940 cP >200000cP
RVDVII+
(S29 ; 5rpm)
STABILITE CHIMIQUE:
1~*ADAPALENE
Temps ~ TO T1 M 10
Conditions de stabilité~
TA g/g 0.10 0.10
% du titre attendu 100 100
40 C g/g N.A 0.10
% du titre attendu 100
1~*BENZOYL PEROXIDE
Temps ~ TO T1 M
Conditions de stabilité~
TA g/g 2.60 2.60
% du titre attendu 104 104
40 C g/g N.A 2.30
% du titre attendu 92
Exemple 5 : Formulation de tvpe crème contenant de l'adapalène à 0,3% et du
péroxvde de benzoyle à 5% et le polvolprépolvmère-2
La formule est préparée selon le mode opératoire décrit plus haut
Constituants Teneur (% m/m)
Péroxyde de benzoyle 5,00
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Adapalène 0,30
Dipropylène glycol 5,00
Synperonic PE/L44 0,20
Glycérine 7,00
Xantural 180 0,4
Eumulgin B2 PH 3,00
Arlacel 165FL 3,00
Speziol C18 Pharma 2,00
Miglyol 812 N 7,00
ST-Cyclomethicone 5 NF 6,00
Simulgel 600 PHA 2,50
polyolprépolymère-2 3,00
Eau purifiée qsp 100
Hydroxyde de sodium qsp pH 5,5 0,5
DONNEES DE STABILITE :
STABILITE PHYSIQUE
Caractérisations à TO
Aspect macroscopique Crème blanche
Bonne dispersion des 2
actifs.
ADAPALENE
Aspect microscopique 90% < 20 pm
99%<50pm
BENZOYL PEROXIDE
95% < 25 pm
99%<100pm
pH 6.45
Données de Haake (4s-1/20s-1/100s-1) 107/168/265
viscosité Brookfield RVDVII+ 98 640 cP
(S29 ; 5rpm)
30
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T1 mois T2mois
Aspect TA Identique à TO Identique à TO
macroscopique
40 C Identique à TO Identique à TO
Aspect TA Identique à TO Identique à TO
microscopique
40 C Identique à TO Identique à TO
pH TA 5.56 5.18
40 C 3.98 3.72
Données d Haake (4s-1/20s 124/198/257 117/175/244
viscosité 1 /100s-1)
Brookfield RVDVII+ 93 180 cP 97840cP
(S29 ; 5rpm)
STABILITE CHIMIQUE:
l~>ADAPALENE
Temps ~ TO T1 M
Conditions de stabilité~
TA g/g 0.28 0.28
% du titre attendu 93.33 93.33
40 C g/g N.A 0.28
% du titre attendu 93.33
l~>BENZOYL PEROXIDE
Temps ~ TO T1 M
Conditions de stabilité~
TA g/g 5.20 5.10
% du titre attendu 104 102
40 C g/g N.A 4.30
% du titre attendu 86
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Exemple 6 : Formulation de tvpe lotion contenant de l'adapalène à 0,3% et du
péroxyde de benzoyle à 1% et le polyolprépolymère-2
La formule est préparée selon le mode opératoire décrit ci-dessus :
Constituants Teneur (% m/m)
Péroxyde de benzoyle 1,00
Adapalène 0,30
Dipropylene Glycol 3,00
Synperonic PE/L44 0,20
Méthyl paraben 0.15
Avicel CL-611 1.50
Brij 721 3,00
Arlacel 165FL 3,00
Propyl paraben 0,05
Perhydrosqualene 5,00
Cetiol SN PH 5,00
Simulgel 600 PHA 1.50
Polyolprépolymère-2 1.00
Eau purifiée qsp 100%
Triethanolamine qsppH 5,5 0,5
Données de stabilités :
- Stabilité physique
Caractérisations à TO
Aspect macroscopique Lotion blanche
Bonne dispersion
des 2 actifs.
ADAPALENE
90% < 20 pm
Aspect microscopique 99% < 50 pm
BENZOYL
PEROXIDE
95% < 25 pm
99%<100pm
pH 5.868
Données de Haake (4s-1/20s- 24/41/87
viscosité 1/100s-1)
Brookfield LVDVII+ 21211 cP
(S63 ; 5rpm)
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T15 'ours T1 mois
Aspect macroscopique TA Identique à TO Identique à TO
40 C Identique à TO Identique à TO
Aspect microsco i ue TA Identique à TO Identique à TO
40 C Identique à TO Identique à TO
pH TA 5.42 5.13
40 C 4.34 3.96
Rhéologie Haake 21/36/74 18/33/70
4s-1 / 20s-1 /100s-1
Viscosité Brookfield 16916cP 15453cP
LVDVII+ S63 ; 5rpm)
- Stabilité Chimigue :
1~>Adapalène
Temps--> TO T15jours
Conditions de stabilité~
TA g/g 0.29 0.29
% titre 97 97
attendu
40 C g/g NA 0.29
% titre NA 97
attendu
1~>Benzoyl peroxide
Temps--> TO T15jours
Conditions de stabilité~
TA g/g 1.2 1.2
% titre 120 120
attendu
40 C g/g NA 1.1
% titre NA 110
attendu
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Exemple 7: Formulation de tvpe gel crème contenant de l'adapalène à 0,1% et du
péroxyde de benzoyle à 2.5% et le polyolprépolymère-15
La formule est préparée selon le mode opératoire décrit ci-dessus
Constituants Teneur (% m/m)
Péroxyde de benzoyle 2,50
Adapalène 0,10
Propylène glycol 5,00
Synperonic PE/L44 0,20
EDTA 0,10
Glycérine 5,00
Xantural 180 0,10
Carbopol Ultrez 20 0.70
Marcol 152 7,00
polyolprépolymère-15 1,00
Eau purifiée qsp 100
Sodium Hydroxyde 10% m/m qsp pH 5,5 0,5
Données de stabilités :
- Stabilité physique
Caractérisations à TO
Aspect macroscopique Gel crème blanc
Bonne dispersion des 2
actifs.
ADAPALENE
Aspect microscopique 90% < 20 pm
99%<50 pm
BENZOYL PEROXIDE
95% < 25 pm
99%<100pm
pH 5.169
Données de Haake (4s-1/20s- 54/89/150
viscosité 1 /100s-1)
Brookfield RVDVII+ 31634 cP
(S27 ; 5rpm)
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T1 mois T2mois
Aspect TA Identique à TO Identique à TO
macroscopique
40 C Identique à TO Identique à TO
Aspect TA Identique à TO Identique à TO
microscopique
40 C Identique à TO Identique à TO
pH TA 5.10 5.07
40 C 4.98 4.79
Rhéologie Haake 4s-l/ 50/83/1 49/81/
20s-1/lOOs-1 47 142
Viscosité Brookfield 28535c 30780
RVDVII+ (S 27 ; 5rpm) P cP
- Stabilité Chimigue :
1~>Adapalène
TO T1 mois
Temps-->
Conditions de stabilité~
TA g/g 0.10 0.10
% titre 100 100
attendu
40 C g/g NA 0.10
% titre NA 100
attendu
1~>Benzoyl peroxide
Temps--> TO T1 mois
Conditions de stabilité~
TA g/g 2.8 2.7
% titre attendu 112 108
40 C g/g NA 2.6
% titre attendu NA 104
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Exemple 8: Formulation de tvpe gel crème épais contenant de l'adapalène à
0.10%
et du péroxyde de benzoyle à 2.5% et le polyolprépolymère-2
La formule est préparée selon le mode opératoire décrit ci-dessous :
Constituants Teneur (% m/m)
Péroxyde de benzoyle 2.50
Adapalène 0.10
Propylène glycol 6,00
Synperonic PE/L44 0,20
Glycérine 5,00
ST-Cyclometh icone 5NF 7,00
Simulgel 600 PHA 4,00
Polyolprépolymère-2 1,00
Eau purifiée qsp 100
Données de stabilités
- Stabilité physique
Caractérisations à TO
Aspect macroscopique Gel crème blanc
Bonne dispersion des
2 actifs.
ADAPALENE
Aspect microscopique 90% < 20 pm
99%<50pm
BENZOYL PEROXIDE
95% < 25 pm
99%<100pm
pH 3.622
Données de Haake (4s-1/20s-1/100s-1) 209/277/423
viscosité
Brookfield RVDVII+ 131320cP
(S29 ; 5rpm)
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-41 -
T1 mois T2mois
Aspect TA Identique à TO Identique à TO
macrosco
pique
40 C Identique à TO Identique à TO
Aspect TA Identique à TO Identique à TO
microsco
pique
40 C Identique à TO Identique à TO
pH TA 3.45 3.42
40 C 3.32 3.23
Rhéologie Haake 4s-1/ 202/291/318 200/278/408
20s-1/100s-1
Viscosité Brookfield 144280cP 144720cP
RVDVII+ (S29; 5rpm)
- Stabilité Chimigue :
1~>Adapalène
Temps--> TO T1 mois
Conditions de stabilité~
TA g/g 0.10 0.10
% titre 100 100 10
attendu
40 C g/g NA 0.10
% titre NA 100
attendu 15
1~>Benzoyl peroxide
Temps--> TO T1 mois
Conditions de stabilité~
TA g/g 2.7 2.7
% titre 108 108
attendu
40 C g/g NA 2.3
% titre NA 92
attendu
