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NOUVEAUX DERIVES de N,N'- 2,4-DIANILINOPYRIMIDINES, LEUR
PREPARATION, A TITRE DE MEDICAMENTS, COMPOSITIONS
PHARMACEUTIQUES ET NOTAMNENT COMME INHIBITEURS DE IKK
La présente invention concerne de nouveaux dérivés de
N,N'-2,4-dianilinopyrimidines, leur procédé de prépa-
ration, les nouveaux intermédiaires obtenus, leur appli-
cation à titre de médicaments, les compositions phar-
maceutiques les renfermant et la nouvelle utilisation de
tels dérivés de 2,4-dianilinopyrimidines.
Le brevet W0200164654-A1 mentionne des 2,4-di-(hétéro)-
arylpyrimidines substituées en 5, inhibitrices des
kinases CDK2 et FAK, de même d'autres aminopyrimidines
inhibitrices de sérine-thréonine kinases et de CDK sont
présentées dans W02003030909-A1. Le brevet W02004046118-
A2 décrit des dérivés des 2,4-diphénylaminopyrimidines
comme inhibiteurs de la prolifération cellulaire.
Une série de 5-cyano-2-aminopyrimidines sont présentées
comme inhibitrices des kinases KDR et FGFR, dans
W0200078731-A1, d'autres pyrimidines comme inhibitrices
de FAK et de IGFR dans W02004080980A-1, et aussi de ZAP-
70, FAK et/ou Syk tyrosine kinase dans W02003078404A1, et
des polokinases PLK dans W02004074244-A2, comme agents
cytostatiques.
De même d'autres brevets décrivent des pyrimidines
inhibitrices de la transcriptase inverse pour le
traitement des infections liées à HIV (W0200185700-A2 ;
W0200185699-A2 ; W0200027825A1 et W02003094920A1).
La présente invention a ainsi pour objet de nouveaux
dérivés de 2,4-dianilinopyrimidines dotés d'effets
inhibiteurs vis-à-vis de protéines kinases.
Les produits de la présente invention peuvent ainsi
notamment être utilisés pour la prévention ou le
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traitement d'affections capables d'être modulées par
l'inhibition de l'activité de protéines kinases.
Parmi ces protéines kinases, on cite plus
particulièrement la protéine kinase IKK-alpha (IKK(x) et
IKK-béta (IKKP) .
Les composés de la présente invention sont des
inhibiteurs de kinase en particulier de IKK-alpha et
IKK-béta, par conséquent inhibent l'activité NF-KB
(nuclear factor kappa B), ainsi ils peuvent être utilisés
dans le traitement de la prophilaxie et les maladies
inflammatoires, dans le cancer et le diabète.
Le NF-kB (Nuclear factor kappa B) appartient à une
famille de complexes de facteurs transcriptionnels
constitués de différentes combinaisons de polypeptides
Rel/NF-KB. Les membres de cette famille de polypeptides
reliés à NF-KB régulent l'expression de gènes impliqués
dans les réponses immunes et inflammatoires. ((Bames PJ,
Karin M (1997) N Engl J Med 336,1066-1071) et (Baeuerle
PA, Baichwal VR (1997) Adv Immunol 65, 111-137)). Dans
les conditions basales, les dimères de NF-KB sont retenus
sous forme inactive dans le cytoplasme, par des protéines
inhibitrices membres de la famille IKB (Beg et. al.,
Genes Dev., 7:2064-2070, 1993; Gilmore and Morin, Trends
Genét. 9:427-43)3), 199'); Haskil et. al., Cell 65: 1281-
1289, 1991) . Les protéines de la famille IKB masquent le
signal de translocation nucléaire de NF-KB. La
stimulation de la cellule par différents types de ligands
tels que les cytokines, le ligand anti-CD40, le
lipopolysaccharide (LPS), les oxydants, des mitogènes
comme le phorbol ester, des virus ainsi que beaucoup
d'autres stimulants, entraîne l'activation du complexe
IKB-Kinase (IKK) qui va à son tour phosphoryler IKB au
niveau des résidus serines 32 et 34. Une fois
phosphorylé, IKB sera sujet à des ubiquitinations menant
à sa dégradation par le protéasome (26S), permettant
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ainsi la libération et la translocation de NF-KB dans le
noyau ou il va se lier à des séquences spécifiques au
niveau des promoteurs de gènes cibles induisant ainsi
leur transcription.
Dans le complexe IKB-Kinase (IKK), les principales
kinases sont IKK1 ( IKK(x) et IKK2 ( IKK(3 ) qui sont capables
de phosphoryler directement les différentes classes
d'IKB. Dans ce complexe IKK, IKK2 est la kinase dominante
(Mercurio et. al., Mol. Cell Biol., 19:1526, 1999-, Zandi
et. al., Science; 28 1: 1 3) 60, 1998; Lee et. al, Proe.
Natl. Acad. Sci. USA 95:93) 19, 1998).
Parmi les gènes régulés par NF-KB, beaucoup codent pour
des médiateurs pro-inflammatoires, des cytokines, des
molécules d'adhésion cellulaire, des protéines de la
phase aigüe, qui également vont à leur tour induire
l'activation de NF-KB par des mécanismes autocrines ou
paracrines.
L'inhibition de l'activation de NF-KB semble très
importante dans le traitement des maladies
inflammatoires.
En plus NF-KB, joue un rôle dans la croissance des
cellules normales mais aussi des cellules malignes.
Les protéines produites par l'expression de gènes régulés
par NF-KB comprennent des cytokines, chemokines,
molécules d'adhésion, des médiateurs de la croissance
cellulaire, de l'angiogénèse. Par ailleurs différentes
études ont montré que NF-KB joue un rôle essentiel dans
les transformations néoplastiques. Par exemple NF-KB peut
être associé avec la transformation des cellules in vitro
et in vivo suite à des événement de sur-expression,
amplification, réarrangement ou translocation (Mercurio,
R, and Manning, A.M. (1999) Oncogene, 18:6163-6171). Dans
certaines cellules de tumeurs lymphoïdes humaines, les
gènes codant pour les différents membres NF-KB sont
réarrangés ou amplifiés. Il a été montré que NF-KB peut
promouvoir la croissance cellulaire en induisant la
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transcription de la cycline D, qui associées à
l'hyperphosphorylation de Rb entraîne la transition des
phases G1 à S et l'inhibition de l'apoptose.
Il a été montré que dans un nombre important de lignées
de cellules tumorales, on trouve une activité
constitutive de NF-KB suite à l'activation de IKK2. NF-KB
est constitutivement activé dans les maladies de Hodgkin
et l'inhibition de NF-KB bloque la croissance de ces
lymphomes. D'autre part, l'inhibition de NF-KB par
l'expression du répresseur IKBa induit l'apoptose des
cellules exprimant l'allèle oncogénique H-Ras (Baldwin,
J. Clin. Invest., 107:241 (2001), Bargou et al., J. Clin.
Invest., 100:2961 (1997), Mayo et al., Science 178:1812
(1997).
L'activité constitutive de NF-KB semble contribuer à
l'oncogénèse à travers l'activation de plusieurs gènes
anti-apoptotiques tels que Al/Bfi-1, IEX-1, MAP, ce qui
entraîne ainsi la suppression de la voie de mort
cellulaire. A travers l'activation de la cycline D, NF-KB
peut promouvoir la croissance des cellules tumorales. La
régulation des molécules d'adhésion et des protéases de
surface suggèrent un rôle de la signalisation NF-KB dans
les métastases.
NF-KB est impliqué dans l'induction de la
chimiorésistance. NF-KB est activé en réponse à un
certain nombre de traitements en chimiothérapie. Il a été
montré que l'inhibition de NF-KB par l'utilisation de la
forme super-répresseur de IKBa en parallèle au traitement
de chimiothérapie augmente l'efficacité de la
chimiothérapie dans des modèles de xénogreffe.
La présente invention a notamment pour objet les produits
de formule (I) .
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R3 R2
R4
/ H R1
R Z-- R6
\
I /
R5 NN (1)
H
dans laquelle:
R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène,
R2, R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que
5 l'un représente un atome d'halogène ou CF3 et les deux
autres, identiques ou différents, représentent un atome
d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical alkyle
ou un radical alcoxy éventuellement substitués par un ou
plusieurs atomes d'halogène;
R5 représente un atome d'hydrogène ou un atome
d'halogène;
Z représente CO ou S02 ;
le cycle(N) soit
R1
N R6
étant substitué sur le même atome de carbone
par Rl et R6, renfermant 4 à 7 chaînons, étant saturé et
pouvant de plus renfermer un pont carboné constitué de 1
à 3 carbones,
étant entendu que Rl et R6 représentent l'une des 6
alternatives suivantes i) à vi):
i) Rl représente -Xl-R7 avec Xl représente -(CH2)m- et R7
représente un cycle hétérocycloalkyle, aryle ou
hétéroaryle, tous éventuellement substitués ;
et R6 représente l'atome d'hydrogène, ou les radicaux
hydroxyle, méthyle, méthoxy, -(CH2)mOH, -CO-NRaRb, -CH2-
NraRb, -C02H, et -C02alk;
ii) R1 représente -X2-R7 avec X2 représente
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-O- ; -0-(CH2)m- ; -CH(OH)-(CH2)n-;-CO- ;-CO-NRc-
-CO-NRc-O- ; -CH(NRaRb)- ; -C=NOH- ; -C=N-NH2- ;
-(CH2)nl-NRc-(CH2)n2- ; et R7 représente un cycle
hétérocycloalkyle, aryle, ou hétéroaryle, tous
éventuellement substitués ;
et R6 représente hydrogène ou le radical méthyle;
iii) R1 représente -NRc-W avec W représente l'atome
d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 4
atomes de carbone linéaire ou ramifié à partir de 3
atomes de carbone éventuellement substitué par un radical
choisi parmi -PO(OEt)2, -OH, -Oalk, -CF3, -CO-NR8R9 et
S02-alk ; et R6 représente hydrogène ;
étant entendu que lorsque W représente un atome
d'hydrogène alors z représente CO ;
iv) Rl représente -CH2-NRc-W avec W représente l'atome
d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 4
atomes de carbone linéaire ou ramifié à partir de 3
atomes de carbone et éventuellement substitué par un
radical choisi parmi -PO(OEt)2, -OH, -OEt, -CF3, -CO-
N(alk)2 et S02-alk ; et R6 représente hydrogène ;
v) R1 représente -CO-N(Rc)-OR'c et R6 représente
hydrogène ;
vi) R1 représente X3-R7 avec X3 représente -CH(OH)-
(CH2)n-;-CO- ;-CH(NRaRb)- ; -C=NOH- ; -C=N-NH2- ;
et R7 représente un cycle hétérocycloalkyle, aryle, ou
hétéroaryle, tous éventuellement substitués ;
et R6 représente l'atome d'hydrogène ou les radicaux
hydroxyle, méthyle, méthoxy, -(CH2)mOH, -CO-NRaRb, -CH2-
NRaRb et -C02alk;
avec n, nl et n2, identiques ou différents, représentent
un entier de 0 à 3 ;
m représente un entier de 1 à 3
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Rc et R'c, identiques ou différents, représentent l'atome
d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 4
atomes de carbone éventuellement substitué par un ou
plusieurs atomes d'halogène;
NRaRb est tel que soit Ra et Rb, identiques ou
différents, représentent l'atome d'hydrogène ou un
radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou
un radical cycloalkyle, ces radicaux alkyle et
cycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou
plusieurs atomes d'halogène, un radical hydroxyle ou un
radical NH2, NHalkyle ou N(alkyle)2; soit Ra et Rb
forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés une
amine cyclique pouvant éventuellement renfermer un ou
deux autres hétéroatomes choisis parmi O, S, N ou NR10,
l'amine cyclique ainsi formée étant elle-même
éventuellement substituée par un ou plusieurs radicaux
identiques ou différents choisis parmi les atomes
d'halogène et les radicaux oxo ; hydroxyle ; alkyle eux-
mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs
atomes d'halogène ; ou encore par un radical méthyle et
un radical hydroxyle sur le même carbone;
tous les radicaux hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle
étant éventuellement substitués par un ou plusieurs
radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les
atomes d'halogène ; les radicaux hydroxyle ; cyano ;
NR8R9 ; et les radicaux alkyle, cycloalkyle, alcoxy,
phényle, hétérocycloalkyle et hétéroaryle, eux-mêmes
éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux
identiques ou différents choisis parmi les atomes
d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, alkyle,
hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, CN, CF3, OCF3, ou NRaRb;
NR8R9 est tel que soit R8 et R9, identiques ou
différents, sont tels que R8 représente l'atome
d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 4
atomes de carbone ou un radical cycloalkyle, ces
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radicaux alkyle et cycloalkyle étant éventuellement
substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, un
radical hydroxyle ou un radical NH2, NHalkyle ou
N(alkyle)2; et R9 représente l'atome d'hydrogène et les
radicaux alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle eux-
mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs
radicaux identiques ou différents choisis parmi les
atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2,
NHalkyle, N(alkyle)2, les radicaux alkyle que représente
R9 étant de plus éventuellement substitués par un radical
phényle, hétérocycloalkyle ou hétéroaryle eux-mêmes
éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux
choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux
radicaux hydroxyle, alcoxy, alkyle, hydroxyalkyle,
alcoxyalkyle, CN, CF3, OCF3, NH2, NHalk ou N(alk)2 ;
soit R8 et R9 forment avec l'atome d'azote auxquels ils
sont liés une amine cyclique pouvant éventuellement
renfermer un ou deux autres hétéroatomes choisis parmi O,
S, N ou NR10, l'amine cyclique ainsi formée étant elle-
même éventuellement substituée par un ou plusieurs
radicaux identiques ou différents choisis parmi les
atomes d'halogène et les radicaux alkyle eux-mêmes
éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes
d'halogène ;
tous les radicaux hétérocycloalkyle et hétéroaryle ci-
dessus éventuellement substitués comme indiqué ci-dessus,
étant constitués de 4 à 10 chaînons et renfermant 1 à 3
hétéroatomes choisi(s) parmi 0, S, N et NR10 ;
R10 représente un atome d'hydrogène ou un radical
alkyle,
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les
formes isomères possibles racémiques, énantiomères et
diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les
acides minéraux et organiques desdits produits de formule
(1).
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La présente invention a notamment pour objet les produits
de formule (I) tel que définis ci-dessus dans laquelle
R2, R3, R4, R5, Z et le cycle(N) ainsi que R1 et R6 ont
les significations indiquées ci-dessus ou ci-après et R
représente un atome d'halogène ;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les
formes isomères possibles racémiques, énantiomères et
diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les
acides minéraux et organiques desdits produits de formule
(1).
Produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-
après dans laquelle R2, R3, R4, R5, Z et le cycle(N)
ainsi que R1 et R6 ont les significations indiquées à
l'une quelconque des autres revendications et R
représente un atome d'hydrogène
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les
formes isomères possibles racémiques, énantiomères et
diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les
acides minéraux et organiques desdits produits de formule
(1).
La présente invention a ainsi pour objet les produits de
formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle R a
la définition indiquée ci-dessus ou ci-après, R2, R3 et
R4, identiques ou différents, sont tels que l'un
représente un atome d'halogène ou CF3 et les deux autres,
identiques ou différents, représentent un atome
d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical alkyle ou
un radical alcoxy éventuellement substitués par un ou
plusieurs atomes d'halogène;
R5 représente un atome d'hydrogène ou un atome
d'halogène;
Z représente CO ou S02 ;
le cycle(N) soit
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R1
N R6
étant substitué sur le même atome de carbone
par R1 et R6, renfermant 4 à 7 chaînons, étant saturé et
pouvant de plus renfermer un pont carboné constitué de 1
à 3 carbones,
5 étant entendu que Rl et R6 représentent l'une des 5
alternatives suivantes i) à v)
R1 représente -Xl-R7 avec Xl représente -(CH2)m- et R7
représente un cycle hétérocycloalkyle, aryle ou
hétéroaryle, tous éventuellement substitués ;
10 et R6 représente l'atome d'hydrogène ou les radicaux
hydroxyle, -(CH2)mOH, -CO-NRaRb, -CH2-NRaRb -C02H et -
C02alk;
ii) Rl représente -X2-R7 avec X2 représente
-0- ; -0-(CH2)m- ; -CH(OH)-(CH2)n-;-CO- ;-CO-NRc-
-CO-NRc-0- ; -CH(NRaRb)- ; -C=NOH- ; -C=N-NH2- ;
-(CH2)nl-NRc-(CH2)n2- ; et R7 représente un cycle
hétérocycloalkyle, aryle, ou hétéroaryle, tous
éventuellement substitués ; et R6 représente hydrogène ;
iii) R1 représente -NRc-W avec W représente l'atome
d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 4
atomes de carbone linéaire ou ramifié à partir de 3
atomes de carbone éventuellement substitué par un radical
choisi parmi -PO(OEt)2, -OH, -Oalk, -CF3, -CO-NR8R9 et
S02-alk ; et R6 représente hydrogène ;
étant entendu que lorsque W représente un atome
d'hydrogène alors z représente CO ;
iv) R1 représente -CH2-NRc-W avec W représente l'atome
d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 4
atomes de carbone linéaire ou ramifié à partir de 3
atomes de carbone et éventuellement substitué par un
radical choisi parmi -PO(OEt)2, -OH, -OEt, -CF3, -CO-
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N(alk)2 et S02-alk ; et R6 représente hydrogène ;
v) R1 représente -CO-N(Rc)-OR'c et R6 représente
hydrogène ;
avec n, nl et n2, identiques ou différents, représentent
un entier de 0 à 3 ;
m représente un entier de 1 à 3
Rc et R'c, identiques ou différents, représentent l'atome
d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 4
atomes de carbone éventuellement substitué par un ou
plusieurs atomes d'halogène étant entendu que les atomes
d'halogène ne se trouvent pas en position vicinale de
l'atome d'azote;
NRaRb est tel que soit Ra et Rb, identiques ou
différents, représentent l'atome d'hydrogène ou un
radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou
un radical cycloalkyle, ces radicaux alkyle et
cycloalkyle étant éventuellement substitués par un ou
plusieurs atomes d'halogène, étant entendu que les atomes
d'halogène ne se trouvent pas en position vicinale de
l'atome d'azote; un radical hydroxyle ou un radical NH2,
NHalkyle ou N(alkyle)2; soit Ra et Rb forment avec
l'atome d'azote auxquels ils sont liés une amine cyclique
pouvant éventuellement renfermer un ou deux autres
hétéroatomes choisis parmi 0, S, N ou NR10, l'amine
cyclique ainsi formée étant elle-même éventuellement
substituée par un ou plusieurs radicaux identiques ou
différents choisis parmi les atomes d'halogène et les
radicaux alkyle eux-mêmes éventuellement substitués par
un ou plusieurs atomes d'halogène ;
tous les radicaux hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle
étant éventuellement substitués par un ou plusieurs
radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les
atomes d'halogène ; les radicaux hydroxyle ; cyano ;
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NR8R9 ; et les radicaux alkyle, cycloalkyle, alcoxy,
phényle, hétérocycloalkyle et hétéroaryle, eux-mêmes
éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux
identiques ou différents choisis parmi les atomes
d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, alkyle,
hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, CN, CF3, OCF3, ou NRaRb;
NR8R9 est tel que soit R8 et R9, identiques ou
différents, sont tels que R8 représente l'atome
d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 4
atomes de carbone ou un radical cycloalkyle, ces
radicaux alkyle et cycloalkyle étant éventuellement
substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, un
radical hydroxyle ou un radical NH2, NHalkyle ou
N(alkyle)2; et R9 représente l'atome d'hydrogène et les
radicaux alkyle, cycloalkyle ou hétérocycloalkyle eux-
mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs
radicaux identiques ou différents choisis parmi les
atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2,
NHalkyle, N(alkyle)2, les radicaux alkyle que représente
R9 étant de plus éventuellement substitués par un radical
phényle, hétérocycloalkyle ou hétéroaryle eux-mêmes
éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux
choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux
radicaux hydroxyle, alcoxy, alkyle, hydroxyalkyle,
alcoxyalkyle, CN, CF3, OCF3, NH2, NHalk ou N(alk)2 ;
soit R8 et R9 forment avec l'atome d'azote auxquels ils
sont liés une amine cyclique pouvant éventuellement
renfermer un ou deux autres hétéroatomes choisis parmi 0,
S, N ou NR10, l'amine cyclique ainsi formée étant elle-
même éventuellement substituée par un ou plusieurs
radicaux identiques ou différents choisis parmi les
atomes d'halogène et les radicaux alkyle eux-mêmes
éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes
d'halogène ;
tous les radicaux hétérocycloalkyle et hétéroaryle ci-
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dessus éventuellement substitués comme indiqué ci-dessus,
étant constitués de 4 à 10 chaînons et renfermant 1 à 3
hétéroatomes choisi(s) parmi 0, S, N et NR10 ;
R10 représente un atome d'hydrogène ou un radical
alkyle,
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les
formes isomères possibles racémiques, énantiomères et
diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les
acides minéraux et organiques desdits produits de formule
(I) .
La présente invention a ainsi pour objet les produits de
formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels R,
R2, R3, R4, R5, Z et le cycle(N) ont les significations
indiquées ci-dessus ou ci-après et R1 et R6 sont tels que
R1 représente -X1-R7 avec Xl représente -(CH2)m- et R7
représente un cycle hétérocycloalkyle, aryle ou
hétéroaryle, tous éventuellement substitués ;
et R6 représente l'atome d'hydrogène ou les radicaux
hydroxyle, -(CH2)mOH, -CO-NRaRb, -CH2-NRaRb -C02H, et -
C02alk;
avec m,n et NRaRb tels que définis ci-dessus ou ci-après
et les radicaux hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle
étant éventuellement substitués par un ou plusieurs
radicaux, identiques ou différents, tels que définis ci-
dessus ou ci-après,
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les
formes isomères possibles racémiques, énantiomères et
diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les
acides minéraux et organiques desdits produits de formule
(1).
La présente invention a ainsi pour objet les produits de
formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels R,
R2, R3, R4, R5, Z et le cycle(N) ont les significations
indiquées ci-dessus et R1 et R6 sont tels que R1
représente -X2-R7 avec X2 représente :
-0-,-0-(CH2)m-,-CH(OH)-(CH2)n-, -CO-, -CO-NRc-,
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-CO-NRc-O-, -CH(NRaRb)-, -C=NOH-, -C=N-NH2-,
- (CH2) nl-NRc- (CH2) n2-;
et R7 représente un cycle hétérocycloalkyle, aryle, ou
hétéroaryle, tous éventuellement substitués,
et R6 représente hydrogène ;
avec n, nl, n2, Rc et NRaRb tels que définis ci-dessus et
les radicaux hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle
étant éventuellement substitués par un ou plusieurs
radicaux, identiques ou différents, tels que définis ci-
dessus ou ci-après,
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les
formes isomères possibles racémiques, énantiomères et
diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les
acides minéraux et organiques desdits produits de formule
(1).
La présente invention a ainsi pour objet les produits de
formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels R,
R2, R3, R4, R5, Z et le cycle(N) ont les significations
indiquées ci-dessus ou ci-après et Rl et R6 sont tels
que :
soit R1 représente -NRc-W avec W représente l'atome
d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 4
atomes de carbone linéaire ou ramifié à partir de 3
atomes de carbone éventuellement substitué par un radical
choisi parmi -PO(OEt)2, -OH, -Oalk, -CF3, -CO-NR8R9 et
S02-alk et R6 représente hydrogène, étant entendu que
lorsque W représente un atome d'hydrogène alors z
représente C0;
soit R1 représente -CH2-NRc-W avec W représente l'atome
d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 4
atomes de carbone linéaire ou ramifié à partir de 3
atomes de carbone et éventuellement substitué par un
radical choisi parmi -PO(OEt)2, -OH, -OEt, -CF3, -CO-
N(alk)2 et S02-alk ;
et R6 représente hydrogène ;
soit R1 représente -CO-N(Rc)-OR'c et R6 représente
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hydrogène ;
avec Rc, R'c et NR8R9 tels que définis ci-dessus,
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les
formes isomères possibles racémiques, énantiomères et
5 diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les
acides minéraux et organiques desdits produits de formule
(I) .
Lorsque les produits de formule (I) sont tels que R, R2,
R3, R4, R5 et le cycle(N) ont les significations
10 indiquées ci-dessus ou ci-après, z représente S02 et Rl
et R6 sont tels que Rl représente -NRc-W avec Rc tel que
défini ci-dessus et R6 représente hydrogène, alors la
présente invention concerne notamment les produits dans
lesquels W représente un radical alkyle renfermant de 1 à
15 4 atomes de carbone linéaire ou ramifié à partir de 3
atomes de carbone substitué par un radical choisi parmi -
PO(OEt)2, -OH, -Oalk, -CF3,-CO-NR8R9 et S02-alk ;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les
formes isomères possibles racémiques, énantiomères et
diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les
acides minéraux et organiques desdits produits de formule
(I) =
Lorsque le cycle(N) renferme un pont carboné constitué de
1 à 3 carbones, le cycle formé peut notamment être le
cycle 8 aza bicyclo (3,2,1)oct 3yl) ou encore un cycle
choisi parmi les suivants : le azabicyclo[3.3.1]nonan-3-
yl, le 6-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl, le 3-
azabicyclo[3.2.1]octan-8y1 ou encore le 3-
azabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl.
La présente invention a ainsi pour objet les produits de
formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels R2,
R3, R4, R5 et Z ont les significations indiquées ci-
dessus ou ci-après et le cycle(N) représente l'un des
cycles définis ci-après :
- un cycle azétidinyle ou pyrrolidinyle substitué en
position 3 par R1 et R6 tels que définis ci-dessus ou ci-
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après ;
- un cycle pipéridinyle et azépinyle substitués en
position 3 ou 4 par Rl et R6 tels que définis ci-dessus
ou ci-après;
- un cycle 8 aza bicyclo (3,2,1)octan- 3-yl, 6-
azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl ou 3-azabicyclo[3.2.1]octan-
8yl);
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les
formes isomères possibles racémiques, énantiomères et
diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les
acides minéraux et organiques desdits produits de formule
(I) =
La présente invention a ainsi pour objet les produits de
formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels R,
R2, R3, R4, R5 et Z ont les significations indiquées ci-
dessus ou ci-après et le cycle(N) représente un cycle
pyrrolidinyle substitué en 3 par Rl et R6 tels que
définis ci-dessus ou ci-après ou un cycle pipéridinyle
substitué en position 3 ou 4 par Rl et R6 tels que
définis ci-dessus ou ci-après,
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les
formes isomères possibles racémiques, énantiomères et
diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les
acides minéraux et organiques desdits produits de formule
(1).
Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit, les
termes indiqués ont les significations qui suivent :
- le terme halogène désigne les atomes de fluor, de
chlore, de brome ou d'iode et de préférence de fluor,
chlore ou brome ;
- le terme radical alkyle désigne un radical linéaire
ou ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone et
notamment les radicaux méthyle, éthyle, propyle,
isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle,
pentyle, isopentyle, sec-pentyle, tert-pentyle, néo-
pentyle, hexyle, isohexyle, sec-hexyle, tert-hexyle ainsi
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que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés ;
- le terme radical hydroxyalkyle désigne les radicaux
alkyle indiqués ci-dessus substitués par un ou plusieurs
radicaux hydroxyle ;
- le terme radical alcoxy désigne un radical linéaire ou
ramifié renfermant au plus 6 atomes de carbone choisi par
exemple parmi les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy,
isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire,
pentoxy, hexoxy et heptoxy ainsi que leurs isomères de
position linéaires ou ramifiés ;
-le terme radical cycloalkyle désigne un radical
carbocyclique monocyclique ou bicyclique renfermant de 3
à 7 chaînons et désigne notamment les radicaux
cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle et
cycloheptyle ;
- le terme radical aryle désigne les radicaux insaturés,
monocycliques ou constitués de cycles condensés,
carbocycliques. Comme exemples de tel radical aryle, on
peut citer notamment les radicaux phényle ou naphtyle ;
- le terme radical hétérocyclique désigne un radical
carbocylique saturé (hétérocycloalkyle) ou partiellement
ou totalement insaturé (hétéroaryle) constitué de 4 à 10
chaînons interrompus par un à quatre hétéroatomes,
identiques ou différents, choisis parmi les atomes
d'oxygène, d'azote ou de soufre :
Parmi les radicaux hétéroaryles à 5 chaînons, on peut
citer notamment les radicaux renfermant un à quatre
hétéroatomes choisi(s) parmi N éventuellement oxydé, 0 et
S éventuellement oxydé tels que les radicaux on peut
citer les radicaux thiényle tel que 2-thiényle, 3-
thiényle, dioxidothiényle, thiazolyle (N,S), furyle (0) õ
2-furyle, pyrrolyle (NH, NCH3), isothiazolyle, diazolyle,
thiadiazolyle (N,N,S), 1,3,4-thiadiazolyle, oxazolyle,
oxadiazolyle, isoxazolyle (N,O), 3-isoxazolyle, 4-
isoxazolyle, imidazolyle, pyrazolyle (N,N), groupes
triazolyle, tétrazolyle et plus particulièrement les
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radicaux oxazolyle, isoxazolyle (N,O), ou pyrazolyle;
tous ces cycles étant éventuellement substitués par un ou
plusieurs radicaux comme défini ci-dessus ou ci-après,
ces substituants se situant bien sûr aux positions
chimiquement acceptables pour chacun de ces cycles ;
Parmi les radicaux hétéroaryles à 6 chaînons on peut
citer notamment les radicaux pyridyle tel que 2-pyridyle,
3-pyridyle et 4-pyridyle, pyridyle N oxyde, pyrimidinyle,
pyridazinyle et pyrazinyle ;
parmi les radicaux hétéroaryles condensés contenant au
moins un hétéroatome choisi parmi le soufre, l'azote et
l'oxygène, on peut citer par exemple les radicaux
benzothiényle, benzofuryle, benzofurannyle,
benzoxazolyle, indazolyle, indolyle, indolinyle,
indolinonyle, quinolyle, isoquinolyle, azaindolyle,
benzimidazolyle, benzothiazolyle, naphtyridinyle tel que
[1,8]naphthyridinyle; imidazo(4,5)pyridinyle ;
indolizinyle ; quinazolinyle ; 2,3-Dihydro-lH-indolyle;
2,3-Dihydro-benzofuranyle ;4-[(Benzo[1,2,5]oxadiazolyle
(2,3-Dihydro-benzofuranyle ;
parmi les radicaux hétérocycles condensés, on peut citer
plus particulièrement les radicaux benzothiényle,
benzofuranyle, benzodihydrofuranyle, indolyle,
indolinyle, indolinonyle, benzimidazolyle,
benzothiazolyle, benzoxodiazolyle , benzothiodiazolyle,
naphtyridinyle, indazolyle, quinolyle tel que 4-
quinolyl, 5-quinolyl, isoquinolyle, azaindolyle tel que
4-azaindolyl, 3 azaindolyl, imidazo(4,5)pyridyle,
indolizinyle, quinazolinyle.
Comme Hétérocycloalkyle (saturé), on peut citer par
exemple les radicaux oxiranyle, oxetanyle,
tétrahydrofuranyle, dioxolanyle, dithiolanyle,
tétrahydropyranyle, dioxanyle, aziridinyle, azétidinyle,
pyrrrolidinyle, pipéridinyle, azépinyle, diazépinyle,
pipérazinyle, morpholinyle, thiomorpholinyle,
dioxydothiomorpholinyle, imidazolidinyle; on peut citer
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plus particulièrement les radicaux pyrrrolidinyle,
pipéridinyle, azépinyle, pipérazinyle ou morpholinyle ;
tous les radicaux cycliques étant éventuellement
substitués comme indiqué ci-dessus ou ci-après.
- les termes radical alkylamino ou NH(alk) et radical
dialkylamino ou N(alk)2 désigne ainsi des radicaux amino
NH2 substitués respectivement par un ou deux radicaux
alkyles, linéaires ou ramifiés, identiques ou différents
dans le cas de dialkylamino, choisis parmi les radicaux
alkyles tels que définis ci-dessus et éventuellement
substitué comme indiqué ci-dessus ou ci-après: on peut
citer par exemple les radicaux méthylamino, éthylamino,
propylamino ou butylamino, les radicaux diméthylamino,
diéthylamino, méthyléthylamino.
- le terme radical cycloalkylamino désigne ainsi un
radical amino substitué notamment par un radical
cycloalkyle choisi parmi les radicaux définis ci-dessus:
on peut citer ainsi par exemple les radicaux
cyclopropylamino, cyclobutylamino, cyclopentylamino ou
encore cyclohexylamino.
- le terme amine cyclique désigne un radical monocyclique
ou bicyclique renfermant de 3 à 10 chaînons dans lequel
au moins un atome de carbone est remplacé par un atome
d'azote, ce radical cyclique pouvant renfermer également
un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi 0, S,
S02, N ou NR10 avec R10 tel que défini ci-dessus : comme
exemples de telles amines cycliques, on peut citer par
exemple les radicaux pyrrolyle, pipéridyle, morpholinyle,
pipérazinyle, pyrrolidinyle, azétidinyle. On peut citer
plus particulièrement les radicaux pipéridinyle,
morpholinyle, pipérazinyle, pyrrolidinyle ou azétidinyle
éventuellement substitués comme indiqué ci-dessus
notamment par un radical oxo ou hydroxyle ou encore
hydroxyle et méthyle sur le même carbone.
Le terme patient désigne les êtres humains mais aussi les
autres mammifères.
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Le terme "Prodrug" désigne un produit qui peut être
transformé in vivo par des mécanismes métaboliques (tel
que l'hydrolyse) en un produit de formule (I). Par
exemple, un ester d'un produit de formule (I) contenant
5 un groupe hydroxyle peut être converti par hydrolyse in
vivo en sa molécule mère.
On peut citer à titre d'exemples des esters de produits
de formule (I) contenant un groupe hydroxyle tels que les
acétates, citrates, lactates, tartrates, malonates,
10 oxalates, salicylates, propionates, succinates,
fumarates, maléates, méthylene-bis-b-hydroxynaphthoates,
gentisates, iséthionates, di-p-toluoyltartrates,
méthanesulfonates, éthanesulfonates, benzenesulfonates,
p-toluènesulfonates, cyclohexylsulfamates et quinates.
15 Des esters de produits de formule (I) particulièrement
utiles contenant un groupe hydroxyle peuvent être
préparés à partir de restes acides tels que ceux décrits
par Bundgaard et. al., J. Med. Chem., 1989, 32, page
2503-2507: ces esters incluent notamment des
20 (aminométhyl)-benzoates substitués, dialkylamino-
méthylbenzoates dans lesquels les deux groupements alkyle
peuvent être liés ensemble ou peuvent être interrompus
par un atome d'oxygène ou par un atome d'azote
éventuellement substitué soit un atome d'azote alkylé ou
encore des morpholino-méthyl)benzoates, e.g. 3- ou 4-
(morpholinométhyl)-benzoates, et (4-alkylpiperazin-1-
yl)benzoates, e.g. 3- ou 4-(4-alkylpiperazin-1-
yl)benzoates.
Lorsque les produits de formule (I) comportent un radical
amino salifiable par un acide il est bien entendu que ces
sels d'acides font également partie de l'invention. On
peut citer par exemple les sels fournis avec les acides
chlorhydrique ou méthanesulfonique.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organi-
ques des produits de formule (I) peuvent être, par
exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique,
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bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique,
phosphorique, propionique, acétique, trifluoroacétique,
formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique,
tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique,
ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par
exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide
éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides
alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide
méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêta-
éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels
que l'acide benzènesulfonique et les acides
aryldisulfoniques.
On peut rappeler que la stéréoisomérie peut être définie
dans son sens large comme l'isomérie de composés ayant
mêmes formules développées, mais dont les différents
groupes sont disposés différemment dans l'espace, tels
que notamment dans des cyclohexanes monosubstitués dont
le substituant peut être en position axiale ou
équatoriale. Cependant, il existe un autre type de
stéréoisomérie, dû aux arrangements spatiaux différents
de substituants fixés, soit sur des doubles liaisons,
soit sur des cycles, que l'on appelle souvent isomérie
géométrique E/Z ou isomérie cis-trans ou
diastéréoisomère. Le terme stéréoisomère est utilisé dans
la présente demande dans son sens le plus large et
concerne donc l'ensemble des composés indiqués ci-dessus.
La présente invention a particulièrement pour objet les
produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou ci-
après dans lesquels:
R a la définition indiquée ci-dessus ou ci-après,
R2, R3 et R4, identiques ou différents, sont tels que
l'un représente un atome d'halogène ou CF3 et les deux
autres, identiques ou différents, représentent un atome
d'hydrogène ou un atome d'halogène ou un radical alkyle
ou un radical alcoxy éventuellement substitués par un ou
plusieurs atomes d'halogène;
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R5 représente un atome d'hydrogène ou un atome
d'halogène;
Z représente CO ou S02 ;
le cycle(N) soit
R1
N R6
représente un radical pyrrolidinyle substitué
en 3 par R1 et R6 ou un cycle pipéridinyle substitué en
position 3 ou 4 par Rl et R6,
étant entendu que Rl et R6 représentent l'une des 5
alternatives suivantes i) à v)
i) R1 représente -X1-R7 avec Xl représente -CH2 et R7
représente un cycle hétérocycloalkyle, phényle ou
hétéroaryle, tous éventuellement substitués ;
et R6 représente l'atome d'hydrogène ou les radicaux
hydroxyle, -CH2OH, -C02H, -CO-NRaRb et -C02Et;
ii) R1 représente -X2-R7 avec X2 représente :
-O-,-CH(OH)-, -CH(OH)-CH2-, -CO-, -CH(NRaRb)-, -C=NOH-, -
C=N-NH2- et -(CH2)nl-NRc-(CH2)n2-,
et R7 représente un cycle hétérocycloalkyle, phényle ou
hétéroaryle, tous éventuellement substitués,
et R6 représente hydrogène ;
iii) Rl représente -NRc-W avec W représente l'atome
d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 4
atomes de carbone linéaire ou ramifié éventuellement
substitué par un radical choisi parmi -PO(OEt)2, -OH, -
OEt, -CF3,-CO-NR8R9 et S02-alk ; et R6 représente
hydrogène ; étant entendu que lorsque W représente un
atome d'hydrogène alors z représente CO;
iv) Ri représente -CH2-NRc-W avec W représente l'atome
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d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 4
atomes de carbone linéaire ou ramifié à partir de 3
atomes de carbone et éventuellement substitué par un
radical S02-alk ; et R6 représente hydrogène ;
v) Rl représente -CO-N(Rc)-OR'c et R6 représente
hydrogène ;
avec n, nl et n2, identiques ou différents, représentent
un entier de 0 à 2;
Rc et R'c identiques ou différents représentent l'atome
d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 2
atomes de carbone ;
NRaRb est tel que soit Ra et Rb, identiques ou
différents, représentent l'atome d'hydrogène ou un
radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone
éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes
d'halogène, un radical hydroxyle ou un radical NH2,
NHalkyle ou N(alkyle)2; soit Ra et Rb forment avec
l'atome d'azote auxquels ils sont liés un radical
morpholinyle ou pyrrolidinyle éventuellement substitué
par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents
choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux
alkyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou
plusieurs atomes d'halogène ;
tous les radicaux hétérocycloalkyle, phényle et
hétéroaryle étant éventuellement substitués par un ou
plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis
parmi les atomes d'halogène ; les radicaux hydroxyle ;
cyano ; NR8R9 ; et les radicaux alkyle, cycloalkyle,
alcoxy, phényle, hétérocycloalkyle et hétéroaryle, eux-
mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs
radicaux identiques ou différents choisis parmi les
atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy,
OCF3, CH3, -CH2OH, CN, CF3, OCF3 ou NRaRb;
NR8R9 est tel que soit R8 et R9, identiques ou
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différents, sont tels que R8 représente l'atome
d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié
renfermant au plus 4 atomes de carbone ou un radical
cycloalkyle renfermant de 3 à 6 chaînons, alkyle et
cycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou
plusieurs atomes d'halogène ou un radical hydroxyle ; et
R9 représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle
éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux
identiques ou différents choisis parmi les atomes
d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2,
NHalkyle, N(alkyle)2, phényle, hétérocycloalkyle ou
hétéroaryle eux-mêmes éventuellement substitués par un
ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène
et les radicaux radicaux hydroxyle, OCH3, CH3, -CH2OH,
CN, CF3, OCF3, NH2, NHalk ou N(alk)2 ; soit R8 et R9
forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés une
amine cyclique choisie parmi pyrrolyle, pipéridyle,
morpholinyle, pyrrolidinyle, azétidinyle et pipérazinyle
éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux
alkyle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou
plusieurs atomes d'halogène ;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les
formes isomères possibles racémiques, énantiomères et
diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les
acides minéraux et organiques desdits produits de formule
(I).
On peut noter que la présente invention a
particulièrement pour objet les produits de formule (I)
tels que définis ci-dessus ou ci-après dans lesquels R,
R2, R3, R4, R5 et Z ont les significations indiquées ci-
dessus ou ci-après et le cycle(N) représente un cycle
pipéridinyle substitués en position 3 ou 4 par R1 et R6
tels que définis ci-dessus ou ci-après,
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les
formes isomères possibles racémiques, énantiomères et
diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les
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acides minéraux et organiques desdits produits de formule
(I) =
La présente invention a ainsi pour objet les produits de
formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels R,
5 Z, le cycle(N), R1 et R6 ont les significations indiquées
ci-dessus ou ci-après ; R2, R3 et R4, identiques ou
différents, sont tels que l'un représente un atome
d'halogène ou CF3 et les deux autres, identiques ou
différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome
10 d'halogène ou un radical méthyle, méthoxy,
trifluorométhyle ou trifluorométhoxy; et R5 représente un
atome d'hydrogène;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les
formes isomères possibles racémiques, énantiomères et
15 diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les
acides minéraux et organiques desdits produits de formule
(I) =
La présente invention a ainsi pour objet les produits de
formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels R,
20 Z, le cycle(N), R1 et R6 ont les significations indiquées
ci-dessus ou ci-après et R2, R3 et R4, identiques ou
différents, sont tels que l'un représente un atome de
fluor et les deux autres, identiques ou différents,
représentent un atome d'hydrogène, un atome de fluor ou
25 un radical méthyle ; R5 représente un atome d'hydrogène;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les
formes isomères possibles racémiques, énantiomères et
diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les
acides minéraux et organiques desdits produits de formule
(1).
La présente invention a ainsi pour objet les produits de
formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels R,
R1, R2, R3, R4, R5, R6 et le cycle(N) ont les
significations indiquées ci-dessus ou ci-après et Z
représente S02, lesdits produits de formule (I) étant
sous toutes les formes isomères possibles racémiques,
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énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels
d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits
produits de formule (I).
La présente invention a ainsi pour objet les produits de
formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels R,
Ri, R2, R3, R4, R5, R6 et le cycle(N) ont les
significations indiquées ci-dessus ou ci-après et Z
représente CO, lesdits produits de formule (I) étant
sous toutes les formes isomères possibles racémiques,
énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels
d'addition avec les acides minéraux et organiques desdits
produits de formule (I).
Dans les produits de formule (I) tels que définis ci-
dessus, tous les radicaux hétérocycloalkyle, phényle et
hétéroaryle que représente R7 peuvent notamment être
éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux,
identiques ou différents, choisis parmi les atomes
d'halogène ; les radicaux NR8R9 ; et les radicaux alkyle,
cycloalkyle, alcoxy, phényle, hétérocycloalkyle et
hétéroaryle, eux-mêmes éventuellement substitués par un
ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis
parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle,
alcoxy, OCF3, CH3, -CH2OH, CN, CF3, OCF3, NH2, NHalk, ou
N(alk)2, pyrrolidinyle, pipéridinyle ou morpholinyle
éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux
identiques ou différents choisis parmi les atomes
d'halogène et les radicaux alkyle eux-mêmes
éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes
d'halogène.
Dans les produits de formule (I) tels que définis ci-
dessus, NR8R9 peut notamment être tel que soit R8 et R9,
identiques ou différents, sont tels que R8 représente
l'atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou
ramifié renfermant au plus 4 atomes de carbone ou un
radical cycloalkyle renfermant de 3 à 6 chaînons, alkyle
et cycloalkyle eux-mêmes éventuellement substitués par un
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ou plusieurs atomes d'halogène ou un radical hydroxyle;
et R9 représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle
éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux
identiques ou différents choisis parmi les atomes
d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2,
NHalkyle, N(alkyle)2, phényle, hétérocycloalkyle ou
hétéroaryle eux-mêmes éventuellement substitués par un
ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène
et les radicaux radicaux hydroxyle, OCH3, CH3, -CH2OH,
CN, CF3, 0CF3, NH2, NHalk ou N(alk)2 ; soit R8 et R9
forment avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés une
amine cyclique choisie parmi pyrrolyle, pipéridyle,
morpholinyle, pyrrolidinyle, azétidinyle et pipérazinyle
éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux
alkyle identiques ou différents eux-mêmes éventuellement
substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène ;
le radical NR8R9 peut également être tel que soit R8 et
R9, identiques ou différents, sont tels que R8 représente
l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant au
plus 3 atomes de carbone éventuellement substitué par un
ou plusieurs atomes d'halogène ou un radical hydroxyle ;
et R9 représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle
éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux
identiques ou différents choisis parmi les atomes
d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, NH2,
NHalkyle, N(alkyle)2, phényle, morpholinyle,
pyrrolidinyle, pipéridinyle ou pyridine, ces derniers
cycles étant eux-mêmes éventuellement substitués par un
ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène
et les radicaux hydroxyle, OCH3, CH3, CF3, OCF3, NH2,
NHalk ou N(alk)2 ; soit R8 et R9 forment avec l'atome
d'azote auxquels ils sont liés une amine cyclique choisie
parmi pipéridyle, morpholinyle, pyrrolidinyle et
pipérazinyle éventuellement substitués par un ou
plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et
les radicaux méthyle ;
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le radical NR8R9 peut également représenter les valeurs
définies ci-dessus pour NRaRb.
La présente invention a ainsi pour objet les produits de
formule (I) tels que définis ci-dessus dans lesquels R,
R2, R3, R4, R5, Z et le cycle(N) ont les significations
indiquées ci-dessus ou ci-après et Rl et R6 sont tels
que : soit R1 représente -X1-R7 avec Xl représente -CH2-
et R6 représente l'atome d'hydrogène ou les radicaux
hydroxyle, CH2-OH; -CO-N(CH3)2, -CO-NHCH3, -CO-NH-(CH2)2-
N(CH3)2 et -C02Et; soit Rl représente -X2-R7 avec X2
représente :
-0-, -CHOH-, -CH(OH)-CH2-, -CO- ,-CHNH2-, -NH-CH2-, -
N(CH3)-CH2- et CH2-NH-CH2-; et R6 représente hydrogène ;
et R7 est choisi parmi les radicaux pyrrolidinyle,
pipéridinyle, pipérazinyle, pyrimidinyle, morpholinyle,
thiomorpholinyle, tétrahydrofuranyle, phényle, pyridyle,
thiényle, thiazolyle, dithiazolyle, pyrazolyle,
pyrazinyle, furyle,imidazolyle, pyrrolyle, oxazolyle,
isoxazolyle, benzodihydrofuranyle, benzoxodiazolyle,
benzothiodiazolyle, benzothiényle, quinolyle,
isoquinolyle;
tous ces radicaux que représente R7 étant éventuellement
substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou
différents choisis parmi les atomes d'halogène et les
radicaux hydroxyle, méthyle, méthoxy, hydroxyméthyle,
alcoxyméthyle, cyano, NH2, NHalk, et N(alk) 2, -CH2-NH2, -
CH2-NHalk, -CH2-N(alk)2, phényle, morpholinyle et
CH2-morpholinyle eux-mêmes éventuellement substitués par
un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis
parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle,
CH3, OCH3, -CH2OH, CN, CF3, OCF3, NH2, NHalk ou N(alk)2;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les
formes isomères possibles racémiques, énantiomères et
diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les
acides minéraux et organiques desdits produits de formule
(I) .
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La présente invention a particulièrement pour objet les
produits de formule (I) tels que définis ci-dessus
répondant aux noms suivants :
- {4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-
phenyl}-[4-(methyl-oxazol-2-ylmethyl-amino)-piperidin-1-
yl]-methanone
- {4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-
phenyl}-[3-(methyl-lH-pyrrole-2-ylmethyl-amino)-
piperidin-l-yl]-methanone (Racémique)
- 1-{4-[4-(4-Fluorophenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-
benzoyl}-3-pyridin-3-ylmethyl-piperidine-3-carboxylic
acid methylamide (Racémique)
- N-4-(4-Fluoro-3-methyl phenyl)-N-2-(4-{3-[(2-
methanesulfonyl-ethylamino)-methyl]-pyrrolidine-1-
sulfonyl}-phenyl)-pyrimidine-2,4-diamine (Racémique)
- N-4-(4-Fluoro-3-methyl-phenyl)-N-2-[4-(3-{[(1-methyl-
1H-pyrrol-2-ylmethyl)-amino]-methyl}-pyrrolidine-1-
sulfonyl)-phenyl]-pyrimidine-2,4-diamine (Racémique)
- 4-pyrrolidin-1-ylmethyl-1-{4-[4-(4-fluoro-3-methyl-
phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]benzenesulfonyl}-
piperidin-4-ol
- {4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-
ylamino]-phenyl}[4-(methyl-pyridin-2-ylmethyl-amino)-
piperidin-1-yl]-methanone;
- {4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-
ylamino]-phenyl}-[4-(methyl-pyridin-4-ylmethyl-amino)-
piperidin-1-yl]-methanone;
- {4-[(1,5-Dimethyl-lH-pyrazol-4-ylmethyl)-methyl-amino]-
piperidin-1-yl}-{4-[4-(4-fluoro-3-methyl-phenylamino)-
pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-methanone
- {4-[(2-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-methyl-amino]-
piperidin-1-yl}-{4-[4-(4-fluoro-3-methyl-phenylamino)-
pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-methanone
- 4-{[(1-{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-
2-ylamino]-benzoyl}-piperidin-4-yl)-methyl-amino]-
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methyl}-1,5-dimethyl-lH-pyrrole-2-carbonitrile
- {4-[(2,4-Dimethyl-thiazol-5-ylmethyl)-methyl-amino]-
piperidin-1-yl}-{4-[4-(4-fluoro-3-methyl-phenylamino)-
pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-methanone
5 - (1-{[4-({4-[(4-fluorophényl)amino] pyrimidin-2-
yl}amino)phényl]sulfonyl}pipéridin-4-yl)(pyridin-3-yl)-
méthanamine
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les
formes isomères possibles racémiques, énantiomères et
10 diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les
acides minéraux et organiques desdits produits de formule
(I).
La présente invention a également pour objet les procédés
de préparation des produits de formule (I) tels que
15 définis ci-dessus ou utilisant les méthodes connues de
l'homme du métier.
La présente invention a notamment pour objet le procédé
de préparation des produits de formule (I) tels que
définis ci-dessus caractérisé en ce que l'on fait réagir
20 un produit de formule (II):
CI
R N
R5' N CI
dans laquelle R5' a la signification indiquée ci-dessus
pour R5 dans lesquelles les éventuelles fonctions
25 réactives sont éventuellement protégées,
que l'on fait réagir avec un produit de formule (III)
R'
E3>~_ R'
NH2 (III)
R4'
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dans laquelle R2', R3' et R4' ont les significations
indiquées ci-dessus respectivement pour R2, R3 et R4 dans
lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont
éventuellement protégées,
pour obtenir un produit de formule (IV),
R3' R21
Ra'
NH
N (I
V
R E_t:"
R5' CI
dans laquelle R2', R3', R4' et R5' ont les significations
indiquées ci-dessus,
produit de formule (IV) que l'on fait réagir avec
l'aniline de formule (V) .
NHZ
(V)
pour obtenir un produit de formule (VI)
R3 R2~
R
a' ~
NH
R I ~N , I
(VI)
R5' N~N \
H
dans laquelle R2', R3', R4' et R5' ont les significations
indiquées ci-dessus,
voie a) z=S02 produit de formule (VI) que l'on fait
réagir avec de l'acide chlorosulfonique S02(OH)Cl pour
obtenir le produit correspondant de formule (VII) .
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R3 Rz
R'
4
NH
0~ ~~~ HCI
R ~N , Sô
~ ~ ~ ~ (VII)
N N
R5 H
dans laquelle R2', R3', R4' et R5' ont les significations
indiquées ci-dessus, produit de formule (VII) que l'on
fait réagir avec une amine de formule (VIII):
R
N Rs (VIII)
dans laquelle R1' et R6' ont les significations indiquées
ci-dessus respectivement pour Ri et R6, dans lesquelles
les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement
protégées par des groupements protecteurs,
pour obtenir un produit de formule (Ia):
Rs1 Rz
R4t
H O
\~ ~ R 1
N(::
R
N O 6
R N~N
H (la)
dans laquelle Rl', R2, R3, R4, R5 et R6' ont les
significations indiquées ci-dessus,
voie b) z=CO produit de formule (IV) tel que défini ci-
dessus que l'on fait réagir avec l'ester méthylique de
l'acide 4-amino benzoïque pour obtenir le produit de
formule (IX)
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R3 R21
R4'
NH ~IOMe
R co
~
Rs1 N H
dans laquelle R2', R3', R4' et R5' ont les significations
indiquées ci-dessus, produit de formule (IX) que l'on
saponifie en son acide correspondant de formule (X)
R3 R2q
R1
41
NH -,OH
R CO
~ ~ I (x)
R5 N H
dans laquelle R2', R3', R4' et R5' ont les significations
indiquées ci-dessus,
produit de formule (X) que l'on fait réagir avec une
amine de formule (VIII) telle que définie ci-dessus
pour obtenir un produit de formule (Ib)
R3' R2'
R41
H
R N
R ~ CO R6~
~NI ~
5 N H (Ib)
dans laquelle R2', R3', R4', R5', R1' et R6' ont les
significations indiquées ci-dessus,
produits de formule (Ia) et (Ib) qui peuvent être des
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produits de formule (I) dans lesquelles respectivement z
représente S02 et z représente CO, et que, pour obtenir
des ou d'autres produits de formule (I), l'on peut
soumettre, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plu-
sieurs des réactions de transformations suivantes, dans
un ordre quelconque :
a) une réaction d'oxydation de groupement alkylthio en
sulfoxyde ou sulfone correspondant,
b) une réaction de transformation de fonction alcoxy en
fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en
fonction alcoxy,
c) une réaction d'oxydation de fonction alcool en
fonction aldéhyde ou cétone,
d) une réaction d'élimination des groupements protecteurs
que peuvent porter les fonctions réactives protégées,
e) une réaction de salification par un acide minéral ou
organique pour obtenir le sel correspondant,
f) une réaction de dédoublement des formes racémiques en
produits dédoublés,
lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous
toutes les formes isomères possibles racémiques,
énantiomères et diastéréoisomères.
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de
l'invention, les procédés décrits ci-dessus peuvent être
réalisés de la façon suivante :
Le produit de formule (II) est soumis à l'action du
produit de formule (III) telle que définie ci-dessus
notamment dans un alcool tel que par exemple le butanol,
le propanol, l'éthanol ou la diméthylformamide entre 80
et 140 C., pour donner un produit de formule (IV) telle
que définie ci-dessus.
Le produit de formule (IV) ainsi obtenu est soumis à
l'action de l'aniline de formule (V) telle que définie
ci-dessus notamment dans un alcool tel que par exemple le
butanol ou la diméthylformamide, en présence ou non d'un
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acide fort (HC1) en quantité catalytique dans les
conditions de reflux pour donner un produit de formule
(VI) telle que définie ci-dessus.
Selon la voie a) définie ci-dessus, le produit de formule
5 (VI) est soumis à l'action de l'acide chlorosulfonique
notamment d' abord à 0 C puis à température ambiante pour
donner un produit de formule (VII) telle que définie ci-
dessus.
Le produit de formule (VII) ainsi obtenu est soumis à
10 l'action d'une amine de formule (VIII) telle que définie
ci-dessus notamment dans le dichlorométhane ou un mélange
dichlorométhane/THF ou la diméthylformamide à température
ambiante, en présence d'une base organique telle que la
triéthylamine, la diisopropyléthylamine ou la N-Méthyl
15 morpholine, pour donner un produit de formule (Ia) telle
que définie ci-dessus.)
Selon la voie b) définie ci-dessus, le produit de formule
(IV) tel que défini ci-dessus est soumis à l'action de
l'ester méthylique de l'acide 4-amino benzoïque de
20 formule notamment dans un alcool tel que le butanol à une
température de 100 à 140 C, pour donner le produit de
formule (IX) tel que défini ci-dessus.
On saponifie ce produit de formule (IX) en son acide
correspondant de formule (X) en procédant selon les
25 méthodes usuelles connues de l'homme du métier telles que
notamment par action de la soude ou de la potasse dans
1'eau.
On fait réagir le produit de formule (X) ainsi obtenu
avec l'amine de formule (VIII) définie ci-dessus selon
30 les méthodes de couplage connues de l'homme du métier
telles que par exemple par un couplage peptidique en
présence d'agent de couplage tel que la BOP, DCC ou TBTU
dans un solvant tel que par exemple la diméthylformamide
ou le dichlorométhane pour donner un produit de formule
35 (Ib) telle que définie ci-dessus.
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Selon les valeurs de Rl' , R2' , R3' , R4' , R5' et R6' , les
produits de formules (Ia) et (Ib) telles que définies ci-
dessus peuvent donc constituer des produits de formule
(I) telle que définie ci-dessus, dans lesquelles
respectivement z représente S02 et z représente CO, ou
peuvent être transformés en produits de formule (I) par
les méthodes usuelles connues de l'homme du métier et par
exemple en étant soumis à une ou plusieurs des réactions
a) à f) indiquées ci-dessus.
Par ailleurs, on peut noter que de telles réactions de
transformation a) à f) de substituants en d'autres
substituants peuvent également être effectuées sur les
produits de départ ainsi que sur les intermédiaires tels
que définis ci-dessus avant de poursuivre la synthèse
selon les réactions indiquées dans les procédés ci-
dessus.
Les diverses fonctions réactives que peuvent porter
certains composés des réactions définies ci-dessus
peuvent, si nécessaire, être protégées : il s'agit par
exemple des radicaux hydroxyle, acyle ou encore amino et
monoalkylamino qui peuvent être protégés par les
groupements protecteurs appropriés.
La liste suivante, non exhaustive, d'exemples de protec-
tion de fonctions réactives peut être citée :
- les groupements hydroxyle peuvent être protégés par
exemple par les radicaux alkyle tels que tert-butyle,
triméthylsilyle, tert-butyldiméthylsilyle,
méthoxyméthyle, tétrahydropyrannyle, benzyle ou acétyle,
- les groupements amino peuvent être protégés par exemple
par les radicaux acétyle, trityle, benzyle, tert-
butoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, phtalimido ou
d'autres radicaux connus dans la chimie des peptides
les fonctions amines peuvent notamment être protégées par
un groupe tel que Boc ou CH2-phényle et peut alors être
libérée dans les conditions usuelles connues de l'homme
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du métier.
Les réactions auxquelles les produits de formule (I')
telle que définie ci-dessus peuvent être soumis, si
désiré ou si nécessaire, peuvent être réalisées, par
exemple, comme indiqué ci-après.
Les réactions de saponification peuvent être réalisées
selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier,
telles que par exemple dans un solvant tel que le
méthanol ou l'éthanol, le dioxane ou le diméthoxyéthane,
en présence de soude ou de potasse.
Les réactions de réduction ou oxydation peuvent être
réalisées selon les méthodes usuelles connues de l'homme
du métier telles que par exemple dans un solvant tel que
l'éther éthylique ou le tétrahydrofurane, en présence de
borohydrure de sodium ou d'hydrure de lithium aluminium;
ou par exemple dans un solvant tel que l'acétone ou le
tetrahydrofurane en présence de permanganate de potassium
ou de chlorochromate de pyridinium.
a) Les éventuels groupements alkylthio des produits
décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformés en
les fonctions sulfoxyde ou sulfone correspondantes dans
les conditions usuelles connues de l'homme du métier
telles que par exemple par les peracides comme par
exemple l'acide peracétique ou l'acide
métachloroperbenzoïque ou encore par l'oxone, le
périodate de sodium dans un solvant tel que par exemple
le chlorure de méthylène ou le dioxanne à la température
ambiante.
L'obtention de la fonction sulfoxyde peut être favorisée
par un mélange équimolaire du produit renfermant un
groupement alkylthio et du réactif tel que notamment un
peracide.
L'obtention de la fonction sulfone peut être favorisée
par un mélange du produit renfermant un groupement
alkylthio avec un excès du réactif tel que notamment un
peracide.
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b) Les éventuelles fonctions alcoxy telles que notamment
méthoxy des produits décrits ci-dessus peuvent être, si
désiré, transformées en fonction hydroxyle dans les
conditions usuelles connues de l'homme du métier par
exemple par du tribromure de bore dans un solvant tel que
par exemple le chlorure de méthylène, par du bromhydrate
ou chlorhydrate de pyridine ou encore par de l'acide
bromhydrique ou chlorhydrique dans de l'eau ou de l'acide
trifluoro acétique au reflux.
c) Les éventuelles fonctions alcool des produits décrits
ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en
fonction aldéhyde ou cétone par oxydation dans les
conditions usuelles connues de l'homme du métier telles
que par exemple par action de l'oxyde de manganèse pour
obtenir les aldéhydes ou par action du permanganate
depotassium ou de chlorochromate de pyridinium pour
accéder aux cétones pour accéder aux cétones.
d) L'élimination de groupements protecteurs tels que par
exemple ceux indiqués ci-dessus peut être effectuée dans
les conditions usuelles connues de l'homme de métier
notamment par une hydrolyse acide effectuée avec un acide
tel que l'acide chlorhydrique, benzène sulfonique ou
para-toluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique ou
encore par une hydrogénation catalytique.
Le groupement phtalimido peut notamment être éliminé par
l'hydrazine.
On trouvera une liste de différents groupements protec-
teurs utilisables par exemple dans le brevet BF 2 499
995.
e) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré,
faire l'objet de réactions de salification par exemple
par un acide minéral ou organique selon les méthodes
usuelles connues de l'homme du métier.
f) Les éventuelles formes optiquement actives des
produits décrits ci-dessus peuvent être préparées par
dédoublement des racémiques selon les méthodes usuelles
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connues de l'homme du métier.
Des illustrations de telles réactions définies ci-dessus
sont données dans la préparation des exemples décrits ci-
après.
Les produits de départ de formules (II), (III), (V) et
(VIII) peuvent être connus, peuvent être obtenus
commercialement ou peuvent être préparés selon les
méthodes usuelles connues de l'homme du métier, notamment
à partir de produits de commerciaux par exemple en les
soumettant à une ou plusieurs réactions connues de
l'homme du métier telles que par exemple des réactions
décrites ci-dessus en a) à f).
Les produits de formule (II) qui sont donc des dérivés de
la pyrimidine et les produits de formules (III) qui sont
des dérivés de l'aniline peuvent être des produits
commercialisés comme par exemple la dichloropyrimidine,
la trichloropyrimidine, la 4-fluoroaniline, la 3,4-
difluoroaniline, la 4-fluoro3-chloroaniline, ou
l'aniline.
Les anilines de formule (III) peuvent notamment être des
anilines commerciales telles que par exemple les anilines
trihalogénées suivantes
-3,4,5-trifluoroaniline
-2,3,4 -trifluoroaniline
-2-chloro- 4,6-difluoroaniline
-2,4,5-,trifluoroaniline
-3-chloro-2,4-difluoroaniline
-2,4-dichloro-5-fluoroaniline.
4-trifluoromethyl-phenylamine
L'aniline de formule (V) est commerciale.
Les amines de formule (VIII) peuvent notamment être des
amines commerciales telles que par exemple les anilines
trihalogénées suivantes :
Dichlorhydrate de 3-carboxylate d'éthyl 3-(pyridin-2-
ylméthyl) pipéridine
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Dichlorhydrate de 3-carboxylate d'éthyl 3-(pyridin-3-
ylméthyl) pipéridine
Dichlorhydrate de 3-carboxylate d'éthyl 3-(pyridin-4-
ylméthyl) pipéridine
5 4-Benzyl-4-hydroxypipéridine
Dichlorhydrate de 2-(pipéridine-4-yloxy)pyrazine
Dichlorhydrate de 4-(pipéridin-4-yloxy)pyridine
Dichlorhydrate de 2-(pipéridine-4-yloxy)pyrimidine
Chlorhydrate de 4-phénoxypipéridine
10 Dichlorhydrate de 2-(pipéridin-4-yloxy)pyridine
Dichlorhydrate de 2-pipéridin-4-ylméthylpyridine
Dichlorhydrate de 4-pipéridin-4-ylméthylpyridine
Dichlorhydrate de 3-pipéridin-4-ylméthylpyridine
(R)-(4-Fluorophenyl)-1-pipéridin-4-méthanamine
15 (S)-(4-Fluorophenyl)-1-pipéridin-4-méthanamine
(R)-Phenyl-1-pipéridin-4-méthanamine
(S)-Phenyl-1-pipéridin-4-méthanamine
(4-Fluoro-phenyl)-piperidin-4-yl-methanol
Les préparations des amines de formule (VIII) non
20 commerciales peuvent être réalisées selon des méthodes
connues de l'homme du métier.
On peut indiquer que pour obtenir des produits de formule
(I) tels que définis ci-dessus dans lesquels le cycle(N)
renferme un pont carboné constitué de 1 à 3 carbones, on
25 peut utiliser comme produits de départ des amines
bicycliques pouvant être obtenus à partir de composés
commerciaux tels que la tropinone, la pseudo-pelletrivine
selon les références ci-dessous:
Tetrahedron 2002, 58, 5669-5674
30 J.Org.Chem. 1996, 61, 3849-3862
J.Med.Chem. 1993, 36, 3703-3720
J.Chem.Soc. Perkin Transl 1991, 1375-1381
J.Med.Chem. 1994, 37, 2831-2840
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A titre d'exemples de cycle(N), on peut citer les
composés suivants .
9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-amine
N N
6-azabicyclo[3.2.1]octan-3-amine
N
N
3-azabicyclo[3.2.1]octan-8-amine
N
YN
3-azabicyclo[3.3.1]nonan-9-amine
N
N
Ces bicycles qui constituent des exemples de (cycle) N,
étant substitués par Rl et R6 tels que définis ci-dessus
et éventuellemment protégés si nécessaire, et ces
bicycles étant liés à z par leur azote intracyclique.
Des exemples d'aldéhydes ou de cétones de formule (X),
sont donnés dans la partie expérimentale à titre
d'exemples non limitatifs.
La partie expérimentale ci-après donne des exemples non
limitatifs de préparation de produits de formule (I)
selon la présente invention et également des exemples de
produits de départ non limitatifs utilisés dans ces
préparations.
La présente invention a enfin pour objet à titre de
produits industriels nouveaux, des composés de
formules (VII), (IX) et (X).
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Les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus
ainsi que leurs sels d'addition avec les acides
présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques.
Les composés de la présente invention peuvent donc
inhiber l'activité des kinases, en particulier IKK1 et
IKK2 avec une IC50 inférieure à 10 pM.
Les composés de la présente invention peuvent ainsi
inhiber l'activation de NF-KB, et la production de
cytokines avec des IC50 inférieures à 10 pM.
Les composés de la présente invention peuvent ainsi
inhiber la prolifération d'un large panel de cellules
tumorales avec des IC50 inférieures à 10 pM.
Les composés de la formule (I) peuvent donc avoir une
activité de médicament en particulier comme inhibiteurs
de IKK1 et IKK2 et peuvent être utilisés dans la
prévention ou le traitement de maladies dans lesquelles
l'inhibition de IKK1 ou IKK2 est bénéfique. Par exemple
la prévention ou le traitement de maladies telles que les
maladies inflammatoires ou maladies avec une composante
inflammatoire comme par exemple l'arthrite inflammatoire
y compris l'arthrite rhumatoïde, l'ostéoarthrite
spondylique, le syndrome de Reiters, l'arthritis
psoriatique, les maladies de résorption osseuse; la
scléroses en plaques, les maladies inflammatoires de
l'intestin incluant la maladie de Crohn's; l'asthme,
l'obstruction pulmonaire chronique, l'emphysème, les
rhinites, la myasthénie acquise, la maladie de Graves, le
rejet de greffe, le psoriasis, les dermatites, les
troubles allergiques, les maladies du système
immunitaire, la cachexie, le syndrome respiratoire aigüe
sévère, le choc septique, l'insuffisance cardiaque,
l'infarctus du myocarde, l'athérosclérose, les lésions de
reperfusion, le SIDA, les cancers et les troubles
caractérisés par une résistance à l'insuline tels que les
diabètes, l'hyperglycémie, l'hyperinsulinémie, la
dyslipidémie, l'obésité, les maladies ovariennes
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polycystiques, l'hypertension, les troubles
cardiovasculaires, le Syndrome X, les maladies
autoimmunes telles que notamment le lupus systémique, le
lupus érythémateux, les glomérulonéphrites induites par
des déficiences du système immunitaire, les diabètes
autoimmunes insulino-dépendants, les rétinites
pigmentaires, les rhinosinusites sensibles à l'aspirine.
Les produits de formule (I) selon la présente invention
comme modulateurs de l'apoptose, peuvent être utiles dans
le traitement de différentes maladies humaines incluant
des aberrations dans l'apoptose telles que des cancers:
telles que notamment mais à titre non limitatif, les
lymphomes folliculaires, les carcinomes avec des
mutations p53, des tumeurs hormone-dépendantes du sein,
de la prostate et de l'ovaire, et des lésions pré-
cancéreuses comme l'adénome familial polyposis, des
infections virales (telles que notamment mais à titre non
limitatif celles causées par le virus Herpès, le
poxvirus, le virus d'Epstein-Barr, virus de Sindbis et
l'adénovirus), les syndromes myélodysplastiques, les
désordres ischémiques associés à l'infarctus du myocarde,
la congestion cérébrale, l'arythmie, l'athérosclérose,
les troubles hépatiques induits par des toxines ou
l'alcool, les désordres hématologiques telles que
notamment mais à titre non limitatif, l'anémie chronique
et l'anémie aplasique, les maladies dégénératives du
système musculosquelettal telles que notamment mais à
titre non limitatif, l'ostéoporose, les fibroses
cystiques, les maladies des reins et les cancers.
Il apparaît donc que les composés selon l'invention ont
une activité anticancéreuse et une activité dans le
traitement des autres maladies prolifératives telles que
le psoriasis, la resténose, l'arthérosclérose, le SIDA
par exemple, ainsi que dans les maladies provoquées par
la prolifération des cellules du muscle lisse vasculaire
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de l'angiogénèse et dans la polyarthrite rhumatoïde, la
neuro-fibromatose, l'athérosclérose, les fibroses
pulmonaires, les resténoses suivant de l'angioplastie ou
de la chirurgie vasculaire, la formation de cicatrices
hypertrophiques, l'angiogénèse et le choc endotoxique.
Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique,
notamment dans le traitement ou la prévention des
maladies causées ou exacerbées par la prolifération des
cellules et en particulier des cellules tumorales.
Comme inhibiteur de la prolifération des cellules
tumorales, ces composés sont utiles dans la prévention et
le traitement des leucémies, des tumeurs solides à la
fois primaires et métastasiques, des carcinomes et
cancers, en particulier: cancer du sein, cancer du
poumon, cancer de l'intestin grêle, cancer du colon et du
rectum, cancer des voies respiratoires, de l'oropharynx
et de l'hypopharynx, cancer de l'oesophage, cancer du
foie, cancer de l'estomac, cancer des canaux biliaires,
cancer de la vésicule biliaire, cancer du pancréas,
cancers des voies urinaires y compris rein, urothélium et
vessie, cancers du tractus génital féminin y compris le
cancer de l'utérus, du col de l'utérus, des ovaires,
chloriocarcinome et trophoblastome; cancers du tractus
génital masculin y compris cancer de la prostate, des
vésicules séminales, des testicules, tumeurs des cellules
germinales; cancers des glandes endocrines y compris
cancer de la thyroïde, de l'hypophyse, des glandes
surrénales ; cancers de la peau y compris hémangiomes,
mélanomes, sarcomes, incluant le sarcome de Kaposi ;
tumeurs du cerveau, des nerfs, des yeux, des méninges,
incluant astrocytomes, gliomes, glioblastomes,
rétinoblastomes, neurinomes, neuroblastomes, schwannomes,
méningiomes ; tumeurs malignes hématopoïétiques ;
leucémies telles que leucémie aigüe lymphoïde, leucémie
aigüe myéloïde, leucémie myéloïde chronique, leucémie
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lymphoïde chronique, chloromes, plasmocytomes, leucémies
des cellules T ou B, lymphomes non hodgkiniens ou
hodgkiniens, myélomes, hémopathies malignes diverses.
La présente invention a notamment pour objet les
5 combinaisons définies comme suit.
Selon la présente invention, le ou les composés de
formule (I) peuvent être administrés en association avec
un (ou plusieurs) principe(s) actif(s) anticancéreux, en
particulier des composés antitumoraux tels que les agents
10 alkylants tels que les alkylsulfonates (busulfan), la
dacarbazine, la procarbazine, les moutardes azotées
(chlorméthine, melphalan, chlorambucil),
cyclophosphamide, ifosfamide; les nitrosourées tels que
la carmustine, la lomustine, la sémustine, la
15 streptozocine; les alcaloïdes antinéoplasiques tels que
la vincristine, la vinblastine ; les taxanes tel que le
paclitaxel ou le taxotère ; les antibiotiques
antinéoplasiques tels que l'actinomycine; les agents
intercalants, les antimétabolites antinéoplasiques, les
20 antagonistes des folates, le méthotrexate; les
inhibiteurs de la synthèse des purines; les analogues de
la purine tels que mercaptopurine, 6-thioguanine; les
inhibiteurs de la synthèse des pyrimidines, les
inhibiteurs d'aromatase, la capécitabine, les analogues
25 de la pyrimidine tels que fluorouracil, gemcitabine,
cytarabine et cytosine arabinoside; le bréquinar ; les
inhibiteurs de topoisomérases tels que la camptothécine
ou l'étoposide ; les agonistes et antagonistes hormonaux
anticancéreux incluant le tamoxifène; les inhibiteurs de
30 kinase, l'imatinib; les inhibiteurs de facteurs de
croissance; les antiinflammatoires tels que le pentosane
polysulfate, les corticostéroïdes, la prednisone, la
dexamethasone; les antitopoisomérases tels que
l'étoposide, les antracyclines incluant la doxorubicine,
35 la bléomycine, la mitomycine et la méthramycine; les
complexes métalliques anticancéreux, les complexes du
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platine, le cisplatine, le carboplatine, l'oxaliplatine;
l'interféron alpha, le triphénylthiophosphoramide,
l'altrétamine; les agents antiangiogéniques; la
thalidomide; les adjuvants d'immunothérapie; les vaccins.
Selon la présente invention les composés de formule (I)
peuvent également être administrés en association avec un
ou plusieurs autres principes actifs utiles dans une des
pathologies indiquées ci-dessus, par exemple un agent
anti-émétiques, anti-douleurs, anti-inflammatoires, anti-
cachexie.
La présente invention a ainsi pour objet à titre de
médicaments, les produits de formule (I) telle que
définie ci-dessus ainsi que les sels d'addition avec les
acides minéraux et organiques pharmaceutiquement
acceptables desdits produits de formule (I).
La présente invention a notamment pour objet à titre de
médicaments, les produits de formule (I) tels que définis
ci-dessus répondant aux noms suivants :
-{4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-
phenyl}-[4-(methyl-oxazol-2-ylmethyl-amino)-piperidin-l-
yl]-methanone
- {4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-
phenyl}-[3-(methyl-lH-pyrrole-2-ylmethyl-amino)-
piperidin-1-yl]-methanone (Racémique)
- 1-{4-[4-(4-Fluorophenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-
benzoyl}-3-pyridin-3-ylmethyl-piperidine-3-carboxylic
acid methylamide (Racémique)
- N*4*-(4-Fluoro-3-methyl phenyl)-N*2*-(4-{3-[(2-
methanesulfonyl-ethylamino)-methyl]-pyrrolidine-1-
sulfonyl}-phenyl)-pyrimidine-2,4-diamine (Racémique)
- N*4*-(4-Fluoro-3-methyl-phenyl)-N*2*-[4-(3-{[(1-
methyl-lH-pyrrol-2-ylmethyl)-amino]-methyl}-pyrrolidine-
1-sulfonyl)-phenyl]-pyrimidine-2,4-diamine (Racémique)
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- 4-pyrrolidin-1-ylmethyl-1-{4-[4-(4-fluoro-3-methyl-
phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]benzenesulfonyl}-
piperidin-4-ol
- {4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-
ylamino]-phenyl}[4-(methyl-pyridin-2-ylmethyl-amino)-
piperidin-1-yl]-methanone;
- {4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-
ylamino]-phenyl}-[4-(methyl-pyridin-4-ylmethyl-amino)-
piperidin-1-yl]-methanone;
- {4-[(1,5-Dimethyl-lH-pyrazol-4-ylmethyl)-methyl-amino]-
piperidin-1-yl}-{4-[4-(4-fluoro-3-methyl-phenylamino)-
pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-methanone
- {4-[(2-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-methyl-amino]-
piperidin-1-yl}-{4-[4-(4-fluoro-3-methyl-phenylamino)-
pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-methanone
- 4-{[(1-{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-
2-ylamino]-benzoyl}-piperidin-4-yl)-methyl-amino]-
methyl}-1,5-dimethyl-lH-pyrrole-2-carbonitrile
- {4-[(2,4-Dimethyl-thiazol-5-ylmethyl)-methyl-amino]-
piperidin-1-yl}-{4-[4-(4-fluoro-3-methyl-phenylamino)-
pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-methanone
- (1-{[4-({4-[(4-fluorophényl)amino] pyrimidin-2-
yl}amino)phényl]sulfonyl}pipéridin-4-yl)(pyridin-3-yl)-
méthanamine
ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et
organiques pharmaceutiquement acceptables desdits
produits de formule (I).
La présente invention a également pour objet les
compositions pharmaceutiques contenant à titre de
principe actif l'un au moins des produits de formule (I)
tels que définis ci-dessus ou un sel pharmaceutiquement
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acceptable de ce produit ou un prodrug de ce produit et
un support pharmaceutiquement acceptable.
La présente invention a également pour objet les
compositions pharmaceutiques contenant à titre de
principe actif l'un au moins des produits de formule (I)
dont les noms sont donnés ci-dessus ou un sel
pharmaceutiquement acceptable de ce produit ou un prodrug
de ' ce produit et un support pharmaceutiquement
acceptable.
La présente invention a particulièrement pour objet
l'utilisation des produits de formule (I) tels que
définis ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement
acceptables de ces produits pour la préparation d'un
médicament destiné au traitement ou à la prévention d'une
maladie par l'inhibition de l'activité de la protéine
kinase IKK.
La présente invention a ainsi pour objet l'utilisation
telle que définie ci-dessus dans laquelle la protéine
kinase est dans un mammifère.
La présente invention a ainsi pour objet l'utilisation
d'un produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour
la préparation d'un médicament destiné au traitement ou à
la prévention d'une maladie choisie parmi les maladies
indiquées ci-dessus.
La présente invention a notamment pour objet
l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini
ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au
traitement ou à la prévention d'une maladie choisie dans
le groupe suivant : maladies inflammatoires, diabètes et
cancers.
La présente invention a notamment pour objet
l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini
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ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au
traitement ou à la prévention de maladies inflammatoires.
La présente invention a notamment pour objet
l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini
ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au
traitement ou à la prévention de diabètes.
La présente invention a notamment pour objet
l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini
ci-dessus pour la préparation d'un médicament destiné au
traitement de cancers.
La présente invention a notamment pour objet
l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini
ci-dessus destinée au traitement de tumeurs solides ou
liquides.
La présente invention a notamment pour objet
l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini
ci-dessus destinée au traitement de cancers résistant à
des agents cytotoxiques.
La présente invention a notamment pour objet
l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini
ci-dessus pour la préparation de médicaments destinés à
la chimiothérapie de cancers.
La présente invention a notamment pour objet
l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini
ci-dessus pour la préparation de médicaments destinés à
la chimiothérapie de cancers seul ou en en association ou
sous forme de combinaison tel que défini ci-dessus.
La présente invention a notamment pour objet
l'utilisation d'un produit de formule (I) tel que défini
ci-dessus comme inhibiteurs de IKK.
La présente invention concerne tout particulièrement les
produits de formule (I) tels que définis ci-dessus qui
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constituent les exemples 1 à 260 de la présente
invention.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute-
fois la limiter.
5 Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute-
fois la limiter.
Partie expérimentale:
Procédure 1 : préparation des chlorhydrates de chlorure
de sulfonyle.
10 Procédure la . Chlorhydrate de Chlorure de 4-[4-(4-
Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl
Stade 1:(2-Chloro-pyrimidin-4-yl)-(4-fluoro-phenyl)-amine
A un mélange contenant 15 g de Dichloropyrimidine dans
200 mL de n-butanol, sous agitation, on additionne 10 mL
15 de 4-fluoroaniline puis 18 mL de di-isopropyl-ethylamine.
Le mélange réactionnel est porté sous agitation, à
reflux, pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est
refroidi, concentré à sec. Ajouter une solution de K2C03
au résidu et extraire 3 fois avec de l'acétate d'éthyle,
20 lavage avec une solution saturée de NaCl et séchage sur
Na2SO4, le brut réactionnel est purifié par
chromatographie sur colonne de silice(DCM puis 30%
d'acétate d'éthyle dans DCM) . Lors de la concentration
11 g de composé attendu cristallisent MH+ = 224), PF =
25 172-174 C
Stade 2 : N-4-(4-Fluoro-phenyl)-N-2-phenyl-pyrimidine-
2,4-diamine
10,5 g de (2-Chloro-pyrimidin-4-yl)-(4-fluoro-
phenyl)-amine en solution dans 300 mL de n-butanol sont
30 portés à 140 C à reflux en présence de 4,3 mL d'aniline
toute la nuit. Le milieu réactionnel est refroidi. La
suspension obtenue est filtrée. Les cristaux sont repris
dans l'acétate d'éthyle et lavés par une solution de 10%
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de K2C03 puis par une solution saturée de NaCl. Après
séchage sur Na2SO4, la phase organique est concentrée
sous vide. Le brut réactionnel est purifié par
chromatographie sur colonne de silice(THF/MeOH/DCM,
10/5/85) . La N-4-(4-Fluoro-phenyl)-N-2-phenyl-pyrimidine-
2,4-diamine attendue cristallise lors de la concentration
et 10.5 g du produit sont obtenus par filtration. MH+ _
281, PF = 161 C
Stade 3: Chlorhydrate de Chlorure de 4-[4-(4-Fluoro-
phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyle
Dans un ballon tricol sous courant d'azote contenant
l'acide chlorosulfonique à 0 C, on additionne par
petites portions 7.5 g de N-4-(4-Fluoro-phenyl)-N-2-
phenyl-pyrimidine-2,4-diamine en maintenant la
température autour de 0 C. Le milieu réactionnel est
laissé à température ambiante pendant 18 h. Le mélange
est versé goutte à goutte(avec précaution) sur la glace.
Le précipité obtenu est filtré et lavé avec de l'eau
distillée. Après dissolution du solide dans 1 L d'acétate
d'éthyle, séchage sur Na2SO4 et concentration sous vide,
on obtient un huile blanchâtre. Cette huile précipite
après dispersion dans 200 mL l'éther. 10,5 g de
Chlorhydrate de Chlorure de 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-
pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyle sont obtenus par
filtration de la suspension éthérée. MH+ = 360, PF mal
défini.
Procédure lb . Chlorhydrate de Chlorure de 4-[4-(3,4-
difluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-
benzenesulfonyle
Stade 1: 4-Chloro-N-(3,4-difluorophenyl)pyrimidin-2-amine
La préparation de ce composé se fait suivant le même
procédé que pour la procédure la à partir de la réaction
de 9.21g de dichloropyrimidine avec 8 g de 3,4-
difluoroaniline : on obtient ainsi 10.3g de produit
attendu.
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Stade 2: N4-(3,4-Difluoro-phenyl)-N2-phenyl-pyrimidine-
2,4-diamine
La préparation de ce composé se fait suivant le même
procédé que pour l'exemple 1 à partir de la réaction de
7g de (2-Chloro-pyrimidin-4-yl)-(3,4-difluoro-phenyl)-
amine obtenu au stade 1 ci-dessus avec 2.72 g d'aniline
on obtient ainsi 8 g de produit attendu.
Stade 3 : Chlorhydrate de Chlorure de 4-[4-(3,4-difluoro-
phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyle
La préparation de ce composé se fait suivant le même
procédé que pour l'exemple 1 à partir de la réaction de
8g de N-4-(3,4-Difluoro-phenyl)-N-2-phenyl-pyrimidine-
2,4-diamine obtenu au stade ci-dessus avec l'acide
chlorosulfonique : on obtient ainsi 9 g de produit
attendu.
Procédure lc : Chlorhydrate de chlorure de 4-[4-(4-
Fluoro-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-
ylamino]benzenesulfonyle
Stade 1 : (2-Chloro-pyrimidin-4-yl)-(4-fluoro-3-methyl-
phenyl)-amine
La préparation de ce composé se fait suivant le même
procédé que pour l'exemple 1 à partir de la réaction de
5.3 g de 4-Fluoro-3-methyl-phenylamine avec 6.3 g de 2,4-
Dichloro-pyrimidine: On obtient 3.8 g de produit attendu
(Point de fusion= 130-131 C) ( Trituration dans l'éther
isopropylique).
Stade 2 : N-4-(4-Fluoro-3-methyl-phenyl)-N-2-phenyl-
pyrimidine-2,4-diamine
La préparation de ce composé se fait suivant le même
procédé que pour l'exemple 1 à partir de la réaction de
2.8 g de (2-Chloro-pyrimidin-4-yl)-(4-fluoro-3-methyl-
phenyl)-amine obtenu ci-dessus et de 1.2 mL d'aniline: On
obtient 2.2 g de produit attendu(Point de fusion= 134-135
C) ( Trituration dans l'éther isopropylique).
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Stade 3 :Chlorhydrate de chlorure de 4-[4-(4-Fluoro-3-
methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]benzenesulfonyl.
La préparation de ce composé se fait suivant le même
procédé que pour l'exemple 1 à partir de la réaction 2g
de N-4-(4-Fluoro-3-methyl-phenyl)-N-2-phenyl-pyrimidine-
2,4-diamine obtenu ci-dessus avec l'acide
chlorosulfonique : On obtient 1.5 g de produit attendu.
Procédure ld : Chlorhydrate de 4-[5-Fluoro-4-(4-fluoro-
3-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyle
Etape 1 : (2-Chloro-5-fluoro-pyrimidin-4-yl)-(4-fluoro-3-
methyl-phenyl)-amine
4 g de 2,4-dichloro-5-fluoro-pyrimidine, 2.67 g
de 4-fluoroaniline et 4 mL de DIPEA en solution dans 75
mL de n-Butanol. Le milieu réactionnel est porté à 80 C
pendant 1 h 30. Le milieu réactionnel est concentré à
sec, repris avec une solution H20/K2C03 puis extrait avec
AcOEt. Après lavage par H20/NaCl et séchage sur Na2SO4,
le brut réactionnel est purifié sur colonne de Si02 et
élué par DCM/MeOH (V/V, 99/1). On obtient 5 g de produit
attendu.
Etape 2 : (5-Fluoro-N*4*-(4-fluoro-phenyl)-N*2*-phenyl-
pyrimidine-2,4-diamine
3 g de produit obtenu à l'étape 1 sont mis en
solution dans 30 mL de n-Butanol contenant 1 g
d'aniline. Le mélange réactionnel est chauffé à 150 C
pendant 3 h. Le chlorhydrate cristallise à chaud. On
laisse refroidir, après filtration , on lave le solide
obtenu à l'ether. On obtient 3.4 g de produit attendu.
Etape 3 : Chlorhydrate de 4-[5-Fluoro-4-(4-fluoro-3-
phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyle
Dans un tricol, sous N2, contenant l'acide
chlorosulfonique à 0 C, on additionne par petites
portions 3.4 g de (5-Fluoro-N*4*-(4-fluoro-phenyl)-N*2*-
phenyl-pyrimidine-2,4-diamine en maintenant la
température autour de 0 C. Le milieu réactionnel est
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laissé à température ambiante pendant 18 h. Le mélange
est versé goutte à goutte sur la glace. Le précipité
obtenu est filtré et lavé avec de l'eau distillée. Après
dissolution du solide dans 1 L d'acétate d'éthyle,
séchage sur Na2SO4 et concentration sous vide, on obtient
un solide blanchâtre. u (Rdt = 3.4 g).
Procédure le : Chlorhydrate de chlorure de 4-[5-Fluoro-
4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-
ylamino]benzenesulfonyle
La préparation de ce composé se fait suivant les
mêmes procédés que dans la Procédure lb en remplaçant la
4-Fluoro-phenylamine par la 4-Fluoro-3-methyl-
phenylamine. Ainsi à partir de 4.6 g de 4-Fluoro-3-
methyl-phenylamine et de 6 g de 2,4-dichloro-5-fluoro-
pyrimidine, on obtient 11 g de chlorhydrate attendu.
Procédure 2 : préparation des dérivés pyrimidine-2-(4-
amino-benzoïque acide).
Procédure 2a . 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-
ylamino]-benzoic acid
Stade 1 : 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-
ylamino]-benzoic acid methyl ester
Un mélange contenant 16 g de chloropyrimidine obtenu au
stade 1 de la procédure la et 10.8 g de d'amino-4-
benzoate de méthyle dans le n-butanol, est chauffé à 140
C pendant une nuit. Après refroidissement, on filtre le
précipité. On lave ce précipité avec de Et20 et on le
recristallise dans une mélange DCM-MeOH-iPr2O. On obtient
ainsi 23.5 g de produit attendu.
Stade 2 : 4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-
ylamino]-benzoic acid
15 g de produit obtenu à stade 1, en présence de 4.5 g de
soude dans un mélange de MeOH(100 mL), eau(100 mL) et
dioxane(400 mL) sont portés à une température de 40 C
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pendant une nuit. Le milieu réactionnel est concentré à
sec et repris dans 100 mL d'eau. On extrait les impuretés
par deux volumes de Et20, puis on acidifie la phase
acqueuse à pH 6 avec HCl 1 N. Le précipité formé est
5 filtré, rincé par l'eau distillée et mis en suspension
dans du DCM et le solvant est évaporé. On obtient 15 g
d'acide attendu.
Procédure 2b . 4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-
pyrimidin-2-ylamino]-benzoic acid
10 Stade 1 : 4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-
2-ylamino]-benzoic acidmethyl ester
Un mélange contenant 8 g de chloropyrimidine obtenu au
stade 1 de la procédure lc et 5.1 g de d'amino-4-benzoate
de méthyle, est chauffé à 140 C pendant une nuit. Après
15 refroidissement, on filtre le précipité. On lave ce
précipité avec de Et20 et on le recristallise dans une
mélange DCM-MeOH-iPr20. On obtient ainsi 10.5 g de
produit attendu.
Stade 2 : 4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-
20 2-ylamino]-benzoic acid
2.08 g de produit obtenu à stade 1, en présence de 410 mg
de soude dans un mélange de MeOH(5 mL), eau(5 mL) et
dioxane(20 mL) sont portés à une température de 40 C
pendant une nuit. Le milieu réactionnel est concentré à
25 sec et repris dans 100 mL d'eau. On extrait les impuretés
par deux volumes de Et20, puis on acidifie la phase
acqueuse à pH 6 avec HCl 1 N. Le précipité formé est
filtré, rincé par l'eau distillée et mis en suspension
dans du DCM et le solvant est évaporé. On obtient 1.3 g
30 d'acide attendu.
Procédure 2c : 4-[4-(4-Trifluoromethyl-phenylamino)-
pyrimidin-2-ylamino]-benzoic acid.
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Stade 1 : (2-Chloro-pyrimidin-4-yl)-(4-triflu
oromethyl-phenyl)-amine
De la même manière qu'à l'exemple 1 de la procédure 2b, à
partir de 15 g de dichloropyrimidine dans 200 mL de n-
butanol, sous agitation, on additionne 16 g de 4-
trifluoromethyl-phenylamine puis 18 mL de di-isopropyl-
ethylamine. Le mélange réactionnel est porté sous
agitation, à reflux, toute la nuit. Le milieu réactionnel
est refroidi, concentré à sec. Ajouter une solution de
K2C03 au résidu et extraire 3 fois avec de l'acétate
d'éthyle, lavage avec une solution saturée de NaCl et
séchage sur Na2SO4, le brut réactionnel est purifié par
chromatographie sur colonne de silice(DCM puis 2% de MeOH
dans DCM). On obtient 5 g de produit attendu.
Stade 2 : 4-[4-(4-Trifluoromethyl-phenylamino)-pyrimidin-
2-ylamino]-benzoic acid methyl ester
De même qu'au stade 2 de la procédure 1, à partir de 4.6
g Un mélange contenant 8 g de chloropyrimidine obtenu au
stade 1 et de 2.6 g de d'amino-4-benzoate de méthyle, On
obtient ainsi 6.4 g de produit attendu.
Stade 3 : 4-[4-(4-Trifluoromethyl-phenylamino)-pyrimidin-
2-ylamino]-benzoic acid.
De même qu'au stade 3 de la procédure 1, à partir de 6.4
g Un mélange contenant 8 g d'ester obtenu au stade 2 et
de 2.26 g de de soude, On obtient ainsi 4.2 g de produit
attendu.
Procédure 3 : préparation des intermédiaires réactionnels
de type sulfonamide
Procédure 3a : N-4-(4-Fluoro-3-methyl-phenyl)-N-2-[4-(4-
methylamino-piperidine-1-sulfonyl)-phenyl]-pyrimidine-
2,4-diamine
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Stade 1: (1-{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-
pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl}-piperidin-4-yl)-
methyl-carbamic acid tert-butyl ester
3 g de chlorhydrate chlorure de sulfonyle obtenu dans la
procédure 1c sont traités par 1.7 g de la 4-N-Boc-
méthylpipéridine dans 50 mL de DCM en présence de 2.3 ml
de DIPEA pendant toute la nuit à température ambiante.
Après traitement habituel, on chromatographie sur colonne
de Si02 et élue par DCM/MeOH(97/3; v/v). On obtient 2.75
g de produit attendu.
Stade 2: N*4*-(4-Fluoro-3-methyl-phenyl)-N*2*-[4-(4-
methylamino-piperidine-1-sulfonyl)-phenyl]-pyrimidine-
2,4-diamine
Le composé obtenu au stade 1 est dissout MeOH puis traité
par 35 mL Et20/HCl 2 N pendant toute la nuit. On filtre
le chlorhydrate, le redissout dans l'eau, basifie par
K2C03 solide et extrait par AcOEt. Après lavages par
l'eau et séchage sur Na2So4 de la phase organique, on
obtient 2.25 g d'une poudre par évaporation du solvant.
MH+ = 471.3
PF = 148-150 C
RMN (1H, DMSO)
1.21-1.36 (massif, 2); 1.61 (m, 1); 1.71-1.85 (massif,
2); 2.16 (s, 3); 2.24 (d, 3); 2.27 (m, 1); 2.45 (m, 2);
3.36 (m, 2) ; 6.29 (d, 1) ; 7.12 (t, 1) ; 7.47 (m, 1) ; 7.58
(d, 2); 7.59 (m, 1); 7.97 (d, 2); 8.08 (d, 1); 9.43 (s,
1); 9.72 (s, 1).
Procédure 3b: N-2-[4-(3-Aminomethyl-piperidine-1-
sulfonyl)-phenyl]-N-4-(4-fluoro-phenyl)-pyrimidine-2,4-
diamine(Racémique)
Stade 1 : 1-{4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-
ylamino]-benzenesulfonyl}-piperidin-3-ylmethyl)
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carbamicacidtert-butyl ester(Racémique)
Suivant le mode opératoire décrit au au stade 1 de la
procédure 3a, à partir de 4 g de de chlorhydrate chlorure
de sulfonyle obtenu dans la procédure la et de 3.43 g de
l'amine commerciale racémique piperidin-3-ylmethyl-
carbamic acid tert-butyl ester, on obtient 2.7 g de
produit attendu.
MH+ = 557.1
Point de fusion = 110 C
Stade 2 : N-2-[4-(3-Aminomethyl-piperidine-1-sulfonyl)-
phenyl]-N-4-(4-fluoro-phenyl)-pyrimidine-2,4-
diamine(Racémique)
Suivant la réaction de décarboxylation décrite au stade 2
de la procédure 3a, à partir de 2.7 g de produit obtenu
au stade 1, on obtient 2.3 g de produit attendu.
MH+ = 457.1
Point de fusion = 207 C
1H RMN (DMSO) :
0.69 (m,l) ; 1.13-1.92 (massif,7) ; 2.10 (t,l) ; 2.19-
2.43 (2m,2) ; 3.38-3.68 (2d,2) ; 6.25 (d,l) ; 7.13 (t,2)
; 7.54 (d,2) ; 7.66 (m,2) ; 7.93 (d,2) ; 8.10 (d,l) ;
9.47 (s, 1) ; 9.67 (s, 1) .
Procédure 3c : N-2-[4-(3-S-Amino-pyrrolidine-1-sulfonyl)-
phenyl]-N-4-(4-fluoro-phenyl)-pyrimidine-2,4-diamine
Stade 1 : (1-{4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-
ylamino]-benzenesulfonyl}-pyrrolidin-3-S-yl)-carbamic
acid tert-butyl ester
Suivant le mode opératoire décrit au au stade 1 de la
procédure 3a, à partir de 400 mg de de chlorhydrate
chlorure de sulfonyle obtenu dans la procédure la et de
198 mg de l'amine commerciale pyrrolidin-3-S-yl-carbamic
acid tert-butyl ester, on obtient 341 mg de produit
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attendu.
MH+ = 529.2
Point de fusion = 178.2 C
Stade 2 : N-2-[4-(3-S-Amino-pyrrolidine-lsulfonyl)-
phenyl]-N-4-(4-fluoro-phenyl)-pyrimidine-2,4-diamine
Suivant une réaction de décarboxylation à partir de 200
mg du composé obtenu au stade 1 dans 2.4 mL d'un mélange
DCM-TFA(v/v, 1/1), on obtient 163 mg de produit attendu
sous forme de sel de TFA.
MH+ = 429.0
Point de fusion = 250 C
Procédure 3d : N-2-[4-(3-R-Amino-pyrrolidine-1-sulfonyl)-
phenyl]-N-4-(4-fluoro-phenyl)-pyrimidine-2,4-diamine
Stade 1 : (1-{4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-
ylamino]-benzenesulfonyl}-pyrrolidin-3-R-yl)-carbamic
acid tert-butyl ester
Suivant le mode opératoire décrit au au stade 1 de la
procédure 3a, à partir de 400 mg de de chlorhydrate
chlorure de sulfonyle obtenu dans la procédure la et de
198 mg de l'amine commerciale pyrrolidin-3-S-yl-carbamic
acid tert-butyl ester, on obtient 379 mg de produit
attendu.
MH+ = 529.2
Stade 2 : N-2-[4-(3-R-Amino-pyrrolidine-lsulfonyl)-
phenyl]-N-4-(4-fluoro-phenyl)-pyrimidine-2,4-diamine
Suivant la réaction de décarboxylation décrite au stade 2
de la procédure 3c, à partir de 300 mg de produit obtenu
au stade 1, on obtient 410 mg de produit attendu.
MH+ = 429.0
Point de fusion = 250 C
Procédure 3e : 4-Aminomethyl-1-{4-[4-(4-fluoro-3-methyl-
phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]benzenesulfonyl}-
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piperidin-4-ol
Stade 1 : 6-Benzyl-1-oxa-6-aza-spiro[2.5]octane
A une solution contenant 10 g de N-benzyl-4-piperidone,
12.8 g de dimethyloxosulfonium methylide et 0.34 g de.
5 bromure de tetrabutylammonium dans 100 mL de toluene , on
additionne goutte à goutte une solution de 3.2 g de soude
dans 32 mL d'eau et on laisse le milieu réactionnel sous
agitation à 80 C pendant 3 heures. Après
refroidissement, on lave à l'eau, sèche sur Na2SO4 et
10 concentre à sec. On obtient ainsi 11.7 g d'epoxyde.
Stade 2 : 4-Aminomethyl-1-benzyl-piperidin-4-ol
6 g d'epoxyde obtenu au stade 1 sont mis dans une
solution de MeOH saturée en ammoniac. Et chauffé pendant
72 heures en tube scellé. On concentre sous vide et on
15 purifie sur colonne d'alumine(gradient DCM-MeOH : v/v.;
9/1). On obtient 5.3 g d'amino-alcool.
Stade 3 : (1-Benzyl-4-hydroxy-piperidin-4-ylmethyl)-
carbamic acid tert-butyl ester
On traite 5.3 g l'amino-alcool obtenu au stade 2 en
20 solution dans le DCM avec 5.2 g de BOC20 dissous dans DCM
et on agite 15 minutes à TA. On concentre sous vide et on
purifie par chromatographie sur alumine (gradient DCM-
MeOH : v/v ; 98/2). On obtient ainsi 5.2 g d'amino-alcool
substitué attendu.
25 Stade 4 : (4-Hydroxy-piperidin-4-ylmethyl)-carbamic acid
tert-butyl ester
Suivant une réaction d'hydrohgenolyse, à partir de 5.1 g
d'amino-alcool au stade. 2 en présence de 510 mg Pd/C 10 %
dans 200 mL de methanol, on obtient 2.8 g de piperidine
30 attendu après traitement habituel.
Stade 5 : 4-Aminomethyl-1-{4-[4-(4-fluoro-3-methyl-
phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]benzenesulfonyl}-
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piperidin-4-ol
Suivant le mode opératoire décrit au stade 1 de la
procédure 3a, à partir de 700 mg de chlorhydrate de
chlorure de sulfonyl obtenu dans la procédure lc et de
420 mg de pipéridine obtenu au stade 4, on obtient 540 mg
d'un composé qui subit une réaction de décarboxylation
pour donner 150 mg de sulfonamide attendu.
MH+ = 487.1
Point de fusion = 199 C
1H RMN (DMSO) :.
1.47-1.77 (massif,4) ; 2.25 (s,3) ; 2.50 (m,2) ; 2.75
(m,2) ; 3.42 (m,2) ; 4.99 (m,l) ; 6.57 (d,l) ; 7.20 (t,l)
; 7.40 (m,l) ; 7.60 (m,l) ; 7.69 (d,2) ; 7.83 (d,2) ;
7.94 (1s,3) ; 8.09 (d,l) ; 10.92-11.23 (21s,2)
Procédure 3f : N-2-[4-(3-Aminomethyl-pirrolidine-1-
sulfonyl)-phenyl]-N-4-(4-Fluoro-3-methyl-phenyl)-
pyrimidine-2,4-diamine(Racémique)
Suivant le mode opératoire décrit au stade 1 de la
procédure 3a, à partir de 2 g de chlorhydrate de chlorure
de sulfonyle obtenu dans la procédure lc et de 1.38 g de
l'amine racémique pyrrolidine-3-ylmethyl-carbamic acid
benzyl obtenu au stade 4, on obtient 1.8 g d'un composé
qui subit une réaction de d'hydrogénolyse pour donner 1.3
g de sulfonamide attendu.
Procédure 3g : N-2-[4-(3-Aminomethyl-pipéridine-1-
sulfonyl)-phenyl]-N-4-(4-Fluoro-phenyl)-pyrimidine-2,4-
diamine(Racémique)
Suivant le mode opératoire décrit au stade 1 de la
procédure 3a, à partir de 3.5 g de chlorhydrate de
chlorure de sulfonyle obtenu dans la procédure la et de
2 g de 3-N-boc -3-méthylaminopipéridine, on obtient 2.65
g d'un composé qui subit une réaction de décarboxylation
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pour donner 1.9 g de sulfonamide attendu.
MH+ = 457.2
PF = 217-218 C
Procédure 3h : N-2-[4-(4-Amino-piperidine-1-sulfonyl)-
phenyl]-N-4-(3,4-Difluoro-phenyl)-pyrimidine-2,4-
diamine(Racémique)
Suivant le mode opératoire décrit au stade 1 de la
procédure 3a, à partir de 5 g de chlorhydrate de chlorure
de sulfonyl obtenu dans la procédure lb et de 2.41 g de
4-N-boc -4-aminopipéridine, on obtient 2.9 g d'un composé
qui subit une réaction de décarboxylation pour donner 2.9
g de sulfonamide attendu.
MH+ = 443.2
Procédure 3i: N-2-[4-(3-Aminomethyl-piperidine-1-
sulfonyl)-phenyl]-N-4-(4-lluoro-3-methyl-phenyl)-
pyrimidine-2,4-diamine(Racémique)
Suivant le mode opératoire décrit au stade 1 de la
procédure 3a, à partir de 5.8 g de chlorhydrate de
chlorure de sulfonyl obtenu dans la procédure Ic et de
2.996g de 3-boc-aminomethyl-piperidine, on obtient 4.1 g
d'un composé qui subit une réaction de décarboxylation
pour donner 2.2 g de sulfonamide attendu.
Procédure 4 : préparation des intermédiaires réactionnels
de type carboxamides.
Procédure 4a : {4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-
pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-(4-methylamino-piperidin-1-
yl)-methanone
Stade 1 : (1-{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-
pyrimidin-2-ylamino]-benzoyl}-piperidin-4-yl)-methyl-
carbamic acid tert-butyl ester.
On fait réagir à TA, toute la nuit, un mélange contenant
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3 g de l'acide obtenu à la procédure 2b, 1.9 g de la 4-N-
boc -4-méthylaminopipéridine en présence de 3.9 g de BOP,
et de 4.5 mL de DIPEA dans 30 mL de CH2C12. On évapore à
sec, on ajoute une solution 10 % de carbonate de
potassium et on extrait par l'acétate d'éthyle. Après
lavage par de l'eau et séchage sur Na2SO4 de la phase
organique, on filtre puis chromatographie sur une colonne
de silice utilisant comme éluant du DCM/MeOH(99/1; v/v).
On obtient 3.85 g de produit attendu.
Stade 2 : {4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-
pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-(4-methylamino-piperidin-1-
yl)-methanone
Le produit obtenu à stade 1 est dissout dans 40 mL de
MeOH. On ajoute , à température ambiante, 40 mL de Et20 2
N et on laisse sous agitation pendant 6 heures. Après
évaporation à sec, on triture le résidu dans Et20 et la
filtration de la suspension génère 3.3 g de chlorhydrate
de produit attendu. Le chlorhydrate est dissout dans
l'eau, on le basifie par le carbonate de potassium
solide. L'extraction de cette phase acqueuse se fait avec
de l'acétate d'éthyle contenant un peu de THF. Après
lavage et séchage, de la phase organique sur Na2SO4, on
évapore à sec et on recristallise dans un mélange DCM-
iPr20 pour obtenir 2.25 g de produit attendu.
MH+ = 435.2
PF = 195-199 oc
RMN (1H, DMSO)
1.18 (m, 2) ; 1.80 (dl, 2) ; 2.23 (d, 3) ; 2.27 (s, 3) ; 2.54
(m, 1); 3.02 (t, 2); 3.66-4.34 (sl, 2); 6.22 (d, 1); 7.09
(t, 1); 7.27 (d, 2); 7.47 (m, 1); 7.60 (dd, 1); 7.79 (d,
2) ; 8.04 (d, 1) ; 9.35 (s, 1) ; 9.40 (s, 1).
Procédure 4b : {4-[4-(4-Fluoro
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phenylamino) pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-(3-methylamino-
piperidin-1-yl)-methanone (Racémique)
Stade 1: {4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-
ylamino]-phenyl}-(3-methylamino-piperidin-1-yl)-methanone
(Racémique)
Suivant le mode opératoire décrit au stade 1 de la
procédure 4a, à partir de 3.35 g d'acide obtenu dans la
procédure 2a et de 2 g de 3-N-boc-3-
méthylaminopiperidine, on obtient 3.7 g de composé
attendu.
Stade 2 : {4-[4-(4-Fluorophenylamino) pyrimidin-2-
ylamino]-phenyl}-(3-methylamino-piperidin-1-yl)-methanone
(Racémique)
Suivant la réaction de décarboxylation décrite au stade 2
de la procédure 4a, 3.7 g de composé obtenu au stade 1
permettent d'obtenir 2.8 g de carboxamide attendu.
MH+ = 421.1
Point de fusion = 110 C
1H RMN (DMSO) :
1.18-2.18 (massif,5) ; 2.28 (s,3) ; 2.41 (m,l) ; 2.83
(m,l) ; 3.08 (m,l) ; 3.68-4.17 (2m,2) ; 6.24 (d,l) ; 7.14
(t,2) ; 7.27 (d,2) ; 7.68 (m,2) ; 7.77 (d,2) ; 8.04 (d,l)
; 9.17 (s, 1) ; 9.24 (s, 1) .
Procédure 4c : {4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-
ylamino]-phenyl}-(4-methylamino-piperidin-1-yl)-methanone
Stade 1 : (1-{4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-
ylamino]-benzoyl}-piperidin-4-yl)-methyl-carbamic acid
tert-butyl ester
Suivant le mode opératoire décrit au stade 1 de la
procédure 4a, à partir de 3.95 g d'acide obtenu dans la
procédure 2a et de 2.35 g de 3-N-boc-3-
méthylaminopiperidine, on obtient 4.3 g de composé
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attendu. MH+ = 521.3
Stade 2 : {4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-
ylamino]-phenyl}-(4-methylamino-piperidin-1-yl)-methanone
Suivant la réaction de décarboxylation décrite au stade 2
5 de la procédure 4a, 4.3 g de composé obtenu au stade 1
permettent d'obtenir 2.1 g de carboxamide attendu.
Procédure 4d : (4-Methylamino-piperidin-1-yl)-{4-[4-(4-
trifluoromethyl-phenylamino)-p
yrimidin-2-ylamino]-phenyl}-methanone
10 Stade 1: Methyl-(1-{4-[4-(4-trifluoromethyl-
phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzoyl}-piperidin-4-
yl)-carbamic acid tert-butyl ester
Suivant le mode opératoire décrit au stade 1 de la
procédure 4a, à partir de 1.5 g d'acide obtenu dans la
15 procédure 2c et de 1.7 g de 4-N-boc-4-
méthylaminopiperidine, on obtient 1.75 g de composé
attendu.
Stade 2 : (4-Methylamino-piperidin-1-yl)-{4-[4-(4-
trifluoromethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-
20 phenyl}-methanone
Suivant la réaction de décarboxylation décrite au stade 2
de la procédure 4a, 1.75 g de composé obtenu au stade 1
permettent d'obtenir 248 mg de carboxamide attendu.
MH+ = 470.9
25 Point de fusion = 225-226 C
Procédure 5 :
Procédure 5a : 4-Pyrrolidin-l-ylmethyl-piperidin-4-ol
Etape 1 : 1-Oxa-6-aza-spiro[2.5]octane-6-carboxylic acid
30 tert-butyl ester
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O
~-
O
A une suspension de 15 g de 4-Oxo-piperidine-1-
carboxylic acid tert-butyl ester dans 150 mL de toluene,
on ajoute 18.22 g d'iodure de trimethylsulfoxonium et 485
mg de bromure de tetrabutylammonium. On additione goutte
à goutte une solution de soude 4.5 g dans 20 mL d'eau. On
laisse sous agitation pendant 3 h à 80 C. On reprend par
du toluene, on décante, lave à l'eau , seche et concentre
à sec. Après chromatographie sur colonne de silice (DCM /
AcOEt : 90 / 10), on obtient 13 g de produit attendu.
Etape2 : 4-Hydroxy-4-pyrrolidin-1-ylmethyl-piperidine-1-
carboxylic acid tert-butyl ester
O
O
N
-
O
2.2 g de produit obtenu à l'étape précédente sont
mis en solution avec 1.46 g de pyrrolidine et 25 mL de
EtOH dans un tube scellé. Le milieu réactionnel est
chauffé à 75 C pendant 18 h. Apres concentration à sec,
reprise à l'eau, extraction par DCM, séchage et
concentration on obtient 2.9 g de produit desiré.
Etape 3 Dichlorhydrate de 4-Pyrrolidin-1-ylmethyl-
piperidin-4-ol
N N
u
Dans un mélange dioxane-MeOH(50 mL), 2.9 g de produit ci-
dessus, en présence d'une solution 4 M d'HCl dans du
dioxane, on agite 4 h à TA. On concentre sous vide et on
triture dans l'ether isopropylique et on filtre le solide
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que l'on utilise tel quel dans la réaction de couplage
avec le chlorure de sulfonyle.
Procédure 5b : 4-(2-méthyl-Pyrrolidin)-1-ylmethyl-
piperidin-4-ol
La synthèse de ce composé se fait en suivant le
schéma décrit à la procédure 5a en remplaçant la
pyrrolidine par la 2-méthyl- pyrrolidine dans l'étape 2.
Procédure 5c : 4-(3-méthyl-Pyrrolidin)-1-ylmethyl-
piperidin-4-ol
La synthèse de ce composé se fait en suivant le
schéma décrit à la procédure 5a en remplaçant la
pyrrolidine par la 3-méthyl- pyrrolidine dans l'étape 2.
Procédure 5d 4-(2-R-méthyl-Pyrrolidin)-1-ylmethyl-
piperidin-4-ol
La synthèse de ce composé se fait en suivant le
schéma décrit à la procédure 5a en remplaçant la
pyrrolidine par la 2- R-méthyl - pyrrolidine dans l'étape
2.
Procédure 5e : 4-(2-S-méthyl-Pyrrolidin)-1-ylmethyl-
piperidin-4-ol
La synthèse de ce composé se fait en suivant le
schéma décrit à la procédure 5a en remplaçant la
pyrrolidine par la 2- S-méthyl - pyrrolidine dans l'étape
2.
Procédure 5 f 4-(Azetidin)-1-ylmethyl-piperidin-4-ol
La synthèse de ce composé se fait en suivant le schéma
décrit à la procédure 5a en remplaçant la pyrrolidine par
l'azetidine dans l'étape 2.
Exemple 1 :(4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-
pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-[4-(methyl-
[1,2,3]thiadiazol-4-ylmethyl-amino)-piperidin-1-yl]-
methanone
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N=N
\ N I N Y N I\ N 1/S
~%N / N \/\
F
O
Dans le THF(10 mL), on mélange 370 mg d'acide de la
procédure 4a, 95 mg de 1,2,3-thiadiazole-4-carboxaldéhyde
et on ajoute 310 mg de NaBH(OAc)3. On agite à température
ambiante pendant une nuit, ajoute le CH30H(5 mL) et
chauffe pendant une heure à 60 C. Après évaporation des
solvants, on ajoute de l'eau, basifie par quelques
gouttes de soude et extrait par CH2CL2 suivi d'un
traitement habituel et d'une chromatographie sur gel de
silice. On élue par CH2C12/CH3OH(98/2; v/v). On
recristallise dans CH2C12-i(Pr)20 pour obtenir 225 mg
MH+ = 533.2
PF = 183-184 C
RMN (1H, DMSO)
1.49 (qd, 2); 1.85 (dl, 2); 2.24 (s, 3); 2.24 (s, 3);
2.67 (t, 1); 2.77-3.09 (massif, 2); 3.67-4.77 (massif,
2); 4.16 (s, 2); 6.22 (d, 1); 7.09 (t, 1); 7.30 (d, 2);
7.46 (m, 1); 7.59 (dd, 1); 7.78 (d, 2); 8.03 (d, 1); 9.02
(s, 1); 9.34 (s, 1); 9.38 (s, 1)
Exemple 2 : {4-[4-(4-Fluoro phenylamino)-pyrimidin-2-
ylamino]-phenyl}-{4-[methyl-(1H-pyrazol-4-ylmethyl)-
amino]-piperidin-1-yl}methanone
N
N
~ N N Y N ~ N
F I/ I ~N I/ N
O
De la même façon qu'à l'exemple 1, à partir de 400 mg de
l'acide de la procédure 4c et de 1H-pyrazole-4-
carboxaldéhyde(100 mg). On obtient le produit attendu.
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MH+ = 501.5
PF = 140-145 C
RMN (1H, DMSO)
1.44 (m,2) ; 1.78 (m,2) ; 2.14 (s,3) ; 2.59 (m,l) ; 2.86
(1m,2) ; 3.52( ls,2) ; 3.65-4.71(massif ,2) ; 6.23(d,l) ;
7.16 (t,2) ; 7.28 (d,2) ; 7.33-7.63 (massif,2) ; 7.7
(m,2) ; 7.81 (d,2) ; 8.04 (m,l) ; 9.39 (2s,2) ; 12.64
(ls,l)
Exemple 3 : {4-[4-(4-Fluorophenylamino)-pyrimidin-2-
ylamino]-phenyl}-{4-[methyl-(1H-pyrazol-3-ylmethyl)-
amino]-piperidin-1-yl}-methanone
~ N N N ~ N cz.N
F I/ I ~YN I/
y,:f
r
O
De la même façon qu'à l'exemple 1, à partir de 400 mg de
l'acide de la procédure 4c et de 100 mg de 1H-pyrazole-3-
carboxaldehyde. On obtient le produit attendu.
MH+ = 501.3
PF = 165-170 C
RMN (1H, DMSO)
1.44 (m,2) ; 1.78 (m,2) ; 2.14 (s,3) ; 2.59 (m,l) ; 2.86
(1m,2) ; 3.91( ls,2) ; 3.65-4.71(massif ,2) ; 6.12 (s,l)
; 6.23 (d,l) ; 7.16 (t,2) ; 7.28 (d,2) ; 7.33-7.63
(massif,l) ; 7.7 (m,2) ; 7.81 (d,2) ; 8.04 (m,l) ; 9.39
(2s,2) ; 12.64 (ls,l)
Exemple 4 : (4-[4-(4-Fluoro phenylamino)-pyrimidin-2-
ylamino]-phenyl}-{4-[methyl-(
1H-pyrazol-4-ylmethyl)-amino]-piperidin-1-yl}methanone
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~ N N /N ~ N N
, ~ ` 7 N N
F
O
De la même façon qu'à l'exemple 1, à partir de 400 mg de
l'acide de la procédure 4c et de 100 mg de 3-méthyl-lH-
5 pyrazole-5-carboxaldehyde. On obtient le produit attendu.
MH+ = 515.4
PF = 214-215 C
RMN (1H, DMSO)
1.47 (m,2) ; 1.82 (m,2) ; 2.19 (s,6) ; 2.63 (m,l) ; 2.91
10 (t,2) ; 3.56( ls,2) ; 4.11(lm ,2) ; 5.9(s,l) ; 6.24(d,l)
; 7.14 (t,2) ; 7.28 (d,2) ; 7.67 (m,2) ; 7.7 (m,2) ; 8.04
(d, l) ; 9. 12 (s, l) ; 9.20 (2s, l) ; 11.97 (ls, l)
Exemple 5 : [4-(Benzo[1,2,5]thiadiazol-5-ylmethyl-methyl-
15 amino)-piperidin-l-yl]-{4-[4-(4-fluoro-phenylamino)-
pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-methanone
NS
N N N N Y
F
De la même façon qu'à l'exemple 1, à partir de 420 mg de
l'acide de la procédure 4c et de 164 mg 2,1,3-
20 benzothiadiazole-5-carbaldehyde. On obtient 242 mg de
produit attendu.
MH+ = 569.1
Point de fusion = 191-192 C
Exemple 6 : {4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-
25 ylamino]-phenyl}-[4-(methyl-oxazol-2-ylmethyl-amino)-
piperidin-1-yl]-methanone
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~ N N N N~~
Y
F I/ I iN I N
O
De la même façon qu'à l'exemple 1, à partir de 420 mg de
l'acide de la procédure 4c et de 110 mg d'oxazole-2-
carbaldehyde, on obtient 380 mg de produit attendu.
MH+ = 501.9
Point de fusion = 175-176 C
1H RMN (DMSO) :.
1.39(m, 2) ; 1.79 (dl, 2) ; 2.23(s, 3) ; 2.62(m, 1) ;
2.88(sl, 2) ; 3.77(s, 2) ; 4.02(sl, 2) ; 6.22(d, 1) ;
7.05-7.23(massif, 3) ; 7.23(d, 2) ; 7.71(m, 2) ; 7.78(d,
2) ; 8.00-8.11(massif, 2) ; 9.40(s, 1) ; 9.43(s, 1).
Exemple 7: {4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-
ylamino]-phenyl}-[3-(methyl-oxazol-2-ylmethyl-amino)-
piperidin-1-yl] -methanone (Racémique)
~ N N`7/N ~
F I / ( ~`IN I / NN/
O ly- N
O J
De la même façon qu'à l'exemple 1, à partir de 400 mg de
l'acide de la procédure 4b et de 100 mg d'oxazole-2-
carbaldehyde, on obtient 279 mg de produit attendu.
MH+ = 501.9
Point de fusion = 155-157 C
1H RMN (DMSO) :
1.41 (m, l) ; 1.54 (m, l) ; 1.72 (m, l) ; 1.93 (m, l) ; 2.25
(1s,3) : 2.51 (m,l) ; 2.92 (1s,2) ; 3.49-4.75 (massif,4)
; 6.24 (d,l) ; 7.16 (massif,2) ; 7.27 (d,2) ; 7.71 (m,2)
; 7.79 (d,2) ; 8.04 (massif,3) ; 9.38 (s, l) ; 9.42 (s, l)
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Exemple 8 : {4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-
ylamino]-phenyl}-[3-(methyl-lH-pyrrole-2-ylmethyl-amino)-
piperidin-1-yl]-methanone (Racémique)
~ N N` /N ~
F I / I ~7N ' / NN/
O ,
N ~
De la même façon qu'à l'exemple 1, à partir de 400 mg de
l'acide de la procédure 4b et de 100 mg de 1-methyl-lH-
pyrrole-2-carbaldehyde, on obtient 102 mg de produit
attendu.
MH+ = 513.9
Point de fusion = 148-151 C
1H RMN (DMSO) :
1.40 (m, l) ; 1.60 (m, l) ; 1.74 (m, l) ; 1.91 (m, l) ; 2.10
(1s,3) ; 2.54 (m,l) ; 2.59-3.14 (massif,2) ; 3.23 (s,3) ;
3.38-4.76 (massif,4) ; 5.86 (1s,2) ; 6.23 (d,l) ; 6.63
(s,l) ; 7.16 (t,2) ; 7.23 (m,2) ; 7.72 (m,2) ; 7.78 (d,2)
; 8.06 (d, l) ; 9.37 (s, l) ; 9.42 (s, l)
Exemple 9 : (4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-
ylamino]-phenyl}-[3-(aminothiazol-2-ylmethyl-amino)-
piperidin-1-yl]-methanone (Racémique)
~ N N` /N ~
F I / I ~`7N ( / NN/
O 1- ^
~S/~`N
De la même façon qu'à l'exemple 1, à partir de 340 mg de
l'acide de la procédure 4b et de 100 mg de 1-methyl-lH-
pyrrole-2-carbaldehyde, on obtient 289 mg de produit
attendu
MH+ = 518.0
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Point de fusion = 160-165 C
1H RMN ( DMSO ) :
1.18-1.99(massif, 4) ; 2.18(sl, 3) ; 2.54(m, 1)
2.94(sl, 2) ; 3.86(sl, 2) ; 4.17(sl, 2) ; 6.23(d, 1)
7.17(t, 2) ; 7.27(d, 2) ; 7.61-7.89(massif, 5) ; 8.06(d,
1) ; 9.00(s, 1) ; 9.41(s, 1) ; 9.45(s, 1).
Exemple 10 : {4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-
ylamino]-phenyl}-{3-[methyl-(1H-pyrazol-3-ylmethyl)-
amino]-piperidin-1-yl}-methanone (Racémique)
I \ N II N I \
F / \~/N / N N/
O
N
De la même façon qu'à l'exemple 1, à partir de 340 mg de
l'acide de la procédure 4b et de 120 mg de 1H-pyrazole-3-
carbaldehyde, on obtient 267 mg de produit attendu
MH+ = 501.0
Point de fusion = 120-140 C
1H RMN (DMSO) :
1.39(m, 1) ; 1.53(m, 1) ; 1.73(sl, 1) ; 1. 95 (dl; l) ;
2.16(sl, 3) ; 2.48(m, 1) ; 2.90(sl, 2) ; 3.61(sl, 2)
4.32(sl, 2) ; 6.09(sl, 1) ; 6.23(d, 1) ; 7.16(t, 2) ;
7.26(d, 2) ; 7.51(sl, 1) ; 7.71(m, 2) ; 7.79(d, 2)
8.05(d, 1) ; 9.38(s, 1) ; 9.41(s, 1).
Exemple 11: N*4*-(4-Fluoro-3-methyl-phenyl)-N*2*-(4-{4-
[(2-methanesulfonyl-ethyl)-methyl-amino]-piperidine-1-
sulfonyl}-phenyl)-pyrimidine-2,4-diamine
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O
N~ S
N USN N~\'/~N
O
O O
A une suspension de 300 mg du composé obtenu à la
procédure 3a dans 18 mL d'un mélange MeOH/DMF(v/v ; 5/1),
on ajoute 250 mg de TEA puis 100 mg de
méthylvinylsulfone. Après agitation à TA pendant 18
heures, concentration à sec, reprise dans DCM, lavage par
H20 et séchage, on concentrate à nouveau à sec. On
chromatographie(Si02) et élue par DCM/MeOH(v/v ; 94/6) et
recristallise dans iPr20 et on obtient 220 mg de produit
attendu
MH+ = 577.1
PF = 115 C
RMN (1H, DMSO)
1.47 (m,2) ; 1.69 (m,2) ; 2.12 (s,3) ; 2.24 (massif,5) ;
2.33 (m,l) ; 2.76 (t,2) ; 2.93 (s,3) ; 3.17 (t,2) ; 3.60
(1d,2) ; 6.27 (d,l) ; 7.10(t,l) ; 7.47 (m,l) ; 7.57 (m,3)
; 7.97 (d,2) ; 8.07 (d,l) ; 9.41 (s,l) ; 9.69 (s,l)
Exemple 12: 2-[(1-{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-
pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl}-piperidin-4-yl)-
methyl-amino]-N,N-dimethyl-acetamide
~N
N v O
N NYN I
F I/ I~ IN / SN
O 'O
On agite à température ambiante pendant une nuit dans
CH3CN(10 mL), un mélange de 400 mg du composé obtenu à la
procédure 3a, de 120 mg de 2-chloro N,N-diméthyl
acétamide, de 160 mg de KI et de 260 mg de K2C03. Après
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extraction de manière habituelle, le résidu est
chromatographié sur silice , on élue par
CH2C12/CH30H(94/6; v/v). On recristallise dans CH2C12-
i(Pr)20 pour obtenir 126 mg.
5 MH+ = 556.2
PF = 215-218 C
RMN (1H, DMSO)
1.45 (qd, 2); 1.71 (dd, 2); 2.12 (s, 3); 2.18 (m, 2);
2.24 (s, 3); 2.38 (m, 1); 2.74 (s, 3); 2.92 (s, 3); 3.15
10 (s, 2) ; 3.59 (d, 2) ; 6.29 (d, 1) ; 7.11 (t, 1) ; 7.47 (m,
1); 7.58 (d, 2); 7.58 (m, 1); 7.98 (d, 2); 8.08 (d, 1);
9.43 (s, 1) ; 9.72 (s, 1).
Exemple 13 : 3-[(1-{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-
15 pyrimidin-2-ylamino]-benze nesulfonyl}-piperidin-4-yl)-
methyl-amino]-N,N-dimethyl-propionamide
I I
N N` /N
I/ I,7N I/ ,N v ~O
/
O O
A une suspension de 400 mg du composé obtenu à la
20 procédure 3a dans 20 mL d'éthanol, on ajoute la TEA(0.35
mL) puis la N,N-diméthyl-acrylamide(0.1 mL). On chauffe à
90 C pendant 12 heures puis on laisse sous agitation à
TA pendant 48 heures. On évapore à sec, ajoute de
l'AcOEt. Après traitement, on chromatographie(Si02) et
25 élue par DCM/MeOH(v/v ; 93/7) et recristallise dans
DCM/iPr20 et on obtient 85 mg de produit attendu.
MH+ = 570.3
PF = 201 C
1H RMN (DMSO)
30 1.42 (qd, 2); 1.69 (dd, 2); 2.10 (s, 3); 2.24 (s, 3);
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2.24 (d, 2); 2.29 (m, 1); 2.33 (t, 2); 2.58 (t, 2); 2.75
(s, 3) ; 2. 91 (s, 3) ; 3.59 (d, 2) ; 6.29 (d, 1) ; 7.11 (t,
1); 7.47 (m, 1); 7.58 (d, 2); 7.58 (d, 1); 7.98 (d, 2);
8.08 (d, 1) ; 9.42 (sl, 1) ; 9.70 (sl, 1).
Exemple 14 : 1-{4-[4-(4-Fluorophenylamino)-pyrimidin-2-
ylamino]-benzoyl}-3-pyridin-3-ylmethyl-piperidine-3-
carboxylic acid ethyl ester (Racémique)
\ N N\ N \ O~
F S
I~N I/N O
O "O
N
Suivant le mode opératoire décrit au stade 1 de la
procédure 3a, à partir de 3 g d'acide benzoïque obtenu
dans la procédure 2a et de 2.25 g d'amine commerciale, on
obtient 2.5 mg de produit attendu
MH+ = 605.2
Point de fusion = 119 OC
1H RMN (DMSO) :
1.12(t, 3) ; 1.26-1.85(massif, 4) ; 2.25 (dl, 3) ; 2.45(m,
2) ; 2.66-2.98(dd, 2) ; 3.17(dl, 1) ; 3.60(d, 1) ;
4.03(m, 2) ; 6.29(d, 1) ; 7.12(t, 1) ; 7.31(m, 1) ; 7.39-
7.65(massif, 5) ; 8.00(d, 2) ; 8.08(d, 1) ; 8.28(m, 1)
8.43 (m, 1) ; 9.43 (s, 1) ; 9.73 (s, 1) .
Exemple 15 1-{4-[4-(4-Fluorophenylamino)-pyrimidin-2-
ylamino]-benzoyl}-3-pyridin-3-ylmethyl-piperidine-3-
carboxylic acid dimethylamide (Racémique)
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~I\ N~ I Ny ~N~ I\ N O
F~ \%N gN
O '`O
N
Stade 1 : On dissout 660 mg de KOH dans 5 mL d'eau. On
additionne à cette solution 3.5 g d'ester obtenu à
l'exemple 14 et 50 mL de MeOH. Après un reflux de 3
heures, le milieu réactionnel est concentré à sec et
repris avec de l'eau acidifiée à un pH de 7. On filtre le
précipité formé.
Stade 2 : L'acide(500 mg) obtenu au stade 1 est mis en
réaction avec 187 mg de EDC, 138 mg de HOBT, 150 mg de
chlorhydrate de dimethyl-amine et 230 mg de DIPEA. Après
18 heures de réaction, on concentre le milieu réactionnel
sous vide, on reprend avec du DCM, lave à l'eau, sèche et
concentre sous vide. Le brut est purifié par
chromatographie sur colonne de silice et élué par un
mélange DCM-MeOH(v/v, 98/2). On obtient 290 mg de
caboxamide attendu.
MH+ = 590.2
Point de fusion = 146 C
1H RMN (DMSO) :
1.53-1.85(massif, 4) ; 2.56-3.28(massif, 12) ; 6.30(d, 1)
; 7.19(t, 2) ; 7.29(m, 1) ; 7.50(m, 1) ; 7.60(d, 2) ;
7.71(m, 2) ; 8.01(d, 2) ; 8.10(d, 1) ; 8.32(dl, 1)
8.43(ddl, 1) ; 9.51(s, 1) ; 9.74(s, 1).
Exemple 16 : 1-{4-[4-(4-Fluorophenylamino)-pyrimidin-2-
ylamino]-benzoyl}-3-pyridin-3-ylmethyl-piperidine-3-
carboxylic acid methylamide (Racémique)
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~ N N~ N ~ N
I/ I iN I/ S;N O
F
"O
/I
~ N
Suivant le mode opératoire décrit au stade 2 de l'exemple
15, à partir de 500 mg de l'acide obtenu au stade 1 de
l'exemple 15 et de 120 mg de chlorhydrate de
monomethylamine, on obtient 255 mg de carboxamide
attendu.
MH+ = 576.2
Point de fusion = 150 C
1H RMN (DMSO) :
1.3-1.82 (massif,4) ; 2.5 (s,3) ; 2.58-3.13 (massif,6) ;
6.25 (d,l) ; 7.13 (t,2) ; 7.26 (m,l) ; 7.40 (m,l) ; 7.54
(d*,3) ; 7. 66 (m, 2) ; 7.96 (d,2) ; 8.04 (d, l) ; 8.22 (d, l) ;
8.38 (m, l) ; 9.47 (s, l) ; 9.68 (s, l)
Exemple 17 : 1-{4-[4-(4-Fluorophenylamino)-pyrimidin-2-
ylamino]-benzoyl}-3-pyridin-3-ylmethyl piperidine-3-
carboxylicacid (2-dimethylamino-ethyl)-amide(Racémique)
N N `7` /N N
F IN I/.s, N O
o''0
N
Suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 16, à
partir de 500 mg de l'acide obtenu au stade 1 de
l'exemple 15 e.t de 118 mg de N,N-dimethylamino-
ethylamine, on obtient 220 mg de carboxamide attendu.
MH+ = 633.4
Point de fusion = 122 C
1H RMN (DMSO)
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1.22-1.82 ( massif,4) ; 2.08 (s,6) ; 2.18 (t,2) ; 2.58-
3.18 ( massif,8) ; 6.25 (d,l) ; 7.15 (t,2) ; 7.25 (m,l)
7.52 (2m,4) ; 7.66 (m,2) ; 7.95 (d,2) ; 8.04 ( d,l) ;
8.29 ( d,l) ; 8.37 ( d,l) ; 9.48 (s,l) ; 9.69 (s,l)
Exemple 18 : N*4*-(4-Fluoro-phenyl)-N*2*-[4-(3-{[(1-
methyl-lH-pyrrol-2-ylmethyl)-amino]-methyl}-piperidine-1-
sulfonyl)-phenyl]-pyrimidine-2,4-diamine (Racémique)
F /
\ I
N
0,S O
N ~ , N
N- N \ I N
~
De la même façon qu'à l'exemple 1, à partir de 400 mg du
composé de la procédure 3b et de 102 mg de 1-methyl-lH-
pyrrole-2-carbaldehyde, on obtient 202 mg de produit
attendu
MH+ = 550.1.1
Point de fusion = 184.2 C
1H RMN (DMSO) :
0.80 (m,l) ; 1.18-1.97 (massif,6) ; 1.98-2.41 ;
(massif,3) ; 3.35-3.71 (massif,7) ; 5.80 (d,2) ; 6.25
(d,l) ; 6.57 (t,l) ; 7.14 (t,2) ; 7.52 (d,2) ; 7.67
(m,2) ; 7.95 (d,2) ; 8.05 (d,l) ; 9.47 (s,l) ; 9.67 (s,l)
Exemple 19 : N*4*-(4-Fluoro-phenyl)-N*2*-[4-(3-{[(5-
methyl-isoxazol-3-ylmethyl)-amino]-methyl}-piperidine-1-
sulfonyl)-phenyl]-pyrimidine-2,4-diamine (Racémique)
CA 02672959 2009-06-16
WO 2008/099073 PCT/FR2008/000002
F laN
O~S
I
N
_N
\ O
De la même façon qu'à l'exemple 1, à partir de 500 mg du
composé de la procédure 3b et de 140 mg de 5-methyl-
isoxazole-3-carbaldehyde, on obtient 443 mg de produit
5 attendu
MH+ = 552.2
Point de fusion = 95 C
1H RMN (DMSO) :.
0.79 (m,l) ; 1.22-1.71 (massif,4) ; 1.83 (t,l) ; 1.99-
10 2.39 (massif,7) ;3.41 (d,l) ; 3.58 (massif,3) ; 6.13
(s,l) ; 6.24 (d,l) ; 7.13 (t,2) ; 7.53 (d,2) ; 7.66
(m,2) ; 7.94 (d,2) ; 8.05 (d,l) ; 9.46 (s,l) ; 9.65 (s,l)
Exemple 20 : N*4*-(4-Fluoro-phenyl)-N*2*-[4-(3-
15 {[(thiophen-2-ylmethyl)-amino]-methyl}-piperidine-1-
sulfonyl)-phenyl]-pyrimidine-2,4-diamine (Racémique)
F
\ I N
O,S~
N ~ ~N
~\ ~ I N
N N
S
De la même façon qu'à l'exemple 1, à partir de 500 mg du
20 composé de la procédure 3b et de 138 mg de 1-methyl-lH-
pyrrole-2-carbaldéhyde, on obtient 200 mg de produit
CA 02672959 2009-06-16
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81
attendu
MH+ = 553.2
Point de fusion = 98.8 C
1H RMN (DMSO)
0.77 (m,l) ; 1.10-1.94 (massif,5) ; 1.95-2.41 (massif,4)
; 3.41 (d,l) ; 3.63 (d,l) ; 3.79 (s,2) ; 6.25 (d,l) ;
6.89 (massif,2) ; 7.13 (t,2) ; 7.31 (m,l) ; 7.53 (d,2) ;
7.66 (m,2) ; 7.94 (d,2) ;8.04 (d,l) ; 9.47 (s,l) ; 9.67
(s,1)
Exemple 21 : N*4*-(4-Fluoro-phenyl)-N*2*-(4-{3-[(2-
methanesulfonyl-ethylamino)-methyl]-piperidine-1-
sulfonyl}-phenyl)-pyrimidine-2,4-diamine (Racémique)
Fla
N
O`S`O
~N I i=0
Suivant la réaction d'addition décrite à l'exemple 11, à
partir de 300 mg de du composé de la procédure 3b et de
62 mg de vinyl-methylsulfone, on obtient 294 mg de
produit attendu.
MH+ = 563.1
Point de fusion = 184.2 C
1H RMN (DMSO) :
0.86 (m,l) ; 1.30-1.78 (massif,4) ; 1.94 (2m,2) ; 2.09-
2.45 (massif,3) ; 1.91 (m,2) ; 3 (s,3) ; 3.19 (t,2) ;
3.47 (d, l ) ; 3. 6(d, l) ; 6.30 (d, l) ; 7.21 (t,2) ; 7.58
(d,2) ; 7.72 (m,2) ; 7.99 (d,2) ; 8.10 (d,l) ; 9.51 (s,l)
; 9.71 (s, 1)
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82
Exemple 22 : 4-Dimethylaminomethyl-1-{4-[4-(4-fluoro-3-
methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-
benzenesulfonyl}-piperidin-4-ol
0
`s o
\ N N\ N p N~
I / I iN N
F 0 SO
Suivant la réaction d'additon décrite à l'exemple 11, à
partir de 290 mg de composé de la procédure 3e et de 82
mg de vinyl-methylsulfone, on obtient 130 mg de produit
attendu.
MH+ = 593.1
Point de fusion = 233 C
1H RMN (DMSO) :
0.65 (m, 4) ; 2.24(d, 3) ; 2.55(m, 2) ; 2.93(sl, 2) ;
3.04(s, 3) ; 3.21-3.67(massif, 6) ; 5.11(sl, 1) ; 6.31(d,
1) ; 7.11(t, 1) ; 7.47(m, 1) ; 7.53-7.66(massif, 3)
8.01(d, 2) ; 8.08(d, 1) ; 8.75(sl, 2) ; 9.51(s, 1) ;
9.76(s, 1).
Exemple 23 : 1-{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-
pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl}-4-imidazol-1-
ylmethyl-piperidin-4-ol
N
0 ~ND
I/ N N ry N I/ .N
F ~ Sô
Stade 1 A une solution contenant 290 mg d'imidazole
dans 5 mL de DMSO, on ajoute 1.2 équivalent d'hydrure de
sodium. Après 20 minutes d'agitation à TA,on additionne
700 mg d'epoxyde obtenu au stade 1 de la procédure 3e et
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on laisse sous agitation pendant 18 heures à TA. On
reprend avec l'eau, extrait au DCM, sèche sur Na2So4 et
concentre. On obtient, par trituration 540 mg d'alcool
attendu.
Stade 2 : Suivant une réaction d'hydrogenolyse décrite au
stade 4 de la procédure 3e, à partir de 540 mg d'alcool
obtenu au stade 1, on obtient 280 mg de piperidine
attendu.
Stade 3 : Suivant le mode opératoire décrit au stade 1 de
la procédure 3a, à partir de 600 mg de chlorhydrate de
chlorure de sulfonyl et de 280 mg de pipéridine obtenu au
stade 2, on obtient 330 mg de sulfonamide attendu.
MH+ = 538.2
Point de fusion = 220 C
1H RMN (DMSO) :.
1.35 (d,2) ; 1.56 (m,2) ; 2.24 (s,3) ; 2.41 (t,2) ; 3.4
(d,2) ; 3.88 (s,2) ; 4.66 (s, l) ; 6.28 (d, l) ; 6.84 (s, l)
; 7.06 (s, 1) ; 7.10 (t, 1) ; 7.46 (m, 1) ; 7.49 (s, 1) ;
7.52-7.61(massif,3) ; 7.97 (d,2) ; 8.07(d,l) ; 9.42 (s,l)
; 9.17 (s, 1)
Exemple 24 : N*4*-(4-Fluoro-3-methyl phenyl)-N*2*-(4-{3-
[(2-methanesulfonyl-ethylamino)-methyl]-pyrrolidine-1-
sulfonyl)-phenyl)-pyrimidine-2,4-diamine (Racémique)
F /
\ I
N
p\~S
CN&NO( \ N l\v~N
I~I
0 -,SO
Suivant la réaction d'additon décrite à l'exemple 11, à
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partir de 400 mg de du composé de la procédure 3f et de
140 mg de vinyl-methylsulfone, on obtient 260 mg de
produit attendu.
MH+ = 563.2
Point de fusion = 154 C
Exemple 25 : N*4*-(4-Fluoro-3-methyl-phenyl)-N*2*-[4-(3-
{[(1-methyl-lH-pyrrol-2-ylmethyl)-amino]-methyl}-
pyrrolidine-l-sulfonyl)-phenyl]-pyrimidine-2,4-diamine
(Racémique)
F IàN
O~.S 0
~
N N /N
~
De la même façon qu'à l'exemple 1, à partir de 300 mg du
composé de la procédure 3f et de 83 mg de 1-methyl-lH-
pyrrole-2-carbaldéhyde, on obtient 100 mg de produit
attendu
MH+ = 550.0
Point de fusion = 93 C
1H RMN ( DMSO) :
1.39 ( m, 1) ; 1.80 (m, 1) ; 2.10 (m,l) ; 2.16-2.38
massif,5) ; 2.76-3.34(massif, 4) ; 3.49(s, 2) ; 3.51(s,
3) ; 5.79(massif, 2) ; 6.28 (d, 1) ; 6, 57 (s, 1) ; 7.11 (t,
1) ; 7.46 (m, 1) ; 7.58 (d, 1) ; 7.63 (d, 2) ; 7.98 (d,
2) ; 8.07 ( d, 1) ; 9.41 (s, 1) ; 9.69 (s, 1) .
Exemple 26: {4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-
ylamino]-phenyl}-[3-(5-methyl-isoxazol-3-ylmethyl -
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amino)-piperidin-l-yl]-methanone (Racémique)
~ N N `7` /N ~ N/
I / I N
F
O ~
I
N-O
De la même façon qu'à l'exemple 1, à partir de 340 mg de
l'acide de la procédure 4g et de 100 mg de 5-methyl-
5 isoxazole-3-carbaldehyde, on obtient 360 mg de produit
attendu
MH+ = 516.0
Point de fusion = 190-191 C
1H RMN (DMSO) :
10 1.43(m, 1) ; 1.56(m, 1) ; 1.75(m, 1) ; 1. 95 (dl, l) ;
2.23(s, 3) ; 2.37(s, 3) ; 2.54(m, 1) ; 2. 94 (m, 2) ;
3.63(sl, 2) ; 3.94(sl, 1) ; 4.13(sl, 1) ; 6.06(s, 1)
6.24(d, 1) ; 7. 12 (t, 2) ; 7.26(d, 2) ; 7. 66 (m, 2)
7.77(d, 2) ; 8.03(d, 1) ; 9.06(s, 1) ; 9.16(s, 1).
Exemple 27 : N*4*-(4-Fluoro-phenyl)-N*2*-(4-{3-[(2-
methanesulfonyl-ethyl)-methyl-amino]-piperidine-1-
sulfonyl}-phenyl)-pyrimidine-2,4-diamine
I/ N I N N N .N O
F S,
O O I
Suivant la réaction d'additon décrite à l'exemple 11, à
partir de 400 mg de du composé de la procédure 3g et de
140 mg de vinyl-methylsulfone, on obtient 360 mg de
composé attendu.
MH+ = 563.1
PF = 103 C
RMN (1H, DMSO)
CA 02672959 2009-06-16
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86
1.25 (t,6) ; 1.65 (m,2) ; 2.09 (m,2) ; 2.14-2.37
(massif,4) ; 2.86-3.24 (2m,3) ; 3.74 (d,2) ; 4.02
(m,4)6.54(d,l) ; 7.26 (t,2) ; 7.63 (m,2) ; 7.68 (d,2) ;
7.81 (d,2) ; 8.09 (d,l) ; 9.33 (1s,2) ; 10.74-11.13
(21s,2)
Exemple 28 : N*4*-(4-Fluoro-phenyl)-N*2*-{4-[4-(2-
methanesulfonyl-ethylamino)-piperidine-l-sulfonyl]-
phenyl}-pyrimidine-2,4-diamine
N N` N N
F OO
SCr
O O
Suivant la réaction d'addition décrite à l'exemple 11, à
partir de 800 mg de du composé de la procédure 3h et de
190 mg de vinyl-methylsulfone, on obtient 340 mg de
composé attendu.
MH+ = 549.2
PF = 157 C
RMN (1H, DMSO)
1.24 (m,2) ; 1.76 (m,2) ; 2.38(massif,3) ; 2.79 (t,2) ;
2.85 (s,3) ; 3.08(m,2) ; 3.33 (m,2) ; 6.25 (d,l) ; 7.13
(t,2) ; 7.53 (d,2) ; 7.66 (m,2) ; 7.92 (d,2) ; 8.03 (d,l)
; 9.45 (s,l) ; 9.66(s,l).
Exemple 29 : [3-(1-{4-[4-(3,4-Difluoro-phenylamino)-
pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl}piperidin-4-ylamino-
methyl)-ethyl]-phosphonic acid diethyl ester
F N N N N
- Cf P'
SN
iN O
O O
Stade 1 : [2-(1-Benzyl-piperidin-4-ylamino)-ethyl]-
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phosphonic acid diethyl ester
On porte à reflux dans EtOH(50 mL), un mélange de 4-
amino-1-benzyl piperidine(5 g), de (2-bromo-éthyl)-
phosphonic acid diethyl ester(7 g). Après 18 heures
d'agitation à TA, on filtre le solide et concentre, on
chromatographie(A1203) et élue par DCM/MeOH(v/v ; 85/15)
et on obtient 6.2 g de produit attendu
Stade 2 : {2-[(1-Benzyl-piperidin-4-yl)-methyl-amino]-
ethyl}-phosphonic acid diethyl ester
A un mélange de composé(2 g) obtenu au stade, de
formaldehyde(0.6 mL, 37 % solution acqueuse) dans DCM(70
mL), on additionne NaBH(OAC)3 (1.6 g).Après une heure
d'agitation et traitement avec une solution de Na2C03,
extraction au DCM, séchage et concentration, on obtient
1.9 g de produit attendu.
Stade 3 : [2-(Methyl-piperidin-4-yl-amino)-ethyl]-
phosphonic acid diethyl ester
Par une réaction d'hydrogénolyse sur 1.9 g du composé
obtenu au stade 2, on obtient 1.2 g de derivé 1-H-
pipéridine.
Stade 4 : [3-(1-{4-[4-(3,4-Difluoro-phenylamino)-
pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl}piperidin-4-ylamino-
methyl)-ethyl]-phosphonic acid diethyl ester
Suivant le mode opératoire décrit au stade 1 de l'exemple
30, 500 mg de dérivé difluoré de la procédure 2b et 420
mg de composé obtenu au stade 3 permettent d'obtenir 380
mg du compé attendu.
MH+ = 639
PF = 164 C
RMN (1H, DMSO)
1.07-1.32(massif, 8) ; 1.52(q, 2) ; 1.71-2.02(massif, 4)
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2.41(m, 2) ; 2.64(s, 3) ; 2.80(d, 2) ; 3.60(m, 1)
3.95(q, 4) ; 6.28(d, 1) ; 7.17(t, 2) ; 7.55-7.79(massif,
4) ; 7.95 (d, 2) ; 8.08 (d, 1) ; 9.48 (s, 1) 9.67 (s, 1) .
Exemple 30 : [2-(1-{4-[4-(3,4-Difluoro-phenylamino)-
pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl}-piperidin-4-
ylamino)-ethyl]-phosphonic acid diethyl ester
o r'
F I~ N I Ny N U ~NN ~ 0'
F S
O O
Stade 1 : {2-[(1-Benzyl-piperidin-4-yl)-tert-
butoxycarbonyl-amino]-ethyl}-phosphonic acid diethyl
ester
A une solution de 3.4 g de piperidine obtenu au stade 1
de l'exemple 29 dans CH3CN (20 mL), on ajoute goutte à
goutte-2 g de BOC20 dissout dans CH3CN(16 mL) et on agite
18 heures à TA. On concentre à sec et on
chromatographie(A1203) et élue par DCM/AcOEt(v/v ; 1/1)
et on obtient 3 g de produit attendu
Stade 2 : [2-(tert-Butoxycarbonyl-piperidin-4-yl-amino)-
ethyl]-phosphonic acid diethyl ester
On porte à reflux dans EtOH(25 mL), un mélange de composé
obtenu au stade 1(3 g) et d'hydroxyde de palladium sur
charbon. Après 2h30 de reflux, on filtre et on concentre
pour obtenir 2.2 g de composé attendu.
Stade 3 : [2-(1-{4-[4-(3,4-Difluoro-phenylamino)-
pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl}-piperidin-4-
ylamino)-ethyl]-phosphonic acid diethyl ester
Suivant le mode opératoire décrit au stade 1 de l'exemple
2, 800 mg de dérivé difluoré de la procédure 2b et 880 mg
de composé obtenu au stade 2 permettent d'obtenir 1.3 g
d'un composé intermédiaire qui subit une réaction de
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décarboxylation pour donné 1 g du composé attendu.
MH+ = 625.0
PF = 149 C
RMN (1H, DMSO)
1.25 (t,6) ; 1.65 (m,2) ; 2.09 (m,2) ; 2.14-2.39
(massif,4) ; 2.91-3.21 (2m,3) ; 3.74 (m,2) ; 4.05 (m,4) ;
6.53 (d,l) ; 7.35 (m,l) ; 7.44 (m,l) ; 7.71 (d,2) ; 7.87
(d,2) ;7.99 (ml) ; 8.13 (d,l) ; 9.26 (1s,2) ; 10.75
(1s,2)
Exemple 31 : [2-(1-{4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-
pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl}-piperidin-4-
ylamino)-ethyl]-phosphonic acid diethyl ester
o ~
I/ N I N N N I/ .N~N
F
0' o
Suivant le mode opératoire décrits aux stades 3 et 4 de
l'exemple 32, on obtient à partir de 800 mg de dérivé
fluoré de la procédure 2a et de 920 mg de l'amine
correspondant, 1 g de composé final attendu
MH+ = 607.1
PF = 195 C
RMN (1H, DMSO)
1.25 (t,6) ; 1.65 (m,2) ; 2.09 (m,2) ; 2.14-2.37
(massif,4) ; 2.86-3.24 (2m,3) ; 3.74 (d,2) ; 4.02 (m,4) ;
6.54(d,l) ; 7.26 (t,2) ; 7.63 (m,2) ; 7.68 (d,2) ; 7.81
(d,2) ; 8.09 (d,l) ; 9.33 (1s,2) ; 10.74-11.13 (21s,2)
Exemple 32 : (1-{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-
pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl}-piperidin-4-yl)-(3-
fluoro-pyridin-4-yl)-methanol
CA 02672959 2009-06-16
WO 2008/099073 PCT/FR2008/000002
O F
Ny N U
F I/ N N iN
O O
Stade 1 : (3-Fluoro-pyridin-4-yl)-piperidin-4-yl-methanol
Suivant le brevet(WO/2005/059107), à une solution à
froid(-90 C) de 1.82 g de 3-fluoropyridine dans 50 mL de
5 THF, on additionne 12 mL de LDA(1.8 M). La solution est
agitée sous azote pendant 30 minutes en maintenant la
même tempoérature. Une solution de 2 g de 4-
carboxaldehyde-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl
ester dans 22 mL de THF est ajoutée lentement en
10 maintenant la température en dessous de -70 C. Le
mélange réactionnel est agité à cette température pendant
30 minutes. On laisse la température remonter à -20 C en
1 heure. 40 mL d'une solution saturée de NH4C1 sont
additionnés lentement. Après décantation, la phase
15 organique est lavée par une solution de Na2C03 10 %
puis par une solution saturée de NaCl et séchée sur
MgS04, filtré et concentré sous vide. Après
chromatographie sur silice, on ontient 1.82 g d'un
intermédiaire qui subit une réaction de décarboxylation
20 pour donner 510 mg de dérivé 1-H-pipéridine.
Stade 2 :(1-{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-
pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl}-piperidin-4-yl)-(3-
fluoro-pyridin-4-yl)-methanol
Suivant le mode opératoire décrit au stade 1 de la
25 procédure 3a, à partir de 600 mg de dérivé fluoré de la
procédure 2c et de 407 mg de composé obtenu au stade 1,
on obtient, après traitement habituel et chromatographie
sur silice, DCM/MeOH(98/2; v/v), on recristallise dans
DCM-iPr20, 500 mg de produit attendu sous forme d'un
30 mélange de deux isomères.
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91
MH+ = 570.2
PF = 142 C
RMN (1H, DMSO)
1.26 (m, 1); 1.28-1.43 (massif, 2); 1.50 (massif, 1);
1.70 (d, 1) ; 2.10 (td, 2) ; 2.23 (s, 3) ; 3.62 (t, 2) ; 4.62
(t, 1) ; 5.63 (d, 1) ; 6.28 (d, 1) ; 7.10 (t, 1) ; 7.39-7.49
(m, 2) ; 7.53 (d, 2) ; 7.57 (dd, 1) ; 7.95 (d, 2) ; 8.07 (d,
1); 8.34 (d, 1); 8.45 (s, 1); 9.42 (s, 1); 9.69 (s, 1).
Exemple 33 : (énantiomère 1): (1-{4-[4-(4-Fluoro-3-
methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-
benzenesulfonyl}-piperidin-4-yl)-(3-fluoro-pyridin-4-yl)-
methanol
O F
F ~N ,SN iN
\/~~
N N
O O
La séparation des deux énantiomères l'exemple 32 se fait
par chromatographie chirale(détection: UV 254 nm; phase
stationnaire: chiralpakAD-10um 250x4.6mm; phase mobile:
60%EtOH-40%Heptane; débit: 1 mL/min). Au cours de cette
séparation, 99.8 mg du premier énantiomère sont obtenus.
Tr = 8.47 min
MH+ = 570.2
Exemple 34 : (énantiomère 2) : (1-{4-[4-(4-Fluoro-3-
methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-
benzenesulfonyl}-piperidin-4-yl)-(3-fluoro-pyridin-4-yl)-
methanol
O F
N N N N .N i
F S
O 0
Au cours de l'étape de chromatographie chirale décrite à
CA 02672959 2009-06-16
WO 2008/099073 PCT/FR2008/000002
92
l'exemple 33, 8 92.2 mg du deuxième énantiomère sont
obtenus.
Tr = 12.26 min.
MH+ = 570.2
Exemple 35: 1-(1-{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-
pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl}-piperidin-4-yl)-2-
(3-methyl-pyridin-2-yl)-ethanol (racémique)
O N~ I
NN `7\/N I \ \
F SN
0" o
Stade 1 : 2-(3-Methyl-pyridin-2-yl)-1-piperidin-4-yl-
ethanol
Suivant le mode opératoire décrit au stade 1 de l'exemple
32, 2 g de 2,3-dimethyl-pyridine et 2 g de 4-
carboxaldehyde-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl
ester, on obtient 650 mg de dérivé 1-H-pipéridine
attendu.
Stade 2 : 1-(1-{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-
pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl}-piperidin-4-yl)-2-
(3-methyl-pyridin-2-yl)-ethanol (racémique)
Suivant le mode opératoire décrit au stade 2 de l'exemple
32, à partir de 350 mg de dérivé fluoré de la procédure
2c et de 200 mg de pipéridine obtenu au stade 1, on
obtient 200 mg de produit attendu sous forme d'un mélange
de deux isomères.
MH+ = 577.2
PF = 205-207 C
1H RMN (DMSO)
CA 02672959 2009-06-16
WO 2008/099073 PCT/FR2008/000002
93
1.25 (m, 1); 1.30 (massif, 2); 1.56 (m, 1); 1.67 (d, 1);
2.16 (m, 1); 2.23 (s, 3); 2.70 (s, 3); 3.61 (t, 2); 4.32
(t, 1) ; 5.45 (d, 1) ; 6.27 (d, 2) ; 7.08 (t, 1) ; 7.27 (d,
2); 7.45 (m, 1); 7.52 (d, 2); 7.58 (m, 1); 7.96 (d, 2);
8.02 (d, 1) ; 8.44 (d, 2) ; 9.47 (s, 1) ; 9.62 (s, 1) .
Exemple 36 : (1-{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-
pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl}-piperidin-4-yl)-
pyridin-4-yl-methanol (racémique)
0
~N YN~
F I/ ~~N I/.S~N I iN
O O
Stade 1 : Piperidin-4-yl-pyridin-4-yl-methanol
Suivant le mode opératoire décrit au stade 1 de l'exemple
32, 2 g de 3-bromopyridine et 2 g de 4-carboxaldehyde-
piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl ester, on obtient
650 mg d'un produit qui subit une hydrogénolyse à 3
bar(WO/2005/059107) pour éliminer le brome et une
décarboxylation pour donner 220 mg dérivé 1-H-pipéridine
attendu.
Stade 2 : (1-{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-
pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl}-piperidin-4-yl)-
pyridin-4-yl-methanol racémique
Suivant le mode opératoire décrit au stade 2 de l'exemple
32, à partir de 355 mg de dérivé fluoré de la procédure
2c et de 174 mg de pipéridine obtenu au stade 1, on
obtient 200 mg de produit attendu sous forme d'un mélange
de deux isomères.
MH+ = 549.4
PF = 162 C
1H RMN (DMSO)
CA 02672959 2009-06-16
WO 2008/099073 PCT/FR2008/000002
94
1.27 (m, 1) ; 1.35 (massif, 2) ; 1.46 (m, 1) ; 1.65 (d, 1) ;
2.06 (m, 1); 2.23 (s, 3); 3.61 (t, 2); 4.32 (t, 1); 5.45
(d, 1); 6.27 (d, 2); 7.09 (t, 1); 7.25 (d, 2); 7.45 (m,
1); 7.52 (d, 2); 7.57 (m, 1); 7.94 (d, 2); 8.06 (d, 1);
8.46 (d, 2) ; 9.41 (s, 1) ; 9.68 (s, 1).
Exemple 37 : (1-{4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-
ylamino]-benzenesulfonyl}-piperidin-4-yl)-(3-fluoro-
pyridin-4-yl)-methanol (racémique)
O F
NyN \
F I / I ~ N I / S iN
O O
Suivant le mode opératoire décrit au stade 2 de l'exemple
32, à partir de 400 mg de dérivé fluoré de la procédure
2a et de 270 mg de pipéridine obtenu au stade 1 de
l'exemple 32, on obtient 115 mg de produit attendu sous
forme d'un mélange de deux isomères
MH+ = 553.2
PF = 140 C
RMN (1H, DMSO)
1.18-1.43 (massif, 3); 1.49 (m, 1); 1.70 (d, 1); 2.10 (t,
2) ; 3.62 (t, 2) ; 4.62 (t, 1) ; 5.63 (d, 1) ; 6.29 (d, 1) ;
7.17 (t, 2); 7.44 (t, 1); 7.55 (d, 2); 7.70 (dd, 2);.7.96
(d, 2); 8.09 (d, 1); 8.40 (d, 1); 8.46 (d, 1); 9.50 (s,
1) ; 9.71 (s, 1).
Exemple 38 : 1-(1-{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-
pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl}-piperidin-4-yl)-2-
(4-methyl-pyridin-2-yl)-ethanol (racémique)
CA 02672959 2009-06-16
WO 2008/099073 PCT/FR2008/000002
O N- I
( \ NN `7\/N I \ \
F / S=N
O O
Stade 1 : 2-(4-Methyl-pyridin-2-yl)-1-piperidin-4-yl-
ethanol
5 Suivant le mode opératoire décrit au stade 1 de l'exemple
32, 2 g de 2,4-dimethyl-pyridine et 2 g de 4-
carboxaldehyde-piperidine-1-carboxylic acid tert-butyl
ester, on obtient 680 mg de dérivé 1-H-pipéridine
attendu.
10 Stade 2 : 1-(1-{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-
pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl}-piperidin-4-yl)-2-
(3-methyl-pyridin-2-yl)-ethanol (racémique)
Suivant le mode opératoire décrit au stade 2 de l'exemple
32, à partir de 500 mg de dérivé fluoré de la procédure
15 2c et de 300 mg de pipéridine obtenu au stade 1, on
obtient 270 mg de produit attendu sous forme d'un mélange
de deux isomères.
MH+ = 563.1
PF = 103.2-104.5 C
20 RMN (1H, DMSO)
1H RMN ( DMSO ) :
1.23 (m, 1) ; 1.28 (massif, 2) ; 1.50 (m, 1) ; 1.70 (d, 1) ;
2.12 (m, 1) ; 2.29 (s, 3) ; 2.68 (s, 3) ; 3.63 (t, 2) ; 4.30
(t, 1) ; 5.39 (d, 1) ; 6.20 (d, 2) ; 7.13 (t, 1) ; 7.24 (d,
25 2); 7.40 (m, 1); 7.58 (d, 2); 7.63 (m, 1); 7.98 (d, 2);
8.08 (d, 1) ; 8.40 (d, 2) ; 9.49 (s, 1) ; 9.67 (s, 1).
Exemple 39: {4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-
pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-(piperidin-4-yl)-(3-fluoro-
30 pyridin-4-yl) -methanol) -methanone (racémique)
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O F
N N` N
F I/ ( i`7N I/ N I iN
O
Suivant le mode opératoire décrit au stade 1 de la
procédure 4a, à partir de 320 mg d'acide obtenu dans la
procédure 2c et de la pipéridine obtenu au stade 1 de
l'exemple 32, on obtient 290 mg de produit attendu sous
forme d'un mélange de deux isomères.
MH+ = 531.2
PF = 115 C(formation d'une mousse)
RMN (1H, DMSO)
1.08-1.98(massif, 5); 2.23(d, 3); 2.80(sl, 2); 4.70(t,
1) ; 5.65(d, 1) ; 6.22(d, 1) ; 7.09(s, 1) ; 7.26(d, 2) ;
7.377.66(massif, 3); 7.81(d, 2); 8.04(d, 1); 8.44(d, 1);
8.50(d, 1) ; 9.33(s, 1) ; 9.38(s, 1).
Exemple 40: [4-R-(Amino-phenyl-methyl)-piperidin-1-yl]-
{4-[4-(4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-
phenyl}-methanone
N
~ N N` /N ~ ~
F I/ i`7N I/ N I/
0
Une solution contenant 220 mg d'amine commerciale phenyl-
piperidin-4-R-yl-methylamine dans 20 mL d'un mélange
DCM/DMF(v/v ; 1/1), on additionne à température ambiante
dans l'ordre la DIPEA(1.5 mL), le BOP(360 mg), puis, par
petite portion en 30 minutes, 300 mg d'acide obtenu dans
la procédure 2a. On agite pendant la nuit. On évapore à
sec, ajoute de l'eau carbonatée(K2C03) et on extrait par
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AcOEt. Après traitement, on chromatographie(Si02) et élue
par DCM/MeOH(v/v ; 94/6) et recristallise dans DCM/iPr2O.
MH+ = 497.2
PF = 130-185 C
[^]D = + 40 (c = 0.15, MeOH)
RMN (1H, DMSO)
1.07-1.41(massif, 3) ; 1.74(m, 1) ; 1.88(d, 2); 2.41(sl,
1) ; 2.82(m, 2) ; 3.68(d, 1) ; 4.09(dl, 2) ; 6.23(d, 1)
; 7.13(t, 2) ; 7.17-7.38(massif, 7) ; 7.66(m, 2) ;
7.76(d, 2) ; 8.03(d, 1) ; 9.11(s, 1) ; 9.20(s, 1).
Exemple 41 : [4-S-(Amino-phenyl-methyl)-piperidin-1-yl]-
{4-[4-(4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-
phenyl}-methanone
N
\ N N~/N \ \
F I/ I~ IN I/ N I/
0
Suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 40, à
partir de l'amine de configuration S et de l'acide obtenu
dans la procédure 2a, on obtient le produit attendu.
MH+ = 497.2
PF = 130-185 C
[^]D = - 34 (c = 0.117, MeOH)
RMN (1H, DMSO)
1.07-1.41(massif, 3) ; 1.75(m, 1) ; 1.88(d, 1) ; 2.82(m,
2) ; 3.68(d, 1) ; 4.09(dl, 2) ; 6.23(d, 1) ; 7.13(t, 2)
; 7.17-7.38(massif, 7) ; 7.66(m, 2) ; 7.76(d, 2)
8.03(d, 1) ; 9.11(s, 1) ; 9.20(s, 1).
Exemple 42 : N*4*-(4-Fluoro-3-methyl-phenyl)-N*2*-{4-[3-
(pyridin-3-yloxy)-piperidine-1-sulfonyl]-phenyl}-
pyrimidine-2,4-diamine racémique
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I/ N I N N .NnN
F S
0 O
A une suspension de 800 mg de dichlorhydrate de 3-
pyridyl-oxy-piperidine racémique (obtenu suivant la
synthèse décrite dans J. Med. Chem. 43, 11, 2000, 2217-
2226) dans 20 mL de DCM, on ajoute la DIPEA(1 mL) puis le
chlorure de sulfonyle obtenu dans la procédure lc(1.4 g),
on agite pendant une nuit. On évapore à sec, ajoute de
l'eau carbonatée(K2C03) et extrait par AcOEt. Après
traitement, on chromatographie(Si02) et élue par
DCM/MeOH(v/v ; 97/3) et recristallise dans DCM/iPr20 pour
obtenir le produit attendu.
MH+ = 535.1
PF = 113 C
RMN (1H, DMSO)
1.42- 1.96(massif, 4) ; 2.24(s, 3) ; 2.76-3.01(massif, 3)
; 3.24(d, 2) ; 4.61(m, 1) ; 6.29(d, 1) ; 7.10(t, 1) ;
7.29-7.65(massif, 6) ; 7.98(d, 2) ; 8.07(d, 1) ; 8.19(d,
1) ; 8.30(d, 1) ; 9.42(sl, 1) ; 9.71(sl, 1).
Exemple 43 : (4-R-[Amino-(4-fluoro-phenyl)-methyl]-
piperidin-l-yl}-(4-[4-(4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-
ylamino]-phenyl}-methanone
N
~ N N` /N ~ ~
F I/ I~`7N I/ N I/ F
O
Suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 40, à
partir de l'amine R et de l'acide obtenu dans la
procédure 2a, on obtient le produit attendu.
MH+ = 515.2
CA 02672959 2009-06-16
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99
PF = 184-185 C
[^]D = + 49 (c = 0.103, MeOH)
RMN (1H, DMSO)
0.98-1.38(massif, 3) ; 1.64(m, 1) ; 1.87(sl, 3) ;
2.77(sl, 2) ; 3.60(d, 1) ; 3.63-4.81(massif, 2) ; 6.22(d,
1) ; 7.03-7.20(massif, 4) ; 7.24(d, 2) ; 7.34(m, 2) ;
7.70(m, 2) ; 7.77(d, 2) ; 8.04(d, 1) ; 9.38(s, 1) ;
9.42(s, 1).
Exemple 44 : {4-S-[Amino-(4-fluoro-phenyl)-methyl]-
piperidin-l-yl}-{4-[4-(4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-
ylamino]-phenyl}-methanone
~ N N`/N CY F (`7N N I/ F
O
Suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 40, à
partir de l'amine S et de l'acide obtenu dans la
procédure 2a, on obtient le produit attendu.
MH+ = 515
PF = 182-184 C
[^]D = - 47 (c = 0.127, MeOH)
RMN (1H, DMSO)
0.99-2.15 (massif,7) ; 2.72 (large multiplet,2) ;
3.54(multiplet,l) ; 3.61-4.97(large signal,2) ; 6.18(d,l)
; 6.97-7.41(massif,8) ; 7.57-7.82(massif,4) ; 7.99 (d,l)
; 9.28-9.43 (2s,2)
Exemple 45 : (1-{4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-
ylamino]-benzenesulfonyl}-3-pyridin-3-ylmethyl-piperidin-
3-yl)-methanol (Racémique)
CA 02672959 2009-06-16
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Ny N(/~
F I~N S N O
O O
/ (
\ N
A une suspension de 30 mg LiAlH4 dans 20 mL de THF, on
ajoute goutte à goutte une solution de 500 mg de composé
obtenu à l'exemple 14 dans 10 mL de THF et on laisse le
milieu réactionnel sous agitation pendant 18 h. On
détruit l'excès de LiAlH4 par l'addition de 2 mL d'eau
suivi de quelques gouttes de soude concentrée. Après
filtration, le filtrat est concentré sous vide et le brut
réactionnel purifié par chromatographie sur colonne de
silice(éluant : DCM/MeOH ; 95/5). On obtient 210 mg
d'alcool désiré.
MH+ = 563.2
PF=218 C
RMN (1H, DMSO)
1.12 ( sl, 2) ; 1.45-1.90 ( 2s1, 2) ; 2.23(dl, 3) ; 2.46-
3.15(massif, 8) ; 4.81(t, 1) ; 6.29 (d, 1) ; 7.12 (t, 1) ;
7.31(m, 1) ; 7.47 (m, 1) ; 7.53-7.70 (massif, 4) ; 8.00
(d, 2) ; 8.08 (d, 1) ; 8.38-8.48 ( massif, 2) ;9.43 (s,l)
; 9.73 (s, 1)
Exemple 46 : {4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-
pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-(3-pyridyl-oxy-piperidin-1-
yl)-methanone racémique.
I/ N I N N N
F O
O
Suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 40, à
partir 350 mg de la 3-pyridyl-oxy-piperidin-1-yl utilisée
à l'exemple 42 et 580 mg de l'acide obtenu dans la
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procédure 2a, on obtient 228 mg de produit attendu.
MH+ = 485.0
PF = 120 C
RMN (1H, DMSO)
1.42-2.14(massif, 4) ; 3.37-4.23(massif, 4) ; 4.57(m, 1)
; 6.23(d, 1) ; 7.15(t, 2) ; 7.20-8.43(massif, 11) ;
9.38 (s, 1) ; 9.43 (s, 1) .
Exemple 47 : 4-pyrrolidin-1-ylmethyl-l-{4-[4-(4-fluoro-3-
methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]benzenesulfonyl}-
piperidin-4-ol
o NJ
NZ~ I/ N I N N N a
.N~
F ~ Sô
Stade 1 A une solution contenant 18.23 g de
dimethyloxosulfonium dans methylide et 0.485 g de
tetrabutylammonium dans 150 mL de toluene, on additionne
goutte à goutte une solution de 4.5 g de soude dans 48 mL
d'eau et on laisse le milieu réactionnel sous agitation à
80 C pendant 3 heures. Après refroidissement, on lave à
l'eau, sèche sur Na2SO4 et concentre à sec. On obtient
ainsi 13 g d'epoxyde
Stade 2 : Dans un tube scellé, on chauffe à 80 C pendant
4 heures 1.5 g de l'époxyde obtenu au stade 1 en présence
de 1 g de pyrrolidine dans 25 mL d'éthanol. Après
traitement habituel, on obtient 1.5 g d'amino-alcool qui
subissent une réaction de décarboxylation pour donner la
piperidine-4-methyl-pyrrolidine attendu
Stade 3 : Suivant le mode opératoire décrit au stade 1 de
la procédure 3a, à partir de 500 mg de chlorhydrate de
chlorure de sulfonyl de la procédure la et de 370 mg de
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pipéridine obtenu au stade 2, on obtient 140 mg de
sulfonamide attendu.
MH+ = 526.9
Point de fusion = 148 C
Exemple 48 : (4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-
pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-(4-pyrrolidin-1-ylmethyl-
piperidin-4-ol)-methanone
Suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 40, à
partir 428 mg de la piperidine-4-methyl-pyrrolidine
obtenu au stade 2 de l'exemple 47 et 500 mg de l'acide
obtenu dans la procédure 2a, on obtient 280 mg de produit
attendu.
o NJ
N N\ /N \
F I `7 I/ N
O
MH+ = 491.1
Point de fusion = 204 C
Exemple 49 : Nz-4-[(3-{[bis(1H-pyrazol-4-
ylméthyl)amino]méthyl}pipéridin-1-yl)sulfonyl]-phenyl}-
N -(4-méthylphenyl)pyrimidine-2,4-diamine
F
\ I N N-N
S ~
N
N N
(N
N
De la même façon qu'à l'exemple 1, à partir de 500 mg du
composé de la procédure 3b et de 138 mg de 1-methyl-lH-
pyrrole-2-carbaldehyde, on obtient 150 mg de produit
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103
attendu
MH+ = 617.1
1H RMN (DMSO)
1.18 (m,l) ; 1.24-2.88 (massif,6) ; 2.72 (m,2) ; 3.27-
3.54 (2d,2) ; 4.11 (t,2) ; 4.25 (d,2) ; 6.45 (d,l) ; 2.08
(t,2) ; 7.46-7.76 (massif,6) ; 7.83 (s,4) ; 8.05 (d,l)
Exemple 50 à 78
rRb
F y I F ~
N ON O Rb I N ON' J N
\ I y -~ ~.L à~~~///
N N N N
De la même façon qu'à l'exemple 1, réaction de l'acide de
la procédure 4a avec les aldéhydes(ou cétones)
commerciaux, les produits suivants (30 exemples dans
tableau ci-dessous qui constituent les exemples 50 à 78
de la présente invention) sont obtenus en adaptant la
procédure suivant le mode opératoire ci-dessous.
A 0.10 mmole du produit de la procédure 4a dans 2.0 mL de
THF, une solution de 0.12 mmole d'adéhyde dans 1.0 mL de
THF et 0.3 mL d'AcOH est additionné. Finalement, 128 mg
de polymére portant CNBH3 sont additionnés et le mélange
est laissé sous agitation sous atmosphère d'argon toute
la nuit à TA. Le mélange réactionnel est filtré, le
filtrat est lavé avec 5 ml de THF et concentré sous vide.
Le brut réactionnel est dissout dans 2 ml de DMF et
purifié par HPLC préparative pour donner le produit
attendu décrit sous forme de sel d'acide trifluoro
acétique.
ex STRUCTURE MH+ NAME
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104
F
F F F {4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-
50 ~ N 526,29 pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}[4-(methyl-pyridin-
~r,%~ a N M 2-ylmethyl-amino)-piperidin-1-yl]-methanone;
H \ I
e {4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-
F
F F 526,30 PYrimidin-2-ylamino]-phenyl}-[4-(methyl-
51 j \ a H pyndin-3-ylmethyl-amino)-piperidin-1-yl]-
H ~ jN methanone;
{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-
F F F pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-[4-(methyl-
52 \ e a 1 526,42 pyndin-4-ylmethyl-amino)-piperidin-1-yl]-
H iN methanone;
{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-
F
53 F F F 545,27 PYrimidin-2-ylamino]-phenyl}-{4-[methyl-(3-
HO methyl-thiophen-2-ylmethyl)-amino]-piperidin-
H I I ~ 1-yI}-methanone
F
{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-
54 545,27 PYrimidin-2-ylamino]-phenyl}-{4-[methyl-(5-
methyl-thiophen-2-ylmethyl) amino]-piperidin-
` ` 1-yI}-methanone
{4-[(1,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl)-
F
55 F F F methyl-amino]-piperidin-1-yl}-{4-[4-(4-fluoro-3-
~~ ~ ~ ~ 1 543,32 methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-
"
M ~ i I ;N phenyl}-methanone
~
F
I ~ {4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-
~
56 F~{'F 529,41 PYrimidin-2-ylamino]-phenyl}-{4-[methyl-(5-
~~~ methyl-3H-imidazol-4-ylmethyl)-amino]-
" N H0 piperidin-1-yi}-methanone;
NHJ
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{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-
57 ~ H ~ F F F 529,41 pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-{4-[methyl-(3-
~~ e 10 methyl-3H-imidazol-4-ylmethyl)-amino]-
H N-J piperidin-1-yl}-methanone;
[4-(Benzo[b]thiophen-3-ylmethyl-methyl-
58 HN 0 S F F F 581 2$ amino)-piperidin-1-yl]-{4-[4-(4-fluoro-3-methyl-
~ 1 phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-
~~N N Ho methanone;
llll H
{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-
F
59 ~ ` F F 529,42 pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-{4-[methyl-(2-
~ H
~~ \ ~ c~H methyl-1H-imidazol-4-ylmethyl)-amino]-
H ~~~- piperidin-1-yl}-methanone;
H
a {4-[(2,3-Dihydro-benzofuran-5-ylmethyl)-
F
F F F methyl-amino]-piperidin-1-yl}-{4-[4-(4-fluoro-3-
60 567,32 methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-
i I ~ phenyl}-methanone
F
{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-
61 527,29 pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-[4-(methyl-
\ \ I HDpyrazin-2-ylmethyl-amino)-piperidin-1-yl]-
H methanone;
{4-[(4,5-Dimethyl-thiophen-2-ylmethyl)-methyl-
F
62 F; F 559,28 amino]-piperidin-1-yl}-{4-[4-(4-fluoro-3-methyl-
\ \ phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-
-1
õ methanone
ZF {4-[(2-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-methyl-
F F F amino]-piperidin-1-yl}-{4-[4-(4-fluoro-3-methyl-
63 541,45 phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-
~ N HD methanone
H I ~~
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iry,
{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-
64 576 31 pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-[4-(methyl-
quinolin-5-ylmethyl-amino)-piperidin-1-yl]-
F F methanone;
O [4-(Benzo[1,2,5]oxadiazol-5-ylmethyl-methyl-
65 567,29 amino)-piperidin-1-yl]-{4-[4-(4-fluoro-3-methyl-
" phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-
FF methanone;
{4-[(2,5-Dimethyl-2H-pyrazol-3-ylmethyl)-
66 543,31 methyl-amino]-piperidin-1-yl}-{4-[4-(4-fluoro-3-
methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-
F phenyl}-methanone
a F o {4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-
67 ~~ õF0 576,29 quinolin-8-ylmethyl-amino)-piperidin-1-yl]-
H methanone
e {4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-
O F F F pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-[4-(methyl-
68 .~o 527,29 pyrimidin-5-ylmethyl-amino)-piperidin-1-yl]-
H methanone;
mz o {4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-
F
69 ~ ~ F 576,31 pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-[4-(methyl-
~ quinolin-7-ylmethyl-amino)-piperidin-1-yl]-
" methanone;
N I
0 {4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-
70 576,31 pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-[4-(methyl-
" quinolin-6-ylmethyl-amino)-piperidin-1-yl]-
I'F methanone;
0
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F
a {4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-
F~;,F pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-{4-[methyl-(3-
71 ~ N ~ ~ 540,29 methyl-pyridin-2-ylmethyl)-amino]-piperidin-1-
`r,~ ~ ~ ~ ro yI}-methanone
H /
F
H Z {4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-
F F F pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-[4-(isoquinolin-4-
72 576,44 ylmethyl-methyl-amino)-piperidin-1-yl]-
, methanone
H ~
~I
F
HN o 4-{[(1-{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-
73 F F F 567,31 pyrimidin-2-ylamino]-benzoyl}-piperidin-4-yl)-
~ H~o methyl-amino]-methyl}-1,5-dimethyl-lH-
" pyrrole-2-carbonitrile
N
~ ~ {4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-
F
74 ~N / ~ F~F 530,27 pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-{4-[methyl-(5-
~~ methyl-isoxazol-3-ylmethyl)-amino]-piperidin-
H 1-yI}-methanone
{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-
75 531,24 thiophenl2 ylmlethyl-amhno)ypiperidint1yyl]-
F,; F methanone
~a
~ F
0 {4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-
76 p 540,28 pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-{4-[methyl-(6-
methyl-pyridin-2-ylmethyl)-amino]-piperidin-1-
F yI}-methanone
HO~O
F
{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-
F pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-[4-(methyl-
77 N ~ 532,24 thiazol-5-ylmethyl-amino)-piperidin-1-yl]-
`+'` I ~ ~ methanone
~NJ
H
)
N
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{4-[(2,4-Dimethyl-thiazol-5-ylmethyl)-methyl-
78 560,27 amino]-piperidin-1-yl}-{4-[4-(4-fluoro-3-methyl-
~ ~ phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-phenyl}-
F;F methanone
Méthodes de purifications
Description de la CLHP préparative
Description du matériel GILSON utilisé
2 pompes 306 avec tête de pompe 100SC.
1 amortisseur de pulsation 806.
1 mélangeur 811C avec chambre de mélange 25 ml.
1 injecteur 231XL + racks 21 et vanne d'injection
Rheodyne 7000L (boucle de 5ml en acier).
1 module 401 avec seringue 10m1.
1 injection valve actuator 819 avec vanne Rheodyne
7000L utilisé en sélectionneur de colonne.
1 collecteur de fraction 215 muni de 5 racks 207 et vanne
3 voies pour collecte.
1 Détecteur 118 UV/visible.
1 boîtier 506C.
Matériel piloté par le logiciel GILSON 2.0, la collecte
s'effectue en fonction de l'absorption du détecteur UV.
Colonnes LC de type VP NUCLEODUR GRAVITY 100 - 10 C18
fournit par la société MACHEREY-NAGEL.
Basique HCOONH4(0,O1M) NH3aq pH9-10
Solvants utilisés :
-Eau milli-Q HCOONH4 0,O1M NH40H pH9-10.
-Acetonitrile pour Gradient CLHP type CHROMANORM Prolabo
acide (TFA 0, 07 %)
Solvants utilisés
-Eau milli-Q à 0,07% de TFA.
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-Acetonitrile à 0,07 % de TFA fournit par la société SD
F
N
g
N 01,110 N _N "`\V/~~
I \N \ I S CI } ~ N O
NN O t\N'
Exemple 79
Le chlorure de sulfonyle de la procédure la, 330 mg, est
mis en suspension dans 40 ml de CH2C12 . 186 mg d'amino-
alcool commercial (interchim BG206) sont ajouté puis
ajoute 0.55 ml de TEA puis laisse agiter à T amb la
nuit.
On évapore le milieu réactionnel au rotavapeur puis
reprend par H20 : 100cm3 et extrait par 3xlOOcm3
d'AcOEt ; on réunit les phases AcOEt et évapore au
rotavapeur ; On purifie par CLHP prep C18 , évapore le
MeCN puis lyophilise. On obtient 152mg de lyophilisat
blanc.
RMN :Comp >95% Masse :Comp >95%
Avec les différents chlorures de sulfonyle des procédures
la, lb ou lc, en présence des amines correspondantes, on
obtient les composés suivants
Ex STRUCTURE MH+ NOM
F \ I
,, (1-{[4-({4-[(4-
S N
79 N U 535 fluorophényl)amino]pyrimidin-2-
yl}amino)phényl]sulfonyl}pipéridin-4-
yl)(pyridin-3-yl)méthanol
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N o o N-4--(4-fluorophényl)-N-2--(4-{[4-
80 IN~ I `N Ne I 521 (pyridin-2-yloxy) pipéridin-1-
N N o yl]sulfonyl}phényl)pyrimidine-2,4-
diamine
F /
N o ,o N-4--(4-fluorophényl)-N-2--(4-{[4-
81 N ~ "521 (pyridin-4-yloxy)pipéridin-1-
îNOLN \ ~ N.o N yl]sulfonyl}phényl)pyrimidine-2,4-
diamine
N o o N-4--(4-fluorophényl)-N-2--(4-{[4-
S-N N. (pyrazin-2-yloxy)pipéridin-1-
82 N oN 522 yl]sulfonyl}phényl)pyrimidine-2,4-
diamine
F /
\
N o o N-4--(4-fluorophényl)-N-2--(4-{[4-
83 'N SNI~ N 522 (pyrimidin-2-yloxy)pipéridin-1-
IN~N \ ~`o1 r~ yl]sulfonyl}phényl)pyrimidine-2,4-
diamine
F /
N-4--(4-fluorophényl)-N-2--(4-{[3-
oõo
N s.N 0 (pyridin-4-yloxy)pipéridin-1-
84 NN \ , N 521 yl]sulfonyl}phényl)pyrimidine-2,4-
diamine
F /
\ N-4--(4-fluorophényl)-N-2--(4-{[3-
85 N osN 521 (pyridin-2-yloxy)pipéridin-1-
NN N yl]sulfonyl}phényl)pyrimidine-2,4-
,
diamine
F
N 4-benzyl-1-{[4-({4-[(4-
O, .O
86 ~~ S =N` / 534 fluorophényl)amino]pyrimidin-2-
I I yl}amino)phényl]sulfonyl}pipéridin-4-
N N 0 O1
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FU" 0,.0 (1-{ [4-({4-[ (4-
( -1N ~~S'N fluorophényl)amino]pyrimidin-2-
87 "~N~ 0 571 yl}amino)phényl]sulfonyl}pipéridin-4-
~ yl)(1H-indol-3-yl)méthanone
N ~ ~
F'a" oo (4-fluorophényl)(1-{[4-({4-[(4-
" ~ S'" ~ fluorophényl)amino]pyrimidin-2-
88 ~N~N \~ \f 550 yl}amino)phényl]sulfonyl}pipéridin-4-
yl)méthanone
F \ ~
o o (1-{[4-({4-[(4-
89 ~ I SN"'I N" 535 fluorophényl) amino] pyrimidin-2-
N \ yl}amino)phényl]sulfonyl}pipéridin-4-
0 yl)(pyridin-2-yl)méthanol
" o.;o (1-{[4-({4-[(4-fluoro-3-
N " \~S" \~ 549 méthylphényl)amino]pyrimidin-2-
90 ~"L
yl}amino)phényl]sulfonyl}pipéridin-4-
yl)(pyridin-3-yl)méthanol
F /
~
F \ s N (1-{[4-({4-[(3,4-
91 N \ ~ " I 553 difluorophényl)amino]pyrimidin-2-
yl}amino)phényl]sulfonyl}pipéridin-4-
yl)(pyridin-3-yl)méthanol
Les composés obtenus dans les exemples 79, 90 et 91 sont
séparés en chromatographie chirale comme dans l'exemple
32, pour donner respectivement les énantiomères suivants
(de configuration absolue non définie):exemples 92 & 93 ;
exemples 94 & 95 ; exemples 96 & 97. Les pouvoirs
rotatoires sont mesurés en utilisant comme solvant le
DMSO. Les concentrations sont en mg/mL.
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Ex STRUCTURE pXD NOM
F ~ I
" o>.o énantiomère (1-{[4-({4-[(4-
" S" , (N~ fluorophényl)amino]pyrimidin-2-
92 NN~~ ~ -44'2 yl}amino)phényl]sulfonyl}pipéridin-
4-yl)(pyridin-2-yl)méthanol
F a" o,.o énantiomère (1-{[4-({4-[(4-
" ~~ S" , rN~ fluorophényl)amino]pyrimidin-2-
93 "~N~\ly~ 30,6 yl}amino)phényl]sulfonyl}pipéridin-
4-yl)(pyridin-2-yl)méthanol
F \ I
" o.,o énantiomère (1-{[4-({4-[(4-fluoro-3-
I Is I méthylphényl)amino]pyrimidin-2-
94 N~" \ " 30,4 yl}amino)phényl]sulfonyl}pipéridin-
4-yl)(pyridin-3-yl)méthanol
F \ I
" o.. énantiomère (1-{[4-({4-[(4-fluoro-3-
" ~~5" , rN~ méthylphényl)amino]pyrimidin-2-
95 NN~ -31'2 yl}amino)phényl]sulfonyl}pipéridin-
4-yl)(pyridin-3-yl)méthanol
F énantiomère (1-{[4-({4-[(3,4-
F N O0
O
difluorophényl)amino]pyrimidin-2-
96 N~ S" " 38,2
N N \~ 0 I yl}amino)phényl]sulfonyl}pipéridin-
4-yl)(pyridin-3-yl)méthanol
F ~ ~ énantiomère (1-{[4-({4-[(3,4-
F~" 0.. 0
97 " S N -38,2 difluorophényl)amino]pyrimidin-2-
N~N yl}amino)phényl]sulfonyl}pipéridin-
4-yl)(pyridin-3-yl)méthanol
0
Le composé de l'exemple 88(50 mg), est dissous dans 5 ml
de Methanol et 10 mg de borohydrure de sodium sont
ajoutés. Après une heure, 3 mg NaBH4 sont rajoutés et la
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réaction laissée à température ambiante pour 2h.On ajoute
de l'eau puis évapore à sec et purifie par CLHP en
conditions basiques. On obtient 38 mg de poudre blanche,
produit attendu(exemple 98)..
De la même manière les exemples 99,100, 101 sont préparés
par réduction des cétones correspondantes.
Ex STRUCTURE MH+ NOM
F /
\ I
" 00 (4-fluorophényl)(1-{[9-({4-[(4-
98 ~N F 552 fluorophényl)amino]pyrimidin-2-
" " \ \ yl}amino)phényl]sulfonyl}pipéridin-4-
yl)méthanol
F /
~
F \ " s (1-{[4-({4-[(3,4-
99 " \ I 552 difluorophényl)amino]pyrimidin-2-
yl}amino)phényl]sulfonyl}pipéridin-4-
yl)(phényl)méthanol
F / p^
F \I " ~l" (1-{[4-({4-[(3,4-
~ o'sdifluorophényl)amino]pyrimidin-2-
100 ~~" " 650y1}amino)phényl]sulfonyl}pipéridin-4-
0 yl)[3-(morpholin-4-
ylméthyl)phényl]méthanol
F / I
F" v l" o,,o (1-([4-({4-[(3,4-
C`" ~ S'" ~ difluorophényl)amino]pyrimidin-2-
101 ~"~" \~ \~i 612 yl}amino)phényl]sulfonyl}pipéridin-4-
0 yl)(2,5-diméthoxyphényl)méthanol
Les cétones peuvent être obtenues selon le schéma de
synthèse suivant
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H
boc, N CDI ~O.N, HCI bocN
TFA HNI
OH CH2CI2 ~N`O/ CHzCIZ O/
v ~
O O p
stade a stade b o
c
/ ~ 0
HN \
N~ TEA
HN v1
~ CHzCIZ
stade c
F
ç-cF ÇNtÇ Br çNlcç
NaBH4 N HN \ ~ I \ O ~ HN
stade d I~ -
I~ ~ stade e 5N ~
p \ I O 0 O NO/
pH IpI
Stade d :
La N Methyl NMethoxy amide obtenu au stade c, 20mg, est
solubilisé dans le THF, 5 ml, puis quatre équivalents de
solution commerciale de bromure de phényle magnésium sont
additionnnés. Après une nuit à température ambiante, le
milieu est hydrolysé avec une solution de chlorure
d'ammonium et extraite par l'acetate d'éthyle puis
évaporée. Après purification en CLHP conditions basiques,
On obtient 10,7 mg de cétone.
(M+H) (+) = 550
Stade c
A 2.06g de composé amide du stade b dans 46 ml de
chlorure de méthylène et 3.3 ml de triéthylamine sont
ajoutés en plusieurs fois 1.21g de chlorure de sulfonyle
de la procédure lb. Après 2h à température ambiante, le
milieu réactionnel est évaporé à sec et le solide blanc
obtenu est rincé deux fois avec 30 ml de chlorure de
méthylène pour donner après séchage 2.08 g de solide
blanc attendu.
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RMN : 1,53 (m, 2H) ; 1,73 (m, 2H) ; 2,31 (m, 2H) ; 2,62
(m, 1H) ; 3,04 (s, 3H) ; 3,59 (s, 3H) ; 3,61 (m, 2H) ;
6,32 (d, J = 6,0 Hz, 1H) ; 7,29 (m, 1H) ; 7,39 (m, 1H) ;
7,61 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 7,99 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ;
8,10 (m, 1H) ; 8,13 (d, J = 6,0 Hz, 1H) ; 9,68 (s, 1H) ;
9,79 (s, 1H)
(M+H) (+) = 533
Ce composé intermédiaire constitue en lui même un des
exemples de la présente invention (exemple 104).
Stade b
A l'amide du stade a, 2.6g dans 25 ml de chlorure de
méthylène, sont ajoutés 25 ml d'acide trifluoroacétique
sous atmosphère inerte. Après 3h à température ambiante,
le milieu est évaporé à sec puis déposé en solution dans
le méthanol sur une cartouche Varian Mega Bond Elut SCX.
Après élution par du méthanol pur, on libère ensuite le
produit attendu par élution avec une solution d'ammoniac
7N dans le méthanol. On obtient ainsi après évaporation à
sec ,1.64g d'huile jaune.
Stade e :
A 2.29g d'acide N-BOC isonipecotic commercial dans 40 ml
de chlorure de méthylène sont ajoutés en plusieurs fois,
1.78g de carbonyle di imidazole et le tout est agité 2.5h
à température ambiante. On ajoute alors 1.072 g de
chlorhydrate de N,O dimethoxy hydroxylamine et la
réaction est agitée à température ambiante pendant une
nuit. Le milieu est lavé à l'eau, puis HCl 0.O1N , puis
NaHCO3 puis à nouveau à l'eau. Après séchage,
évaporation, le brut est purifié sur cartouche de silice
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avec le mélange éluant chlorure de méthylène/acétate
d'éthyle 9/1 puis 8/2.
On obtient 2.67g du produit attendu.
Par exemple, les composés suivants sont préparés
Ex STRUCTURE MH+ NOM
F i o~
\I N vN (1-{[4-({4-[(3,4-
F
's"~ I difluorophényl)amino]pyrimidin-2-
102 ~ N 649 yl}amino)phényl]sulfonyl}pipéridin-4-
N N yl)[3-(morpholin-4-
ylméthyl)phényl]méthanone
F / I
F" v " o: ,0 1-{ [4-({4-[ (3,4-
` " S N difluorophényl)amino]pyrimidin-2-
~
103 "o' 519
N N yl}amino)phényl]sulfonyl}-N-
méthoxypipéridine-4-carboxamide
F / I
F"v N ,0 1-{[4-({4-[(3,4-
104 \N SN~ 533 difluorophényl)amino]pyrimidin-2-
NN~ yl}amino)phényl]sulfonyl}-N-méthoxy-
N-méthylpipéridine-4-carboxamide
Exemple 105: (1-{[4-({4-[(4-fluorophényl)amino]pyrimidin-
2-yl}amino)phényl]sulfonyl}pipéridin-4-yl)(pyridin-3-yl)-
méthanamine
Stade 1 : tert-butyl 4-[(hydroxyimino)(pyridine-3-
yl)methyl]pipéridine-1-carboxylate
La cétone, 290.1 mg, est mise en solution dans 20 ml
d'éthanol. 208.3 mg de chlorhydrate d'hydroxylamine
commercial sont ajoutés ainsi que 409.7 mg de NaAcO. La
suspension fine obtenue est agitée à TA pendant une nuit.
On évapore le mélange réactionnel au rotavapeur sous
pression réduite puis reprend par H20 : 30 ml et extrait
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par 3 x 20 ml d'AcOEt ; On réunit les phases AcOEt et
évapore au rotavapeur. On purifie par chromatographie
flash en éluant le produit sur une cartouche de 90 g de
silice Merck (15-40 pM) par un gradient CH2C12 / CH30H
( 98-2 ) en 28 mn puis ( 97-3 ) en 60 mn avec un débit de 20
ml/mn et un détection à 254 nM. Les fractions collectée,
homogènes sont évaporées ensemble au rotavapeur sous
pression réduite. On obtient ainsi 116 mg de poudre
blanche correspondant à l'isomère Z attendu ainsi que 169
mg d'un deuxième composé correspondant à l'isomère E.
Stade 2 . tert-butyl 4-[amino(pyridin-3-
yl)methyl]pipéridine-1-carboxylate
A une solution dans 2 ml d'EtOH de 160 mg du dérivé oxime
obtenu au stade 1 (isomère E), sont ajoutés 2 ml d'acide
acétique glacial et 2 ml d'eau. A la solution obtenue
sont ajoutés 171.3 mg de Zinc en poudre. La suspension
est agitée par ultra-son pendant un nuit.
On évapore le mélange réactionnel au rotavapeur, sous
pression réduite puis reprend par du méthanol et dépose
la solution méthanolique sur une cartouche Bond elut
Varian SCX de 10 g préalablement conditionnée par du
MeOH. Après fixation du produit, élution par une solution
CH30H/NH3 (2N) puis évapore en rotavapeur, sous pression
réduite, On obtient 123 mg d'une poudre blanche
correspondant au produit attendu.
Stade 3 :1-Pipéridin-4-yl-1-pyridin-3-ylméthanamine
Le composé obtenu au stade 2, 234 mg, est mis en solution
dans 5 ml de DCM, 3 ml d'CF3CO2H sont ajoutés. La
solution limpide jaune obtenue est agitée 2 heures à TA
puis est évaporée en rotavapeur sous pression réduite.
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118
Reprend par du MeOH et dépose la solution méthanolique
sur une cartouche Bond elut Varian SCX de 5 g
préalablement conditionnée par du MeOH. Après fixation du
produit, élue par une solution CH30H/NH3 (2N) puis
évapore en rotavapeur, sous pression réduite. On obtient
133 mg (87%) d'une huile jaune, correspondant au produit
attendu.
Stade 4:(1-{[4-({4-[(4-fluorophényl)amino]pyrimidin-2-
yl}amino)phényl]sulfonyl}pipéridin-4-yl)(pyridin-3-yl)-
méthanamine
Le chlorure de sulfonyle de la procédure lc, 273 mg et
133 mg d'amine obtenu au stade sont mis en suspension
dans 10 ml de CH2C12. Coule 447.0 ul de triéthylamine
puis laisse sous agitation, à TA pendant une semaine puis
évapore le solvant par rotavapeur sous pression réduite.
Le produit résiduel est chromatographié sur une cartouche
de 25 g de silice Merck (15-40 pM) en éluant par un
gradient CH2C12/CH30H ( 90-10) avec un débit de 30 ml/mn
avec une détection à 254 nM. On obtient 113 mg d'un
poudre blanche correspondant au produit attendu.
Exemples 106 et 107
Suivant le mode op-ératoire décrit au stade 4 de
l'exemple 105, les produits des exemples 106 et 107 sont
obtenus à partir du composé de la procédure la et
respectivement les amines commerciales (R)-Phenyl-l-
pipéridin-4-méthanamine et (S)-Phenyl-1-pipéridin-4-
méthanamine.
1 Ex STRUCTURE MH+ NOM
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119
f a" (1-{[4-({4-[(4-
105 o~ ~o fluorophényl)amino]pyrimidin-2-
S,
N~N I'" \ i" 533 yl}amino)phényl]sulfonyl}pipéridin-4-
yI)(pyridin-3-yl)-méthanamine
N
F \ ~ (1-{[4-({4-[(4-
106 . s: 533 fluorophényl)amino]pyrimidin-2-
N " yl}amino)phényl]sulfonyl}pipéridin-4-
I N \ ~ ~ yI)(phenyl)-R-méthanamine
N
F a (1-{[4-({4-[(4-
" ~..o fluorophényl)amino]pyrimidin-2-
107 548 I}amino)PhénYIlsulfon IY}Pi Péridin-4-
I=N
I'
Y
N N \ yI)(phenyl)-S-méthanamine
N
Exemple 108 à 127
N /- Rc
F\I S.N~ 0\`~/ RC FI N O, NH
~ \ I + I SO
N N N N
Suivant la procédure de préparation des exemples 50-
78, , la réaction du sulfonamide de la procédure 4i avec
les aldéhydes commerciaux appropriés donne les produits
suivants (20 exemples dans tableau ci-dessous qui
constituent les exemples 108 à 127 de la présente
invention). Les produits attendus sont décrits sous forme
de sel d'acide trifluoro acétique.
Ex Structure nomenclature [M+H]
N*2"-[4-(3-Cyclopentylaminomethyl-p
108 C~ ;N N iperidine-1-sulfonyl)-phenyl]-N*4*- 539.28 R,S
N~ 8 ~ (4-fluoro-3-methyl-phenyl)-pyrim id i
" ~ ~ ô ne-2,4-diamine
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N*2*-{4-[3-(Benzylamino-methyl)-pip
eridine-1-sulfonyl]-phenyl}-N"4*-((
109 561.27 R,S
" S_N Z)-4-fluoro-3-methyl-1 -methylene-pe
nta-2,4-dienyl)-pyrimidine-2,4-diamine
N"2*-(4-{3-[(3-Fluoro-benzylamino)-
,--( methyl]-piperid ine-1-sulfonyl}-phen
yl)-N*4*-(4-fluoro-3-methyl-phenyl)
110 "~N S N ~ -pyrimidine-2,4-diamine 579.27 R,S
N*2*-(4-{3-[(4-Fluoro-benzylam ino)-
" /_\ F methyl]-piperidine-1-sulfonyl}-phen
yl)-N"4*-(4-fluoro-3-methyl-phenyl)
111 N~" -pyrimidine-2,4-diamine 579.27 R,S
N \ / S-N~
0 ~~JJ
F N N*4*-(4-Fluoro-3-methyl-phenyl)-N"2
`-[4-(3-{[(pyridin-2-ylmethyl)-amin 562.28 R,S
112 ~,~" " ,)
o]-methyl}-piperidine-l-sulfonyl)-p
N \ / 0 henyl]-pyrimidine-2,4-diamine
N
-( ,~ N~( N`4`-(4-Fluoro-3-methyl-phenyl)-N*2*-[4-(3-
õ~" o " Li {[(6-methyl-pyridin-2-ylmethyl)-amino]-
113 N~~ O N~ methyl}-piperidine-1-sulfonyl)-phenyl]- 576.31 R,S
pyrimidine-2,4-diamine
N*4*-(4-Fluoro-3-methyl-phenyl)-N*2
*-[4-(3-{[(pyridin-3-ylmethyl)-amin
õ q o]-methyl}-piperidine-1-sulfonyl)-p
114 "\ henyl]-pyrimidine-2,4-diamine 562.34 R,S
N*2*-(4-{3-[(2-Ethyl-butylamino)-me
N / \ F thyl]-piperidine-1-sulfonyl}-phenyl
)-N*4*-(4-fluoro-3-methyl-phenyl)-p
115 ~ o "c yrimidine-2,4-diamine 555.32 R,S
~
N \ / S-N
0
~/ ` F N*2"-(4-{3-[(Cyclopropylmethyl-amin
C~" o)-methyl]-piperidine-1-sulfonyl}-p
116 "~ 525.28 R,S
0 henyl)-N*4"-(4-fluoro-3-methyl-phen
yl)-pyrimidine-2,4-diamine
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121
N ~ ~ F N*2--(4-{3-[(3,3-Dimethyl-butylamin
N' o)-methyl]-piperidine-1-sulfonyl}-p
117 555.33 R,S
ô henyl)-N*4*-(4-fluoro-3-methyl-phen
yI)-pyrimidine-2,4-diamine
N`2`-[4-(3-{[(2, 3-Dihydro-benzofuran-5-
" ( \ F ylmethyl)-amino]-methyl}-piperidine-1-
sulfonyl)-phenyl]-N*4*-(4-fluoro-3-methyl-
118 phenyl)-pyrimidine-2,4-diamine 603.31 R,S
~-N
_ N /_\ F N*4*-(4-Fluoro-3-methyl-phenyl)-N*2
119 ;" N F F *-(4-{3-[(4,4,4-trifluoro-butylamin 581.27 R,S
N { o)-methyl]-piperidine-1-sulfonyl}-p
F henyl)-pyrimidine-2,4-diamine
N"2*-[4-(3-{[(2-Amino-pyridin-3-ylm
" r_\ F ethyl)-amino]-methyl}-piperidine-1-sulfonyl)-
,--( phenyl]-N`4*-(4-fluoro-3-methyl-phenyl)-
120 N~" o pyrimidine-2,4-diamine 577.32 R,S
N ~ r S-N~
0
N*4*-(4-Fluoro-3-methyl-phenyl)-N*2
N r\ F *-[4-(3-{[(pyrazin-2-ylmethyl)-amin
o]-methyl}-piperidine-1-sulfonyl)-p
121 o N henyl]-pyrimidine-2,4-diamine 563.28 R,S
N \ r O N
N r \ F \ N*2'-[4-(3-{[(2,5-Dimethyl-2H-pyraz
122 N~"" ol-3-ylmethyl)-amino]-methyl}-piperidine-1- 579.32 R,S
N~ ~S ~ sulfonyl)-phenyl]-N 4 (4-fluoro-3-methyl-
" ô " phenyl)-pyrimidine-2,4-diamine
N r_\ F N*4*-(4-Fluoro-3-methyl-phenyl)-N"2
123 C N~o *-[4-(3-{[(tetrahydro-pyran-4-ylmet 569.32 R,S
N-{ ~-(~ hyl)-amino]-methyl}-piperidine-1-su
ô "J Ifonyl)-phenyl]-pyrimidine-2,4-diamine
N F N*2*-[4-(3-{[(4-Amino-pyridin-3-ylm
124 N~" o ethyl)-amino]-methyl}-piperidine-1- 577.31 R,S
sulfonyl)-phenyl]-N"4"-(4-fluoro-3-
" \ / ô N methyl-phenyl)-pyrimidine-2,4-diamine
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122
N N*4*-(4-Fluoro-3-methyl-phenyl)-N*2`-[4-(3-
~--( {[(6-fluoro-2-methyl-pyridin-3-ylmethyl)-
125 (N~" _ o amino]-methyl}-piperidine-1-sulfonyl)- 594.30 R,S
" r 5 "~ phenyl]-pyrimidine-2,4-diamine
0
N r\~ F N*4*-(4-Fluoro-3-methyl-phenyl)-N*2*-[4-(3-
126 (~N N~ {[(6-methoxy-pyridin-2-ylmethyl)-amino]-
592.30 R,S
q methyl}-piperidine-1-sulfonyl)-phenyl]-
" ô " pyrimidine-2,4-diamine
N`2*-[4-(3-{[(3-Amino-pyridin-4-ylm
N ethyl)-amino]-methyl}-piperidine-1-sulfonyl)-
/~{ phenyl]-N*4"-(4-fluoro-3-methyl-phenyl)-
127 ~N o pyrimidine-2,4-diamine 577.32 R,S
N S-
0
Exemple 128 à 180
F \ 1 N 0= "^'N.H O Rd F ~ 1 N = I"N,Rd
S=rJ7 + y / s
oL 0 H oLN~ I
N N N
Suivant la procédure de préparation des exemples 128-180,
la réaction du sulfonamide de la procédure 4h avec les
aldéhydes commerciaux appropriés donne les produits
suivants (20 exemples dans tableau ci-dessous qui
constituent les exemples 128 à 180 de la présente
invention). Les produits attendus sont décrits sous forme
de sel d'acide trifluoro acétique.
Ex Structure Nom MH+
F O N N4-(4-Fluoro-phenyl)-N2-(4-{4-[(pyridin-
128 s-O ti/ 3-ylmethyl)-amino]-piperidine-1-sulfonyl} 534.15
N" ~ ~ "" -phenyl)-pyrimidine-2,4-diamine
F I N4-(4-Fluoro-phenyl)-N2-(4-{4-[(pyridin-4
129 / \ \ s ^ ~ I -ylmethyl)-amino]-piperidine-1-sulfonyl}- 534.15
r I N phenyl)-pyrimidine-2,4-diamine
N N N.
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123
N4-(4-Fluoro-phenyl)-N2-{4-[4-(2-methoxy-
130 I ~ ~ benzylamino)-piperidine-1-sulfonyl]-phenyl} 563.17
N j~ I " -pyrimidine-2,4-diamine
N N N
F I N4-(4-Fluoro-phenyl)-N2-(4-{4-[(5-methyl-
131 " s, 3H-imidazol-4-ylmethyl)-amino]-piperidine- 537.17
~~ \ 1-sulfonyl}-phenyl)-pyrimidine-2,4-diamine
F a" N4-(4-Fluoro-phenyl)-N2-(4-{4-[(3-methyl-
132 5= 3H-imidazol-4-ylmethyl)-amino]-piperidine- 537.17
'IN 1-sulfonyl}-phenyl)-pyrimidine-2,4-diamine
N " "
N4-(4-Fluoro-phenyl)-N2-(4-{4-[(2-methyl-
133 N~" s N 1H-imidazol-4-ylmethyl)-amino]-piperidine- 537.17
N 1-sulfonyl}-phenyl)-pyrimidine-2,4-diamine
F \ N2-(4-{4-[(2-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-
134 / N ~s ,N amino]-piperidine-1-sulfonyl}-phenyl)-N4- 549.17
. ~ \ NN (4-fluoro-phenyl)-pyrimidine-2,4-diamine
N N N
0 N2-(4-{4-[(2-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-
F \
135 ~5 amino]-piperidine-1-sulfonyl}-phenyl)-N4-(4- 549.17
~ ~ "i~~" fluoro-phenyl)-pyrimidine-2,4-diamine
N N N
F C " N2-(4-{4-[(2,4-Dimethyl-thiazol-5-ylmethyl)-
136 ~s-O amino]-piperidine-1-sulfonyl}-phenyl)-N4- 568.15 Il~l NIN ~ ""Y (4-
flùoro-phenyl)-pyrimidine-2,4-diamine
N4-(4-Fluoro-phenyl)-N2-(4-{4-[(5-methyl-
137 pyridin-2-ylmethyl)-amino]-piperidine-1- 548.19 N el N N
sulfonyl}-phenyl)-pyrimidine-2,4-diamine
F O N4-(4-Fluoro-phenyl)-N2-(4-{4-[(6-methyl-
138 \ \ s ~ S pyridin-2-ylmethyl)-amino]-piperidine-1- 548.18
f I sulfonyl)-phenyl)-pyrimidine-2,4-diamine
N N N
F N4-(4-Fluoro-phenyl)-N2-(4-{4-[(5-methyl-
139 s=O thiophen-2-ylmethyl)-amino]-piperidine-1- 553.14
C N ~ "N sulfonyl}-phenyl)-pyrimidine-2,4-diamine
N
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124
F~ â-N N2-(4-{4-[(Benzo[1,2,5]oxadiazol-5-
140 I~" q ylmethyl)-amino]-piperidine-1-sulfonyl}- 575.15
phenyl)-N4-(4-fluoro-phenyl)-pyrimidine-2,4-
diamine
F N4-(4-Fluoro-phenyl)-N2-(4-{4-[(pyrimidin-5-
~ " " ylmethyl)-amino]-piperidine-1-sulfonyl}- 535.14
141 N~" \ s "Y phenyl)-pyrimidine-2,4-diamine
F i i1 4-[(1-{4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-
' N o o ~ N pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl}-
142 NN" piperidin-4-ylamino)-methyl]-3,5-dimethyl- 575.19
1 H-pyrrole-2-carbonitrile
F ~ ` N4-(4-Fluoro-phenyl)-N2-(4-{4-[(2-methyl
143 "" amino-pyridin-3-ylmethyl)-amino]-piperidine 563.19
N 'NN -1-sulfonyl}-phenyl)-pyrimidine-2,4-diamine
N N N
F O" N N4-(4-Fluoro-phenyl)-N2-(4-{4-[(3-fluoro-
144 py ridin-4-ylmethyl)-amino]-piperidine-1- 552.16
à 5 F sulfonyl)-phenyl)-pyrimidine-2,4-diamine
/
N
F N2-(4-{4-[(1,5-Dimethyl-1H-pyrazol-4-yl
~ N -N methyl)-amino]-piperidine-1-sulfonyl}-
145 N" s N~N phenyl)-N4-(4-fluoro-phenyl)-pyrimidine-2,4- 551.19
diamine
F (> i7 4-[(1-{4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin
146 " e o -2-ylamino]-benzenesulfonyl}-piperidin-4- 558.18
\ s "" ylamino)-methyl]-benzonitrile
C' ~"
N4-(4-Fluoro-phenyl)-N2-(4-{4-[(thiophen-2-
147 N s O S~ ylmethyl)-amino]-piperidine-1-sulfonyl}- 539.14
\ ~ IN ~ phenyl)-
N N N pyrimidine-2,4-diamine
F ~ ` N2-{4-[4-(2-Fluoro-benzylamino)-piperidine-
148 N ~o s- I _ 1- 551.18
~ \ N`F sulfonyl] phenyl}-N4-(4-fluoro-phenyl)-
`N N N pyrimidine-2,4-diamine
F C" N4-(4-Fluoro-phenyl)-N2-{4-[4-(4-methoxy-
149 benzylamino)-piperidine-1-sulfonyl]-phenyl}- 563.16
N~N ` S\"" pyrimidine-2,4-diamine
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F N4-(4-Fluoro-phenyl)-N2-(4-{4-[(3-methyl-
150 thiophen-2-ylmethyl)-amino]-piperidine-1- 553.16
'Nsulfonyl}-phenyl)-pyrimidine-2,4-diamine
N N N
F 3-[(1-{4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-
151 " ~5 0 ~ pyrimidin- 558.18
\ " " 2-ylamino]-benzenesulfonyl}-piperidin-
NN 4-ylamino)-methyl]-benzonitrile
F o
N4-(4-Fluoro-phenyl)-N2-{4-[4-(tetrahydro-
152 o pyran-4-ylamino)-piperidine-1-sulfonyl]- 527.22
~NN S`" phenyl}-pyrimidine-2,4-diamine
F F N2-{4-[4-(3-Fluoro-benzylamino)-piperidine
153 -1-sulfonyl]-phenyl}-N4-(4-fluoro-phenyl)- 551.17
sc
I
~ " pyrimidine-2,4-diamine
N N N
F N2-{4-[4-(4-Fluoro-benzylamino)-piperidine-
154 " scO 1-sulfonyl]-phenyl}-N4-(4-fluoro-phenyl)- 551.18
N " pyrimidine-2,4-diamine
N N N
F o N4-(4-Fluoro-phenyl)-N2-{4-[4-(4-methyl-
155 s,o benzylamino)-piperidine-1-sulfonyl]- 547.19
N ~N "N phenyl}-pyrimidine-2,4-diamine
N4-(4-Fluoro-phenyl)-N2-(4-{4-[(thiazol-5-
156 ~ ~~5 5 N ylmethyl)-amino]-piperidine-1-sulfonyl}- 540.15
~N "" phenyl)-pyrimidine-2,4-diamine
F N4-(4-Fluoro-phenyl)-N2-(4-{4-[(6-methoxy-
157 " "' pyridin-3-ylmethyl)-amino]-piperidine-1- 564.19
N sulfonyl}-phenyl)-pyrimidine-2,4-diamine
cI
F N2-(4-{4-[(2,3-Dihydro-benzofuran-5-
158 " ylmethyl)-
N s'N amino]-piperidine-1-sulfonyl}-phenyl)-N4 575.21
~ ~N -(4-fluoro-phenyl)-pyrimidine-2,4-diamine
F ~ o N2-(4-{4-[(2,3-Dihydro-benzofuran-5-
159 ,o ylmethyl)- 575.21
\ N \ ~ S N amino]-piperidine-1-sulfonyl}-phenyl)-N4-
N N N (4-fluoro-phenyl)-pyrimidine-2,4-diamine
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F N4-(4-Fluoro-phenyl)-N2-(4-{4-[(pyrazin-2-
160 \i~ s o^ N ylmethyl)-amino]-piperidine-1-sulfonyl}- 535.18
~ phenyl)-pyrimidine-2,4-diamine
N N
F I ~ N2-{4-[4-(2-Dimethylamino-benzylamino)-
161 " o ~~ piperidine-1-sulfonyl]-phenyl}-N4-(4-fluoro- 576.22
â-NN ~ 5\"~N / 1/ phenyl)-pyrimidine-2,4-diamine N N N4-(4-Fluoro-phenyl)-N2-
(4-{4-[(quinolin-5-
162 \~ \ s ' ylmethyl)-amino]-piperidine-1-sulfonyl}- 584.21
" phenyl)-pyrimidine-2,4-diamine
N N N
F N2-(4-{4-[(2,5-Dimethyl-2H-pyrazol-3-
163 N .0 7 ylmethyl)-amino]-piperidine-1-sulfonyl}- 551.22
N ~N~ 5`NN " phenyl)-N4-(4-fluoro-phenyl)-pyrimidine-2,4-
diamine
F a N4-(4-Fluoro-phenyl)-N2-(4-{4-[(quinolin-
164 \N ~ N\ %5 ^ ~ N 8-ylmethyl)-amino]-piperidine-1-sulfonyl}- 584.2
"~N phenyl)-pyrimidine-2,4-diamine
F I ~ IN N4-(4-Fluoro-phenyl)-N2-(4-{4-[(quinolin-7-
165 " o ylmethyl)-amino]-piperidine-1-sulfonyl}- 584.21
N N S\"N / phenyl)-pyrimidine-2,4-diamine
N ,
F o N4-(4-Fluoro-phenyl)-N2-(4-{4-[(4-methyl-
166 j \ thiophen-2-ylmethyl)-amino]-piperidine-1- 553.16
cN~N ~ "" sulfonyl}-phenyl)-pyrimidine-2,4-diamine
F N2-(4-{4-[(4-Amino-pyridin-3-ylmethyl)-
167 " 0 "~ i amino]-piperidine-1-sulfonyl}-phenyl)-N4 549.21
N S"~" -(4-fluoro-phenyl)-pyrimidine-2,4-diamine
N N N
F a " N2-(4-{4-[(3-Amino-pyridin-4-ylmethyl)-
168 0 i amino]-piperidine-1-sulfonyl}-phenyl)-N4- 549.21
N~N "N " (4-fluoro-phenyl)-pyrimidine-2,4-diamine
N2-(4-{4-[(4,5-Dimethyl-thiophen-2-
169 .o - ylmethyl) 567.17
S Ns -amino]-piperidine-1-sulfonyl}-phenyl)-N4-
N N (4-fluoro-phenyl)-pyrimidine-2,4-diamine
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127
F N4-(4-Fluoro-phenyl)-N2-(4-{4-[(isoquinolin-
170 S 4-ylmethyl)-amino]-piperidine-1-sulfonyl}- 584.2
~ ~ I \" phenyl)-pyrimidine-2,4-diamine
N N N
4-[(1-{4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-
~ pyrimidin-2-
171 N ylamino]-benzenesulfonyl}-piperidin-4- 575.22
N I N NN ylamino)-
methyl]-1,5-dimethyl-1 H-pyrrole-2-
carbonitrile
F N4-(4-Fluoro-phenyl)-N2-(4-{4-[(5-methyl-
172 5YSNOU N \ .~ isoxazol-3-ylmethyl)-amino]-piperidine- 538.17
1-sulfonyl}-phenyl)-pyrimidine-2,4-diamine
F ~ N4-(4-Fluoro-phenyl)-N2-(4-{4-[(2-fluoro-
" , \ " pyridin 552.17
173 \ ~ s ~F -3-ylmethyl)-amino]-piperidine-1-sulfonyl}-
N N N phenyl)-pyrimidine-2,4-diamine
F a
ô N4-(4-Fluoro-phenyl)-N2-(4-{4-[(6-methoxy-
174 " s- N pyridin-2-ylmethyl)-amino]-piperidine-1- 564.15
N~L,N ~ ~ "N sulfonyl}-phenyl)-pyrimidine-2,4-diamine
F F N2-(4-{4-[(6-Fluoro-2-methyl-pyridin-3-
75 ~N q N ylmethyl)-amino]-piperidine-1-sulfonyl}-
1 s- y) py 566.18
N~N NN~ phenyl)-N4-(4-fluoro-phen I- rimidine-2,4-
diamine
` N2-[4-(4-Benzylamino-piperidine-1-
176 ft sulfonyl)- 533.18
" N _ ~ , R-ND--N phenyl]-N4-(4-fluoro-phenyl)-
~Y pyrimidine-2,4-diamine
F U N ~ N4-(4-Fluoro-phenyl)-N2-(4-{4-[(2-methoxy-
177
\N \ s o I pyridin-4-ylmethyl)-amino]-piperidine-1- 564.18
~ I N sulfonyl}-phenyl)-pyrimidine-2,4-diamine
N N
F o N2-(4-{4-[(3-Fluoro-4-methyl-pyridin-2-yl
178 N os methyl)-amino]-piperidine-1-sulfonyl}- 566.18
' N F phenyl)
N -N4-4-fluoro-phenyl)-pyrimidine-2,4-diamine
F ~ N2-(4-{4-[(2-Fluoro-4-methyl-pyridin-3-yl
179 methyl)-amino]-piperidine-1-sulfonyl}- 566.18
F phenyl)-N4-(4-fluoro-phenyl)-pyrimidine-2,4-
~ diamine
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WO 2008/099073 PCT/FR2008/000002
128
F C a N2-(4-{4-[(2,6-Difluoro-pyridin-3-ylmethyl)-
180 ~~ 5`~ amino]-piperidine-1-sulfonyl}-phenyl)-N4- 570.15
N N N i ; (4-fluoro-phenyl)-pyrimidine-2,4-diamine
F N F
Exemples 181 à 260
Les produits des exemples 181 à 260 sont synthétisés
à partir des chlorydrates de chlorure se sulfonyles
correspondants la-d avec les amines décrits dans les
procédures 5a-f.
Ex Structure Nom MH + PF ( C ) Chiralité
1-{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-
181 pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl}-4- 555 180
piperidin-1-ylmethyl-piperidin-4-ol
1-{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-
182 rG ~_õ~ pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl}-3- 541 110
`o~ pyrrolidin-1-ylmethyl-piperidin-3-ol
1-{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-
183 ~pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl}-3- 557 109
o ~ morpholin-4-ylmethyl-piperidin-3-ol
3-((2R,6S)-2,6-Dimethyl-morpholin-4-yI
methyl)-1-{4-[4-(4-fluoro-3-methyl-phenyl
184 amino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzene 585 107
~ sulfonyl}-piperidin-3-ol
1-{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-
185 pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl}-3-( 559 120
(S)-3-fluoro-pyrrolidin-1-ylmethyl)-
piperidin-3-ol
{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-
pyrimi
186 ~~=~~ din-2-ylamino]-phenyl}-(3-hydroxy-3- 505.1 119
pyrrolidin
-1-ylmethyl-piperid in-1-yl)-methanone
~=~> `"' N4-(4-Fluoro-phenyl)-N2-{4-[(R)-3-
187 (pyridin-3- 507 194-196 [a]D-+18
yloxy)-pyrrolidine-1-sulfonyl]-phenyl}- (MeOH)
pyrimidine-2,4-diamine
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129
~ 4-(4,4-Difluoro-piperidin-1-ylmethyl)-1-{4-
4
188 (4-fluoro-3-methyl-phenylamino)- 591
pyrimidin-2-
ylamino]-benzenesulfonyl}-piperidin-4-ol
4-Azetidin-1-ylmethyl-l-{4-[4-(4-fluoro-3-
` methyl-phenylamino)-pyrimidin-2-
189 N(" o ylamino]- 527
benzenesulfonyl}-piperidin-4-ol
N o F (1-{4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-
190 N~ NJ y2 lamino]-benzenesulfonyl}-piperidin-4-yl) 541 195.5 R, S
" 0 0 -thiazol-2-yl-methanol
1-(1-{4-[4-(4-Fluoro-phenylam ino)-
_ pyrimidin-
191 _ o 2-ylamino]-benzenesulfonyl}-piperidin-4- 541 R, S
N ~ ~ SôN yl)-
N\ ff 2-pyrrolidin-1-yl-ethanol
1-{4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-
,2
192 527 113 R, S
ylamino]-benzenesulfonyl}-3-pyrrolidin-1-
C- ylmethyl-piperidin-3-ol
N G F 1-{4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-
193 -r 2- 513 112 R,S
ô ylamino]-benzenesulfonyl}-3-pyrrolidin-1-
0 ~ ylmethyl-pyrrolidin-3-ol
a.., N2-(4-{4-[(S)-Amino-(4-fluoro-phenyl)-
methyl]-
194 piperidine-1-sulfonyl}-phenyl)-N4-(4- 551 146-148 [a]D=+68
fluoro- (MeOH)
phenyl)-pyrimidine-2,4-diamine
N2-(4-{4-[(R)-Amino-(4-fluoro-phenyl)-
methyl]-
195 piperidine-1-sulfonyl}-phenyl)-N4-(4- 551 146-148 [a]D=-69
fluoro- (MeOH)
phenyl)-pyrimidine-2,4-diamine
~ ~}F 1-{4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-
2 541 142
196 ~ ~ ~ â ~ ylamino]-benzenesulfonyl}-4-piperidin-
1-ylmethyl-piperidin-4-ol
~ .
F 1-{4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-
2-
197 ô-~ ylamino]-benzenesulfonyl}-3-((S)-3-fluoro- 545 110 R, S
C~ pyrrolidin-1-ylmethyl)-piperidin-3-ol
F
-v ' 1-{4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-
198 2-
545 160
N ylamino]-benzenesulfonyl}-4-((S)-3-fluoro-
~~=.F pyrrolidin-1-ylmethyl)-piperidin-4-ol
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N4-(4-Fluoro-3-methyl-phenyl)-N2-[4-(4-
pyrro \ pyrro 525 255
lidin-1-ylmethyl-piperidine-1-sulfonyl)-
~ phenyl]-pyrimidine-2,4-diamine
1-{4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-
200 2 541.1 109 R, S
ylamino]-benzenesulfonyl}-3-piperidin-
~ 1-ylmethyl-piperidin-3-ol
.Y. N2-(4-{4-[(R)-Ethylamino-(4-fluoro-
201 phenyl)- 579.1 136-139 [a]D=-60
methyl]-piperidine-1-sulfonyl}-phenyl)-N4- (MeOH)
(4 fluoro phenyl)-pyrimidine 2,4 diamine
N2-(4-{4-[(S)-Ethylamino-(4-fluoro-
,~=
202 phenyl)- 579.1 137-140 [a]D=+68
methyl]-piperidine-1-sulfonyl}-phenyl)-N4- (MeOH)
(4-fluoro-phenyl)-pyrimidine-2,4-diamine
3-Azetidin-1 -ylmethyl-1 -{4-[4-(4-fluoro-
phenyl
203 amino)-pyrimidin-2-ylamino]- 513 133
benzenesulfonyl}
-piperidin-3-ol
4-(2, 5-Dihydro-pyrrol-1-ylmethyl)-1-{4-[4-
-{4-[4-
,~ (4-fluoro-3-methyl-phenylamino)- 539.1 120
204 pyrimidin-2-
" o ylamino]-benzenesulfonyl}-piperidin-4-ol
1-{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-
205 pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl}-4- 541.1 169
pyrrolidin-1-ylmethyl-piperidin-4-ol
3-Azetidin-1 -ylmethyl-1 -{4-[4-(4-fluoro-
206 phenyl 499 119 R, S
amino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzene
~D sulfonyl}-pyrrolidin-3-ol
3-(2,5-Dihydro-pyrrol-1-ylmethyl)-1-{4-[4-
N-r (4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-
207
ylamino]- 511 103 R, S
benzenesulfonyl}-pyrrolidin-3-ol
3-(2,5-Dihydro-pyrrol-1-ylmethyl)-1-{4-[4-
208 (4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2- 525 110 R, S
ylamino]-
~ benzenesulfonyl}-piperidin-3-ol
1 -{4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-
~ 2-ylamino]-benzenesulfonyl}-4-pyrrolidin-
209 1-ylmethyl-piperidin-4-ol 527.1
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3-(3,3-Dimethyl-piperidin-1-ylmethyl)-1-{4-
210 (4-fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2- 569.2 105 R, S
ylamino]-
benzenesulfonyl}-piperidin-3-ol
1-{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-
pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl}-3-
211 (2-methyl-pyrrolidin-1-ylmethyl)-piperidin- 555.2 163-166 R, S
3-ol
1-{4-[5-Fluoro-4-(4-trifluoromethyl-phenyl
212 amino)-pyrimidin-2-ylamino]- 595.1 241-243
benzenesulfonyl}
-4-pyrrolidin-1-ylmethyl-piperidin-4-ol
1-{4-[5-Fluoro-4-(4-fluoro-phenylamino)-
213 pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl}-4- 545.2 192-194
pyrrol id in-1 -ylm ethyl-piperid in-4-ol
1-{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-
~ -{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-
pyrim
214 idin-2-ylamino]-benzenesulfonyl}-4-(3- 619.1 138
methane
sulfonyl-pyrrolidin-1 -ylmethyl)-piperidin-4-
ol
1-{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylam ino)-
215 <~ ~ pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl}-4- 555.1 133
~ s_ (2-methyl-pyrrolidin-1-ylmethyl)-piperidin-
4-ol
3-(1,3-Dihydro-isoindol-2-ylmethyl)-1-{4-
-{4-
[4-(4-
216 fluoro-3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-2- 589.1 114
~ ylamino]-benzenesulfonyl}-piperidin-3-ol
N2-(4-{4-[(R)-Amino-(4-fluoro-phenyl)-
/ F " methylJ-
217 piperidine-1-sulfonyl}-phenyl)-N4-(4- 565.1 [aJD=-50
F fluoro-3- (MeOH)
methyl-phenyl)-pyrimidine-2,4-diamine
3-(3,4-Dihydro-1 H-isoquinolin-2-ylmethyl)-
218 {4-[4-(4-fluoro-3-methyl-phenylamino)-
pyrimidin 603.2 109
~ -2-ylamino]-benzenesulfonyl}-piperidin-3-
ol
3-(3,4-Dihydro-2H-quinolin-1-ylmethyl)-1-
{4-[4-
219 (4-fluoro-3-methyl-phenylamino)- 603.2 115
pyrimidin-2-
ylamino]-benzenesulfonyl}-piperidin-3-ol
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1-{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-
220 (~~ o ri pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl}- 559.1 185
4-thiazolidin-3-ylmethyl-piperidin-4-ol
ô
N4-(4-Fluoro-3-methyl-phenyl)-N2-{4-[4-
" I " (2-me
thyl-1 2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-1-yl)-
221 ' 587.2 147-153 R, S
_ \o piperi
dine-1-sulfonyl]-phenyl}-pyrim idine-2,4-
diamine
N4-(4-Fluoro-phenyl)-N2-{4-[4-(2-methyl-
1,2,3,
222 " 4-tetrahydro-isoquinolin-1-yl)-piperidine-1- 573.1 166-167 R, S
sulfonyl]-phenyl}-pyrimidine-2,4-diamine
,~(" 1-{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-
223 <N~" pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl}-3- 513.1 137
pyrrol id in- 1 -ylmethyl-azetid i n-3-ol
1-{4-[5-Fluoro-4-(4-fluoro-phenylamino)-
pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl}-4-
224 2-methYI-pYrrolidin-1-YImethYI)-pi Peridin- 559.1 205-210 R, S
(
4-ol
1-{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylam ino)-
~ pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl}-4-
225 N~ o o (3-methyl-pyrrolidin-1-ylmethyl)-piperidin- 555.1
4-ol
1-{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-
226 (7.~ pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl}-3-( 527.1 131
2-methyl-pyrrolidin-1-ylmethyl)-azetidin-3-
"~~ ol
~ F Ch' "il 1-{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-
~ pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl}-4-
227 ((R)- 552.2 114 [ MeOH6
2-methyl-pyrrolidin-1-ylmethyl)-piperidin-4- ( )
ol
o li ' 1-{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-
pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl}-4- [a]D-+16,6
228 ((S)- 555.2 114
ft ~
2-methyl-pyrrolidin-1-ylmethyl)-piperidin-4- (MeOH)
ol
1-{4-[5-Fluoro-4-(4-fluoro-3-methyl-phenyl
229 ~ >S amino)-pyrimidin-2-ylamino]- 559 211,5-
~N~õ benzenesulfonyl}- 213,8
4-pyrrolidin-1-ylmethyl-piperidin-4-ol
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5-Fluoro-N4-(4-fluoro-3-methyl-phenyl)-
F N2-[4-
,5-
230 (4-pyrrolidin-1-ylmethyl-piperidine-1- 543 221
sulfonyl)- 223,7
phenyl]-pyrimidine-2,4-diamine
1-{4-[5-Fluoro-4-(4-fluoro-3-methyl-
F-
phenylamino
)-PYrimidin-2-Ylamino]-benzenesulfonY}I-4- [alD=-24
231 573.1 203
((R)- (MeOH)
2-methyl-pyrrolidin-1-ylmethyl)-piperid in-4-
ol
1-{4-[5-Fluoro-4-(4-fluoro-3-methyl-
F
phenylamino
232 )-PYrimidin-2-Ylamino]-benzenesulfony}I-4- 573.1 160 [a]D=-14
((R)- (MeOH)
2-methyl-pyrrolidin-1-ylmethyl)-piperidin-4-
ol
1-{4-[5-Fluoro-4-(4-fluoro-3-methyl-
phenylamino
233 )-PYrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl}-4- 573.1 203 [a]D=+35
((S)- (MeOH)
2-methyl-pyrrolidin-1 -ylmethyl)-piperidin-4-
ol
1-{4-[5-Fluoro-4-(4-fluoro-3-methyl-
F
phenylamino
234 ô-"oC )-PYrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl)-4- 573.1 160 [a]D=+17
((S)- (MeOH)
2-methyl-pyrrolidin-1 -ylmethyl)-piperidin-4-
ol
1-{4-[5-Fluoro-4-(4-fluoro-3-methyl-
F N %~ F phenylamino
235 _ )-pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl}-3- 545 176
~ O-NV (2-
methyl-pyrrolid in-1-ylmethyl)-azetidin-3-ol
fuN r_~ F 4-Azetidin-1-ylmethyl-1-{4-[5-fluoro-4-(4-
( n fluoro
236 N <" ft N -3-methyl-phenylamino)-pyrimidin-2- 545 187
ylamino]-benzenesulfonyl}-piperidin-4-ol
1-{4-[5-Fluoro-4-(4-fluoro-phenylamino)-
pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl}-4-
237 ((S)- 559 187-197 [ ~NIeOH7
2-methyl-pyrrolidin-1-ylmethyl)-piperidin-4- (MeOH)
ol
~ " Q = 1-{4-[5-Fluoro-4-(4-fluoro-phenylamino)-
"Y" pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl}-4-
238 ((R)- 559.1 186-196 [~MeOH)
2-methyl-pyrrolidin-1-ylmethyl)-piperidin-4-
ol
1 -{4-[5-Fluoro-4-(4-fluoro-3-methyl-phenyl
F N F amino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzene
239 N=~" q sulfonyl}-3-pyrrolidin-1-ylmethyl-azetidin- 531.1
" ~ 03-ol
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1-{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylamino)-
~ pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl}-4-
240 ((S)- 509.1 509.1
3-fluoro-pyrrolidin-1-ylmethyl)-piperidin-4-
ol
4-(3, 3-Difluoro-pyrrolidin-1-ylmethyl)-1-{4-
~" [4-
241 ~N" _ o=^y'o j'~ (4-fluoro-3-methyl-phenylamino)- 577 577.1
rimidin-2-
" py
ylamino]-benzenesulfonyl}-piperidin-4-ol
N , F
1 -{4-[4-(4-Fluoro-3-methyl-phenylam i no)-
242 pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl}- 557.1 557
4-morpholin-4-ylmethyl-piperidin-4-ol
4-((2R,6S)-2,6-Dimethyl-morpholin-4-
~ ylmethyl)
243 -1-{4-[4-(4-fluoro-3-methyl-phenylamino)- 585 585.1
pyrimi
din-2-ylamino]-benzenesulfonyl}-piperidin-
4-ol
1-{4-[5-Fluoro-4-(4-fluoro-phenylamino)-
"Y" pyrimi [a]D=-20
244 din-2-ylamino]-benzenesulfonyl}-4-((R)-2- 559.1 186-196
methyl-pyrrolidin-1-ylmethyl)-piperidin-4-ol (MeOH)
(D~ ~ ' {4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-pyrimidin-2-
F O .
~ ylamino]-phenyl}-[4-((S)-3-fluoro-
245 N(" `NJ pyrrolidin-l- 509.1 212
o ylmethyl)-4-hydroxy-piperidin-1-yl]-
methanone
Nb ~ 1-{4-[5-Fluoro-4-(4-fluoro-3-methyl-
247 phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]- 573.3
Q ô ~,a benzenesulfonyl}-4-((S)-3-methyl-
pyrrolidin-1-ylmethyl)-piperidin-4-ol
V ~...
1-{4-[5-Fluoro-4-(4-fluoro-3-methyl-
248 phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]- 573.3
benzenesulfonyl}-4-((R)-3-methyl-
` pyrrolidin-1-ylmethyl)-piperidin-4-ol
~ ~ F 1-(1-{4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-
~ p pyrimidin-2- 527.1
249 R Nr, ylamino]-benzenesulfonyl}-piperidin-
N &ô "D
4-ylmethyl)-pyrrolidin-3-ol
1 -(1-{4-[4-(4-Fluoro-phenylam i no)-
250 ~" \ ~ F pyrimidin- 541.1
"~N O" 0 2-ylamino]-benzenesulfonyl}-4-hydroxy-
~ ~ 0 ~ piperidin-4-ylmethyl)-pyrrolidin-2-one
CA 02672959 2009-06-16
WO 2008/099073 PCT/FR2008/000002
135
DF 1-(1-{4-[5-Fluoro-4-(4-fluoro-
251 F~J N ~ Phenylamino)- 545
~ \ ô pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl}-
piperidin-4-ylmethyl)-pyrrolidin-3-oI
1-(1-{4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-
252 N-(" 0 pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl}-
N 0 ~ piperidin-4-ylmethyl)-azetidin-2-one
F N ~ , F 1-(1-{4-[5-Fluoro4-(4-Fluoro-
253 Phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-
~N benzenesulfonyl}-piperidin-4-ylmethyl)-
azetidin-2-one
0 F 1-(1-{4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-
254 N r pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl}-
" piperidin-4-ylmethyl)-azetidin-3-oI
1-(1-{4-[5-Fluoro-4-(4-Fluoro-
F phenylamino)- pyrimidin-2-ylamino]-
255 N benzenesulfonyl}-
piperidin-4-ylmethyl)-azetidin-3-oI
N , F 1-(1-{4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-
256 pyrimidin-2
-ylamino]-benzenesulfonyl}-piperidin-
4-ylmethyl)-3-methyl-azetidin-3-oI
1-(1-{4-[4-(5-Fluoro-4-(4-fluoro-
F N , F phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-
257 benzenesulfonyl)-
" $à~-"~ piperidin-4-ylmethyl)-3-methyl-azetidin-3-
ol
1-(1-{4-[5-Fluoro-4-(4-fluoro-
N phenylamino)-
258 pyrimidin-2-ylamino]-benzenesulfonyl}-
piperidin-4-ylmethyl)-pyrrolidin-3-R-oI
1-(1-{4-[4-(4-Fluoro-phenylamino)-
N pyrimidin-2-
260 ~~ R " ylamino]-benzenesulfonyl}-piperidin-
N N ~ , â ~ 4-ylmethyl)-pyrrolidin-3-S-oI
Exemple 261: Composition pharmaceutique
On a préparé des comprimés répondant à la formule
suivante :
Produit de l'exemple 6 ....................... 0,2 g
CA 02672959 2009-06-16
WO 2008/099073 PCT/FR2008/000002
136
Excipient pour un comprimé terminé à .......... 1 g
(détail de l'excipient : lactose, talc, amidon,
stéarate de magnésium).
Les exemples 6 et 105 sont pris à titre d'exemples dans
les préparations pharmaceutiques qui constituent les
exemples 108 et 109 ci-dessus, cette préparation
pharmaceutique pouvant être réalisée différemment comme
indiqué ci-dessus et si désiré avec d'autres produits en
exemples dans la présente demande.
Partie pharmacologique:
Protocoles d'essais biochimiques sur IKK.
I) Evaluation des composés sur IKK1 et IKK2:
Les composés sont testés pour l'inhibition de IKK1 et
IKK2 en utilisant un test kinase sur support flash-plate.
Les composés à tester sont dissous à 10 mM dans du DMSO
puis dilués dans du tampon kinase(50 mM Tris_,. pH 7.4
contenant 0.1 mM EGTA, 0.1 mM sodium orthovanadate et
0.1% de p- mercaptoéthanol).
Des dilutions en série de 3 en 3 sont réalisées à partir
de cette solution. 10 pl de chaque dilution sont ajouté
dans les puits d'une plaque 96 puits en duplicata. 10 pl
de tampon kinase est ajouté dans les puits contrôles qui
serviront de 0% inhibition et 10 pl de 0.5 mM EDTA est
ajouté aux puits contrôles (100% d'inhibition) . 10 pl du
mélange IKK1 ou IKK2 (0.1 }zg/puits), peptide substrat
25-55 IKB-biotinilé et BSA (5 pg) est ajouté à chaque
puit. Pour démarrer la réaction kinase, 10 pl du mélange
de 10 mM magnésium acétate, 1 pM ATP froid et 0.1 pCi
33P- ATP est ajouté à chaque puit pour un volume final de
30 pl. La réaction est incubée à 30 C pendant 90 min puis
stoppée par l'ajout de 40 pl de 0.5 mM EDTA. Après
agitation, 50 pl sont transférés vers une plaque flash-
plate recouverte de streptavidine.
30 min après, les puits sont lavés 2 fois par une
solution de 50 mM Tris-EDTA pH7.5 et la radioactivité
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déterminée sur un compteur microbeta.
Les composés de l'invention testés dans cet essai
montrent une IC50 inférieure à 10 uM, ce qui montre qu'il
peuvent être utilisés pour leur activité thérapeutique.
II) Evaluation des composés sur la viabilité et la
prolifération des cellules tumorales:
Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais
pharmacologiques permettant de déterminer leur activité
anticancéreuse.
Les composés de formule (I) selon la présente invention
ont été testés in vitro sur un panel de lignées tumorales
d'origine humaine provenant :
- de cancer du sein: MDA-MB231 (American Type culture
collection, Rockville, Maryland, USA, ATCC-HTB26), MDA-A1
ou MDA-ADR (dite lignée multi-drug resistant MDR, et
décrite par E.Collomb et al., dans Cytometry, 12(1):15-
25, 1991), et MCF7 (ATCC-HTB22),
- de cancer de la prostate: DU145 (ATCC-HTB81) et PC3
(ATCC-CRL1435),
- de cancer du colon: HCT116 (ATCC-CCL247) et HCT15
(ATCC-CCL225),
- de cancer du poumon: H460 (décrite par Carmichael dans
Cancer Research 47 (4):936-942, 1987 et délivré par le
National Cancer institute, Frederick Cancer Research and
Development Center, Frederick, Maryland, USA),
- de glioblastome (SF268 décrite par Westphal dans
Biochemical & Biophysical Research Communications 132
(1): 284-289, 1985 et délivré par le National Cancer
institute, Frederick Cancer Research and Development
Center, Frederick, Maryland, USA),
- de leucémie (CMLT1 décrite par Kuriyama et al. dans
Blood, 74: 1989, 1381-1387, par Soda et al. dans British
Journal of Haematology, 59: 1985, 671-679 et par
Drexler, dans Leukemia Research, 18: 1994, 919-927 et
délivré par la société DSMZ, Mascheroder Weg lb, 38124
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Braunschweig, Germany).
La prolifération et la viabilité cellulaire ont été
déterminées dans un test utilisant le 3-(4,5-
diméthylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxyméthoxyphényl)-2-(4-
sulfophényl)-2H-tétrazolium (MTS) selon Fujishita T. et
al., Oncology, 2003, 64 (4), 399-406. Dans ce test, on
mesure la capacité mitochondriale des cellules vivantes à
transformer le MTS en un composé coloré après 72 heures
d'incubation d'un composé de formule (I) selon
l'invention. Les concentrations en composé selon
l'invention, qui conduisent à 50 % de perte de
prolifération et de viabilité cellulaire (C150) sont
inférieure à 10 pM, selon la lignée tumorale et le
composé testé.
Ainsi, selon la présente invention, il apparaît que les
composés de formule (I) entraînent une perte de
prolifération et de viabilité des cellules tumorales avec
une IC50 inférieure à 10 pM.
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