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UTILISATION DE COMPOSES NEUROPROTECTEURS POUR L'OBTENTION
DE MEDICAMENTS DESTINES AU TRAITEMENT DE MALADIES
NEURODEGENERATIVES
La présente invention concerne l'utilisation de composés neuroprotecteurs pour
l'obtention
de médicaments destinés au traitement de maladies neurodégénératives.
Avec le vieillissement de la population, le développement des maladies
neurodégénératives
devient un problème de santé publique majeur, d'autant plus qu'elles
conduisent à des
démences et/ou des dépendances.
La population âgée de 85 ans et plus va quadrupler d'ici l'an 2050. A travers
le monde,
on estime à 15 millions le nombre de personnes atteintes de maladie
d'Alzheimer, la plus
fréquente des pathologies neurodégénératives. Soixante quinze pour cent des
démences
dégénératives lui sont imputables et elle représente 96 % des causes de
démence chez les
sujets de 85 ans et plus.
Le système nerveux comporte plusieurs types cellulaires : le neurone,
responsable de la
transmission de l'influx nerveux et les cellules gliales qui occupent l'espace
laissé vacant
par les neurones. Contrairement aux cellules du foie ou de la peau, les
neurones ne sont pas
interchangeables. Chacun d'entre eux joue un rôle particulier dans le
fonctionnement de
l'ensemble du système. Ainsi, les différentes maladies neurodégénératives vont
toucher des
cellules nerveuses d'un type ou d'une localisation différents et conduire à
une
symptomatologie différente : la maladie de Parkinson est due à une atteinte
des neurones
dopaminergiques et les symptômes initiaux seront moteurs ; dans la sclérose en
plaque,
la destruction de la gaine de myéline, composée d'oligodendrocytes - variété
de cellules
gliales - provoque une désorganisation de la transmission de l'influx nerveux
qui engendre
de graves troubles de la motricité, du langage et de la mémoire ; dans la
maladie
d'Alzheimer, ce sont essentiellement les neurones à acétylcholine de
l'hippocampe qui sont
détériorés, altérant initialement la mémoire.
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Les maladies neurodégénératives regroupent donc des entités différentes
provoquées par la
destruction - dont la cause est la plupart du temps inconnue - de neurones
différents et qui
va donc se traduire par des symptômes différents. Malgré les progrès
scientifiques des
vingt dernières années, c'est un traitement encore purement palliatif qui est
administré afin
de soulager les symptômes : la lévodopa et/ou les agonistes dopaminergiques
pour
compenser le déficit en dopamine dans la maladie de Parkinson, les
anticholinestérasiques
afin de retarder la dégradation de l'acétylcholine dans la maladie
d'Alzheimer. Mais les
traitements symptomatiques, s'ils améliorent la qualité de vie, n'empêchent
pas l'évolution
inéluctable de la maladie due à la poursuite de la mort neuronale. Or, on sait
maintenant
que lorsque apparaissent les premiers symptômes de la maladie de Parkinson, 60
à 80 %
des neurones dopaminergiques sont déjà détruits (Jankovic J. et coll.,
Parkinson's Disease
and Movement Disorders. Urban/Schwarzenberg, Baltimore, MD, (1988), 95-119) ;
on
estime que la neurodégénérescence de la maladie d'Alzheimer commence 20 à 30
ans avant
l'apparition des signes cliniques (Davies L. et coll., Neurology, (1988), 38,
1688-1693). Au
cours de ce stade précoce qui fait partie des déficits cognitifs légers (MCI),
des troubles
légers de la mémoire apparaissent ; ils constitueraient une phase d'alerte
pour un suivi
précoce d'une possible évolution vers une maladie d'Alzheimer. Le taux de
conversion de
MCI en maladie d'Alzheimer avec des signes cliniques de démence est de 10 à 15
% par an
(Petersen R.C., Journal of Internal Medicine, (2004), 256, 183-194 ; Visser
P.J., Scheltens
P., Verhey F.R., J Neurol Neurosurg Psychiatry, (2005), 76, 1348-1354).
Malheureusement, à l'heure actuelle, il n'existe aucun traitement qui permette
d'arrêter la
neurodégénérescence.
Ainsi en 2003, un groupe d'experts américains (M.A. Dichter et R.E. Locke,
Expert Opin.
Emerging Drugs (2003), 8(1), 267-271) soulignait la similarité de certains
mécanismes
communs à l'atteinte neuronale au cours de pathologies neurodégénératives
distinctes,
aiguës ou chroniques, incluant la maladie d'Alzheimer, la maladie de
Parkinson, la sclérose
latérale amyotrophique, l'accident vasculaire cérébral, les atteintes du
système nerveux
central consécutives à la chirurgie cardiaque ou néonatale, l'épilepsie, les
traumatismes
cérébraux ou de la moelle épinière, ainsi que certains aspects
neurodégénératifs rencontrés
dans des désordres psychiatriques.
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La réflexion sur les mécanismes communs retrouvés au cours de la mort
neuronale avait
pour objectif de fournir des pistes pour développer de nouvelles stratégies
thérapeutiques.
En effet, que l'on considère la maladie d'Alzheimer (Sellal F., Nieoullon A.,
Michel G. et
coll., Thérapie, (2005), 60 (2), 89-107), la maladie de Parkinson (Rascol O.,
Goetz C.,
Koller W. et coll., The Lancet, (2002), 359, 1589-1598 ; O. Rascol, Mouvements
(2005),
1(1), 3-14), la maladie de Huntington (Brusa L., Versace V., Koch G. et coll.,
Annals of
Neurology, (2005), 58 (4), 655-656), les experts insistent sur les limites du
traitement
symptomatique, seul traitement actuel et sur l'impuissance, jusqu'à ce jour, à
ralentir
l'évolution de ces maladies.
Le point commun à ces maladies neurodégénératives est le processus de la mort
neuronale
par apoptose ou mort cellulaire programmée (Rao R.V., Bredesen D.E., Current
Opinion in
Cell Biology, (2004), 16, 653-662). Cette phase ultime peut être déclenchée
par l'altération
du fonctionnement de différentes voies (Bredesen D.E., Rao R.V., Mehlen P.,
Nature,
(2006), 443, 796-802).
L'apoptose ne touche pas uniquement le neurone. L'astrocyte, qui fait partie
des cellules
gliales, a longtemps été considéré comme une simple cellule de soutien dans le
système
nerveux central. Il est maintenant bien établi que ces cellules ont également
un rôle
nourricier pour les neurones, elles leur apportent l'énergie nécessaire à
l'activité des
cellules nerveuses et règlent l'homéostasie du milieu extracellulaire en ions
et en
neuromédiateurs grâce à des systèmes de transport et de recapture. Les
astrocytes sont des
partenaires actifs de la transmission synaptique (Takuma K., Baba A., Matsuda
T.,
Progress in Neurobiology, (2004), 72, 111-127). Les réactions astrocytaires
d'hypertrophie/hyperplasie (astrogliose) et de prolifération incontrôlée
(astrocytose) sont
observées au cours de pathologies aussi variées que les infections virales
incluant la
démence HIV, les pathologies inflammatoires démyélinisantes, les traumatismes
cérébraux, l'ischémie/hypoxie cérébrale, la sclérose multiple, la trisomie 21,
la maladie
d'Alzheimer (Takuma K., Baba A., Matsuda T., Progress in Neurobiology, (2004),
72,
111-127).
Si la réaction astrocytaire est considérée comme bénéfique à la phase précoce
d'un stress
lésionnel permettant d'initier la réparation de la matrice extracellulaire et
la libération de
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neurotrophines nécessaires à la survie des neurones, les médiateurs toxiques
produits par
les astrocytes activés exercent un rôle néfaste et sont impliqués dans la
pathogenèse de
nombreuses maladies neurodégénératives (Aschner M., Neurotoxicology, (1998),
19, 269-
281 ; Becher B., Prat A., Antel J.P., Glia, (2000), 29, 293-304).
Limiter l'astrogliose et l'astrocytose est donc un objectif nécessaire à la
survie neuronale.
Mais de plus, l'astrocytose est suivie de l'apoptose des astrocytes et les
astrocytes en voie
de disparition sont toxiques pour leur entourage (Lin J.H., Weigel H., Cotrina
M.L. et coll.,
Nature Neuroscience, (1998), 1 (6), 494-500). Prévenir l'apoptose astrocytaire
contribue
donc à la neuroprotection.
Une étape nouvelle a été franchie lorsque l'on a pu montrer que, contrairement
à ce que l'on
croyait, la neurogenèse existait également chez l'adulte humain (Eriksson
P.S., Perfilieva
E., Bjôrk-Eriksson T. et coll., Nature Medicine, (1998), 4 (11), 1313-1317).
Cette
découverte ouvre la voie à une thérapie réparatrice dans les maladies
neurodégénératives dont
la première voie explorée est l'implantation de cellules souches pouvant
conduire à des
neurones matures. Mais on a également découvert qu'une sous-population
particulière
d'astrocytes a conservé des propriétés de cellules souches et de cellules
précurseurs selon
les régions (Noctor S.C., Flint A.C., Weissman T.A. et coll., Nature, (2001),
409, 714-
720). La possibilité d'utiliser ce réservoir naturel de cellules souches
endogènes que
produit la neurogenèse adulte par le contrôle de leur prolifération et leur
différenciation
apparaît comme une perspective thérapeutique originale et moins invasive.
Stimuler les
sources endogènes de cellules souches par administration de facteurs de
différenciation
constituerait une alternative judicieuse à l'implantation de cellules souches
(Crespel A.,
Baldy-Moulinier M., Lerner Natoli M., Rev Neurol (Paris), (2004), 160 (12),
1150-1158 ;
Freundlieb N., François C., Tandé D. et coll., The Journal of Neuroscience,
(2006), 26 (8),
2321-2325).
Dans les pathologies neurodégénératives à évolution lente, l'hypothèse d'une
diminution de
la neurogenèse physiologique est envisagée, notamment pour la maladie
d'Alzheimer
(Zitnik G., Martin G.M., Journal of Neuroscience Research, (2002), 70, 258-
263).
L'implantation de cellules souches embryonnaires a déjà été réalisée chez
l'homme dans la
maladie de Parkinson (Bjorklund A., Dunnett S.B., Brundin P. et coll., Lancet
Neurol,
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(2003), 2, 437-445) et la chorée de Huntington (Peschanski M., Dunnett S.B.,
Lancet
Neurol, (2002), 1, 81), la sclérose latérale amyotrophique (Silani V., Leigh
N., Amyotroph
Lateral Scler Other Motor Neuron Disord, (2003), 4, 8-10). Mais la stimulation
des
cellules souches endogènes n'en est qu'au stade expérimental chez l'animal.
Qu'il s'agisse de ralentir l'évolution des maladies neurodégénératives
(neuroprotection),
a fortiori de réparer les lésions (neurogenèse), il n'existe à ce jour aucune
application
thérapeutique médicamenteuse. Les causes des échecs et la nécessité de
découvrir de
nouvelles pistes thérapeutiques ont été récemment décrits pour la maladie de
Parkinson
(Waldmeier P., Bozyczko-Coyne D., Williams M. et coll., Biochemical
Pharmacology,
(2006), 72, 1197-1106).
D'une manière plus générale :
= Les avancées scientifiques importantes sur les anomalies de la biologie
moléculaire à
l'origine de ces maladies n'ont pas encore de traductions thérapeutiques. Par
exemple,
la cause de la maladie de Parkinson reste inconnue.
= Les modèles thérapeutiques ne reproduisent pas exactement les maladies
humaines.
Ainsi, malgré des résultats très prometteurs de neuroprotection démontrée chez
l'animal avec un mécanisme d'action bien cerné en biologie moléculaire sur la
réduction de l'apoptose et la diminution de l'inflammation microgliale, le CEP-
1347 a
accéléré la progression de la maladie de Parkinson au cours des essais
cliniques au lieu
de la ralentir (Shoulson I., Parkinson Study Group, PRECEPT Investigators,
Neurology, (2006), 67, 185 ; Lund S., Porzgen P., Mortensen A.L., et coll.,
Journal of
Neurochemistry, (2005), 92, 1439-1451). Le développement du produit a été
interrompu. Un progrès substantiel a été réalisé à partir de 1995 avec la
création de
souris transgéniques dans la maladie d'Alzheimer à partir de l'identification
d'un
certain nombre de mutations géniques impliquées dans cette maladie. Mais si
ces
souris ont permis de progresser dans la connaissance des voies
physiopathologiques de
la maladie d'Alzheimer, l'évaluation de nouvelles molécules pharmacologiques
se
heurte au fait que ces modèles ne reproduisent qu'une partie des lésions
neuropathologiques ou qu'une partie des déficits cognitifs observés dans la
maladie
d'Alzheimer (Sellal F., Nieoullon A., Michel G. et coll., Thérapie, (2005), 60
(2), 89-
107). En particulier, ces modèles sont capables de reproduire les lésions de
type
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"amyloïde" ou "tauopathique" mais ne s'accompagnent pas automatiquement de
mort
neuronale.
Pour les pathologies que l'on ne peut induire par voie transgénique, la
méthode
d'induction est artificielle et ne reproduit pas exactement la maladie humaine
:
administration de toxique (6-hydroxydopamine (6-OHDA) ou méthyl
phényltétrahydropyridine (MPTP)) pour la maladie de Parkinson, ligature ou
occlusion
standardisée pour simuler l'accident vasculaire cérébral, stimulation
électrique ou
agonistes glutamatergiques pour provoquer l'épilepsie et l'atteinte neuronale
qui
s'ensuit (Dichter M.A., Locke R.E., Expert Opinion Emerging Drugs, (2003), 8
(1),
267-271).
= La mise en évidence d'un effet neuroprotecteur en clinique ne peut se faire
qu'à partir
de critères indirects dont la validation est réalisée par corrélation aux
critères
cliniques. Dans la maladie de Parkinson, les premières publications montrant
chez
l'homme un hypofonctionnement striatal par diminution du taux de recapture du
6-
'gfluoro-l-dopa (FTD) par tomographie à émission de positron (PET) datent de
1996
(Morrish P.K., Sawle G.V., Brooks D.J., Brain, (1996), 119, 2097-2103). Mais
c'est
avec le (3-CIT (2(3-carbométhoxy-3(3-[4 iodophényl]tropane) que l'on peut
réellement
évaluer la densité des transporteurs de dopamine (DATs) qui reflète
directement
l'intégrité fonctionnelle du système nigrostrié (Marek K., Innis R., van Dyck
C. et
coll., Neurology, (2001), 57, 2089-2094). Le (3-CIT (DaTSCAN) a été approuvé
par
les autorités européennes en juillet 2000.
Dans la maladie d'Alzheimer, l'hypométabolisme temporopariétal mis en évidence
par
la même technique (FTD-PET) permet de différencier la maladie d'Alzheimer des
autres démences et de prédire la progression d'un MCI vers une maladie
d'Alzheimer
(Silverman D.H.S., Small G.W., Chang C.Y. et coll., JAMA, (2001), 286 (17),
2120-
2127 ; Minoshima S., Foster N.L., Sima A.A. et coll., Annals of Neurology,
(2001),
50, 358-365 ; Arnaiz E., Jelic V., Almkvist O. et coll., Neuroreport, (2001),
12, 851-
855 ; Chételat G., Desgranges B., de la Sayette V. et coll., Neurology,
(2003), 60,
1374-1377). Les publications des travaux datent de 2001.
= La prise en compte du rôle de l'astrocyte dans le maintien de la survie du
neurone dans
les pathologies neurodégénératives est récente (Takuma K., Baba A., Matsuda
T.,
Progress in Neurobiology, (2004), 72, 111-127).
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= Plus encore les capacités de renouvellement du neurone sont des notions
récentes
(Eriksson P.S., Perfilieva E., Bjôrk-Eriksson T. et coll.,Nature Medicine,
(1998), 4
(11), 1313-1317) mais ne se sont pas encore traduites par des applications
cliniques.
Les premières tentatives d'injection au sein du striatum lésé du facteur de
croissance
du facteur neurotrophique de la lignée gliale (GDNF) chez l'homme ont été
interrompues par la firme Amgen en l'absence de résultats significatifs d'un
essai de
phase II malgré des résultats prometteurs chez l'animal (Lang A.E., Gill S.,
Patel N.K.
et coll., Annals of Neurology, (2006), 59, 459-466). Il faut souligner le
caractère
invasif des administrations, un cathéter intracérébral étant alimenté par une
pompe
abdominale.
Toutes ces notions nouvelles qui bouleversent les approches pharmacologiques
des
maladies neurodégénératives se manifestent à l'échelle clinique avec la prise
de conscience
des autorités de santé de réviser les recommandations qui président à la
démonstration de
l'efficacité d'un médicament lors des essais cliniques. Jusqu'à présent, ces
autorités
considéraient que l'évolution ne pouvait être jugée que sur des critères
symptomatiques.
Maintenant, elles reconnaissent les nouvelles approches thérapeutiques à
visées neuro-
protectrices. A ce titre, l'agence européenne des médicaments (EMEA) a lancé
en
novembre 2005 un groupe de travail pour la révision des recommandations dans
la maladie
de Parkinson. Dans la maladie d'Alzheimer, le groupe de travail, créé à la
même date,
devra déterminer les moyens d'évaluer l'arrêt de la progression de la maladie.
Ainsi, l'arrêt de la progression des maladies neurodégénératives et mieux
encore la
régénération des zones cérébrales lésées restent aujourd'hui un objectif
prioritaire non
atteint pour enrayer le développement des maladies neurodégénératives qui
accompagne le
vieillissement de la population.
Des composés originaux ont fait l'objet de demandes de brevets pour leurs
propriétés
inductrices de tyrosine hydroxylase (TH). On sait que la TH est une enzyme
limitante qui
contrôle particulièrement la synthèse du transmetteur dans les neurones
catécholaminergiques et dopaminergiques centraux. Ces composés permettent donc
de
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compenser la synthèse défaillante de ces neuromédiateurs et de traiter les
symptômes liés à
cette défaillance.
De manière surprenante, avec l'avancée des connaissances scientifiques et des
moyens
d'investigation, il a été montré que certains de ces composés présentaient des
propriétés
neuroprotectrices. Ils seraient donc capables d'arrêter la progression de
maladies
neurodégénératives, voire même d'induire une neurogenèse et de restaurer ainsi
les zones
cérébrales lésées.
La présente invention concerne plus particulièrement l'utilisation de composés
originaux
ayant des propriétés neuroprotectrices donc utiles pour le traitement de la
maladie
d'Alzheimer, les formes de démences plus précoces comme le MCI, la maladie de
Parkinson, la maladie de Huntington, la sclérose en plaque, les maladies du
motoneurone
comme la sclérose latérale amyotrophique, le vieillissement pathologique, les
défauts de
perfusion cérébrale comme l'accident vasculaire cérébral d'origine
thrombotique,
hémorragique, ou consécutifs à la chirurgie cardiaque, l'épilepsie, les
atteintes du système
nerveux central consécutives à la chirurgie cardiaque ou néonatale,
l'épilepsie, les
traumatismes cérébraux ou de la moelle épinière, ainsi que certains aspects
neurodégénératifs des phénomènes de neuroplasticité rencontrés dans des
désordres
psychiatriques comme la dépression, la schizophrénie, l'autisme, la dyslexie,
les démences
séniles, les affections à virus (HIV) ou à prion, l'hyperactivité avec
attention déficitaire
ainsi que toutes les pathologies de la substance blanche comme les lésions de
leucomalacie
périventriculaire du prématuré, l'atrophie de la substance blanche cérébrale
liée au
vieillissement, à l'hypertension et conduisant à une démence, les lésions de
leucoakaryose.
Les composés selon l'invention sont également utiles dans la prévention de
l'apparition des
troubles découlant des maladies neurodégénératives.
Les composés neuroprotecteurs selon l'invention sont plus particulièrement les
composés
de formule (I) décrits dans la demande de brevet EP 0 658 557 :
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-9-
R1
R6
RZ
R
R N g N (I)
3 \ R7
Ra A
R9
dans laquelle :
- Rl, R2, R3, R4, identiques ou différents, indépendamment les uns des autres,
représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement hydroxy,
alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou
plusieurs
atomes d'halogène, groupements amino, nitro, alkoxy (C1-C6) linéaire ou
ramifiés,
aryle éventuellement substitué,
alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou
plusieurs
atomes d'halogène, groupements amino, nitro, alkoxy (C1-C6) linéaire ou
ramifiés,
ou Rl, R2, R3 et R4, pris deux à deux,et portés par des atomes de carbone
adjacents,
forment un groupement méthylènedioxy ou éthylènedioxy,
- R6 et R7, représentent chacun un atome d'hydrogène adoptant une
configuration cis
l'un par rapport à l'autre ou forment ensemble une liaison,
- R8 et R9, représentent chacun un atome d'hydrogène adoptant une
configuration cis
ou trans l'un par rapport à l'autre ou forment ensemble une liaison dans le
cas où R6
et R7 forment ensemble une liaison,
- A représente un radical bivalent R/N ; R/N et Zil""
5 ~ 5
z
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-10-
- Z représente un atome d'oxygène ou de soufre,
- R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire
ou
ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène,
groupements alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifiés, -NR10R11, phényle
éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, groupements
alkyles (C1-C6) linéaires ou ramifiés ou alkoxy (C1-C6) linéaires ou ramifiés,
ces
radicaux alkyles ou alkoxy étant éventuellement substitués par un ou plusieurs
aryles éventuellement substitués,
- Rlo et R11, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre,
représentent un
atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ou
alkoxy
(C1-C6) linéaire ou ramifié.
Encore plus préférentiellement, les composés neuroprotecteurs de formule (1)
selon
l'invention sont :
= chlorure de (2RS,7SR),(3RS,16RS)-10-chloro-15-oxo-2,7,14,15-tétrahydro-14-
aza-
20,21-dinoréburnaméninium,
= (2RS,7SR),(3RS,16RS)-10-chloro-14-méthyl-2,7,14,15-tétrahydro-14-aza-20,21-
dinoréburnaménin-15-one,
= (2RS,7SR),(3RS,16RS)-14-benzyl-10-chloro-2,7,14,15-tétrahydro-14-aza-20,21-
dinoréburnaménin-15 -one,
= dichlorure de (2RS,7SR),(3RS,16RS)-10-chloro-2,7,14,15-tétrahydro-14-aza-
20,21-
dinoréburnaméninium,
= (3RS, 1 6RS)- 1 0-chloro- 14,15 -dihydro- 1 4-aza-20,2 1 -dinoréburnaménin-
15 -one
= chlorure de (2RS,7SR),(3RS,16RS)-15-oxo-2,7,14,15-tétrahydro-14-aza-20,21-
dinoréburnaméninium,
= chlorure de (2RS,7SR),(3RS,16RS)-10-bromo-15-oxo-2,7,14,15-tétrahydro-14-aza-
20,21-dinoréburnaméninium,
= chlorure de (2RS,7SR),(3RS,16RS)-10-méthoxy-15-oxo-2,7,14,15-tétrahydro-14-
aza-
20,21-dinoréburnaméninium,
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= chlorure de (2RS,7SR),(3RS,16RS)-11-méthoxy-15-oxo-2,7,14,15-tétrahydro l4-
aza-
20,21-dinoréburnaméninium,
= chlorure de (2RS,7SR),(3RS,16RS)-10,11-diméthoxy-15-oxo-2,7,14,15-tétrahydro-
l4-
aza-20,21-dinoréburnaméninium,
= (2RS,7SR),(3RS,16RS)-10-trifluorométhoxy-2,7,14,15-tétrahydro-14-aza-20,21-
dinoréburnaménin-15 -one,
= chlorure de (2RS,7SR),(3RS,16RS)-10,11-méthylènedioxy-15-oxo-2,7,14,15-
tétrahydro-14-aza-20,21-dinoréburnaméninium,
= chlorure de (2RS,7SR),(3RS,16RS)-10-méthyl-15-oxo-2,7,14,15-tétrahydro-14-
aza-
20,21-dinoréburnaméninium,
= chlorure de (2RS,7SR),(3RS,16RS)-11-méthyl-15-oxo-2,7,14,15-tétrahydro-14-
aza-
20,21-dinoréburnaméninium,
= (2RS,7SR),(3RS,16RS)-10-chloro-2,7,14,15-tétrahydro-14-aza-20,21-
dinoréburnaménin-15-thione,
= 14,15 -dihydro-3 , 16-didéshydro- 14-aza-20,21 -dinoréburnaménin- 15 -one,
= trans-(3RS, 1 6RS)- 14,15-dihydro- 14-aza-20,2 1 -dinoréburnaménin- 15 -one,
= dichlorure de trans-(3RS,16RS)-14,15-dihydro-14-aza-20,21-
dinoréburnaméninium,
= dichlorure de (2SR,7RS),(3RS,16RS)-2,7,14,15-tétrahydro-14-aza-20,21-
dinoréburnaméninium,
= (1 aRS,12bRS),(7aSR,12aRS)-9-chloro-1 a,2,3,6,7,7a,12a,12b-octahydro-1H,4H-
benzo[5,6]pyrrolizino[2,1,7-ij a]quinolizin-1-one,
= (1aRS,12bRS),(7aSR,12aRS)-9-méthyl-1a,2,3,6,7,7a,12a,12b-octahydro-1H,4H-
benzo[5,6]pyn:olizino[2,1,7-ija]quinolizin-1- one,
= (laRS,12bRS),(7aSR,12aRS)-9-méthoxy-1a,2,3,6,7,7a,12a,12b-octahydro-1H,4H-
benzo[5,6]pyn:olizino[2,1,7-ija]quinolizin-1-one,
= (2RS,7SR),(3RS,16RS)-14-benzyl-2,7,14,15-tétrahydro-14-aza-20,21-
dinoréburnaménin-15 -one,
= trans-(3RS,16RS)-14-benzyl-14,15-dihydro-14-aza-20,21-dinoréburnaménin-15-
one,
leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un
acide ou à une
base pharmaceutiquement acceptable.
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-12-
De manière encore plus préférentielle, un composé neuroprotecteur de formule
(I) selon
l'invention est le chlorure de (+)-(2RS,7SR),(3RS,16RS)-10-chloro-15-oxo-
2,7,14,15-
tétrahydro-14-aza-20,21-dinoréburnaméninium, ainsi que ses sels d'addition à
un acide ou
à une base pharmaceutiquement acceptable.
D'autres composés neuroprotecteurs selon l'invention sont plus
particulièrement les
composés de formule (II) :
R1 RS
R B X Re
R3 N Y N R.
R4 A C :
.............
Rd Rb
R
~
dans laquelle :
- A représente un radical bivalent :
N
R6 N N
R6 R6 SOZ
Z
dans lesquels
= Z représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre,
= R6 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou
ramifié, C(O)-AA dans lequel AA représente un radical amino-acide,
alkoxycarbonyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, CHR'-O-C(O)-R" dans lequel R'
représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou
ramifié et R" représente un alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-
C6)
linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (Cl-C6) linéaire ou ramifié,
polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou une chaîne alkyle (C1-C6)
linéaire ou ramifié substituée par un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou
plusieurs groupements hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou amino
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éventuellement substitué par un ou deux groupements identiques ou différents,
alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,
- dans le cycle B,
------- représente une liaison simple ou une liaison double,
- dans le cycle C,
------ représente une liaison simple ou une liaison double, le cycle C ne
contenant tout au plus qu'une seule liaison double,
- Rl, R2, R3, R4, identiques ou différents, indépendamment les uns des autres,
représentent un atome d'hydrogène ou halogène, un groupement alkyle (C1-C6)
linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, cyano,
nitro,
polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, amino (éventuellement
substitué
par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, et/ou alkényle
(C2-
C6) linéaire ou ramifié, les groupements alkyle et alkényle pouvant être
identiques
ou différents), ou une chaîne alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifiée substituée
par un
ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs groupements hydroxy, alkoxy
(Ci-
C6) linéaire ou ramifié, ou amino éventuellement substitué par un ou deux
groupements, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, identiques ou différents,
- R5 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou
ramifié, un aminoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou un groupement
hydroxyalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,
- X, Y, identiques ou différents, indépendamment les uns des autres,
représentent un
atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,
- Ra, Rb, K, Rd, identiques ou différents, indépendamment les uns des autres,
représentent un atome d'hydrogène, halogène, un groupement alkyle (C1-C6)
linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Cl-C6) linéaire ou ramifié, cyano,
nitro,
polyhalogénoalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, amino (éventuellement
substitué
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-14-
par un ou deux groupements identiques ou différents, alkyle (C1-C6) linéaire
ou
ramifié), une chaîne alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifiée substituée par un ou
plusieurs groupements choisis parmi halogène, hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire
ou
ramifié, ou amino éventuellement substitué par un ou deux groupements
identiques
ou différents, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,
étant entendu que lorsque A est lié au cycle C par un des atomes de carbone
qui
porte l'un des substituants Ra, Rb, R, Rd ou Y, et que ledit atome de carbone
de
liaison porte aussi une double liaison, le substituant Ra, Rb, Rc, Rd ou Y
correspondant est absent,
- Re représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou
ramifié, arylaikyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C6) linéaire ou
ramifié,
alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, une chaîne alkyle (CI-C6) linéaire ou
ramifiée
substituée par un ou plusieurs groupements choisis parmi hydroxy, amino
(éventuellement substitué par un ou deux groupements identiques ou différents,
alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou
NR7Rg
dans lequel R7 et R8 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte, un
hétérocycle de 4 à 8 chaînons éventuellement substitué, contenant
éventuellement
une ou plusieurs doubles liaisons au sein de l'hétérocycle et contenant
éventuellement au sein du système cyclique un second hétéroatome choisi parmi
l'atome d'oxygène et l'atome d'azote, une chaîne alkényle (C2-C6)linéaire ou
ramifiée substituée par les mêmes groupements que la chaîne alkyle et une
chaîne
alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifiée substituée par les mêmes groupements que
la
chaîne alkyle.
Encore plus préférentiellement, les composés neuroprotecteurs de formule (II)
selon
l'invention sont :
= N-(IH-indol-l-yl)-1-méthyl-1,2,5,6-tétrahydropyridine-3-carboxamide,
= N-(1H-indol-l-yl)-1-méthyl-1,2,3,6-tétrahydropyridine-3-carboxamide,
= N-(1H-indol-l-yl)-1-méthyl-1,4,5,6-tétrahydropyridine-3-carboxamide,
= N-(2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-1-méthyl-1,4,5,6-tétrahydropyridine-3-
carboxamide,
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-15-
= 1-méthyl-N-(2-méthyl-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-1,2,5,6-tétrahydropyridine-3-
carboxamide,
= N-(5-chloro-1 H-indol-l-yl)-1-méthyl-1,2,5,6-tétrahydropyridine-3-
carboxamide,
= N-(5-fluoro-lH-indol-l-yl)-1-méthyl-1,2,5,6-tétrahydropyridine-3-
carboxamide,
= N-(5-méthoxy-lH-indol-l-yl)-l-méthyl-1,2,5,6-tétrahydropyridine-3-
carboxamide,
= N-(2,3-diméthyl-lH-indol-1-yl)-1-méthyl-1,2,5,6-tétrahydropyridine-3-
carboxamide,
= N-(2,3-diméthyl-lH-indol-1-yl)-1-méthyl-1,2,5,6-tétrahydropyridine-3-
carboxamide,
= N-(1H-indol-1-yl)-1-méthyl-1,2,5,6-tétrahydropyridine-4-carboxamide,
= 1-allyl-N-(5-chloro-lH-indol-1-yl)- pipéridine-3-carboxamide,
= 1V-(5-chloro-lH-indol-1-yl)- pipéridine-3-carboxamide,
= chlorure de 3-[(1H-indol-1-ylamino)carbonyl]-1-méthylpipéridinium,
= N-(2,3-dihydro-lH-indol-1-yl)-1-méthyl-1,2,5,6-tétrahydro-pyridine-3-
carboxamide,
= 1-méthyl-N-(2-méthyl-2,3-dihydro-lH-indol-1-yl)-pipéridine-3-carboxamide,
= N-(5-chloro-lH-indol-1-yl)-1-propyl-pipéridine-3-carboxamide,
= N-(5-chloro-lH-indol-1-yl)-1-(2-hydroxyéthyl)-1,2,5,6-tétrahydro-3-
pyridinecarboxamide,
= 1-[2-(diméthylamino)éthyl]-N-(1H-indol-1-yl)-1,2,5,6-tétrahydro-3-
pyridinecarboxamide,
= N-(5-chloro-lH-indol-1-yl)-1-[2-(diméthylamino)éthyl]-1,4,5,6-tétrahydro-3-
pyridinecarboxamide,
= 1-[2-(diméthylamino)éthyl]-N-(1H-indol-1-yl)-1,4,5,6-tétrahydro-3-
pyridinecarboxamide,
= 1-[2-(diméthylamino)éthyl]-N-(1H-indol-1-yl)-3-pipéridinecarboxamide,
= N-(1H-indol-1-yl)-1-[2-(4-morpholinyl)éthyl]-3-pipéridinecarboxamide,
= N-(1H-indol-1-yl)-1-[2-(1-pipéridinyl)éthyl]-3-pipéridinecarboxamide,
= N-(1H-indol-1-yl)-1-[2-(4-méthyl-1-pipérazinyl)éthyl]-3-
pipéridinecarboxamide,
= 1-{2-[4-(2-Hhdroxyéthyl)-1-pipérazinyl]ethyl}-N-(1H-indol-1-yl)-3-
pipéridinecarboxamide,
= N-(1H-indol-1-yl)-1-[2-(1-pyrrolidinyl)éthyl]-3-pipéridinecarboxamide,
= 1-[2-(1-azépanyl)éthyl]-N-(1H-indol-1-yl)-3-pipéridinecarboxamide,
= trichlorhydrate de N-(1H-indol-1-yl)-1-[2-(4-phényl-1-pipérazinyl)-éthyl]-3-
9
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-16-
pipéridinecarboxamide,
= trichlorhydrate de N-(1H-indol-1-yl)-N-({1-[2-(1-pipéridinyl)éthyl]-3-
pip éridinyl } méthyl)amine,
= N-(5-chloro-2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-1-(2-hydroxyéthyl)-1,4,5,6-tétrahydro-
3-
pyridinecarboxamide,
= dichlorhydrate de N-(2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-1-[2-(diméthylamino)éthyl]-3-
pipéridinecarboxamide,
= N-(5-chloro-lH-indol-l-yl)-1-(2-hydroxyéthyl)-1,4,5,6-tétrahydro-3-
pyridinecarboxamide,
= 1-(2-hydroxyéthyl)-N-(1H-indol-1-y1)-1,4,5,6-tétrahydro-3-
pyridinecarboxamide,
= dichlorhydrate de N-(indol-1-yl)-N-[(1-méthyl-1,2,5,6-tétrahydropyridin-3-
yl)méthyl]amine,
= 1-benzyl-N-(5-chloro-lH-indol-1-yl)-3-pipéridinecarboxamide,
= chlorhydrate de 3-{[(5-chloro-lH-indol-1-yl)amino]carbonyl}-1-
méthylpipéridinium,
= (3R,4S)-3-(4-fluorophényl)-N-(1H-indol-1-yl)-1-méthylpipéridine-4-
carboxamide,
= (3R,4R)-3-(4-fluorophényl)-N-(1H-indol-1-y1)-1-méthylpipéridine-4-
carboxamide,
= 4-(2-{3-[(1H-indol-1-ylamino)carbonyl]-1-pipéridinyl}éthyl)-pipérazine-1-
carboxylate
de tert-butyle,
= dichlorhydrate de 1-[3-(diméthylammonium)propyl]-3-[(1H-indol-1-
ylamino)carbonyl]pipéridinium,
= N-(1H-indol-1-yl)-1-[3-(1-pipéridinyl)propyl]-3-pipéridinecarboxamide,
= N-(1H-indol-1-yl)-1-[3-(4-méthyl-1-pipérazinyl)propyl]-3-
pipéridinecarboxamide,
= N-(5-chloro-lH-indol-1-yl)-1-(2-hydroxyéthyl)-3-pipéridinecarboxamide,
= 1-(3-hydroxypropyl)-N-(1H-indol-1-yl)-3-pipéridinecarboxamide,
= N-(indol-1-yl)-1-[2-(4-méthylpipérazin-1-yl)éthyl]-1,2,5,6-
tétrahydropyridine-3-
carboxamide,
= N-(5-chloroindol-1-yl)-1-[2-(4-méthylpipérazin-1-yl)éthyl]-1,2,5,6-
tétrahydropyridine-
3-carboxamide,
= N-(5-méthoxyindol-1-yl)-1-[2-(4-méthylpipérazin-1-yl)éthyl]-1,2,5,6-
tétrahydropyridine-3-carboxamide,
0 N-(5-méthoxylindol-l-yl)-1-[2-(4-méthylpipérazin-1-yl)éthyl]-1,2,5,6-
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- 17-
tétrahydropyridine-5-carboxamide,
= N-(5-méthylindol-l-yl)-1-[2-(4-méthylpipérazin-1-yl)éthyl]-1,2,5,6-
tétrahydropyridine-
3-carboxamide,
= N-(5-méthylindol-l-yl)-1-[2-(4-méthylpipérazin-1-yl)éthyl]-1,2,5,6-
tétrahydropyridine-
5-carboxamide,
= N-(indol-l-yl)-1-[2-(4-(2-hydroxyéthyl)pipérazin-1-yl)éthyl]-1,2,5,6-
tétrahydropyridine-3 -carboxamide,
= N-(indol-l-yl)-1-(2-pipéridin-1-yl-éthyl)-1,2,5,6-tétrahydropyridine-3-
carboxamide,
= N-(indol-1-yl)-1-[2-[3-(éthoxycarbonyl)-1,2,5,6-tétrahydropyridin-l-
yl]éthyl]-1,2,5,6-
tétrahydropyridine-3-carboxamide,
= trichlorhydrate de ( )-N-(indol-1-yl)-1-[2-[4-[(tétrahydrofuran-2-
yl)méthyl]pipérazin-
1-yl)]éthyl] pipéridine-3-carboxamidyle,
= tétrachlorhydrate de ( )-N-(indol-1-yl)-1-[2-[4-[2-
(diméthylamino)éthyl]pipérazin-1-
yl)]éthyl]pipéridine-3-carboxylate d'éthyle,
= trichlorhydrate de ( )-N-(indol-1-yl)-1-[2-[4-(2-méthoxyéthyl) pipérazin-1-
yl)] éthyl]pipéridine-3 -carboxamide,
= tétrachlorhydrate de ( )-N-(indol-1-yl)-1-[2-[4-(1-méthylpipéridin-4-
yl)pipérazin-1-
yl)] éthyl]pipéridine-3-carboxamide,
= trichlorhydrate de ( )-N-(indol-l-yl)-1-[3-[4-(2-hydroxyéthyl)pipérazin-1-
yl)]propyl]pipéridine-3-carboxamide,
= trichlorhydrate de ( )-N-(indol-l-yl)1-[4-(4-méthylpipérazin-1-
yl)butyl]pipéridine-3-
carboxamide,
= trichlorhydrate de ( )-N-(indol-l-yl)-l-[4-[4-(2-hydroxyéthyl) pipérazin-1-
yl)]butyl]pipéridine-3-carboxamide,
= trichlorhydrate de ( )-N-(indol-1-yl)-1-[2-(4-butylpipérazin-1-
yl)]éthyl]pipéridine-3-
carboxamide,
= ( )-N-(indol-1-yl)-1-allylpipéridine-3-carboxamide,
= ( )-N-(indol-1-yl)-1-(prop-2-ynyl)pipéridine-3-carboxamide,
= ( )-N-(indol-1-yl)-1-[4-(pipéridin-1-yl)but-2-èn-1-yl]-pipéridine-3-
carboxamide,
= (R ou S) (-)-N-(indol-1-yl)-1-[2-(pipéridin-1-yl)éthyl]pipéridine-3-
carboxamide
énantiomère 1,
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-18-
(R ou S) (+)-N-(indol-1-y1)-1-[2-(pipéridin-1-yl)éthyl]pipéridine-3-
carboxamide
énantiomère 2,
leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un
acide ou à une
base pharmaceutiquement acceptable.
De manière encore plus préférentielle, les composés neuroprotecteurs de
formule (II) selon
l'invention sont le N-(IH-indol-1-yl)-1-méthyl-1,2,5,6-tétrahydropyridine-3-
carboxamide
et le N-(5-chloroindol-l-yl)-1-[2-(4-méthylpipérazin-1-yl)éthyl]-1,2,5,6-
tétrahydropyridine
-3-carboxamide, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base
pharmaceutiquement acceptable.
D'autres composés neuroprotecteurs selon l'invention sont plus
particulièrement les
composés de formule (III) :
(R10)m
(R9)n R1
a R3 N
N (3 Y (~)
Rs (Rll)p
R6 X 4
R7 Rg
dans laquelle :
- Rl représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire
ou
ramifié, aminoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou hydroxyalkyle (C1-C6)
linéaire
ou ramifié,
- R2 représente un atome d'hydrogène,
ou Rl et R2 ensemble avec les atomes, de carbone qui les portent forment une
liaison carbone-carbone,
- R3 représente un atome d'hydrogène,
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- R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ou alkyle (C3-
C6)
linéaire ou ramifié, aminoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxyalkyle
(C1-C6)
linéaire ou ramifié, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,
hétérocycloalkylalkyle
(C1-C6) linéaire ou ramifié,
ou R3 et R4 ensemble avec les atomes de carbone qui les portent forment une
liaison carbone-carbone,
- R5, R6, R7, R8, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre,
représentent un atome d'hydrogène,
ou deux substituants géminaux (R5 et R6 et/ou R7 et R8) forment un groupement
oxo, thioxo ou imino,
- R9 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupement alkyle (C1-
C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, alkoxy (C1-C6) linéaire ou
ramifié,
hydroxy, cyano, nitro, polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, amino
(éventuellement substitué par un ou deux alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,
alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, alkyle et alkényle pouvant être
identiques ou
différents),
- Rlo, Ri1, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre,
représentent un
atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou
ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, cyano, nitro,
polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, amino (éventuellement
substitué
par un ou deux alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C6) linéaire
ou
ramifié, alkyle et alkényle pouvant être identiques ou différents),
- n représente un entier compris entre 0 et 4 (0, 1, 2, 3, 4),
- m représente un entier compris entre 0 et 2 (0, 1, 2),
- p représente un entier compris entre 0 et 3 (0, 1, 2,3),
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- X représente un groupement NR12,
- R12 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire
ou
ramifié éventuellement substitué, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié
éventuellement substitué, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,
polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié.
Encore plus préférentiellement, les composés neuroprotecteurs de formule (III)
selon
l'invention sont :
= (5aRS,12aSR,12bSR,12cSR)-7-chloro-2,3,4,5,5a,10,11,12a,12b,12c-décahydro-
1H,12H-3 a,9b,11-triazabenzo[a]naphtho[2,1,8-cde]azulén-12-one,
= (5aRS,12aSR,12bSR,12cSR)-7-chloro-2,3,5a,12a,12b,12c-hexahydro-1H,4H-
3a,9b,11-
triazabenzo[a]naphtho[2,1,8-cde]azulène-10,12(5H,11H)-dione,
= (12aRS,12bRS)-7-chloro-2,3,12a,12b-tétrahydro-1H,4H-3a,9b,11-
triazabenzo[a]naphtho[2,1,8-cde] azulène-10,12(5H,11H)-dione,
= (5aRS,12aSR,12bSR,12cSR)-2,3,5a,12a,12b,12c-hexahydro-1H,4H-3a,9b,11-
triazabenzo[a]naphtho[2,1,8-cde]azulène-10,12(5H,11H)-dione,
= (5aS,12aR,12bR,12cR) ou (5aR,12aS,12bS,12cS)-2,3,5a,12a,12b,12c-hexahydro-
1H,4H-3a,9b,11-triazabenzo[a]naphtho[2,1,8-cde]azulène-10,12(5H,11H)-dione
(énantiomère (x),
= (5aS,12aR,12bR,12cR) ou (5aR,12aS,12bS,12cS)-2,3,5a,12a,12b,12c-hexahydro-
1H,4H-3a,9b,11-triazabenzo[a]naphtho[2,1,8-cde]azulène-10,12(5H,11H)-dione
(énantiomère (3),
= (12aRS,12bRS)-2,3,12a,12b-tétrahydro-1H,4H-3a,9b,11-triazabenzo[a]-
naphtho[2,1,8-
cde] azulene-10,12(5H,11 H)-dione,
leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un
acide ou à une
base pharmaceutiquement acceptable.
De manière encore plus préférentielle, les composés neuroprotecteurs de
formule (III)
selon l'invention sont le (5 aS,12aR,12bR,12cR) ou (5aR,12aS,12bS,12cS)-
CA 02674100 2009-06-29
WO 2008/099083 PCT/FR2008/000014
-21-
2,3,5a,12a,12b,12c-hexahydro-1H,4H-3a,9b,11-triazabenzo[a]naphtho[2,1,8-
cde]azulène-
10,12(5H,11H)-dione, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base
pharmaceutiquement acceptable.
D'autres composés neuroprotecteurs selon l'invention sont plus
particulièrement les
composés de formule (IV) :
Ri R6
(Rg)n a Rz R7
R3I ~)
N R Y NR (
a\ b 8
X
R Rs
dans laquelle :
a b
- X représente CO ou N-CO
Rio
- Rl représente hydrogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aminoalkyle (Cl-
C6)
linéaire ou ramifié, hydroxyalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, arylalkyle (C1-
C6)
linéaire ou ramifié,
- R2 représente hydrogène, alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, aminoalkyle (C1-
C6)
linéaire ou ramifié, hydroxyalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,
ou Rl et R2 ensemble avec les atomes de carbone qui les portent forment une
liaison carbone carbone,
- R3 représente hydrogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aminoalkyle (C1-
C6)
linéaire ou ramifié, hydroxyalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,
- R4 représente hydrogène, alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, aminoalkyle (C1-
C6)
linéaire ou ramifié, hydroxyalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,
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ou R3 et R4 ensemble avec les atomes de carbone qui les portent forment une
liaison carbone carbone,
- R5 représente hydrogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,
- R6 représente hydrogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,
- R7, R8 représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6)
linéaire
ou ramifié, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C6) linéaire
ou
ramifié, alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, une chaîne alkyle (C1-C6)
linéaire ou
ramifiée substituée par un ou plusieurs hydroxy, cyano, alkoxy (C1-C6)
linéaire ou
ramifié, NR13R14, une chaîne alkényle (C1-C6) linéaire ou ramifiée substituée
par
les mêmes substituants que ceux définis pour la chaîne alkyle ou, une chaîne
alkynyle (CI-C6) linéaire ou ramifiée substituée par les mêmes substituants
que
ceux définis pour la chaîne alkyle,
ou,
soit R5 et R8 ensemble avec les atomes de carbone et d'azote qui les portent,
forment un hétérocycle à 5, 6 ou 7 chaînons, éventuellement substitué par un
groupement R12,
soit R6 et R7 ensemble avec les atomes de carbone et d'azote qui les portent,
forment un hétérocycle à 5, 6 ou 7 chaînons, éventuellement substitué par un
groupement Rl l,
étant entendu que nécessairement un, mais un seul des deux groupements "R5 et
R8" ou "R6 et R7" ensemble avec les atomes de carbone et d'azote qui les
portent,
forment un hétérocycle à 5, 6 ou 7 chaînons, éventuellement substitué par un
groupement Rl l,
- R9 représente hydrogène, halogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,
alkoxy (Ci-
C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, cyano, nitro, polyhalogénoalkyle (C1-C6)
linéaire
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ou ramifié, NR15R16, ou une chaîne alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifiée
substituée
par un ou plusieurs halogène, un ou plusieurs hydroxy, alkoxy (CI-C6) linéaire
ou
ramifié, ou NR15R16,
- n représente un entier 0, 1, 2, 3 ou 4,
- Rlo représente hydrogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-
C6)
linéaire ou ramifié, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,
polyhalogénoalkyle (C1-
C6) linéaire ou ramifié, ou une chaîne alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié
substituée
par un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs groupements hydroxy,
alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, ou NR15R16,
- Rll, R12, identiques ou différents, représentent un groupement -COOT ou -
CHZO-
U dans lesquels T et U, identiques ou différents, représentent un atome
d'hydrogène
ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,
- R13, R14, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un
groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ou, forment ensemble avec
l'atome
d'azote qui les porte, un hétérocycle de 4 à 8 chaînons éventuellement
substitué,
contenant éventuellement une double liaison au sein de l'hétérocycle et
contenant
éventuellement au sein du système cyclique un second hétéroatome choisi parmi
l'atome d'oxygène et l'atome d'azote,
- R15, R16, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un
groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C6) linéaire ou
ramifié,
étant entendu que :
le (3aSR,4SR)-3-benzyl-4-éthyl-2,3,3a,4-tétrahydrobenzo[b]pyrido[2,3,4-
gh]pyrrolizin-5(lH)-one ne fait pas partie de l'invention.
Encore plus préférentiellement, les composés neuroprotecteurs de formule (IV)
selon
l'invention sont :
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= (4aSR,11aSR,11bRS)-1-Méthyl-1,2,3,4,4a,11,1 la,l lb-
octahydropyrido[2',3':3,4]
pyrro lo [ 1,2-a] indo l-5 -one,
= (4aSR,11aRS,11bSR)-1-Allyl-1,2,3,4,4a,1 l,l la,l lb-
octahydropyrido[2',3':3,4]pyrrolo
[1,2-a]indol-5-one,
=(4aSR,l 1aSR,l lbRS)-1-Méthyl-1,2,3,4,4a,11,1 la,l lb-
octahydropyrido[2',3':3,4]
pyrrolo[ 1,2-a]indol-5-one,
= (4aSR,11aSR,11bRS)-1,2,3,4,4a,1 l,l la,l lb-Octahydro-1,6,6a-triaza-
benzo[a]fluorén-
5-one,
= (4aSR,11aSR,11bRS)-(5-Oxo-3,4,4a,1 l,l la,l lb-hexahydro-2H,5H-pyrido[2',3'
:3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-1-yl)acétonitrile,
= (3aSR,6aRS,lOcRS)-4-Propyl-(3a,4,5,6,6a,10c-hexahydro)-3H-1,4,10b-
triazafluoranthén-2-one,
= (3aRS,6aSR,lOcRS)-4-Propyl-(3a,4,5,6,6a,10c-hexahydro)-3H-1,4,1Ob-
triazafluoranthén-2-one,
= (4aSR,11aRS,11bSR)-1-Allyl-9-méthoxy-1,2,3,4,4a,11,1 la,l lb-octahydropyrido
[2',3':3,4]pyrrolo[ 1,2-a]indol-5-one,
= (4aSR,l laSR,11bRS)-9-Fluoro-1,2,3,4,4a,1 l,l 1a,1 lb-
octahydropyrido[2',3':3,4]
pyrrolo[ 1,2-a]indol-5-one,
=(4aSR,11 aSR, l lbRS)-9-Chloro-1-méthyl-1,2,3,4,4a,11, l 1 a, l lb-
octahydropyrido
[2',3':3,4]pyrrolo[ 1,2-a] indol-5 -one,
= 1,9-Diméthyl- 1,2,3,4-tétrahydropyrido [2',3': 3,4]pyrrolo [ 1,2-a] indol-5 -
one,
= (1 laRS)-1,9-Diméthyl-1,2,3,4,11,1 la-hexahydropyrido[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-
a]indol-
5-one,
= (4aS,11aR,11bS)-1-Allyl-1,2,3,4,4a,1 l,l 1a,1 lb-
octahydropyrido[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-
a]indol-5-one,
= (4aR,11aS,11bR)-1-Allyl-1,2,3,4,4a,11,1 la,l lb-
octahydropyrido[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-
a]indol-5-one,
= (3aRS,lObSR,IOcRS)-3-Benzyl-2,3,3a,4,10b,10c-hexahydrobenzo[b]pyrido[2,3,4-
gh]
pyrrolizin-5(1H)-one,
= (4aSR,l IaSR,11bRS)-1-Allyl-1,2,3,4,4a,1 l,l la,l lb-
octahydropyrido[2',3':3,4]
pyrrolo[ 1,2-a]indol-5-one,
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= (4aS,11aS,11bR)-1-Méthyl-1,2,3,4,4a,1 l,l la,l lb-
octahydropyrido[2',3':3,4]pyrrolo
[1,2-a]indol-5-one,
= (4aSR,11aRS,11bSR)-1,2,3,4,4a,1 l,l la,1 lb-
Octahydropyrido[2',3':3,4]pyrrolo[1,2-
a]indol-5-one,
= (4aR,l laR,11bS)-1-Méthyl-1,2,3,4,4a,11,1 la,l lb-
octahydropyrido[2',3':3,4]pyrrolo
[1,2-a]indol-5-one,
leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un
acide ou à une
base pharmaceutiquement acceptable.
Etant entendu que :
par aryle, on entend un groupement phényle ou naphtyle, les deux étant
éventuellement
substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, groupements nitro, amino,
alkyle (C1-C6)
linéaire ou ramifié, ou alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié,
par radical amino-acide, on entend les radicaux alanyl, arginyl, asparaginyl,
a-aspartyl,
cystéinyl, a-glutamyl, glutaminyl, glycyl, histidyl, isoleucyl, leucyl, lysyl,
méthionyl,
phénylalanyl, prolyl, seryl, thréonyl, thryptophyl, tyrosyl et valyl,
par arylalkyle, on entend le groupement aryle-alkyle dans lequel le groupement
alkyle
désigne une chaîne de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié et le
groupement aryle
désigne un groupement phényle ou naphtyle éventuellement substitué,
par hétérocycle de 4 à 8 chaînons éventuellement substitué, contenant
éventuellement une
ou plusieurs doubles liaisons au sein de l'hétérocycle et contenant
éventuellement au sein
du système cyclique, un second hétéroatome choisi parmi l'atome d'oxygène ou
l'atome
d'azote, on peut nommer à titre non limitatif la pyrrolidine, la pipéridine,
l'azépane, la
pipérazine, la morpholine, ces hétérocycles pouvant éventuellement être
substitués, y
compris sur le deuxième atome d'azote de la pipérazine par un ou plusieurs
groupements,
identiques ou différents, choisis parmi alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié,
hydroxyalkyle
(C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6)alkyle(C1-C6) linéaire ou ramifié,
CO2R,,, C02-
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Rw NR,,R',,, COz-Rw OR,, (dans lesquels Rr, représente un atome d'hydrogène ou
un
groupement alkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, R'õ a les mêmes définitions que
R,, et R,
représente une chaîne alkylène (C1-C6) linéaire ou ramifiée), aryle,
aryloxycarbonyle,
arylalkoxy (C1-C6) carbonyle linéaire ou ramifié, cycloalkyle éventuellement
substitué,
cycloalkylalkyle éventuellement substitué, hétérocycloalkyle éventuellement
substitué,
hétérocycloalkylalkyle éventuellement substitué, aminoalkyle (CI-C6) linéaire
ou ramifié,
la partie amino étant éventuellement substituée par un ou deux groupements
identiques ou
différents, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,
par cycloalkyle, on entend un groupement monocyclique saturé contenant de 4 à
8
chaînons,
par cycloalkylalkyle, on entend le groupement cycloalkyle-alkyle dans lequel
le
groupement alkyle désigne une chaîne de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou
ramifié et le
groupement cycloalkyle désigne un groupement monocyclique saturé contenant de
4 à 8
chaînons,
par hétérocycloalkyle, on entend un groupement monocyclique saturé contenant
de 4 à 8
chaînons et possédant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et
soufre,
par hétérocycloalkylalkyle, on entend le groupement hétérocycloalkyle-alkyle
dans lequel
le groupement alkyle désigne une chaîne de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire
ou ramifié et
le groupement hétérocycloalkyle désigne un groupement monocyclique saturé
contenant de
4 à 8 chaînons et possédant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène
et soufre,
l'expression "éventuellement substitué" lorsqu'elle concerne les groupements
cycloalkyle,
cycloalkylalkyle, hétérocycloalkyle, hétérocycloalkylalkyle signifie que ces
groupements
peuvent être substitués par 1 ou plusieurs substituants, identiques ou
différents, choisis
parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxyalkyle (C1-C6) linéaire ou
ramifié alkoxy
(CI-C6)alkyle(CI-C6) linéaire ou ramifié, carboxy, alkoxycarbonyle (C1-C6)
linéaire ou
ramifié, aminoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, la partie amino étant
éventuellement
substituée par un ou deux groupements identiques ou différents, alkyle (C1-C6)
linéaire ou
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ramifié,
l'expression "éventuellement substitué" lorsqu'elle concerne les groupements
alkyle (Ci-
C6) linéaire, ramifié ou alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié ou arylalkyle
signifie que ces
groupements peuvent être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, un
ou
plusieurs groupements hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié ou amino
éventuellement substitué par un ou deux groupements, identiques ou différents,
alkyle (C1-
C6) linéaire ou ramifié,
par hétérocycle à 5, 6 ou 7 chaînons, on entend un groupement monocyclique
saturé ou
insaturé contenant 5, 6 ou 7 côtés, et possédant un ou deux hétéroatomes
choisis parmi
azote et oxygène. On peut nommer la pyrrolidine, la pipéridine, l'azépane et
la pyridine,
par a, (3, y et ô on entend les centres chiraux éventuellement présents sur
les composés de
formules (III) et (IV),
la notation (5aRS,12aSR,12bSR,12cSR) suivi du nom du composé signifie que le
produit
obtenu est un mélange racémique et donc, que les deux configurations sont
possibles.
A titre d'exemple :
(5aRS,12aSR,12bSR,12cSR)-7-chloro-2,3,4,5,5a,10,11,12a,12b,12c-décahydro-
1H,12H-
3a,9b,11-triazabenzo[a]naphtho[2,1,8-cde]azulén-12-one signifie que le produit
obtenu, le
mélange racémique, contient le (5aR,12aS,12bS,12cS)-7-chloro-
2,3,4,5,5a,10,11,12a,12b,12c-décahydro-1 H,12H-3a,9b,11-
triazabenzo[a]naphtho[2,1,8-
cde]azulén-12-one et le (5aS,12aR,12bR,12cR)-7-chloro-
2,3,4,5,5a,10,11,12a,12b,12c-
décahydro-1H,12H-3 a,9b,11-triazabenzo [a]naphtho [2,1,8-cde] azulén-12-one,
la notation (5aR,12aS,12bS,12cS) ou (5aS,12aR,12bR,12cR) suivi du nom du
composé
signifie que le produit obtenu est un énantiomère optiquement pur.
A titre d'exemple :
(5aS,12aR,12bR,12cR) ou (5aR,12aS,12bS,12cS)-7-chloro-
2,3,4,5,5a,10,11,12a,12b,12c-
décahydro-1H,12H-3a,9b,11-triazabenzo[a]naphtho[2,1,8-cde]azulén-12-one
signifie que
le produit obtenu, l'énantiomère optiquement pur, est le (5aS,12aR,12bR,12cR)-
7-chloro-
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2,3,4,5,5a,10,11,12a,12b,12c-décahydro-1H,12H-3a,9b,11-
triazabenzo[a]naphtho[2,1,8-
cde]azulén-12-one ou le (5aR,12aS,12bS,12cS)-7-chloro-
2,3,4,5,5a,10,11,12a,12b,12c-
décahydro-1H,12H-3a,9b,11-triazabenzo[a]naphtho[2,1,8-cde]azulén-12-one,
par énantiomère a et énantiomère (3, on entend les énantiomères optiquement
purs du
mélange racémique correspondant.
A titre d'exemple :
(5aR,12aS,12bS,12cS) ou (5aS,12aR,12bR,12cR)-7-chloro-
2,3,4,5,5a,10,11,12a,12b,12c-
décahydro-1H,12H-3a,9b,l 1-triazabenzo[a]naphtho[2,1,8-cde]azulén-12-one
(énantiomère
(x) signifie que si l'énantiomère a représente le (5aR,12aS,12bS,12cS)-7-
chloro-
2,3,4,5,5a,10,11,12a,12b,12c-décahydro-1H,12H-3a,9b,11-
triazabenzo[a]naphtho[2,1,8-
cde]azulén-12-one alors l'énantiomère (3 représente le (5aS,12aR,12bR,12cR)-7-
chloro-
2,3,4,5,5a,10,11,12a,12b,12c-décahydro-1H,12H-3a,9b,11-
triazabenzo[a]naphtho[2,1,8-
cde] azulén-12-one.
D'autres composés neuroprotecteurs selon l'invention sont plus
particulièrement les
composés de formule (V) :
R3
N
N-Rl (V)
O=:<
N-Het
R/
2
dans laquelle :
- Rl et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un
groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,
- R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement alkyle (C1-
C6)
linéaire ou ramifié, ou un groupement alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié,
- Het représente un groupement pyridyle, pyrimidyle ou pipéridyle,
éventuellement
substitués par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, alkyle (C1-
C6)
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linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié,
- représente une liaison simple ou une liaison double,
étant entendu que R3 peut être greffé sur n'importe lequel des carbones du
noyau
indole/indoline le permettant,
leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un
acide ou à une
base pharmaceutiquement acceptable.
Encore plus préférentiellement, les composés neuroprotecteurs de formule (V)
selon
l'invention sont :
= N-(1H-indol-1-yl)-N'-(3-pyridinyl)urée,
= N-(2,3-dihydro-lH-indol-1-yl)-N'-(3-pyridinyl)urée.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques
renfermant comme principe actif au moins un composé neuroprotecteur tels que
les
composés de formules (I), (II), (111), (IV) et (V), ses énantiomères,
diastéréoisomères ou un
de ses sels d'addition à une base ou un acide pharmaceutiquement acceptable,
seul ou en
combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques
pharmaceutiquement acceptables.
Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues se présentent généralement
sous forme
dosée. Elles peuvent par exemple revêtir la forme de comprimés, dragées,
gélules,
suppositoires, solutions injectables ou buvables et être administrées par voie
orale, rectale,
intramusculaire ou parentérale.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, il sera cité plus
particulièrement
celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale
(intraveineuse,
intramusculaire ou sous-cutanée), per ou trans-cutanée, intravaginale,
rectale, nasale,
perlinguale, buccale, oculaire ou respiratoire.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention pour les injections
parentérales
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comprennent notamment les solutions stériles aqueuses et non aqueuses, les
dispersions,
les suspensions ou émulsions ainsi que les poudres stériles pour la
reconstitution des
solutions ou des dispersions injectables.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention, pour les administrations
orales
solides, comprennent notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les
comprimés
sublinguaux, les sachets, les gélules, les granules, et pour les
administrations liquides
orales, nasales, buccales ou oculaires, comprennent notamment les émulsions,
les
solutions, les suspensions, les gouttes, les sirops et les aérosols.
Les compositions pharmaceutiques pour l'administration rectale ou vaginale
sont
préférentiellement des suppositoires ou ovules, et celles pour
l'administration per ou trans-
cutanée comprennent notamment les poudres, les aérosols, les crèmes, les
pommades, les
gels et les patchs.
Les compositions pharmaceutiques citées précédemment illustrent l'invention
mais ne la
limitent en aucune façon.
Parmi les excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement
acceptables,
on peut citer à titre indicatif et non limitatif les diluants, les solvants,
les conservateurs, les
agents mouillants, les émulsifiants, les agents dispersants, les liants, les
agents gonflants,
les agents désintégrants, les retardants, les lubrifiants, les absorbants, les
agents de
suspension, les colorants, les aromatisants, etc...
La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la voie
d'administration, la
composition pharmaceutique utilisée, la nature et la sévérité de l'affection,
et la prise de
traitements associés éventuels. La posologie s'échelonne de 0,1 mg à 100 mg en
une ou
plusieurs prises par jour.
Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune
façon.
Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des
modes
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-31 -
opératoires connus. Les différentes préparations conduisent à des
intermédiaires de
synthèse utiles pour la préparation des composés de l'invention.
Les structures des composés décrits dans les exemples et dans les préparations
ont été
déterminées selon les techniques spectrométriques usuelles (infrarouge,
résonance
magnétique nucléaire, spectrométrie de masse, ...).
Les points de fusion ont été déterminés sur appareil TOTTOLI (sans correction
de colonne
émergente). Lorsque le composé existe sous forme de sel, le point de fusion
correspond à
celui du produit salifié.
PRÉPARATION 1 : O-diphénylphosphinylhydroaylamine
A une solution aqueuse de 149,44 g de chlorhydrate d'hydroxylamine (340 ml
d'eau) sont
ajoutés une solution de 72,75 g de soude (290 ml d'eau) et 960 ml de 1,4-
dioxane. Le
mélange est refroidi à-15 C puis après 15 minutes, une solution de 180 g de
chlorure de
diphénylphosphinyle dans 725 ml de dioxane est ajoutée d'un trait sous
agitation
mécanique.
Après 5 minutes, 3 1 d'eau sont ajoutés d'un trait. Il se forme un précipité
blanc qui est
filtré puis repris dans une solution de soude 0,25 M à 0 C. Le mélange est
agité
mécaniquement à 0 C pendant 30 minutes avant d'être refiltré. Le précipité est
séché sous
vide (pentaoxyde de phosphore) pour donner 72,5 g du produit attendu.
Point de_fusion : 104 C.
Mieroanalyses élémentaires :
C% H% N%
Calculé : 61,80 5,19 6,01
Trouvé : 61,20 5,07 5,72
PRÉPARATION 2 :1V aminoindole
A une suspension de 177,72 g de potasse pilée dans 1,3 1 de DMF sont ajoutés
21,85 g
d'indole puis 72,5 g d'une suspension du composé de la préparation 1 dans 1,3
1 de DMF
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d'un trait. Le mélange épais est chauffé entre 60 et 70 C pendant 3h30 sous
agitation
mécanique puis coulé à chaud dans 3,5 1 d'eau glacée. La solution obtenue,
après
refroidissement, est extraite 3 fois par 1,5 1 d'éther éthylique. La phase
organique est
séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée sous pression réduite.
Une
chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/éther : 80/20 puis 50/50)
permet d'isoler
16,5 g du produit attendu.
Point de, fusion : 35 C.
Miçroanalyses élémentaires
C% H% N%
Calculé : 72,70 6,10 21,20
Trouvé : 72,68 6,14 21,17
PRÉPARATION 3 : 5-Chloro-N-aminoindole
Le produit est obtenu selon le procédé de la préparation 2 en utilisant le 5-
chloro-indole à
la place de l'indole.
Point de, fusion : 46 C.
Miçroanalyses élémentaires :
C% H% N%
Calculé : 57,61 4,23 16,81
Trouvé : 57,51 4,41 16,68
PRÉPARATION 4: 1-(2-Chloroéthyl)-1,2,5,6-tétrahydropyridine-3-carboxylate de
méthyle
Stade A : Chlorhydrate de guvacine
7 g de bromhydrate d'arécoline sont dissous dans 20 ml d'eau ; la solution est
alcalinisée
par l'ajout de 5,13 g de carbonate de potassium, puis saturée en NaCI. La
phase aqueuse est
extraite trois fois à l'éther diéthylique. Les phases organiques réunies sont
séchées sur
sulfate de sodium, filtrées, puis évaporées jusqu'à l'obtention d'une masse de
4,7 g d'huile
incolore. Cette huile est reprise par 20 ml de toluène ; la solution se
trouble. Après addition
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de sulfate de sodium et filtration, l'insoluble est lavé par 13 ml de toluène.
A la solution
organique, sont ajoutés 3,92 ml de chloroformiate de 1-chloroéthyle. Il se
forme un
précipité et le milieu réactionnel est chauffé 12 heures au reflux du toluène.
Le précipité est
éliminé par filtration, puis la phase organique est lavée par une solution
aqueuse d'acide
chlorhydrique 0,1M ; la phase aqueuse est extraite une fois à l'éther
diéthylique. Les phases
organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées, puis
évaporées sous
pression réduite. Le résidu est repris par 25 ml de méthanol et chauffé 2
heures au reflux.
Le méthanol est éliminé par évaporation sous pression réduite et 3,8 g du
produit attendu
sont obtenus avec un rendement de 73 %. La guvacine base est obtenue par
dissolution du
chlorhydrate dans l'eau ; la phase aqueuse est alcalinisée par l'ajout de
carbonate de
potassium jusqu'à pH 10 et saturée en NaCI. La phase aqueuse est extraite
trois fois par
l'éther diéthylique et les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate
de sodium,
filtrées, puis évaporées jusqu'à obtention de 3 g d'une huile incolore.
Mieroanalyses élémentaires :
C% H% N%
Calculé : 47,33 6,81 7,89
Trouvé : 47,38 6,93 7,83
Stade B : 1-(2-Chloroéthyl)-1,2,5,6-tétrahydropyridine-3-carboxylate de
méthyle
A une suspension de 530 mg du composé du stade A précédent dans 12 ml
d'acétone, sont
ajoutés 2,53 ml de triéthylamine et 1,1 ml de 1-bromo-2-chloroéthane. Le
mélange est
agité à température ambiante 18 heures, puis chauffé au reflux 8 heures. Il
est évaporé sous
pression réduite, repris par du dichlorométhane et lavé par une solution
aqueuse de
carbonate de potassium. La phase aqueuse est extraite par du dichlorométhane.
Les phases
organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées, puis
évaporées sous
pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie éclair sur gel de
silice
(cyclohexane/AcOEt : 7/3) permettant d'obtenir 430 mg du composé attendu.
Miçroanalyses élémentaires :
C% H% N%
Calculé : 53,08 6,93 6,88
Trouvé : 53,74 7,22 6,72
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Infrarouge (v,,,,-j) :
2951 ; 2917 ; 2811 (v c_,u) ; 2767 (v N CH2) ; 1709 (v c-o) ; 1657 (v c-c) ;
1462; 1436 (8 c-
H) ; 1375 (v c-N) ; 1261 (v c-o)=
PRÉPARATION 5: 1-f 2-(4-MéthvlpiQérazin-1-yl)ëthvll-1,2,5,6-tétrahydropyridine-
3-carboxylate de méthyle
A une solution de 320 mg du composé de la préparation 4 dans 5 ml d'éthanol
aqueux à 70
%, sont ajoutés 540 l de 1-méthylpipérazine. La solution est agitée 72 heures
à
température ambiante, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est
repris par du
dichlorométhane et lavé deux fois par une solution aqueuse de carbonate de
sodium. La
phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée sous
pression réduite
pour obtenir 320 mg du composé attendu.
In rarou e (v,,,,-j :
----~-
2938 (v c-u) ; 2793 (v N cH3) ; 1712 (v c_o) ; 1657 (v c-c) ; 1438 (8 c_H) ;
1373 (v c-N) ;
1262 (v c-o)=
PRÉPARATION 6:. 1 ,2-Bis f 3-(éthoxycarbonyl)-1,2,5,6-tétrahydropyridin-1-yll
éthane
A une solution de 900 mg du composé du stade A de la préparation 4 dans 10 ml
de
méthanol, sont ajoutés 0,32 ml de 2-bromochloroéthane, puis 1,6 ml de
triéthylamine. Le
mélange est chauffé au reflux 20 heures et évaporé sous pression réduite. Le
résidu est
dissous dans le dichlorométhane et extrait par une solution aqueuse saturée de
carbonate de
potassium. La phase aqueuse est extraite par le dichlorométhane. Les phases
organiques
réunies sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées sous
pression réduite. Une
chromatographie éclair sur gel de silice (AcOEt, puis AcOEt/MeOH : 95/5 à
90/10) permet
d'obtenir 500 mg du produit attendu.
Point de,fusion : 77 C
Microanalyses élémentaires :
C% H% N%
Calculé : 61,13 7,91 8,91
Trouvé : 61,17 7,76 8,80
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In~rarouge
2950 ; 2908 (v c_H) ; 2807 (v N_cx2) ; 1708 (v c-o) ; 1656 (v c_c) ; 1435 (8
c_li); 1351 (v c_
N) , 1258 (v c-o)=
PREPARATION 7 : (RS)-2-1(2SR,3SR)-3-(Me'thoxycarbonyl)-l-allylpipéridin-2-
yllindoline-1-carboxylate de tert-butyle
Stade A : Acide 1-(tert-butoxycarbon,yl)-IH-indol-2 yl-2-boronique
A une solution de 25 g de 1H-indole-1-carboxylate de tert-butyle et de 32,4 g
de borate de
triisopropyle dans le 120 ml de THF anhydre sous atmosphère d'azote, est
ajoutée à 0 C
une solution de 75 ml de LDA 2 M goutte à goutte. L'agitation est maintenue
pendant
40 min avant d'ajouter 200 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2
M. Le pH est
ajusté à pH = 7 en ajoutant une solution concentrée d'ammoniaque. Après
séparation des
phases, la phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle (2 x 100 ml).
Les phases
organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée en chlorure de
sodium
(100 ml), séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression
réduite. De
l'eau est ajoutée au résidu et le mélange est trituré jusqu'à la précipitation
de l'acide
boronique qui est filtré et lavé à quatre reprises avec du pentane pour
obtenir 29,27 g du
produit attendu.
Point de, fusion : 96-98 C.
Stade B : 2-[(3 -Yiéthoxycarbonyl)pyridin-2 ylJindole-1-carboxylate de tert-
butyle
A une solution dégazée de 9,94 g de 2-bromonicotinate de méthyle dans 170 ml
de DME à
85 C, sont successivement ajoutés 13,46 g d'une solution de carbonate de
sodium dans 50
ml d'eau et 4,77 g de tétrakis(triphénylphosphine)palladium. Une solution de
12,96 g du
composé du stade A précédent dans 50 ml d'éthanol est alors ajoutée goutte à
goutte.
L'agitation est maintenue pendant 6 h à 85 C avant de revenir à température
ambiante et
d'ajouter 200 ml d'eau. Après séparation des phases, la phase aqueuse est
extraite par de
l'éther diéthylique (2 x 100 ml). Les phases organiques sont rassemblées,
lavées avec une
solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium,
filtrées et
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concentrées sous pression réduite. Une chromatographie sur colonne de gel de
silice
(cyclohexane/acétate d'éthyle : 9/1) permet d'obtenir 14,11 g du produit
attendu.
Point de,fusion_ 83 C.
Spectrométrie de masse_(ES +, m/z) : 375 (M+Na)+ ; 353 (M+H)+.
Miçroanalyses élémentaires
C% H% N%
Calculé : 68,17 5,72 7,95
Trouvé : 68,03 5,85 7,85
Stade C : (SR)-2[(2RS,3SR)-3-(Méthoxycarbonyl)pipéridin-2 yl~indotine-1-
carboxylate de tert-butyle
Un mélange de 6,00 g du composé du stade B précédent et de 7,0 g de rhodium 5
% sur
alumine dans 60 ml d'acide acétique, est agité à température ambiante sous 15
bars de
pression d'hydrogène pendant 20 h. Le milieu réactionnel est alors filtré sur
papier. Le
papier est alors rincé avec du méthanol. Le filtrat est concentré sous
pression réduite et le
résidu est repris par du dichlorométhane et de l'eau. Du carbonate de
potassium est ajouté
jusqu'à pH basique de la phase aqueuse. Les phases sont séparées et la phase
aqueuse est
extraite à deux reprises par du dichlorométhane. Les phases organiques sont
réunies,
séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite.
Une
chromatographie sur colonne de gel de silice (dichlorométhane/méthanol : 95/5)
permet
d'obtenir 3,49 g du composé attendu.
Point de,fusion; 79-80 C.
Spectrométrie de masseES +, m/z) : 383 (M+Na)+; 361 (M+H)+; 305.
Miçroanalyses élémentaires :
C% H% N%
Calculé : 66,64 7,83 7,77
Trouvé : 66,45 7,96 7,67
Stade D : (SR)-2 [(2RS,3SR)-3-(Méthoxycarbonyt)-1-allylpipéridin-2 ylJindotine-
1-
carboxylate de tert-butyle
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A une solution de 440 mg du composé du stade C précédent 2 dans 10 ml
d'acétonitrile,
sont successivement ajoutés à température ambiante 0,3 ml de bromure d'allyle
puis, 800
mg de carbonate de potassium. Le mélange est agité à température ambiante
pendant 3 h
puis, de l'eau est ajoutée. La phase aqueuse est extraite par du
dichlorométhane. Les phases
organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées
sous pression
réduite. Une chromatographie sur colonne de gel de silice (cyclohexane/acétate
d'éthyle
8/2) permet d'isoler 382 mg du produit attendu.
Point de,fusion_ 119-121 C.
Miçroanalyses élémentaires :
C% H% N%
Calculé : 68,97 8,05 6,99
Trouvé : 68,85 8,15 7,04
Stade E : (RS)-2-[(2SR,3SR)-3-(Mëthoxycarbonyt~-1-atlylpâpéridin-2 ylJindoline-
1-
carbo:rylate de tert-butyle
0,80 g d'une solution du composé du stade D précédent dans 10 ml de THF, est
ajouté à
une solution de méthylate de sodium dans le méthanol (préparée en ajoutant par
petites
portions 0,23 g de sodium dans 10 ml de méthanol à 0 C). Le mélange
réactionnel est
porté au reflux du solvant pendant 3 h. Après refroidissement du milieu
réactionnel à
température ambiante, 15 ml d'eau est ajoutée ; le méthanol et le THF sont
éliminés par
évaporation sous pression réduite. La solution résultante est extraite par de
l'acétate
d'éthyle à deux reprises. Les phases organiques sont réunies, séchées sur
sulfate de
sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Une chromatographie sur
colonne de
gel de silice (cyclohexane/éther diéthylique : 9/1) permet d'isoler 0,58 g du
produit attendu.
Infinrouge (v,,,,_j) :
2929 (vc_H) ; 1732 (vc-o ester) ; 1698 (vc=o carbamate) ; 1483 (vc-c) ; 1369
(SC_H tBu).
PREPARATION 8 : ((2RS,3SR)-2-[(SR)-1-Nitrosoindolin-2-yllpipéridine-3-
carboxylate de méthyle
Stade A:(2RS,3SR) 2[(SR)dndolin-2 yljpipéridine-3-carboxylate de méthyle
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A une solution de 927 mg du composé du stade C de la préparation 7 dans 15 ml
de
dichlorométhane, sont ajoutés 15 ml d'acide trifluoroacétique à température
ambiante. Le
mélange est agité à température ambiante pendant 2 h et concentré sous
pression réduite.
Le résidu est repris avec du dichlorométhane et de l'eau. Du carbonate de
potassium est
ajouté jusqu'à pH basique de la phase aqueuse. La phase aqueuse est extraite
par du
dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de
sodium et
concentrées sous pression réduite pour donner 633 mg du produit attendu.
In rarou e vCi11_I _.
- ----~- 3369 (vN_H) ; 2942 et 2857 (vC_H) ; 1720 (vc-o) ; 1485 (vc=c) ; 1249,
1197 et 1165 (vN_c).
Stade B : (2RS,3SR)-2[(SR)-1-Nitrosoindolin-2 yljpipéridine-3-carboxylate de
méthyle
633 mg du composé du stade A précédent sont dissous dans un mélange de 6 ml
d'acide
acétique et 6 ml d'eau à 0 C et une solution de 168 mg de nitrite de sodium
dans 4 ml
d'eau est ajoutée goutte à goutte. Le mélange est agité 20 min à 0 C avant
d'ajouter du
dichlorométhane. Du carbonate de potassium est ajouté jusqu'à pH basique de la
phase
aqueuse. La phase aqueuse est extraite par du dichlorométhane à deux reprises.
Les phases
organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous
pression
réduite. Une chromatographie sur colonne de gel de silice
(dichlorométhane/méthanol
99/1) permet d'isoler 538 mg du produit attendu.
InfJ~arouge
3314 (vN n) ; 2939 et 2857 (vc_H) ; 1721 (vc-o) ; 1485 et 1477 (vc_c) ; 1430
(vN-o) ; 1168
(vC-N) =
PREPARATION 9 : (1SR,7aRS,12aSR,12bSR)-9-Chloro-1,2,3,4,6,7,7a,12,12a,12b-
decahydroindolo-f2,3-alguinolizine-1-carboxylate d'éthyle
Stade A : 1-[2-(5-Chloro-IH-ïndol-3yl)éthyljpipéridin-2-one
A une solution de 100 g chlorhydrate de 5-chlorotryptamine dans 1,4 1 de 2-
méthoxyéthanol sont ajoutés 60 g de NazCO3. Le mélange réactionnel est agité
au reflux
sous azote. Une solution de 111,2 g de 5-bromovalérianate dans 200 ml de 2-
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méthoxyéthanol est ajoutée goutte à goutte sur une période de 5-6 heures et le
mélange est
chauffé sous reflux pendant 24 heures. Après refroidissement, le mélange
réactionnel est
filtré sur Célite et les filtrats sont concentrés sous pression réduite.
L'huile est extraite avec
500 ml de CHZCIz et 300 ml d'eau. La phases organiques sont lavées avec une
solution
saturée en chlorure de sodium puis séchées sur NaZSO4 and concentrées sous
pression
réduite. Le solide est recristallisé dans un mélange acétone/pentane :9/1 pour
donner 107 g
du produit attendu.
Point de fusion _ 155 C.
Spectrométrie de masse (IE, m/z) : 276, 8(e).
Stade B : Tétra.fluoroborate de 9-chloro-2,3,4,6,7,12-hexahydro-l.H-indolo-
[2,3-
aJqulnolizàn-S-ylâum
A une solution du composé du stade A précédent dans 1,2 1 de toluène sont
ajoutés 83 ml
de POC13. Le milieu réactionnel est chauffé à 90 C pendant 5 heures sous
azote. Après
refroidissement tout en agitant le mélange, 3 à 4 1 d'eau sont ajoutés puis
laisser décanter.
436 ml d'une solution de HBF4 sont ajoutés goutte à goutte à la phase aqueuse.
98 g du
produit attendu sont obtenus après filtration, lavage à l'eau puis séchage sur
P2O5 sous.
Point de_fusion_ > 280 C.
Spectrométrie de masse (IE, m/z) : 346,5 (M}).
Stade C : 9-Chloro-2,3,4,6, 7,12-hexahydroindolo[2,3-aJquinolizine
61 g du produit du stade B précédent est solubilisé dans 510 ml de méthanol et
115 ml
d'eau permutée. Le mélange réactionnel est agité vigoureusement et chauffé
sous reflux
pendant 2,5 heures jusqu'à solubilisation. Le reflux est arrêté et 115 ml
d'une solution 4M
de NaOH sont ajoutés goutte à goutte. Après addition complète, le milieu
réactionnel est
refroidi à 0- 5 C et 35 ml d'une solution 4M de NaOH est ajouté sous agitation
vigoureuse pendant 0,5 heure. Le résidu solide est filtré, lavé avec de l'eau,
séché sur PZOS
sous vide pour donner 42 g du produit attendu.
Point de,fusion_ 114 C.
Spectrométrie de masse (IE, m/z) : 257,78 (M~).
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Stade D : (IRS)-9-Chloro-2,3,4,6,?,12-hexahydroindolo[2,3-aJquinolizine-1-
carboxylate
d'éthyle
A une solution de 25 g du composé du stade C précédent dans 500 ml de CHZC12
distillé
sont ajoutés 1,75 g de 4-(diméthylamino)pyridine et 25 ml de DIEA sous
atmosphère
d'argon et l'ensemble est agité à température ambiante jusqu'à solubilisation.
Une solution
de 19 ml de CICOZEt (97 %) dans du dichlorométhane distillé est ajoutée. Après
agitation à
température ambiante pendant 12 heures, la réaction est filtrée, l'insoluble
rincé avec 120
ml de CH2C12 et le filtrat est concentré sous pression réduite. Une
chromatographie sur gel
de silice (CHZC12) suivie d'une recristallisation dans un mélange
acétone/pentane :9/1
permet d'obtenir 22 g du produit attendu.
Point de,fusion= 128 - 130 C.
Spectrométrie de masse_(IE, m/z) : 330,82 (111~).
Stade E : (1SR,121iRS)-9-Chioro-1,2,3,4,6,7,12,12h-octahydroindolo[2,3-
aJquinolizine-
1-carho.xylate d'éthyle (diastéréoisomère cis)
16 ml d'acide acétique sont ajoutés à une solution de 16 g du produit du stade
D précédent
dans 300 ml de THF distillé. 4,4 g NaBH3CN sont ajoutés par petites portions
sous
atmosphère d'azote et à 0 C, puis le milieu réactionnel est agité
vigoureusement à
température ambiante pendant 12 h. Une solution saturée de NazCO3 est ensuite
ajoutée à 0
C, puis le solvant est évaporé sous pression réduite. 200 ml de CHzCIz et 80
ml d'eau sont
ajoutés au résidu. Après extraction avec CHzCIz, les phases organiques sont
lavées avec
une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur NaZSO4 puis concentrée
sous
pression réduite. 20 ml d'une solution HCl 2M sont ajoutés au brut réactionnel
dans 350 ml
d'éthanol et le mélange réactionnel est chauffé sous reflux pendant 5 heures.
Le milieu
réactionnel est concentré sous pression réduite et le solide est solubilisé
dans 270 ml de
CHZCIz. Cette solution organique est ajoutée à 130 ml d'eau. La solution est
rendue alcaline
(pH = 8 - 9) par addition d'une solution saturée de NazCO3 et extraite avec
CHZCIZ. Les
phases organiques sont combinées, lavées avec une solution saturée en chlorure
de sodium,
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séchées sur NaZSO4 puis concentrées sous pression réduite. Une
recristallisation dans un
mélange acétone/pentane :9/1 permet d'obtenir 15 g du produit attendu.
Point de fusion_= 184 C.
Mieroanalyses élémentaires :
C% H% N%
Calculé : 64,95 6,36 8,41
Trouvé : 65,01 6,39 8,36
Stade F : (1SR,12bSR)-9-Chloro-1,2,3,4,6,7,12,12b-octalrydrolndolo[2,3-
aJquinolizine-
1-carbo.zylate d'éthyle (diastéréoisomére trans)
Sous un flux d'argon et à 0 C, 2,5 g de NaH sont ajoutés par petites portions
à une solution
de 9 g du composé du stade E précédent dans 300 ml de DME. Après agitation à
température ambiante pendant 12 heures, le milieu réactionnel est
précautionneusement
versé dans de la glace et agité pendant 1 heure. Le solvant organique est
évaporé et la
phase aqueuse est refroidie à 0- 5 C, température à laquelle une solution HCl
4M est
ajoutée jusqu'à pH = 2-4. Après agitation, une solution saturée de NaZC03 est
ajoutée
jusqu'à pH = 9. Le milieu réactionnel est extrait avec AcOEt et les phases
organiques sont
séchées sur NaZSO4, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Le brut
réactionnel est
recristallisé dans le minimum d'AcOEt, le solide est séché sous vide pour
donner 8,3 g du
produit attendu.
Point de,fusion_ 88 - 90 C.
InfJ~aroug!~ (v m_I) :
3442 ; 2933 ; 1709
Stade G (ISR,7aRS,12aSR,12bSR)-9-Chloro-1,2,3,4,fe,7,7a,12,12a,12b-
decahydroindolo[2,3-aJ-quinolizine-1-carboxylate d'éthyle
(diastétréoisomère trans)
A une solution de 350 ml de TFA à 0 C sous un large flux d'argon sont
additionnés
alternativement et par petites portions 10,3 g du produit du stade F précédent
et 15 g de
NaBH3CN. La réaction est agitée pendant 10 minutes à température ambiante
entre chaque
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addition. Après 8 heures, 3 g de NaBH3CN sont à nouveau additionnés puis agité
pendant
12 heures supplémentaires à température ambiante. 20 ml d'eau sont additionnés
goutte à
goutte au milieu réactionnel à 0 C puis CHZCIZ jusqu'à solubilisation. Après
agitation à
température ambiante, le solvants (TFA, CHzCIZ) sont évaporés. La phase
aqueuse est
refroidie à 0 C et une solution de NaOH 4M est ajoutée. Après extraction avec
Et20, les
phases organiques sont séchées sur NaZSO4, filtrées puis concentrées sous
pression réduite.
Une recristallisation dans Et20, suivie d'une chromatographie sur gel de
silice
(CH2C12/MeOH : 100/5) permet d'obtenir 8 g du produit attendu.
Point de fusion_ 126 - 129 C.
+.
Spectrométrie de masse (IE, m/z) : 335,2 [M+H]
In~rarouge (v ,,,_~) :
3374 ; 2948 ; 1726
PRÉPARATION 10: 1-f2-(4-Méthylpipérazin-1-yl)éthyll-1,2,5,6-
tétrahydropyridine-3-carboxylate de méthyle.
A une solution de 320 mg du composé de la préparation 4 dans 5 ml d'éthanol
aqueux à 70
%, sont ajoutés 540 l de 1-méthylpipérazine. La solution est agitée 72 heures
à
température ambiante, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est
repris par du
dichlorométhane et lavé deux fois par une solution aqueuse de carbonate de
sodium. La
phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée sous
pression réduite
pour obtenir 320 mg du composé attendu.
InfJ~aroug!~ (vcii_1) :
2938 (v c_H) ; 2793 (v N cH3) ; 1712 (v c-o) ; 1657 (v c-c) ; 1438 (8 c_H) ;
1373 (v c_N) ;
1262 (v c-o)=
PRÉPARATION 11 : 1-[2-(Pipéridin-1-yl)éthyl]-1,2,5,6-tétrahydropyridine-3-
carboxylate de méthyle
Le produit est obtenu selon le procédé de la préparation 10 en utilisant la
pipéridine à la
place de la 1-méthylpipérazine.
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In rarou e v,,,,-1 :
- ----~-
2955 ; 2932 ; 2872 (v c-,u,) ; 1736 (v c-o) ; 1661 (v c-c) ; 1434 (8 c-H) ;
1368 ; 1341 (v c-
N) ; 1236; 1194 (v c-o)=
PREPARATION 12 : (RS)-2-[(2SR,3SR)-3-(Méthoxycarbonyl)-1-allyl-pipéridin-2-
yl]indoline-1-carboxylate de tert-butyle
Stade A : (SR)-2 -1(2RS,3SR)-3-(Méthoxycarbonyl)-1-allylpipéridin-2
ytjindotine-1-
carbo.xylate de tert-butyle
A une solution de 440 mg du composé du stade C de la préparation 7 dans 10 ml
d'acétonitrile, sont successivement ajoutés à température ambiante 0,3 ml de
bromure
d'allyle puis, 800 mg de carbonate de potassium. Le mélange est agité à
température
ambiante pendant 3 h puis, de l'eau est ajoutée. La phase aqueuse est extraite
par du
dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de
sodium,
filtrées et concentrées sous pression réduite. Une chromatographie sur colonne
de gel de
silice (cyclohexane/acétate d'éthyle : 8/2) permet d'isoler 382 mg du produit
attendu.
Point de fusion : 119-121 C.
Microanalyses élémentaires :
C% H% N%
Calculé : 68,97 8,05 6,99
Trouvé : 68,85 8,15 7,04
Stade B : (RS)-2 ;((2SR,3SR)-3-(Méthoxycarbonyl)-1-altylpipéridin-2
ylJindoline-1-
carbo.acylate de tert-butyle
0,80 g d'une solution du composé du stade A dans 10 ml de THF, est ajoutée à
une solution
de méthylate de sodium dans le méthanol (préparée en ajoutant par petites
portions 0,23 g
de sodium dans 10 ml de méthanol à 0 C). Le mélange réactionnel est porté au
reflux du
solvant pendant 3 h. Après refroidissement du milieu réactionnel à température
ambiante,
15 ml d'eau est ajoutée ; le méthanol et le THF sont éliminés par évaporation
sous pression
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réduite. La solution résultante est extraite par de l'acétate d'éthyle à deux
reprises. Les
phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et
concentrées sous
pression réduite. Une chromatographie sur colonne de gel de silice
(cyclohexane/éther
diéthylique : 9/1) permet d'isoler 0,58 g du produit attendu.
In~rarouge (v~,,,_~) : 2929 (vC_H) ; 1732 (vc-o ester) ; 1698 (vc-o carbamate)
; 1483 (vc=c) ;
1369 (SC_H tBu).
PREPARATION 13 : nicotinoyl azide
A 2,4 ml d'acide chlorhydrique concentré (37 %) sont ajoutés à 0 C 2 g de
nicotinoylhydrazide, puis une solution de 2,02,g de nitrite de sodium dans 3,6
ml d'eau. Le
milieu réactionnel est agité à 0 C pendant 30 minutes, puis traité par une
solution saturée
d'hydrogénocarbonate de sodium. Après extraction par de l'éther diéthylique (3
fois), la
phase organique est lavée successivement par de l'eau et par une solution
saturée de
chlorure de sodium avant d'être séchée sur sulfate de magnésium. Après
concentration
sous pression réduite, on obtient le produit attendu (G. Papeo et coll.,
Synthesis, (2004),
2886).
In~rarouge (v~m_~) : 2178 (vN3); 1685 (voa).
EXEMPLE 1
Chlorure de (+) (2RS,7SR),(3RS,16RS)-1(1-chloro-15-oxo-2,7,14,15-tétrahydro-14-
aza-
2Q,21-dinoréburnam éninium
Le composé attendu est obtenu par chromatographie sur colonne de type
Chiralpak AD du
composé de l'exemple 1 décrit dans la demande de brevet EP 0 658 557.
EXEMPLE 2
N-(IH-Indol-1 yl)-1-méthyl-1,2,5,6-tétrahydropyridine-3-carboxamide
1,94 g de chlorhydrate de 1-méthyl-1,2,5,6-tétrahydropyridine-3-carboxylate de
méthyle
est solubilisé dans 5 ml d'eau puis la solution est alcalinisée par du
carbonate de potassium
jusque pH 10 et alors saturée en NaCI. La phase aqueuse est extraite trois
fois à l'éther
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diéthylique. Les phases organiques réunies sont séchées sur NaZSO4i filtrées
puis
évaporées. 1,3 g du composé de la préparation 2 est dissout dans 26 ml de
dichlorométhane
anhydre puis après refroidissement à-25 C, 9 ml d'une solution de
triméthylaluminium 2M
dans l'hexane sont ajoutés. Après 1h30, une solution de 1,27 g d'arécoline
dans 6,5 ml de
dichlorométhane anhydre est ajoutée à température ambiante. Le mélange
réactionnel est
chauffé la nuit au reflux puis dilué alors par du dichlorométhane et versé
dans 50 ml d'une
solution de soude aqueuse à 20%. La phase organique est isolée et la phase
aqueuse
extraite par du dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées par
une
solution saturée en NaCI, séchées sur sulfate de sodium, filtrées puis
évaporées sous
pression réduite. Une chromatographie éclair sur gel de silice (CH2C12/MeOH :
95/5 puis
9/1) permet d'isoler 470 mg du produit attendu.
Point de fusion= 194 C.
Miçroanalyses élémentaires :
C% H% N%
Calculé : 70,56 6,71 16,46
Trouvé : 70,35 6,80 16,36
Spectrométrie de masse (ESI +, m/z) : 256,1 (M+H) +; 278,1 (M+Na)+.
EXEMPLE 3
N-(S-Chloroindol-1 yl)-1 [2-(4-méthylpdpérazin-1 -yl)éthylj-I,2,S,6-
tétrahydropyridine-3-
carlroxamide
A une solution de 782 mg du composé de la préparation 3 dans 12 ml de
dichlorométhane
anhydre, préalablement refroidie à -20 C, sont ajoutés 4,30 ml d'une solution
2M de
triméthylaluminium dans l'hexane. La solution est agitée pendant 1 h 30 sous
azote en
laissant remonter progressivement la température vers la température ambiante.
1,05 g
d'une solution du composé de la préparation 5 dans 8 ml de dichlorométhane
anhydre, est
alors ajouté. Le mélange est chauffé à reflux sous azote pendant 16 heures. Au
mélange
réactionnel refroidi à 0 C, sont ajoutés 100 ml d'une solution aqueuse de HCI
1M
(addition lente au début), puis 250 ml d'eau. Une première extraction par 3 x
100 ml de
dichlorométhane élimine l'excès de N-amino-5-chloroindole. La phase aqueuse
est
alcalinisée avec une solution saturée de carbonate de sodium jusqu'à pH 10 et
extraite avec
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3 x 100 ml de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de
sodium,
filtrée et concentrée sous pression réduite. Une chromatographie sur colonne
de silice
(NH4OH/MeOH/CH2C12 : 1/1/98 jusqu'à 2/18/80) suivie d'une recristallisation
dans 15 ml
d'un mélange iPrOH/AcOEt (1/2) permet d'obtenir 470 mg du produit attendu.
Point de,fusion_ 157 C.
Miçroanalyses élémentaires :
C% H% N%
Calculé : 62,75 7,02 17,42
Trouvé : 62,50 6,92 17,23
Spectrométrie de masse (ESI +, m/z) : 402 (M+1).
Infi~arouge (v,m_I) :
2946 à 2814 (v cg) ; 1681 (v co) ; 1650 ; 1531 ; 1465.
F-XEMPLE 4
N-(Indnl-1 yl)-1 -12-13-(éthaa,ycarbonyi)-1,2,5,fr-tétrulzydropyriatin-I
ylj~étlzylJ 1,2,5,6-
tétrahydropyridine-3-carboxamide
1 g du composé de la préparation 2 est solubilisé dans 10 ml de
dichlorométhane anhydre
puis le mélange réactionnel est refroidi à-20 C. 5,5 ml d'une solution de
triméthylaluminium 2M dans l'hexane sont ajoutés et la réaction est agitée
1h30 en laissant
évoluer la température. Une solution de 1,5 g du composé de la préparation 6
dans 5 ml de
dichlorométhane est ajoutée et la réaction est chauffée 12 heures au reflux.
Le mélange
réactionnel est dilué par du dichlorométhane puis versé dans une solution de
soude aqueuse
à 20%. La phase organique est extraite, d'abord lavée par une solution de
soude à 20%,
puis par une solution saturée en NaCI. La phase organique est séchée sur
sulfate de
sodium, filtrée puis évaporée sous pression réduite. Une chromatographie
éclair sur gel de
silice (AcOEt puis AcOEt/CH3OH : 95/5) permet d'isoler 0,180 mg du produit
attendu.
Point de fusion : 82 C.
Microanalyses élémentaires
C% H% N%
Calculé : 67,63 6,91 13,72
Trouvé : 67,41 7,09 13,63
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Infjnrouge (v,,,,_i) :
3265 (v NH) ; 2948 ; 2915 ; 2802 (v c_H) ; 1708 ; 1673 (v c_o) ; 1646 ; 1614 ;
1519 (v c=c)
; 1459 ; 1436 (8 c_,u) ; 1371 ; 1351 (v c_N) ; 1261 ; 1223 ; 1194 (v c-0)=
EXEMPLE S
(4aSR,IIaRS,I1bSR)-1 Allyl-1,2,3,4,4a,11,lla,llb-
octahydropyrido[2;3':3,4]Fyrrolo-
[1,2-aJindoi-5-one
A une solution de 80 mg du composé de la préparation 7 dans 3 ml de
dichlorométhane, est
ajouté de l'acide trifluoroacétique à température ambiante. Le mélange est
agité à
température ambiante pendant 6 h. Le milieu réactionnel est concentré sous
pression
réduite. Le résidu est repris par du dichlorométhane et de l'eau. Du carbonate
de potassium
est ajouté jusqu'à pH basique de la phase aqueuse. Après séparation des
phases, la phase
aqueuse est extraite par du dichlorométhane. Les phases organiques sont
rassemblées,
filtrées et concentrées sous pression réduite. Une chromatographie sur colonne
de gel de
silice (cyclohexane/acétate d'éthyle : 1/1) permet d'isoler 36 mg du produit
attendu.
Point de_ fusion _ 163 C.
Spectrométrie de masse_(ES +, m/z) : 291 (M+Na)+.
Microanalyses élémentaires :
C% H% N%
Calculé : 76,09 7,51 10,44
Trouvé : 76,00 7,61 10,37
EXEMPLE 6
(4aSR,11 aSR,ll bRS)-1,2,3,4,4a,11,1la,11 b-Octahydro-1, 6, 6a-triaza-
benzo(aJ.f luorén-5-
one
A une solution de 0,56 g du composé de la préparation 8 dans 18 ml d'éthanol
et 9 ml
d'eau à 0 C, sont successivement ajoutés 1,14 g de zinc et 1,67 g de carbonate
d'ammonium. Le mélange est agité à 0 C pendant 20 min puis, filtré. Le solide
est lavé
avec de l'eau et du dichlorométhane. Les phases du filtrat sont séparées. La
phase aqueuse
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est extraite par du dichlorométhane à deux reprises. Les phases organiques
sont réunies,
séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. Le résidu
est purifié par
chromatographie sur colonne de gel de silice (dichlorométhane/méthanol : 9/1)
pour
conduire à un mélange de composés. Ce mélange est alors dissous dans 10 ml de
dichlorométhane anhydre et refroidi à -20 C sous atmosphère d'azote. A cette
solution, est
additionné 1,2 ml d'une solution 2 M de triméthylaluminium. Le mélange
réactionnel est
agité à -20 C pendant 90 min puis, porté au reflux pendant 16 h avant d'être
refroidi et
jeté dans 24 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 M. Les phases
sont
séparées. Du carbonate de potassium est ajouté à la phase aqueuse jusqu'à
l'obtention d'un
pH basique. Cette solution est alors extraite par du dichlorométhane à deux
reprises. La
phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous
pression
réduite. Une chromatographie sur colone de gel de silice (acétate
d'éthyle/méthanol : 9/1)
permet d'obtenir 158 mg du produit attendu.
Point de, fusion _ 211 C.
Spectrométrie de masse (ES +, m/z) : 266 (M+Na)+ ; 244 (M+H)+.
Microanalyses élémentaires :
C% H% N%
Calculé : 69,11 7,04 17,24
Trouvé : 68,89 7,21 17,11
EXEMPLE 7
(SaS,12aR,12bR,12cR) ou (5aR,12aS,12bS,12cS) 2,3,Sa,12a,12b,12c-Hea:ahydro-
IH,4hT-
3a,9b,11-tria.zabenzo[aJnaphtho[2,1,8-cdeJazulène-1U,12(ShT,I1H)-dione
(énantïomère q)
Stade A : (1SR,7aRS,12aSR,12bSR)-12-(Aminocarbonyl)-9-chloro-
1,2,3,4,6,7,7a,12,-
12a,-12b-décahydroindolo[2,3-aJquinolizine-1-carboxylate d'éthyle
Une solution de 385 mg du composé de la préparation 9 dans 6 ml de THF anhydre
est
ajoutée, en une seule fois à l'aide d'une seringue, à une solution de 2,33 g
de KOCN et
4,43 ml d'acide trifluoroacétique dans 12 ml de THF anhydre. Le mélange
réactionnel est
agité à température ambiante sous azote pendant 2 h. Après élimination du
solvant sous
vide, du dichlorométhane (30 ml) est ajouté au résidu. La phase organique est
extraite par
une solution de HCl (1M, 6 x 10 ml). La phase aqueuse est ajustée à pH 9 à
l'aide de
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NazCO3 et extraite avec du dichlorométhane (3 x 20 ml). La phase organique est
séchée sur
Na2SO4, filtrée et évaporée sous vide pour donner 500 mg du produit attendu.
Le produit
est engagé aussitôt dans l'étape suivante.
Stade B : (5aRS,12aSR,12bSR,12cSR)-7-Chloro-2,3,5a,12a,12b,12c-hexahydro-1H,4H-
3a,9b,11-triazabenzo[aJnaphtho[2,1,8-cdeJazulène-10,12(5H,11H)-dione
Une solution de 500 mg du produit du stade A précédent dans 25 ml d'éthanol
est traitée
par 6,36 mg de K2C03. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 1 h.
Après
élimination du solvant sous vide, de l'eau (50 ml) est ajoutée et extraite
avec du
dichlorométhane (3 x 20 ml). La phase organique est séchée sur NaZSO4, filtrée
et évaporée
sous vide. Une cristallisation dans de l'éthanol (50 ml) permet d'obtenir 220
mg du produit
attendu.
Point de_ fusion : 243 C.
Spectrométrie de masseIE, m/z) : 331.
Miçroanalyses élémentaires :
C% H% N%
Calculé : 61,54 5,47 12,66
Trouvé : 61,39 5,54 12,58
Stade C : (5aRS,12aSR,12bSR,12cSR)-2,3,5a,12a,12b,12c-Hexahydro-1H,4H-3a,9b,11-
triazabenzo[aJnaphtho[2,1, 8-cdeJazulène-10,12(5H,11H)-dione
A une solution de 109 mg du composé du stade B précédent dans 10 ml de THF
anhydre
additionnée de 140 l de triéthylamine, une pointe de spatule de Pd/C 10 %
est ajoutée.
Le réacteur est purgé en effectuant plusieurs cycles vide-azote puis, le
milieu réactionnel
est placé sous atmosphère d'hydrogène et agité à température ambiante pendant
24 h. Le
mélange est filtré sur célite et le solvant, éliminé par évaporation. Au
résidu, est rajoutée
une solution de HCl (1M, 30 ml) ; le milieu est extrait ensuite par du
dichlorométhane (3 x
20 ml). La phase aqueuse est amenée à pH 9 à l'aide de Na2CO3 et extraite par
dichlorométhane (3 x 20 ml). La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée
et évaporée
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sous vide. Une cristallisation dans un minimum d'éthanol permet d'obtenir 65
mg du
produit attendu.
Point de, fusion : 255 C
Spectrométrie de masse (IE, m/z) : 298.
Microanalyses élémentaires :
C% H% N%
Calculé : 68,67 6,44 14,13
Trouvé : 68,56 6,53 14,10
Stade D : (5aS,12aR,12bR,12cR) ou (SaR,12aS,12bS,12cS)-2,3,Sa,12a,12b,12c-
Hexahydro-1 H,4H-3a, 9b,11-triazabenzo[aJnaphtho[2,1, 8-cdeJazulène-
10,12(SH,11H)-dione (énantiomère a)
Le composé du stade C précédent est dédoublé par cristallisation fractionnée
des sels
diastéréomères préparés par addition sur une solution méthanolique soit, d'une
solution
d'acide (-)-di-O, O' para-toluyl-L-tartrique soit, d'une solution d'acide (+)-
di-O, O' para-
toluyl-D-tartrique. Après séparation du sel diastéréoisomère, la base est
isolée selon un
traitement classique.
Point de,fusion : 250 C
Pouv-oir rotatoire caD = + 95 (c = 1 dans CHCl3).
-------------
Miçroanalyses élémentaires :
C% H% N%
Calculé : 68,15 6,48 14,03
Trouvé : 68,12 6,62 14,01
EXEMPLE 8:
(5aS,12aR,12bR,12cR) ou (5aR,12aS,12bS,12cS)-2,3,5a,12a,12b,12c-Hexahydro-
1H,4H-
3a,9b,11-triazabenzo[aJnaphtho[2,1,8-cdeJazulène-10,12(SH,11H)-dione
(énantiomère
)6)
Le composé du stade C de l'exemple 7 est dédoublé par cristallisation
fractionnée des sels
diastéréomères préparés par addition sur une solution méthanolique soit, d'une
solution
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d'acide (-)-di-O, O' para-toluyl-L-tartrique soit, d'une solution d'acide (+)-
di-O, O' para-
toluyl-D-tartrique. Après séparation du sel diastéréoisomère, la base est
isolée selon un
traitement classique.
Point de_ficsion_ 250 C
Pouvoir rotatoire_ aD =- 95 (c = 1 dans CHCl3).
Miçroanalyses élémentaires :
C% H% N%
Calculé : 68,15 6,48 14,03
Trouvé : 68,12 6,57 13,98
EXE1kiI'LE 9.
N-(Indal-1-yl)-1 [2-(4-m~hylpipérazin-I yl)ëthylj-1,2,S,6-tétrahydrvpyridine 3-
carbvxamlde
1 g du composé de la préparation 10 est solubilisé dans 10 ml de
dichlorométhane anhydre
puis le mélange réactionnel est refroidi à-20 C. 5,5 ml d'une solution de
triméthylaluminium 2 M dans l'hexane sont ajoutés et la réaction est agitée
1h30 en
laissant évoluer la température. Une solution de 1,5 g du composé de la
préparation 10
dans 5 ml de dichlorométhane est ajoutée et la réaction est chauffée 12 heures
au reflux. Le
mélange réactionnel est dilué par du dichlorométhane puis versé dans une
solution de
soude aqueuse à 20%. La phase organique est extraite, d'abord lavée par une
solution de
soude à 20%, puis par une solution saturée en NaCI. La phase organique est
séchée sur
sulfate de sodium, filtrée puis évaporée sous pression réduite. Une
chromatographie éclair
sur gel de silice (CHZC12/CH3OH : 95/5, puis 9/1 et 8/2) permet d'isoler 380
mg du produit
attendu.
Point de fusion= 130 C.
Miçroanalyses élémentaires :
C% H% N%
Calculé : 68,63 7,95 19,06
Trouvé : 68,49 8,09 18,93
Infj~arouge (vc._i) :
3054 (v -c_H) ; 2935 (v c_Id ; 2795 (v N cH3) ; 1681 (v c-o) ; 1646 ; 1614 (v
c-c) ; 1521 (8
NH) ; 1458 (8 c_H) ; 1372 (v c_N).
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-52-
EXE1kiPLE 10:
lY (Indol-1 yl)-1-(2 pipéridin-1 yl-éthyl)-1,2,5,6-tétrahydropyridine-3-
carboxamide
Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 9 en utilisant le composé
de la
préparation 11 à la place du composé de la préparation 10.
Une chromatographie éclair sur gel de silice (CH2C12/CH3OH : 9/1 puis 8/2)
permet
d'isoler 240 mg du produit attendu.
Point de,fusion_ 65 C.
Microanalyses élémentaires :
C% H% N%
Calculé : 69,78 8,09 15,50
Trouvé : 69,98 8,17 15,40
Infrarouge (vc.-i) :
3238 (v Nu); 2931 (v c-H) ; 2788 (v N-CH2) ; 1672 (v c_o) ; 1643 (v c-c) ;
1521 (8 N H);
1459 (S c-H) ; 1370 (v c-N).
EXEMPLE 11:
(4aSR,11aRS,11bSR)-I .Allyl-1,2,3,4,4a,11,11a,Ilb-octahydropyrido12
;3':3,4jpyrrolo
[1,2-ajindol-5-one
A une solution de 80 mg du composé de la préparation 12 dans 3 ml de
dichlorométhane,
est ajouté de l'acide trifluoroacétique à température ambiante. Le mélange est
agité à
température ambiante pendant 6 h. Le milieu réactionnel est concentré sous
pression
réduite. Le résidu est repris par du dichlorométhane et de l'eau. Du carbonate
de potassium
est ajouté jusqu'à pH basique de la phase aqueuse. Après séparation des
phases, la phase
aqueuse est extraite par du dichlorométhane. Les phases organiques sont
rassemblées,
filtrées et concentrées sous pression réduite. Une chromatographie sur colonne
de gel de
silice (cyclohexane/acétate d'éthyle : 1/1) permet d'isoler 36 mg du produit
attendu.
Point defusion : 163 C.
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Spectrométrie de masse (ES +, m/z) : 291 (M+Na)+.
Miçroanalyses élémentaires
C% H% N%
Calculé : 76,09 7,51 10,44
Trouvé : 76,00 7,61 10, 3 7
EXEMPLE 12 :
N-(1H Indal-1 yl)-N~-(3 pyridinyt)urée
Une solution de 1,14 g du composé de la préparation 13 dans 38 ml de toluène
est portée à
reflux sous argon jusqu'à disparition totale de la matière première (2 h). A
l'isocyanate de
3-pyridyle intermédiairement obtenu et refroidi à 0 C, sont ajoutés 995 mg de
N-
aminoindole dans 38 ml de dichlorométhane. L'agitation est poursuivie à
température
ambiante pendant 24 h. Le précipité formé est filtré et agité 12 h dans l'eau
(10 ml). Après
filtration et lavage par du pentane, le solide est repris dans un mélange de
dichlorométhane
/ méthanol (90 / 10 ). Le solide, après filtration, est séché sous vide
phosphorique pour
conduire au produit attendu.
Point de,fusion_ 202,5 C.
EXEMPLE 13:
N-(2,3-1)ihXârcr-IH-indQl-1 yI~-N'-{3 Pyriaiinyi)urëe
Une solution de 942 mg du composé de la préparation 13 dans 30 ml de toluène
est portée
à reflux sous argon jusqu'à disparition totale de la matière première (lh 30).
L'isocyanate
de 3-pyridyle intermédiairement obtenu est refroidi à 0 C et 824 mg de N-
aminoindoline
sont ajoutés en solution dans 30 ml de dichlorométhane. L'agitation est
ensuite poursuivie
à température ambiante pendant 15 h. Le précipité formé est filtré et lavé par
de l'éther
diéthylique ; il constitue un premier lot. Les eaux mères sont concentrées. Le
résidu est
repris dans le minimum de dichlorométhane, et de l'éther diéthylique est
ajouté. Après
filtration, le précipité formé constitue un deuxième lot qui est recristallisé
dans l'acétate
d'éthyle.
Point de,fusion : 197 C.
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ETLTDE PHARMACOLOGIQUE DES DERIVES DE LINVEN7'ION
EXEMPLE A
Protection vis-à-vis de l'apoptose induite in vitro sur cultures de cellules
gliales
Il a été recherché si les dérivés de l'invention protégeaient des cultures de
cellules gliales
de l'apoptose provoquée par une déprivation en oxygène et en glucose (OGD)
suivie d'une
reperfusion.
Des cellules gliales sont isolées de cerveaux de rats Sprague Dawley nouveau-
nés et mises
en culture. Elles sont soumises à l'OGD pendant 3 heures en les plaçant dans
un milieu
sans glucose et en anaérobie dans un incubateur (5 % C02, 95 % N2).
La reperfusion est assurée en replaçant les cultures dans le milieu normal
[Dulbecco's
modified Eagle serum (DMEM)] additionné de 10 % de sérum foetal de veau, 2 mM
de
glutamine et 50 g/ml de gentamicine pendant 18 heures.
La teneur des cultures en adénosine triphosphate (ATP) est mesurée à la fin de
la période
OGD pour évaluer le degré d'ischémie, à l'aide du kit BIOLUMINESCENT
(luminescence
de la luciférase).
Le degré d'apoptose est quantifié par le comptage des noyaux d'astrocytes
marqués au
colorant fluorescent HOECHST 33258 spécifique de l'ADN.
Les composés de l'invention sont ajoutés au milieu à la concentration de 10 M
pendant
toute la durée de l'OGD et de la reperfusion.
Les résultats sont exprimés en pourcentage de diminution de la mort cellulaire
par rapport
aux cultures témoins soumises à l'ischémie par OGD et à la reperfusion.
Il est montré que les dérivés de l'invention n'ont aucun effet sur le taux
d'ATP : ils ne
réduisent donc pas l'ischémie.
En revanche, ils diminuent fortement la mort cellulaire par apoptose.
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TABLEA U I
Réduction de la mort cellulaire
Exemples % de réduction
Exemple 1 70
Exemple 4 60
Exemple 6 22
Exemple 7 35
Exemple 9 44
Exemple 10 60
Exemple 11 44
Exemple 12 59
Ces résultats montrent que les composés de l'invention sont capables de
protéger les
cellules gliales de la mort cellulaire de type apoptose sans modifier le
métabolisme
énergétique.
A ce jour aucune substance issue de synthèse chimique n'est connue pour avoir
cet effet in
vitro.
EXEMPLE B
Protection vis-à-vis de la neurodégénérescence induite par l'iboténate chez
des souris
nouveau-nés
L'iboténate, agoniste des récepteurs de N-méthyl-D-aspartate (NMDA),
administré par voie
intracérébrale chez la souris nouveau-né, provoque des lésions d'origine
excitoxiques au
niveau du néocortex et de la substance blanche sous-jacente.
L'injection d'iboténate est réalisée chez les souris nouveau-nés de 5 jours
(P5). Les composés
de l'invention sont administrés par voie i.p. à la dose de 20 mg/kg [soit
simultanément]
(P5), [soit 8, 24 ou 48 heures après l'induction des lésions].
Les animaux sont sacrifiés 24 heures (P6) à 120 heures (P 10) après
l'induction des lésions
et le volume de lésions mesuré au niveau du cortex et de la substance blanche.
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Des marqueurs cellulaires ont été appliqués sur les coupes de cerveaux
d'animaux sacrifiés
à différents temps après l'administration d'iboténate et du composé de
l'invention : (1) la
caspase 3 clivée, marqueur d'apoptose ; (2) l'isolectine, marqueur de
l'activation
microgliale ; (3) la protéine gliale fibrillaire acide (GFAP), marqueur de
l'astrogliose.
TABLEA U II : Exemple 1
Diminution de la taille des lésions par rapport aux contrôles (%)
Temps du sacrifice (h)
Neuroprotection (injection simultanée à 0 h)
8 24 48 72 120
cortex 39 40 44 52 46
substance blanche 66 61 52 56 62
Effet réparateur (injection différée, sacrifice à 120 h) Délai d'injection
après l'iboténate (h)
8 24 48
cortex 57 39 10
substance blanche 59 61 26
Diminution de l'intensité des marqueurs par rapport aux contrôles (%)
Temps du sacrifice (h)
8 24 48 72 120
Caspase 3 clivée (apoptose) 66 71
Isolectine (activation microgliale) 39 39 35 35 41
GFAP (astrogliose) 24 115 25 31 39
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TABLEAUIII: Diminution de la taille et de l'intensité
Diminution de la taille des lésions (%), injection simultanée, sacrifice à 24
et 120 h
Exemple 2 Exemple 3 Exemple 4
24 h 120 h 24 h 120 h 24 h 120 h
Cortex - 63 53 50 NS NS
Substance blanche - 38 70 56 NS NS
Diminution de la taille des lésions (%), injection simultanée, sacrifice à 24
et 120 h
Exemple 9 Exemple 12 Exemple 13
24h 120h 24h 120h 24h 120h
Cortex - 50 - 64 - 28
Substance blanche - 56 - 58 11
Diminution de l'intensité des marqueurs par rapport aux contrôles (%)
Exemple 2 Exemple 3 Exemple 4
24h 120h 24h 120h 24h 120h
Caspase 3 clivée (apoptose) 51 - 56 - NS -
Isolectine (activation microgliale) 50 - 50 - NS -
GFAP (astrogliose) - 46 44 NS
De plus, l'effet réparateur a été testé pour l'exemple 2 qui montre encore une
réduction de
la taille des lésions de 27 % sur le cortex et 37 % sur la substance blanche
lorsqu'il est
injecté 24 heures après l'iboténate, au moment où les lésions se sont déjà
développées.
EXEMPLE C
Effet des composés de l'invention sur la différenciation cellulaire de
cellules souches
Les cellules souches embryonnaires de souris (ES) sont isolées à partir de la
masse
cellulaire interne du blastocyte. Suivant les conditions de culture, elles
peuvent se
multiplier de façon illimitée ou se différencier pour donner naissance à
différents types
cellulaires. Les cellules ES se différencient en précurseurs neuraux qui, à
leur tour,
évoluent vers une population hétérogène de cellules composées d'astrocytes,
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d'oligodendrocytes et de différents types de neurones (GABAergique,
glutamatergiques,
dopaminergiques, cholinergiques, glycinergiques ...) (Okabe S., Forsberg-
Nilsson K., Spiro
A.C. et coll., Mechanisms of Development, (1996), 59, 89-102 ; Brüstle O.,
Spiro A.C.,
Karram K. et coll., Proc Natl Acad Sci USA, (1997), 94, 14809-14814 ; Guan K.,
Chang,
Rolletschek A. et coll., Cell Tissu Res, (2001), 305, 171-176). L'addition au
milieu de
culture de certains inducteurs de différenciation tels que l'acide rétinoïque
(AR) facilite
l'orientation des cellules ES vers la voie neuronale (Strübing C., Ahnert-
Hilger G., Shan J.
et coll., Mechanisms of Development, (1995), 53, 275-287). L'obtention d'une
population
homogène de neurones constitue une étape clef dans la perspective du
traitement des maladies
neurodégénératives, soit à partir d'une transplantation d'ES, soit pour la
différenciation des
ES du patient.
L'expérience se déroule de la manière suivante : 12 heures après la
répartition des cellules
ES confluentes en subculture, elles sont traitées par les composés de
l'invention aux
concentrations de 0,1 ; 1 et 10 M et par AR (1 M). Le traitement est
renouvelé tous les
2 jours et les extraits cellulaires réalisés 3 heures après chaque traitement
le 1" jour
(3 heures), le 4èi1e jour (D4) et le 8eme jour (D8) pour la quantification des
marqueurs par
Q-RT-PCR (quantitative reverse transcription polymerase chain reaction).
Ces marqueurs sont la nestine, marqueur des précurseurs neuraux ; la
synaptophysine,
marqueur de la différenciation neuronale et de la plasticité synaptique ; la
TH, marqueur de
la différenciation en neurones de type dopaminergique ou noradrénergique ;
l'acide
glutamique décarboxylase (GAD), marqueur de différenciation des ES vers des
neurones
GABAergiques ; le GFAP, marqueur spécifique des astrocytes.
Après 8 jours d'exposition, l'exemple 2 à 1 M augmente la synaptophysine (229
37 %;
p < 0,05), la TH (253 62 %) et le GFAP (67 %) indiquant que l'exemple 2 est
capable
d'induire, à partir de cellules souches embryonnaires, l'apparition d'un
phénotype neuronal
et la différenciation des précurseurs neuronaux se fait en faveur de neurones
dopaminergiques ou noradrénergiques et non GABAergiques. Parallèlement,
l'exemple 2
permet la différenciation des cellules souches en cellules gliales nécessaires
à la survie du
neurone.
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EXEMPLE D
Effet des composés de l'invention sur la réaction gliale dans un modèle de
maladie de
Parkinson chez la souris
L'injection unilatérale de 6-OHDA dans le striatum de souris à l'aide d'une
micro seringue
(0,5 l d'une solution dosée à 8 g/ l) provoque dès le 3ème jour, une
dégénérescence des
neurones TH positifs du striatum, qui s'accompagne, à partir du 7ème jour,
d'une perte
neuronale également dans la substantia nigra, à l'instar de ce qui s'observe
dans la maladie
de Parkinson chez l'homme. La dégénérescence des neurones dopaminergiques
s'accompagne d'une hyper réactivité gliale, mise en évidence par
l'augmentation des
cellules marquées au GFAP.
Les composés de l'invention sont administrés par voie intrapéritonéale à
raison d'une
injection unique de 20 mg/kg 10 minutes après l'injection intracérébrale du 6-
OHDA. Un
groupe de souris est sacrifié à 3 jours, l'autre à 7 jours.
La surface occupée par les astrocytes, marquée par le GFAP, est
significativement
augmentée dans le striatum du côté lésé, traduisant la réaction astrocytaire.
Une injection unique de l'exemple 1 réduit de 13 % la surface occupée par les
astrocytes
dans le striatum, évaluée à 7 jours, par rapport au groupe contrôle ayant reçu
la 6-OHDA et
le solvant.
Une injection unique de l'exemple 3 réduit de 28 % la surface occupée par les
astrocytes
dans le striatum, évaluée à 7 jours, par rapport au groupe contrôle ayant reçu
la 6-OHDA et
le solvant. On constate une quasi normalisation par rapport aux animaux sains.
Parallèlement, sous l'effet de l'exemple 3, la réactivité microgliale reste
augmentée à 3
jours, permettant ainsi à la microglie de jouer son rôle dans l'élimination
des débris, puis
diminuée à 7 jours rapprochant ainsi le striatum lésé de celui des animaux
sains.
Cette expérience suggère la capacité des dérivés de l'invention de protéger la
neurodégénérescence dans des maladies neurodégénératives comme la maladie de
Parkinson.
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Ces propriétés pourraient s'étendre à d'autres pathologies neurodégénératives
comme la
maladie d'Alzheimer, la maladie de Huntington, la sclérose latérale
amyotrophique, la
sclérose en plaque, le vieillissement pathologique, l'accident vasculaire
cérébral, ainsi que
dans des désordres psychiatriques comme la dépression, la schizophrénie, les
démences
séniles.
EXEMPLE E
Effets neuroprotecteurs et neurotrophiques des composés dans un modèle de
neurodégénération in vitro
L'étude est menée sur des cultures primaires mésencéphaliques embryonnaires
mixtes,
neurones et glie, en présence ou non d'un inducteur neurotoxique,
l'époxomicine.
Les cellules sont obtenues à partir d'embryons de rates au 14ème jour de la
gestation.
Le mésencéphale est disséqué, les tissus prélevés et dissociés par la tryptine
puis
mécaniquement. Les cellules, viables, sont ensemencées en plaques 96 puits et
supplémentées en sérum de cheval.
Les composés sont ajoutés à des concentrations s'étalant de 100 nM à 100 M en
présence
ou non d'époxomicine (50 nM). L'époxomicine est un inhibiteur sélectif
puissant du
protéasome connu pour induire la mort cellulaire via des mécanismes
apoptotiques.
L'inhibition du complexe ubiquitin-protéasome reproduit également les
caractéristiques de
la maladie de Parkinson.
Après 48 heures, les cellules sont décollées, fixées et marquées par un
anticorps
reconnaissant la protéine NeuN exprimée par l'ensemble de la population
cellulaire
(neurones et glie).
Les résultats sont exprimés en pourcentage du point contrôle, en présence ou
en absence
d'époxomicine.
L'époxomicine, après 48 heures, induit une perte neuronale de 82 % par rapport
aux
cellules non traitées et une perte sur l'ensemble de la population cellulaire
légèrement
inférieure à 70 % par rapport aux cellules non traitées par l'époxomicine.
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Les composés de l'invention testés en absence d'époxomicine présentent un
effet
neurotrophique s'ils augmentent la survie neuronale. En présence
d'époxomicine, c'est
leur pouvoir neuroprotecteur qui est mis en évidence lorsque les composés
augmentent la
survie neuronale.
Certains composés présentent les deux propriétés neuroprotectrices et
neurotrophiques,
d'autres sont soit l'une, soit l'autre.
Résultats
Composés neuroprotecteurs et neurotrophiques : l'exemple 2 double la survie
neuronale
entre 100 nM et 30 M, en l'absence d'époxomicine (neurotrophique). A des
concentrations supérieures ou égales à 10 M, il présente des propriétés
neuroprotectrices.
Composés neuroprotecteurs : l'exemple 8 et l'exemple 13 induisent une
augmentation de
la survie neuronale de l'ordre de 75 et 145 %, respectivement, par rapport à
leur contrôle, à
100 M.
Composés neurotrophiques : l'exemple 9 est neurotrophique avec une EC50 de
10,5 M.
EXEMPLE F
Effets neuroprotecteurs et stimulation du phénotype catécholaminergique in
vitro
L'étude est réalisée sur un modèle in vitro de cultures primaires
mésencéphaliques de rat
dans lequel une mort des neurones dopaminergiques se développe spontanément et
sélectivement lorsque les cellules maturent. Les conditions de cultures ont
été définies en
détail dans diverses publications (Douhou et coll., J. of Neurochemistry,
(2001), 78, 163-
174). Les milieux de culture sont changés quotidiennement et dans ces
conditions, les
neurones dopaminergiques mais pas les autres neurones tels les neurones GABA-
ergiques
dégénèrent spontanément. Des facteurs trophiques naturels de l'organisme tels
le GDNF
(glial cell derived neurotrophic factor) ont montré un effet protecteur vis-à-
vis des
neurones dopaminergiques dans ce modèle.
Les effets des exemples 1 et 12 ont été testés à 3 concentrations. L'effet est
analysé en
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mesurant le taux de capture de la dopamine triciée et le nombre de neurones
survivants par
marquage de la tyrosine hydroxylase avec un anticorps fluorescent.
Les exemples 1 et 12 augrnentent significativement à 30 M la survie
cellulaire et le taux
de capture de la dopamine triciée.
Discussion
Les exemples A (in vitro) et B (in vivo) montrent que les dérivés de
l'invention exercent
leur protection au niveau de la microglie. Or, l'activation gliale est le
dénominateur
commun aux maladies neurodégénératives.
L'activation microgliale est la réponse précoce du système nerveux central à
une variété de
stimuli pathogènes qu'ils soient traumatiques, inflammatoires, dégénératifs ou
ischémiques
(Ito D., Tanaka K., Suzuki S. et coll., Stroke, (2001), 32, 1208-1215). Les
cellules gliales
exercent à la fois un effet bénéfique en éliminant les débris délétères et en
sécrétant des
facteurs neurotrophiques et un effet cytotoxique en relarguant des radicaux
libres oxygénés
ou des cytokines inflammatoires responsables de l'apoptose des neurones ou des
astrocytes
(Smith M.E., van der Maesen K., Somera F.P., JNeurosci Res, (1998), 54, 68-
78).
L'exemple D met tout particulièrement en évidence la capacité des dérivés de
l'invention à
diminuer la réactivité de la microglie à 7 jours sur un modèle de maladie de
Parkinson,
alors qu'à 3 jours l'activation de la microglie, non modifiée, lui permet
d'exercer son effet
bénéfique.
De plus, l'exemple B montre que les composés de l'invention protègent
également la
substance grise, c'est-à-dire les corps cellulaires neuronaux et leurs
dendrites, et la substance
blanche, essentiellement formée de fibres myélinisées et non myélinisées, et
des cellules
gliales. Ainsi, les pathologies visées concernent aussi bien des affections
touchant la
substance grise que la substance blanche.
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Enfin, les dérivés de l'invention sont capables non seulement de limiter la
mort neuronale
(exemples A, B, D, E et F), mais ils induisent, à partir des cellules souches
embryonnaires
de l'espèce considérée, l'apparition d'un phénotype neuronal de type
dopaminergique ou
noradrénergique ainsi que la différenciation des cellules souches en cellules
gliales
nécessaires à la survie des neurones (exemple C).
Ainsi, les dérivés de l'invention revendiquent, à partir d'un mécanisme
commun, un
éventail très large de pathologies neurodégénératives ayant pour origine un
stimulus
neurodégénératif, traumatique, inflammatoire, viral, ischémique, génétique,
excitotoxique,
ou un stress, ou encore des défauts de la neurogenèse, incluant la maladie
d'Alzheimer, les
formes de démences plus précoces comme le MCI, la maladie de Parkinson, la
maladie de
Huntington, la sclérose en plaque, les maladies du motoneurone comme la
sclérose latérale
amyotrophique, les défauts de perfusion cérébrale comme l'accident vasculaire
cérébral
d'origine thrombotique, hémorragique, ou consécutifs à la chirurgie cardiaque,
l'épilepsie,
les affections à virus (HIV) ou à prion, tous les phénomènes de
neuroplasticité retrouvés
dans les désordres psychiatriques : l'autisme (Wickelgren I., Science, (2005),
308, 1856-
1558), la dyslexie, la schizophrénie, la dépression, l'hyperactivité avec
attention déficitaire
(ADHD) ainsi que toutes les pathologies de la substance blanche comme les
lésions de
leucomalacie périventriculaire du prématuré, l'atrophie de la substance
blanche cérébrale liée
au vieillissement, à l'hypertension et conduisant à une démence, les lésions
de leucoakaryose
observées dans l'hypertension artérielle chronique, en particulier chez le
sujet âgé.
EXEMPLE G
Cvmpositian pharmaceutique
Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg
Composé de l'exemple 1
...............................................................................
...... 10 g
Hydroxypropylcellulose
...............................................................................
........ 2 g
Amidon de blé
...............................................................................
.....................10 g
Lactose
...............................................................................
............................... 100 g
Stéarate de magnésium
...............................................................................
.......... 3 g
Talc
...............................................................................
......................................... 3g
