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Nouveau procédé de production de formes
pharmaceutiques sèches hydrodispersibles et les
compositions pharmaceutiques ainsi obtenues.
On sait depuis de nombreuses années que par le côté de
l'exploration classique des propriétés pharmacologiques et
toxicologiques des médicaments, un des facteurs déterminants
de l'activité est l'aspect quantitatif de la résorption du
composant actif. La cinétique devient de plus en plus le
sujet d'études systématiques étant donné que l'intensité de
la réponse et souvent sa nature sont fonction de la
concentration obtenue au niveau de l'organe récepteur.
L'importance de ces études sur la pharmacocinétique, et par
conséquent sur la bio disponibilité, a mo,ntré tout l'intérêt
des modifications notamment galéniques apportées au cours de
la préparation des formes pharmaceutiques, principalement.en
vue d'obtenir celles les plus adaptées pour l'administration
par la voie digestive.
Le problème majeur de la faible résorption intestinale
des médicaments semble être lié au fait que celle-ci
s'effectue pendant un temps assez court sur une surface
réduite de l'intestin. Pour augmenter cette résorption, il
est donc important que le principe actif y soit convoyé
rapidement et complètement, sous une forme rendue soluble.
Les médicaments ont une faible solubilité dans l'eau ou
sont faiblement salifiables pendant le passage dans
l'estomac, de sorte qu'ils ne sont que partiellement
résorbés. La littérature antérieure a indiqué que la
résorption par voie digestive peut être modifiée d'une
manière favorable par l'étude de la taille des particules,
par l'adjonction d'agents tensio-actifs non ioniques
notamment, ainsi que par l'addition d'un agent solubilisant.
Par ailleurs, la micronisation du principe actif augmente
d'une manière adéquate la surface spécifique externe du
produit pulvérulent et constitue déjà une approche de_ce
problème. Toutefois, la micronisation n'est appropriée que
pour certaines formes pharmaceutiques, telles que des
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dispersions, ou comme charge dans des gélules. Elle ne peut
être une solution générale pour ce problème de résorption car
certains principes actifs sont difficiles à microniser
puisque trop fusibles ou ayant une structure chimique trop
fragile.
L'addition d'agents tensio-actifs peut augmenter la
solubilité de certains principes actifs et par là améliorer
la cinétique de résorption, mais cela ne permet pas
systématiquement d'obtenir des taux sanguins plus élevés. En
outre, il est souvent nécessaire d'ajouter des quantités
importantes d'agents tensio-actifs (de 25 à 50 %) pour
obtenir un résultat significatif. Cette amélioration dans le
passage par le tube digestif semble être le résultat d'une
diminution de tension superficielle impliquant une
augmentation de la perméabilité de la muqueuse digestive.
Néanmoins, ces quantités importantes d'agents tensio-actifs
s'accompagnent souvent d'un effet laxatif qui ne contribue
pas à une bonne absorption.
Une autre approche a consisté à ajouter un agent
émulsionnant et notamment un ester d'acide gras d'un hydrate
de carbone (sucrose ester) et procède d'un autre principe.
Cet ester augmente la lipophilie de la molécule et facilite
ainsi le passage à travers la barrière intestinale.
Néanmoins, ce type de processus ne donne de résultats
concluants qu'avec des molécules très lipophiles et nécessite
des concentrations élevées de cet ester.
Plus récemment, pour améliorer la résorption de
substances actives dont la solubilité dans les liquides
biologiques est faible, on a essayé d'augmenter la cinétique
de dissolution en produisant des dispersions solides. Ces
dispersions solides, telles que définies par Chiou et al,
dans J. Pharm. Sci. 60 (194) 1281-1302, ont consisté à
réaliser un système qui en fonction du processus, utilisé en
vue de leur production, peut présenter différentes structures
(voir Fort et al. Pharm Acta Helv. 61 (3) (1986) 69-88 ou
Bloc et al. Pharm Acta Helv. 62 (1987) 23-27) correspondant à
différents états cristallins. L'état vitreux, bien qu'il soit
considéré comme un état solide, comporte une phase liquide
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qui contribue à son désordre structural. Cet état vitreux est
peu ordonné et facile à rompre. Il contribue d'une manière
importante à une augmentation de la vitesse de dissolution,
notamment pour les substances peu solubles dans les milieux
aqueux. Cependant, malgré le grand nombre. de publications
relatives à la production de dispersions solides, tout
spécialement à base de Macrogols ou de Poloxamères, cette
technique n'a connu qu'un développement limité en raison de
la difficulté à la généraliser. Dans certains cas, la vitesse
de dissolution est grande. Dans d'autres cas, la vitesse de
dissolution est plus faible et tend à atteindre une valeur
asymptotique.
C'est ainsi que, pour un même principe actif et à des
concentrations semblables, on a constaté des variations très
importantes dans la vitesse de mise en solution selon la
nature de l'agent co-fondant. Il a même été constaté, dans
certains cas, l'impossibilité d'obtenir une solubilisation
complète du principe actif, même après un temps de contact
prolongé, ou surtout une tendance à la recristallisation.
Une autre voie d'approche de ce problème a été la
réalisation de dispersions solides d'un agent thérapeutique
dans un véhicule hydrophile ayant une solubilité accrue dans
le milieu aqueux. Cette approche consiste, tout d'abord, à
dissoudre le principe actif thérapeutique dans un solvant
organique très volatil, dans lequel on a ajouté un polymère
très hydrophile comme la polyvinylpyrrolidone. Ensuite, le
solvant est évaporé à sec pour former un co-précipité d'agent
thérapeutique et de polymère hydrophile.
Cette technique a permis d'obtenir une nette amélioration
de la cinétique d'absorption mais elle n'est pas adaptée à
tout type de principe actif. En outre, cette technique
nécessite souvent l'adjonction à la solution d'un agent
tensioactif qui augmente l'aptitude au mouillage par les
milieux digestifs et éventuellement limite le phénomène de
formation de cristaux survenant pendant la conservation de
dispersions solides. La formation de produits cristallins
contribue à une diminution de la vitesse de dissolution en
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fonction du temps (voir Kigudin et al Chem. Pharma. Bull 9
(1961) 866-872, Duchène D.Pharma 1 (11) (1985) 1064-1073).
Par ailleurs, cette technique nécessite la formation de
co-précipités dans un lactame très hydrophile, comme la
polyvinylpyrrolidone, ayant un poids moléculaire variant de
10.000 à 5.000, et d'un solvant oxygéné ou chloré ou des
mélanges de ceux-ci (voir brevet US-5776495).
Une approche plus récente se trouve dans le document
W02005/034920 au nom de Life Cycle Pharma qui décrit la
technique Melt Dose. Cette technique permet une meilleure
absorption orale des molécules ayant une faible solubilité
dans l'eau. Cette technique consiste à dissoudre les
molécules dans un solvant qui facilite la pénétration dans
l'épithélium du tube intestinal pour permettre le passage
dans le courant sanguin.
Le solvant décrit dans ce document est un véhicule qui
peut être hydrophobe ou hydrophile, qui est miscible à l'eau
et qui possède un point de fusion inférieur à 250 C. Le
solvant préféré est un polyéthylène glycol additionné ou non.
de Poloxamer 188.
Le stéarate de polyéthylène 32 n'est pas mentionné dans
ce document et le matériau inerte nécessaire pour la
pulvérisation du véhicule n'est pas la cellulose micro
cristalline mais le lactose.
La présente invention apporte une solution bien plus
simple et bien plus satisfaisante au problème de la mise en
solution et de la résorption intestinale des principes actifs
peu ou pas solubles dans l'eau ou non salifiables dans le suc
gastrique.
Le procédé selon l'invention consiste à réaliser une
dispersion d'un ou plusieurs principe(s) actif(s) dans un
ester d'acide gras de polyoxyéthylène 32 facilement fusible.
Cette dispersion est pulvérisée à chaud sur un excipient
granulaire en lit fluidisé. On distribue le mélange
pulvérulent ainsi formé dans des compositions pharmaceutiques
après dilution éventuelle par un excipient inerte non toxique
pharmaceutiquement acceptable. L'expression facilement
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fusible signifie ici que cet ester fond en dessous de 80 C
et plus particulièrement entre 40 et 50 C.
Selon une forme préférée de l'invention, on utilise comme
ester d'acide gras de polyoxyéthylène 32 un distéarate de
polyoxyéthylène 32 dont la fusion s'effectue aux environs de
50 C à 60 C. Le distéarate de polyoxyéthylène 32 est un
produit disponible commercialement. Un produit appartenant à
la même famille est vendu sous la marque Kessco PEG 1540 DS
(Stepan).
Selon une autre forme préférée de l'invention,
l'excipient granulaire est un matériau inerte comme la
cellulose, le dextrane, la silice colloïdale, les polymères
ou copolymères de vinylpyrrolidone, les poly
vinylpyrrolidones, les polymères acryliques comme le
polycarbophil et les produits similaires.
Un matériau granulaire préféré est la cellulose micro
cristalline et de préférence la qualité pharmaceutique
commercialisée sous la dénomination AVICEL PH et en
particulier la qualité vendue sous la dénomination AVICEL PH
105.
La teneur en principe actif dispersé dans l'ester d'acide
gras de polyoxyéthylène 32 peut varier dans des proportions
importantes car ces esters sont de très bons solvants. Il est
possible de réaliser aussi bien des solutions diluées que des
solutions concentrées.
Une concentration en principe actif préférée varie de 30
à 50 % de principe actif dans l'ester d'acide gras. De telles
teneurs permettent d'entrer facilement en solution. Une
concentration préférée est celle constituée de 40 à 50 % de
principe actif.
Parmi les principes actifs qu'il est possible
d'incorporer dans les compositions selon l'invention, on
pourra citer notamment :
= des anti-inflammatoires et antalgiques
Salsalate
Benorylate
Oxametacine
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Indometacine
Paracétamol
Piroxicam
Acide Tiénilique
L'Ethenzamide
Le Tramadol
= des immunosuppresssants
-Cyclosporine
Tacrolimus
= des anti-histaminiques
Terfenadine
Brompheniramine
Chlorpheniramine
= des antifongiques et des anti-trichomonas
Metronidazole
Ornidazole
Dapsone
Itraconazole
Terbinafine
= des antiviraux
Cytarabine
Gancyclovir
Acyclovir
= des antipsychotiques
Sulpiride
Sultopride
Amisulpride
= des hormones
L'Estradiol et ses esters (17(3-valérate)
L'Estrone
L'Estriol
La progestérone et ses dérivés
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= des agents cardio vasculaires et vasodilatateurs
Dobutamine
Diltiazem
Nifedipine et analogues (Nitrendipine, Nisoldipine...)
= des agents antiulcéreux
Pirenzépine
Ranitidine
Oméprazole
Lansoprazole
= des agents antibactériens
Erythromycine
Flumequine
Oxytetracycline
Piperacilline
Cefuroxime
Amphotéricine
= des agents anti-arythmiques
Propafenone_
Amiodarone
Cordarone
Flecainide
Gallopamil,
Verapamil,
Dipyridamole,
Diisopyramide
= des agents uricosuriques
Benzbromarone
Probenécid
Sulfinpyrazone
Allopurinol
= des agents antimigraineux
Flunarizine
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Les dérivés de l'Ergotamine
Sumatriptan
= des agents antidépresseurs
Fluvoxamine
Fluanisone
Fluoxétine
Paroxétine
= des agents anti-hormonaux
Flutamide
= des bronchodilatateurs
Tulobutérol
Talinolol
Prenaltérol
= des agents anxiolytiques
Thiothixène
Trazodone
Doxepine
Carbamazépine
= des coronarodilatateurs
L'Ethaverine
La Pentoxyphylline
L'Eburnamonine
= des Diurétiques
Le Furosemide
Le Triamterène
Le Torasemide
L'Hydrochlorothiazide
= des antispasmodiques
Flavoxate
Trimébutine
Phlorogucinol
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= des agents inhibant l'excrétion du calcium
Clodronate
Pamidronate
Alendronate
= des agents anticoagulants
Pindione
Tromexan
des antalgiques
le Fentanyl,
le Dextropropoxyphène,
le Sufentanyl.
des dérivés opiacés
la Nalbuphine,
la Naltrexone,
la Dihydrocodéïnone,
la Buprenorphine,
ou la Méthadone.
L'invention trouve un emploi tout particulier pour la
réalisation de formes pharmaceutiques dont la
biodisponibilité est grandement améliorée et dont le principe
actif est un agent antilipémique et/ou
hypocholestérolémiants. On peut citer plus précisément les
préparations à base de dérivés de l'acide clofibrique ou de
l'acide fenofibrique comme par exemple le clofibrate, le
fénofibrate, le gémfibrozil, le bezafibrate, le ciprofibrate,
le pirifibrate ou le simfibrate. On peut citer également les
inhibiteurs de HMG coA réductases (statines) comme
l'Atorvastatine, le Cérivastatine, la Fluvastatine, la
Pravastatine et son sel de sodium ou la Simvastatine, ou
encore des triptans comme le Sumatriptan ou le Frovatriptan.
Dans le cas particulier des dérivés de l'acide
clofibrique, l'intérêt d'un solvant comme un ester d'acide
gras de polyoxyéthylène 32 réside dans le fait que ce produit
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n'est pas susceptible de favoriser ou de produire une
transesterification ou bien encore d'augmenter la toxicité du
principe actif.
Une autre particularité de la présente invention est de
pouvoir réaliser des formes biodisponibles de produits
hormonaux qui sont peu ou pas résorbables dans le tube
digestif comme la progestérone, l'androstérone, la
chlormadinone acétate ou le Melengestrol. Habituellement, on
utilise les dérivés alkylés en position 17a ou en position
6a pour obtenir des composés actifs par voie digestive
(cyproterone, demegestone, promegestone, norethynodiol
acétate, éthynyl estradiol). Cette substitution à
l'inconvénient d'induire des effets secondaires gênants
(action androgène ou anti-androgène, action anti-estrogène et
surtout des effets hépatotoxiques) qui sont à éviter tout
particulièrement. C'est pourquoi on utilise souvent la
progestérone naturelle ou ses dérivés (dihydroprogestérone,
17a-hydroxyprogestérone), ces derniers étant actifs par voie
digestive et peu toxiques mais toutefois moins actifs que la
progestérone elle-même.
Les dispersions selon l'invention permettent la
réalisation de compositions pharmaceutiques renfermant, outre
le principe actif dispersé sur le support inerte, un ou
plusieurs excipients inertes non toxiques pharmaceutiquement
acceptables.
Il sera ainsi possible d'additionner les préparations
obtenues après incorporation dans un matériau inerte sùivi
d'un séchage sur lit fluidisé, d'agent diluant, d'agent de
charge, d'agent aromatisant, d'agent colorant, d'agent de
délitement, d'agent gélifiant, ou d'un agent filmogène.
La teneur en principe actif est calculée de telle sorte
que la formule pharmaceutique finale contienne une teneur
efficace et non toxique en principe actif. La quantité
d'excipient est calculée pour que la concentration en
fraction active soit de l'ordre de 50 %, c'est-à-dire qu'elle
ne dépasse pas 50% et soit comprise de préférence entre 20 et
40%.
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Un exemple particulier réside dans la préparation de
compositions pharmaceutiques à base d'absorbât de fénofibrate
dans de la cellulose microcristalline. Dans ces compositions,
la teneur en principe actif s'échelonne de 50 à 150 mg par
prise unitaire et de préférence 60 mg, 90 mg ou 130 mg de
fénofibrate. La teneur en cellulose microcristalline varie de
40 à 60 mg par prise unitaire.
Dans le cas de la progestérone, on pourra réaliser des
compositions pharmaceutiques dont la teneur en principe actif
s'échelonne de 5 à 50=mg et en-particulier de 25 à 40 mg par
prise unitaire. La teneur en distéarate de polyoxyéthylène 32
sera également de 5 à 100 mg par prise unitaire et la teneur
en excipient sera également comprise entre 5 et 100 mg.
Des préparations à base de fénofibrate, à base de
progestérone ou à base d'amiodarone sont fournies ci-après à
titre d'exemple. Elles ne limitent en rien l'invention.
Exemple I
Fénofibrate 25 g
Distéarate de polyoxyéthylène 32 26 g
Cellulose microcristalline 44 g
Stéarate de magnésium 0,5 g
Le mélange ainsi réalisé a été réparti en 1 000 gélules
de gélatine contenant 25 mg de fénofibrate par prise
unitaire.
Exemple II
Progestérone 30 g
Distéarate de polyoxyéthylène 32 25 g
Cellulose microcristalline 55 g
Malto dextrine 12 g
Carbonate de Calcium 5 g
Talc 5 g
pour 1 000 gélules contenant chacune 30 mg de
progestérone.
Exemple III
Amiodarone 150 g
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Distéarate de polyoxyéthylène 32 180 g
Polyvinylpyrolidone 20 g
Silice colloïdale 45 g
Amidon de riz 105 g
pour 1 000 comprimés contenant chacun 150 mg
d'Amiodarone.
La présente invention a également pour objet la
production de formes sublinguales ou de comprimés buccaux.
Elles sont destinées à être placées sous la langue pour les
comprimés sublinguaux ou collées au palais pour les comprimés
buccaux. Ces types de comprimés réalisés selon le procédé de
l'invention manifestent une biodisponibilité encore accrue.
Ces comprimés sublinguaux ou buccaux sont réalisés grâce
au procédé selon l'invention mais le produit granulaire
pulvérulent est ensuite transformé en comprimés par addition
d'un agent liant, d'un agent de compression et d'un agent de
glissement.
Les figures 1 à 4 montrent les résultats des études
pharmacocinétiques réalisées avec des compositions selon
l'invention pour différents principes actifs. La
concentration d'efficacité minimale (CEM) est indiquée pour
chacun des composés. Dans les exemples suivants, les termes
formulation et préparation sont équivalents au terme
composition .
La figure 1 est un graphique montrant la concentration
sanguine moyenne (en pg/mL) en fonction du délai de
résorption après ingestion des comprimés de, paracétamol (en
heures). Pour la formulation selon l'invention, les résultats
sont obtenus avec une préparation à base de 0,350 g de
paracétamol produite selon le procédé de l'invention. Ces
résultats sont comparés à ceux obtenus avec des comprimés
commerciaux contenant le même dosage de paracétamol.
On peut voir sur cette figure que, dans le cas de la
formulation selon l'invention, le pic de concentration est
atteint seulement 1 heure après l'ingestion des comprimés de
paracétamol et que la concentration maximale (Cmax) est alors
de 6,0 pg/ml. Ce pic de concentration sanguine n'apparaît
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qu'au bout de 4 heures avec la formulation commerciale et la
concentration maximale (C'max) est alors inférieure à 4,0
pg/ml. Par ailleurs, la CEM du paracétamol est atteinte en
seulement 1/2 heure pour la formulation de paracétamol selon
l'invention alors que cette concentration n'est atteinte
qu'au bout de 2 heures avec la formulation commerciale.
La figure 2 est un graphique montrant la concentration
sanguine (en pg/ml) en fonction du délai de résorption après
administration de l'indométacine (en heures). Cette figure
représente les résultats obtenus avec une formulation
préparée selon le procédé de l'invention, et dont le principe
actif est de l'indométacine, en comparaison avec les
résultats obtenus avec une formulation d'indométacine du
commerce.
D'après les courbes représentées, le pic'de concentration
sanguine pour la formulation selon l'invention apparaît
rapidement puisque seulement 1 heure après l'administration
de l'indométacine. De plus, la concentration maximale (Cmax)
constatée lors de ce pic est de 6 pg/mL pour la formulation
selon l'invention. Pour la formulation commerciale, il faut
attendre 4 heures après l'administration pour que le pic de
concentration sanguine soit constaté et la concentration
maximale (C'max) de la formulation commerciale est alors
inférieure à 4 pg/ml. De plus, la CEM de l'indométacine est
atteinte 3 heures après l'administration de la formulation
selon l'invention alors que cette concentration n'est jamais
atteinte pour la formulation commerciale.
La figure 3 est un graphique montrant la concentration
sanguine (en pg/ml) en fonction du délai de résorption après
administration de sumatriptan (en heures). Les courbes
représentent les résultats obtenus avec une composition selon
l'invention dont le principe actif est le sumatriptan en
comparaison avec ceux obtenus avec le produit commercial.
On peut voir sur ce graphique que le pic de concentration
sanguine est atteint seulement 1 heure après l'administration
de la composition selon l'invention et la concentration
maximale (Cmax) est alors de 3 pg/ml. Dans le cas du produit
commercial, le pic sanguin n'apparaît que 4 heures après
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l'administration et la concentration maximale (C'max) est
inférieure à 2 pg/ml pour ce produit commercial. Par
ailleurs, la CEM pour le sumatriptan est atteinte 3 heures
après l'administration de la composition selon l'invention
alors qu'avec le produit commercial cette concentration n'est
jamais atteinte.
La figure 4 est un graphique montrant la concentration
plasmatique (en pg/ml) en fonction du délai de résorption
après administration orale de frovatriptan (en heures). Les
résultats sont obtenus à partir d'une préparation selon
l'invention dont le principe actif est le frovatriptan. Ces
résultats sont comparés avec ceux obtenus avec la formulation
commerciale de ce médicament.
Cette figure montre que le pic de concentration est
atteint seulement 1/2 heure après l'administration de la
préparation selon l'invention et la concentration maximale
(Cmax) est alors de 7,5 pg/ml. Pour la formulation
commerciale, il faut attendre 2 heures pour voir apparaître
le pic de concentration, la concentration maximale (C'max)
étant alors inférieure à 5}.lg/ml. En outre, la CEM du
-frovatriptan est atteinte environ 1 heure 30 après
l'administration de la préparation selon l'invention alors
que cette concentration n'est jamais atteinte avec la
formulation commerciale.
Tous ces résultats montrent que dans le cas des
compositions selon l'invention, les principes actifs sont
résorbés plus rapidement par l'organisme et en plus grande
quantité. En effet, la résorption des principes actifs est
franchement facilitée par les compositions selon l'invention
et les concentrations Cmax obtenues avec les compositions
selon l'invention bien plus élevées que les C'max obtenues
avec les produits similaires du commerce.
De plus, dans le cas de l'indométacine, du sumatriptan et
du frovatriptan, les CEM ne sont jamais atteintes avec les
compositions commerciales. Or dans le cas des compositions
selon l'invention, les CEM sont atteintes pour chacun des
principes actifs présentés dans ces exemples. De plus, ces
concentrations sont atteintes au maximum environ 3 heures
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après l'administration des compositions selon l'invention.
Ainsi, les compositions selon l'invention permettent non
seulement une résorption plus rapide mais également
d'atteindre les concentrations d'efficacités en peu de temps
dans les cas où ces concentrations ne sont pas atteintes avec
les compositions du commerce.
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