Note: Descriptions are shown in the official language in which they were submitted.
CA 02697893 2010-02-25
WO 2009/027521 PCT/EP2008/061420
1
COMPOSITION SOLIDE, ORODISPERSIBLE ET/OU DISPERSIBLE,
SANS EXCIPIENT A EFFET NOTOIRE ET SON PROCEDE DE
PREPARATION
DESCRIPTION
DOMAINE TECHNIQUE
La présente invention se rapporte au
domaine des compositions pharmaceutiques, cosmétiques,
parapharmaceutiques, neutraceutiques, alimentaires et
agroalimentaires, ainsi qu'à leurs procédés de
préparation.
Plus particulièrement, la présente
invention concerne une composition solide, sans
excipient à effet notoire, se délitant dans la cavité
buccale ou sous la langue en moins de 20s, ou se
dispersant dans l'eau sans agitation préalable en moins
de 3 min, obtenue selon un mode de préparation simple
n'altérant pas les propriétés physico-chimiques et
pharmacocinétiques de la (ou des) substance(s)
active(s) présente(s) dans la composition. Le (ou les)
substance(s) active(s) présente(s) dans la composition
peut(vent) être de nature hydrophile, hydrophobe ou
amphiphile, leur distribution granulométrique moyenne
n'excède pas avantageusement 50 pm. La composition
exempte d'excipient à effet notoire, objet de la
présente invention ne nécessite aucun enrobage ou
pelliculage pour masquer le mauvais goût ou l'amertume
de certaines substances actives.
CA 02697893 2010-02-25
WO 2009/027521 PCT/EP2008/061420
2
Le mode de préparation simple garantit la
faisabilité industrielle d'une composition homogène,
stable et non friable.
ÉTAT DE LA TECHNIQUE ANTÉRIEURE
Pour un meilleur confort du patient et une
meilleure observance, diverses compositions à
libération immédiate se délitant dans la cavité buccale
ont été mises sur le marché.
Ainsi, il existe des préparations sous
forme de lyophilisat oral. Ces formes présentent
l'avantage de se déliter rapidement en dépit de la
mauvaise solubilité de la substance active mais le
procédé de fabrication d'une telle forme nécessitant
une étape de lyophilisation est complexe et coûteux.
Les compositions obtenues sont, en général, friables et
nécessitent un conditionnement protecteur d'humidité
pour garantir leur intégrité. Par ailleurs, une fois
désagrégés, les grains dispersés dans la cavité buccale
confèrent une sensation granuleuse et farineuse
particulièrement inconfortable
Pour éviter l'étape de lyophilisation, il a
été proposé de réaliser des comprimés orodispersibles.
Les nombreuses technologies brevetées (OraSolv,
DuraSolv, Flash Dose, WowTab, FlashTab, OraQuick...) et
procédés de fabrication autour de cette forme galénique
sont nombreux, ils tentent de résoudre 3 problèmes
principaux .
- l'obtention d'un temps de désagrégation
du comprimé dans la cavité buccale, sans apport d'eau,
inférieur à 3 min comme recommandé dans les différentes
CA 02697893 2010-02-25
WO 2009/027521 PCT/EP2008/061420
3
pharmacopées en vigueur. A ce problème, s'ajoute le
fait que, d'un individu à l'autre, la quantité de
salive présente dans la cavité buccale est variable ;
- l'obtention de comprimés avec des
caractéristiques de dureté et de friabilité acceptables
permettant de conserver de bonnes propriétés de
délitement ;
- le masquage d'amertume ou de mauvais goût
de nombreux principes actifs.
Pour résoudre le problème de désagrégation,
plusieurs techniques sont décrites dans l'art
antérieur, telles que l'usage d'excipients solubles,
d'agents superdésintégrants ou bien de couples
effervescents.
La demande internationale WO 00/27357
décrit un comprimé multiparticulaire orodispersible
capable de se déliter en moins de 40 secondes, à base
de polyol.
La demande de brevet US n 2003147947 décrit
une composition à base de granule de lactose et
d'amidon co-séché, (StarLacTM)
La technologie OraSolv de Cima Labs
réalise un comprimé se désintégrant rapidement dans la
cavité buccale en utilisant une faible effervescence.
Pour résoudre les problèmes de friabilité,
la demande internationale WO 2004/043440 utilise un
polysaccharide produit à partir d'une levure qu'est le
pullulan et les comprimés, dont la friabilité est
inférieure à 1%, sont obtenus par un procédé soit de
lyophilisation soit de fusion-moulage.
CA 02697893 2010-02-25
WO 2009/027521 PCT/EP2008/061420
4
Pour augmenter la dureté des comprimés
orodispersibles, le brevet US 6,024,981 utilise un
diluant non adapté à la compression directe, les
comprimés orodispersibles ainsi obtenus ayant une
dureté comprise entre 15 et 50 N.
La demande de brevet EP 1156786 enseigne
des comprimés faiblement friables grâce à l'utilisation
d'un agent lubrifiant en surface des comprimés.
Pour le masquage de goût, la technologie
FlashTab décrite par Ethypharm dans la demande de
brevet EP 1441704 concerne des comprimés
orodispersibles à base de microcristaux ou
microgranules de principe actif enrobés.
L'inconvénient majeur de ces compositions
est la présence d'excipients à effet notoire qui, par
conséquent, entraînent des risques d'intolérance chez
certaines catégories de patients. De même, ces
différentes technologies brevetées nécessitent des
conditions de fabrication et de stockage des produits à
atmosphère contrôlée compte tenu du caractère fortement
hygroscopique des poudres générées par ces procédés et
compositions.
Pour résoudre cet inconvénient, la demande
internationale WO 2005/034921 enseigne une composition
orodispersible à base d'agent neurologique peu soluble
ou insoluble utilisant, de préférence, en tant que
diluant des sucres mais pouvant éventuellement
comprendre comme agent diluant de la cellulose
microcristalline ou du dextrate, excipients sans effet
notoire. Cependant, pour garantir la stabilité de la
composition un agent stabilisant est nécessaire. Par
CA 02697893 2010-02-25
WO 2009/027521 PCT/EP2008/061420
ailleurs, le mode préféré de réalisation intègre une
étape de granulation humide.
La demande internationale WO 2004/091585,
décrit une composition à désagrégation orale à base de
5 cellulose microcristalline silicifiée telle que du
Prosolv . Ce type de cellulose microcristalline
garantit la stabilité de la composition mais est
particulièrement coûteux. De plus, la cellulose
microcristalline silicifiée ne peut être utilisée avec
toutes les substances actives pour cause
d'incompatibilité.
Il existe un besoin, dans l'état de la
technique, de mettre au point une composition
orodispersible et un procédé de préparation simple de
cette dernière ne présentant pas les inconvénients
techniques connus pour les compositions orodispersibles
de l'art antérieur.
EXPOSÉ DE L'INVENTION
Les travaux de la Demanderesse ont permis
de mettre au point une composition solide
orodispersible sans excipient à effet notoire et non
hygroscopique et son procédé de préparation, tous deux
permettant de répondre aux inconvénients techniques
cités ci-dessus.
De plus, la composition solide,
orodispersible objet de la présente invention est
remarquable de par le fait qu'elle s'applique à
différents domaines techniques. En effet, cette
composition peut être une composition pharmaceutique,
CA 02697893 2010-02-25
WO 2009/027521 PCT/EP2008/061420
6
cosmétique, parapharmaceutique, neutraceutique,
alimentaire ou agroalimentaire.
La composition solide objet de la présente
invention est également remarquable de par le fait
qu'elle présente les caractéristiques idoines non
seulement pour une composition orodispersible mais
également pour une composition dispersible. La
composition objet de la présente invention constitue
donc une composition orodispersible et/ou dispersible.
La composition solide, orodispersible et/ou
dispersible objet de la présente invention se présente
sous la forme d'un comprimé non enrobé, se délitant
rapidement dans la cavité buccale ou sous la langue, ou
se désagrègeant rapidement dans un verre d'eau sans
altération des propriétés pharmacocinétiques de la (ou
des) substance(s) active(s) présente(s) dans la
composition, ledit comprimé étant obtenu selon un mode
de préparation simple. La (ou les) substance(s)
active(s) présente(s) dans la composition peut(vent)
être de nature hydrophile, hydrophobe ou amphiphile,
leur granulométrie moyenne n'excèdant pas, de façon
avantageuse, 50 pm. Avantageusement, la (ou les)
substance(s) active(s) se trouve(nt) sous une forme
micronisée. Ainsi, toute substance active présente dans
la composition selon l'invention peut avoir été soumise
à un procédé de micronisation au préalable, aucune
autre étape de traitement préalable tel qu'un dépôt sur
support inerte ou une granulation n'ayant été utilisée.
Ainsi, la (ou les) substance(s) active(s) présente(s)
CA 02697893 2010-02-25
WO 2009/027521 PCT/EP2008/061420
7
dans la composition ne se présente(nt) pas sous forme
multiparticulaire.
Les caractéristiques de la composition
solide, orodispersible et/ou dispersible selon
l'invention ont été atteintes grâce à la mise au point
d'une combinaison particulière d'une (ou de)
substance(s) active(s) avec des excipients présentant
des caractéristiques particulières et l'utilisation
d'un procédé de fabrication comprenant des étapes de
dilutions successives puis une étape de compression
directe.
La composition objet de la présente
invention est exempte d'excipient à effet notoire et
peu coûteuse. Les particules de substance(s) active(s)
ne nécessitent ni enrobage, ni pelliculage pour masquer
leurs saveurs désagréables. La composition objet de la
présente invention ne comprend avantageusement pas
d'agent stabilisant.
Le procédé de préparation simple, objet de
la présente invention, garantit la faisabilité
industrielle d'une composition homogène, stable et non
friable grâce à un procédé comprenant plusieurs étapes
de dilution, puis une étape de compression directe.
Dans le cadre de la présente invention, on
entend par composition homogène , toute composition
qui satisfait à l'essai d'uniformité de teneur des
préparations unidoses tel que décrit dans la
Pharmacopée Européenne en vigueur, à savoir une teneur
individuelle de chaque unité comprise entre 85 et 115%
de la teneur moyenne.
CA 02697893 2010-02-25
WO 2009/027521 PCT/EP2008/061420
8
Dans le cadre de la présente invention, on
entend par une composition stable toute composition
conservant ces caractéristiques initiales après avoir
été soumise à une étude de stabilité aux normes ICH.
Dans le cadre de la présente invention, on
entend par composition non friable toute
composition qui satisfait au test de friabilité décrit
dans la Pharmacopée Européenne en vigueur, à savoir une
perte de masse maximale de 1%.
La présente invention concerne, plus
particulièrement, une composition solide,
orodispersible et/ou dispersible, sans excipient à
effet notoire, comprenant :
a) de 0,1 à 59 % en poids d'au moins une
substance active de granulométrie n'excédant pas
50 pm ;
b) de 40 à 99 % en poids d'au moins un
agent diluant, sans effet notoire, non-soluble dans
l'eau ;
c) de 0,1 à 15 % en poids d'au moins un
agent désintégrant ; et
d) de 0,05 à 10 % en poids d'au moins un
agent édulcorant de granulométrie inférieure à 50 pm,
les pourcentages en poids étant exprimés
par rapport au poids total de ladite composition.
Dans le cadre de la présente invention, on
entend par composition orodispersible , un comprimé
non enrobé, destiné à être placé dans la bouche ou sous
la langue où il se disperse rapidement avant d'être
CA 02697893 2010-02-25
WO 2009/027521 PCT/EP2008/061420
9
avalé (Pharmacopée Européenne 5.8). Un comprimé
orodispersible se désintègre ou se désagrège, dans
l'eau, à 37 C, en moins de 3 minutes. Mieux encore,
grâce à l'invention, il se désagrège en moins de
2 minutes, notamment en moins de 1 minute, en
particulier, en moins de 30 secondes et, plus
particulièrement, en moins de 20 secondes.
Dans le cadre de la présente invention, on
entend pas composition dispersible , un comprimé non
enrobé destiné à être dispersé dans de l'eau avant
administration pour former une dispersion homogène
(Pharmacopée Européenne 5.8). Un comprimé dispersible
se désagrége dans l'eau à 15-25 C en moins de 3 min,
sans agitation préalable. Mieux encore, grâce à
l'invention, il se désagrège en moins de 2 minutes,
notamment en moins de 1 minute, en particulier, en
moins de 30 secondes et, plus particulièrement, en
moins de 20 secondes. La dispersion homogène obtenue
doit pouvoir traverser un tamis d'une ouverture de
maille nominale de 710 pm.
Dans le cadre de la présente invention, on
entend par sans excipient à effet notoire toute
composition ne nécessitant aucune précaution d'emploi
pour certaines catégories particulières de patients.
Seront notamment exclus de la composition selon
l'invention, les polyols tels que le mannitol, xylitol,
sorbitol, maltitol, sirop de maltitol, l'isomalt,
l'aspartam etc.... et tout autre excipient cité dans la
liste des excipients à effet notoire et susceptibles
d'engendrer des intolérances. Ainsi, sont également
exclus de la composition selon l'invention l'acide
CA 02697893 2010-02-25
WO 2009/027521 PCT/EP2008/061420
borique et ses sels à une dose supérieure à
3 mg/ kg/ jour ; l'amidon de blé ; le bronopol à une
dose supérieure à 0,05 % (pourcentage en poids exprimé
par rapport au poids total de la composition) ; le
5 chlorure de benzalkonium ; les composés
organomercuriels ; l'éthanol à une dose supérieure à
0,05 g/ jour ; le formaldéhyde à une dose supérieure à
0,05 % (pourcentage en poids exprimé par rapport au
poids total de la composition) ; le fructose ; le
10 galactose ; le glucose ; le glycérol à une dose
supérieure à 1 g/ prise ou supérieure à 3 g/24 heures ;
l'huile d'arachide ; l'huile de ricin et ses dérivés ;
l'huile de soja et ses dérivés ; l'huile de sésame ; le
lactose ; la paraformaldéhyde à une dose supérieure à
0,5 % (pourcentage en poids exprimé par rapport au
poids total de la composition) ; le polyéthylèneglycol
à une dose supérieure à 2 g/ prise ou supérieure à
6 g/ jour ; la phénylalanine ; le potassium ; le
saccharose ; le sodium à une dose supérieure à
200 mg/jour pour les compositions destinées aux
adultes ; le sucre inverti ; les sulfites et
métabisulfites ; la tartrazine et les colorants
azoïques.
Toute valeur chiffrée X fournie dans le
cadre de la présente invention s'entend, compte-tenu
des erreurs expérimentales, comme X Y avec Y compris
entre X/100 et X/10.
La composition solide orodispersible et/ou
dispersible, objet de la présente invention comprend au
moins une substance active. Dans une variante de
CA 02697893 2010-02-25
WO 2009/027521 PCT/EP2008/061420
11
l'invention, ladite composition comprend un mélange de
deux, de trois, de quatre ou plus substances actives
différentes.
La ou les substance ( s) active ( s)
comprise(s) dans la composition selon l'invention
peut(vent) être tout principe actif ayant une activité
dans les domaines pharmaceutique, parapharmaceutique,
cosmétique, neutraceutique, des compléments
alimentaires ou agroalimentaires. Ces substances
actives peuvent être hydrophiles, lipophiles ou
amphiphiles. Avantageusement, leur distribution
granulométrique moyenne n'excède pas 50 pm, en
particulier 30 pm, et, tout particulièrement, 20 pm.
Dans le cadre de la présente invention, on
entend par granulométrie d'une poudre selon
l'invention, la taille moyenne des particules qui la
constituent. La taille moyenne des particules peut être
mesurée par toute technique conventionnelle connue en
soi. Notamment, l'homme du métier peut avoir recours à
une mesure de la granulométrie par voie laser du type
Beckman Coulter ou Malvern .
La ou les substance ( s) active ( s)
susceptible(s) d'être mise en ceuvre dans la composition
selon l'invention peut(vent) être sélectionnée(s) parmi
les principes actifs classiquement utilisés en
pharmacothérapie et notamment dans les familles
pharmacothérapeutiques suivantes : allergologie,
anesthésie/ réanimation, cancérologie et hématologie,
cardiologie et angiologie, contraception et
interruption de grossesse, dermatologie,
endocrinologie, gastro-entéro-hépathologie, gynécologie
CA 02697893 2010-02-25
WO 2009/027521 PCT/EP2008/061420
12
et obstétrique, immunologie et médicaments de la
transplantation, infectiologie et parasitologie,
métabolisme, diabète et nutrition,
neurologie/ psychiatrie, ophtalmologie, oto-rhino-
laryngologie, pneumologie, rhumatologie, stomatologie,
toxicologie, urologie/ néphrologie, ainsi que parmi les
antalgiques/ anti-pyrétiques et antispasmodiques, anti-
inflammatoires, les produits de diagnostic, les
hémostatiques et les produits de traitement du sang et
dérivés.
Notamment, la ou les substance(s) active(s)
peut (vent) être sélectionnée (s) dans le groupe
constitué par les principes actifs utiles ou utilisés
dans le traitement, la prévention et/ou la prophylaxie
d'une pathologie ou d'un trouble affectant le système
nerveux central, d'une pathologie ou d'un trouble
gastrique ou d'une pathologie ou d'un trouble à
caractère inflammatoire et tout autre groupe de
principe actif nécessitant un traitement ambulatoire.
Avantageusement, la ou les substance(s)
active(s) peut(vent) être sélectionnée(s) dans le
groupe constitué par les anti-inflammatoires et
notamment les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les
anti-épileptiques, les antiparkinsoniens, les
antimyasthéniques, les antispastiques, les
antimigraineux, les antiépileptiques, les
neuroleptiques, les antidépresseurs, les psychotropes,
les anticholinestérasiques, les antagonistes des
récepteurs NMDA, les antiacides, les antisécrétoires
gastriques, les antagonistes de la dopamine, les
antispasmodiques, les antimigraineux, les
CA 02697893 2010-02-25
WO 2009/027521 PCT/EP2008/061420
13
cholérétiques, les hépatotropes, les laxatifs, les
dérivés de la vitamine A, les antiviraux, les
anticancéreux, les antalgiques, les antiulcériques, les
antipsoriasiques, les antibiotiques, les inhibiteurs
des cyclooxygénases (inhibiteurs COX), les hormones
sexuelles (par exemple, les anti strogènes, les
cestrogènes, les progestatifs, les androgènes et les
antiandrogènes.
A titre d'exemples et de façon non-
exhaustive, la ou les substance(s) active(s) peut(vent)
être sélectionnée(s) dans le groupe constitué par
l'acétazolamide, le dipropionate d'alclométasone,
l'acyclovir, l'adapalène, l'agoniste (3-3 adrénergique,
l'alclométhasone dipropionate, l'alosetron,
l'alprostadil, l'alprozolam, la benzodiazepine
alprozolam, l'amcinonide, l'améléine, l'acide 5-
aminolévulinique, l'amoxicilline, l'androstanolone, la
A-4-androstènedione, l'aripipazole, le bamethan sulfate
+ escine, la valérate de bétaméthasone, le dipropionate
de bétaméthasone, le bufexamac, la buprenorphine, la
buspirone, la caféine, le monohydrate de calcipotriol,
la capravirine, la caspofongine acétate, le céfaclor,
le bromure de cétrimonium, la cilomilast, le propionate
de clobétasol, le clonazepan, la clonidine, la
cloxacilline, la coenzyme Q10, le crilanomère, la
cyclosporine, l'acétate de cyprotérone, la
darifenacine, le désogestrel, le 3-kéto-désogestrel, la
désonide, la dexmedetomidine, le dexpanthénol, le
diazepan, le diclofénac, le diflucortonole, le
difluprednate, le chlorhydrate de diphénydramine, le
donépézil, l'eletriptan, le nitrate d'econazole,
CA 02697893 2010-02-25
WO 2009/027521 PCT/EP2008/061420
14
l'eptazocine, l'estradiol et ses dérivés
(l'hexahydrobenzoate d'estradiol, l'undécylate
d'estradiol, le valérate d'estradiol, l'éthinyl
estradiol), l'érythromicine, l'esomeprazole,
l'etoricoxib, l'ezetimide, le fenoprofen, le fentanyl,
le flubiprofen, le pivalate de flumétasone, l'acétonide
de fluocinolone, la fluocinodine, le fluocortolone,
l'hexanoate de fluocortolone, le pivalate de
fluocortolone, l'hormone de croissance,
l'hydrocortisone, l'acétate d'hydrocortisone,
l'ibacitabine, l'ibuprofène, l'imiquimod,
l'indométacine, l'insuline, l'interféron a, le
dinitrate d'isosorbide, l'isotrétinoïne, le
kétoconazole, le kétoprofène, le kétorolac, la
kétotifen, le lansoprazole, le lévonorgestrel en
association avec l'éthinylestradiol ou avec
l'estradiol, la lidocaïne, le lorazepan, la
mécamylamine, le médindolol, le melagatran, la
mémentine, la méthylphénidate, la métronidazole, la
miconazole, le nitrate de miconazole, le minoxidil, la
mitiglinide, la molsidomine, la naloxone, le naproxène,
le nébivolol, le nestorone, la nicotine, la nicotine
S(-), le niflumide acide, la nitroglycérine, l'acétate
de norethistérone, l'énanthate de norethistérone, le
7a-méthyl-19-nortestérone, l'omapatrilat, l'oméprazole,
l'orzel, l'oxybutinine, le parecoxib, la penciclovir,
le pergolide, le peroxyde de benzoyle, le
phlorglucinol, la physostigmine, la piroxam, le
piroxicam, la pitavastatine, la povidone iodée, la
prazosin, la prednisolone, la progestérone, la
promestriène, les prostaglandines, la pyrazonibutasone,
CA 02697893 2010-02-25
WO 2009/027521 PCT/EP2008/061420
le raloxifène, la rispéridone, la rosuvastatine, la
rotigotine, la roxithromycine, le salbutamol, la
scopolamine, la sélégiline, la substance P antagoniste,
la sulfacétalmide, le tazarotène, le tegaserod, la
5 testostérone, la dihydrotestostérone, la
cyclohexylméthylcarbonate de testotérone, le propionate
de testostérone, la thiatolsérine, le thinylestradiol +
norelgestromin, le triamsinolone, la trinitrine, les
triptans tels que le frovatriptan, le naratriptan, le
10 zolmitriptan, le rizatriptan, le sumatriptan,
l'élétriptan et l'almotriptan, le trétinoïne et
l'isotrétinoïne, le triclocarban, la trimethadione, le
tulobutérol, le valacyclovir, la valdecoxib, l'acide
valproïque, le monophosphate de vidarabine, le viozan,
15 la voriconazole, les sels et mélanges de ceux-ci.
La ou les substance(s) active(s) mise(s) en
ceuvre dans le cadre de la présente invention peut(vent)
être également choisie(s) parmi les actifs
classiquement utilisés en cosmétique, parapharmacie et
pour les compléments alimentaires. Les teneurs en ces
actifs sont ceux classiquement utilisés dans les
domaines considérés.
Parmi les actifs cosmétiques et
parapharmaceutiques, on peut citer les émollients, les
humidifiants, les pigments et les colorants, les agents
antirides (comme le rétinol), les agents antifongiques,
les agents anti-acné, les assouplissants, les parfums,
les vitamines et leurs mélanges.
Parmi les actifs pour compléments
alimentaires, on peut citer les vitamines telles que
CA 02697893 2010-02-25
WO 2009/027521 PCT/EP2008/061420
16
les vitamines A, B, E, C, B1, B2, B3, B6, B9, B12, B8H,
B5, ... ; les minéraux tels qur calcium, phosphore, fer,
magnésium, zinc, iode, ... ; les caroténoïdes tels que
l'alpha-carotène, béta-carotène, gamma cartène,
lutéine, zéaxanthine, cryptoxanthine, lycopène, ... ; les
phyto-cestrogènes tels que les isoflavones (par exemple,
génistéine, diadzéine, biochanine A, formononétine) ;
les lignanes (par exemple, entérolactone, entérodiol) ;
les coumestanes (par exemple, coumestrol) ; les
extraits végétaux et notamment les extraits de fenouil,
de bruyère, de cassis, de pépins de raisin, de fucus,
de ginseng, de café vert, de gingembre, la pectine de
pomme,... ; les huiles telles que l'huile d'onagre, de
germe de blé, de bourrache, de pépins de courge ... ; les
argiles telles que diosmestite, montmorillonites ...
les ferments, les levures et leurs mélanges.
Dans le cadre de la présente invention, il
est clair qu'un mélange de substances actives couvrent
aussi bien un mélange de substances actives d'un même
groupe (i.e. actifs pharmaceutiques, actifs
cosmétiques, actifs pour compléments alimentaires)
qu'un mélange de substances actives prises dans au
moins deux des groupes cités ci-dessus.
La ou les substance(s) active(s) mise(s) en
ceuvre dans la composition selon l'invention peut(vent)
être d'origine naturelle, chimique, synthétique ou
biologique. En effet, la ou les substance(s) active(s)
mise(s) en ceuvre dans la composition selon l'invention
peut(vent) être obtenue(s) par des procédés de synthèse
chimique ou de génie génétique bien connus de l'homme
du métier. La ou les substance(s) active(s) mise(s) en
CA 02697893 2010-02-25
WO 2009/027521 PCT/EP2008/061420
17
ceuvre dans la composition selon l'invention peut(vent)
être utilisée(s) en l'état après récupération du milieu
dans lequel elle(s) se trouve(nt) à l'état naturel ou
non, via notamment une extraction. La ou les
substance (s) active(s) mise(s) en ceuvre dans la
composition selon l'invention peut(vent) aussi être
utilisée(s) après une transformation préalable telle
qu'une purification, une dilution, une filtration une
concentration, un séchage, une lyophilisation ou un
procédé tel que décrit dans la demande de brevet
FR 03 02802.
L'homme du métier saura en fonction de la
substance active (ou du mélange de substances actives)
mise(s) en ceuvre quelle quantité de substance(s)
active(s) utilisée(s) et ce en fonction de
l'utilisation finale de la composition selon
l'invention. Ainsi, la quantité de substance(s)
active(s) est comprise dans la composition selon
l'invention entre 0,1 et 60 % en poids, entre 0,1 et
59%, notamment entre 0,5 et 30 % en poids, en
particulier entre 0,75 et 10 % en poids et, plus
particulièrement, entre 1 et 5 % en poids par rapport
au poids total de la composition.
Un agent diluant sans effet notoire est
utilisé pour compléter la composition pharmaceutique
solide, orodispersible et/ou dispersible, objet de la
présente invention jusqu'à obtention d'un volume total
prédéterminé contenant la quantité choisie de
substance (s) active (s) .
CA 02697893 2010-02-25
WO 2009/027521 PCT/EP2008/061420
18
L'agent diluant sans effet notoire dans la
composition selon l'invention possède des propriétés
liantes suffisantes dispensant de l'usage d'agent liant
tel que la povidone, les dérivés d'amidon, le
polyvinyle alcool ou tout autre agent liant connu par
l'homme du métier. Ainsi, de façon avantageuse, la
composition solide, orodispersible et/ou dispersible
selon l'invention ne comprend pas d'agent liant.
L'agent diluant sans effet notoire mis en
ceuvre dans le cadre de la présente invention présente
de bonnes propriétés d'écoulement et de tassement. A
titre d'exemple, cet agent diluant présente un
écoulement inférieur à 10 s et un volume apparent
inférieur à 20 ml.
L'agent diluant sans effet notoire mis en
ceuvre dans le cadre de la présente invention représente
de 40 à 99 % en poids, notamment de 50 à 95 % en poids
et, en particulier, de 60 à 90 % en poids par rapport
au poids total de la composition selon l'invention.
L'agent diluant sans effet notoire mis en
ceuvre dans le cadre de la présente invention est un
agent diluant, sans effet notoire, non-soluble dans
l'eau, choisi parmi la poudre de cellulose, la
cellulose microcristalline non silicifiée, la cellulose
microcristalline à faible teneur en eau (i.e. cellulose
microcristalline présentant une quantité en eau
inférieure à 1,5 % en poids par rapport au poids total
de la cellulose microcristalline), l'acétate de
cellulose, le phosphate de calcium di ou tribasique, le
sulfate de calcium, les dextrates, les dextrines, les
huiles végétales hydrogénées, le glycéryl
CA 02697893 2010-02-25
WO 2009/027521 PCT/EP2008/061420
19
palmitostéarate, le polyméthacrylate. Ces agents
peuvent être utilisés seuls ou en mélange et notamment
en mélange de deux, trois, quatre ou plus. La cellulose
microcristalline est préférentiellement choisie.
Par agent désintégrant , on entend toute
substance ou tout mélange de celles-ci contribuant de
manière essentielle aux caractéristiques mécaniques de
désintégration en milieu aqueux des comprimés fabriqués
à partir de la composition solide objet de la présente
invention.
L'agent désintégrant représente de 0,1 à
% en poids, notamment de 1 à 10 % en poids et, en
particulier, de 2 à 6 % en poids par rapport au poids
15 total de la composition.
L'agent désintégrant mis en ceuvre dans le
cadre de la composition selon l'invention est choisi
parmi la crospovidone (ou polyvinylpyrrolidone
réticulée), la croscarmellose (ou
carboxyméthylcellulose sodique réticulée), le glycolate
d'amidon sodique, le sodium alginate, l'hydroxypropyl
cellulose, l'amidon, l'amidon prégélatinisé, leurs
dérivés et leurs mélanges. Ces agents peuvent être
utilisés seuls ou en mélange et notamment en mélange de
deux, trois, quatre ou plus. La crospovidone et la
croscarmellose sont des agents désintégrants préférés
dans le cadre de la présente invention.
Par agent édulcorant , on entend toute
substance ou tout mélange de substances de nature à
considérablement améliorer la compliance de cette
CA 02697893 2010-02-25
WO 2009/027521 PCT/EP2008/061420
composition, et plus particulièrement toute substance
ou tout mélange de substances sans effet notoire
capables de masquer le goût désagréable et l'amertume
de certaines substances actives.
5 Pour être plus efficace et éviter ainsi de
requérir à l'enrobage ou au pelliculage de la ou des
substance(s) active (s) , le ou les agent(s)
édulcorant(s) présente(nt) une granulométrie inférieure
à 50 pm, mieux inférieure à 30 pm, encore mieux
10 inférieure à 10 pm. Grâce à l'utilisation d'agent
édulcorant de granulométrie inférieure à 50 pm réparti
de façon homogène, l'emploi d'agent d'enrobage ou de
pelliculage n'est pas nécessaire pour masquer les
saveurs désagréables de certaines substances actives.
15 La composition selon l'invention peut
comprendre un agent édulcorant ou un mélange d'agents
édulcorants et notamment un mélange de deux, trois,
quatre ou plus agent(s) édulcorant(s), dès lors que le
pourcentage en poids de l'agent édulcorant ou du
20 mélange d'agents édulcorants va de 0,05 à 10 % en
poids, notamment de 0,1 à 5 en poids et, en
particulier, de 0,5 à 2,5 % en poids par rapport au
poids total de la composition.
Le ou les agent(s) édulcorant(s) est(sont)
avantageusement choisi(s) parmi les édulcorants de
synthèse et, plus particulièrement parmi le gluconate,
l'acésulfame de potassium, le saccharinate de sodium,
le saccharinate de lithium, le cyclamate, ou leurs
mélanges. En effet, dans le cadre de la présente
invention, on préfère les édulcorants de synthèse non
métabolisés dans l'organisme aux édulcorants naturels
CA 02697893 2010-02-25
WO 2009/027521 PCT/EP2008/061420
21
et ce, pour éviter d'ajouter un excipient à effet
notoire dans la composition selon l'invention.
Afin de compléter l'effet organoleptique de
l'agent ou des agents édulcorant(s), la composition
selon l'invention peut aussi comprendre un agent
aromatisant ou un mélange d'agents aromatisants. Ainsi,
selon un mode de réalisation préférentiel de la
composition pharmaceutique selon l'invention, les
caractéristiques organoleptiques sont encore améliorées
par l'addition de cet (ou ces) agent(s) aromatisant (s) .
Ainsi, la composition selon l'invention
peut comprendre aussi de 0,005 à 10 % en poids,
notamment de 0,05 à 8 % en poids, en particulier de 0,5
à 6 % en poids et, plus particulièrement de 0,75 à 4 %
en poids d'un agent aromatisant ou d'un mélange
d'agents aromatisants, par rapport au poids total de la
composition.
De préférence, le ou les agents
aromatisants est(sont) choisi(s) parmi les arômes
naturels, les arômes identiques natures ou les arômes
artificiels. Notamment, le ou les agents aromatisants
sont choisis parmi un arôme de fruit, un arôme menthe,
un arôme anis, un arôme miel, un arôme vanille, un
arôme thé et un arôme verveine. Plus particulièrement,
sont utilisés dans le cadre de la présente invention le
ou les agent(s) aromatisant(s) suivant(s) : abricot,
abricot-orange, agrumes, ananas-noix de coco, anis,
banane, cacao, caramel, caramel-fruit, cassis, cerise,
cerise griotte, cerise-framboise, citron, citron-vert,
essence d'orange, fleur d'oranger, fraise, framboise,
CA 02697893 2010-02-25
WO 2009/027521 PCT/EP2008/061420
22
fruit de la passion, fruits de la forêt, fruits du
verger, fruits rouges, fruits rouges/caramel,
grenadine, groseille, jus d'orange, mandarine, mangue,
menthe, menthe poivrée, menthe-eucalyptus, miel,
mirabelle, mûre, myrtille, pamplemousse, pêche, poire,
pomme, prune, pulpe d'orange, raisin, réglisse,
romarin-oranger, thé, vanille, verveine ou violette.
Avantageusement, l'agent aromatisant (ou le
mélange d'agents aromatisants) est adsorbé sur un
support approprié avant d'être incorporé dans la
composition pharmaceutique selon l'invention, sous la
forme d'une poudre du support préalablement imprégné.
Tout type de support conventionnel en pharmacie peut
être utilisé pour l'agent aromatisant, comme par
exemple une poudre de silice, d'amidon ou de cellulose.
La composition selon l'invention peut
comprendre un ou plusieurs agent(s) d'écoulement
garantissant une répartition homogène de la substance
active ou du mélange de substances actives au sein de
la composition et un bon écoulement du mélange final.
L' agent d' écoulement ou le mélange d'agents
d'écoulement représente de 0,001 à 1 % en poids,
notamment de 0,005% à 0,8% en poids et, en particulier,
de 0,01% à 0,5% en poids par rapport au poids total de
la composition.
Parmi les agents d'écoulement utilisables
dans le cadre de la présente invention, on peut citer
la silice colloïdale, le dioxyde de silice, le silicate
de magnésium ou de calcium et le talc. Dans le cadre de
CA 02697893 2010-02-25
WO 2009/027521 PCT/EP2008/061420
23
la présente invention, la silice colloïdale est
préférentiellement choisie.
Enfin, la composition selon l'invention
peut comprendre en outre un agent lubrifiant ou un
mélange de ceux-ci. Au moment de la fabrication du
comprimé, on ajoute une quantité appropriée d'un agent
lubrifiant ou d'un mélange d'agents lubrifiants à la
couche externe de ce dernier et notamment au mélange
final de la composition selon l'invention juste avant
de la soumettre à une compression directe.
De préférence, la quantité appropriée de
l'agent lubrifiant va de 0,01 à 2 % en poids, notamment
de 0,05 à 1,5 % en poids et, en particulier, de 0,1 à
1 % en poids par rapport au total de la composition.
Le ou les agent(s) lubrifiant(s) sont,
avantageusement, choisi(s) parmi le stéarate de
magnésium, l'acide stéarique et ses dérivés, le
stéarate de calcium, le stéarate de sodium, le stéaryl
fumarate de sodium, l'acétate de sodium, l'oléate de
sodium, le chlorate de sodium, le benzoate de sodium,
le glycéril béhénate, le polyéthylène glycol, le talc
et les huiles végétales hydrogénées. Le benzoate de
sodium peut être utilisé aussi comme agent conservateur
et anti-bactérien. Le stéarate de magnésium est un des
agents lubrifiants plus préférentiellement utilisés
dans la composition selon l'invention.
En outre, la composition peut comprendre un
agent humectant ou un mélange d'agents humectants. On
entend, dans le cadre de la présente invention, par
CA 02697893 2010-02-25
WO 2009/027521 PCT/EP2008/061420
24
agent humectant , toute substance, sous forme
solide, modifiant la tension superficielle de l'eau sur
la substance active afin d'augmenter la mouillabilité
de ladite substance active en milieu aqueux.
L'agent humectant ou le mélange d'agents
humectants représente de 0,01 à 5% en poids, notamment
de 0,05 à 2% en poids et, en particulier, de 0,1 à 1%
en poids par rapport au poids total de la composition.
L'agent humectant est choisi parmi le
dodecylsulfate, le sodium lauryl sulfate (SLS), un
ester de polysorbitan polyoxyéthyléné, tel que les
esters monooléate, monolaurate, monopalmitate,
monostéarate, les esters de sorbitan, les éthers
polyoxyéthylénés, le dioctylsulfosuccinate de sodium
(DOSS), la lécithine, le docusate de sodium, et les
mélanges de ceux-ci. En effet, ces agents peuvent être
utilisés seuls ou en association de deux, trois ou
quatre ou plus. Le sodium lauryl sulfate est
préférentiellement choisi.
La composition selon l'invention peut
également comprendre d'autres excipients de type
adjuvants tels que des colorants, des agents de
salivation, des conservateurs, des régulateurs de pH,
des anti-oxydants etc.... L'homme du métier sait quel
type de composés utiliser pour chacune des classes
d'excipients ci-dessus et dans quelle proportion, la
seule contrainte étant de choisir des excipients sans
effet notoire. De plus, parmi les constituants de la
composition selon la présente invention à l'exception
de la (ou des) substance(s) active(s), au plus 10%,
CA 02697893 2010-02-25
WO 2009/027521 PCT/EP2008/061420
notamment au plus 6% et, en particulier, au plus 4% de
ces constituants sont solubles dans l'eau. Enfin, parmi
les constituants insolubles de la composition selon la
présente invention à l'exception de la (ou des)
5 substance(s) active(s), au plus 30%, au plus 20%,
notamment au plus 10%, en particulier au plus 5% et,
plus particulièrement, au plus 2% de ces constituants
sont inorganiques.
10 De préférence, la composition
pharmaceutique selon l'invention est particulièrement
adaptée à une administration par voie orale et, tout
particulièrement, adaptée à une utilisation buccale et
sublinguale ambulatoire et/ou à une utilisation après
15 dispersion. Ainsi, la composition orodispersible et/ou
dispersible, solide selon l'invention se présente,
avantageusement, en formes posologiques unitaires
contenant des quantités appropriées de substances
actives notamment pharmaceutiques acceptables. De
20 telles quantités s'étendent de 0,05 à 2000 mg,
notamment de 0,1 à 1000 mg, en particulier de 1 à
500 mg et, tout particulièrement, de 1 à 200 mg de
substances actives par unité de prise.
La forme posologique unitaire préférée dans
25 le cadre de la présente invention est une préparation
conditionnée sous forme de comprimés et, plus
particulièrement, de comprimés orodispersibles et/ou
dispersibles. Ce comprimé peut être monocouche issu
d'un seul mélange homogène ou multi-couches issu de
plusieurs mélanges. Etant entendu que, dans le cadre de
comprimés multi-couches ou à double noyau, chaque
CA 02697893 2010-02-25
WO 2009/027521 PCT/EP2008/061420
26
mélange répondant aux caractéristiques de l'invention
constituera l'une des couches du comprimé. En plus du
comprimé conventionnel, la présente invention peut
concerner notamment des comprimés bicouches ou
tricouches. De plus, la forme posologique unitaire peut
être soit un tel comprimé en soi, soit un nombre
approprié de tels comprimés. De telles formes
posologiques unitaires sont particulièrement adaptées
pour une (ou plusieurs) prise(s) quotidienne(s) en
fonction de l'application et notamment en fonction de
la thérapie, de la phase de la thérapie ou autre.
La présente invention concerne également
l'utilisation de la composition solide, orodispersible
et/ou dispersible selon la présente invention telle que
précédemment définie en tant que médicament, que
complément alimentaire ou en cosmétique et donc une
composition solide, orodispersible et/ou dispersible
selon la présente invention telle que précédemment
définie, pour son utilisation en tant que médicament,
que complément alimentaire ou en cosmétique.
De par la composition qualitative et
quantitative en principe actif et en excipients décrite
dans l'invention, une formulation finale sous forme de
comprimés peut être aisément préparée par un simple
procédé de dilutions successives puis compression
directe du mélange du principe actif et des excipients,
dont les caractéristiques pharmacotechniques sont
optimales. De préférence, un comprimé conforme à
l'invention a une résistance à la rupture comprise
CA 02697893 2010-02-25
WO 2009/027521 PCT/EP2008/061420
27
entre 10 et 150 N, en particulier entre 20 et 100 N et,
tout particulièrement, entre 30 et 60 N et se disperse
dans l'eau distillée à 20 C et/ou se délite dans la
cavité buccale en moins de 3 minutes, notamment en
moins de 2 minutes, en particulier en moins de 1 minute
et encore mieux en moins de 20 s.
Enfin, la présente invention a pour objet
un procédé pour préparer un comprimé orodispersible
et/ou dispersible comprenant les étapes consistant à:
1) mélanger à homogénéité au moins une
substance active avec une granulométrie n'excédant pas
50 pm, au moins un agent diluant, sans effet notoire et
non-soluble dans l'eau, au moins un agent désintégrant,
au moins un agent édulcorant de granulométrie
inférieure à 50 pm tels que précédemment définis et
dans les proportions précédemment définies et,
eventuellement, un (ou plusieurs) autre(s)
excipient ( s ) ,
2) éventuellement tamiser le mélange et/ou
en cours de préparation dudit mélange et ce, pour
enlever les agglomérats non désirés,
3) éventuellement lubrifier ledit mélange
en ajoutant au moins un agent de lubrification tel que
précédemment défini et dans les proportions
précédemment définies,
4) soumettre à une compression directe
ledit mélange ayant éventuellement été tamisé et/ou
lubrifié dans une machine à comprimer munie de poinçons
adéquats pour obtenir un comprimé orodispersible et/ou
CA 02697893 2010-02-25
WO 2009/027521 PCT/EP2008/061420
28
dispersible délivrant la quantité désirée de substance
active.
Par mélanger à homogénéité , on entend,
selon la Pharmacopée européenne et américaine, mélanger
de façon à obtenir une répartition de la substance
active au sein du mélange permettant de garantir un
coefficient de variation du dosage de ladite susbtance,
au titre d'une mesure d'uniformité de teneur,
n'excédant pas 6%.
Les éventuels autres excipients ajoutés au
mélange du procédé de l'invention comprennent notamment
les excipients précédemment décrits et, en particulier,
les agents d'écoulement, aromatisants, colorants et
humectants tels que précédemment définis et dans les
proportions précédemment définies.
Le mélange des ingrédients (agent actif et
excipients) peut être réalisé en ajoutant ces
ingrédients soit de façon simultanée, soit de façon
séquentielle. L'ajout de façon séquentielle des
ingrédients permet d'introduire une ou plusieurs étapes
de tamisage et/ou de lubrification au cours de l'étape
de mélange.
Dans une première forme de mise en ceuvre du
procédé de préparation selon l'invention, l'étape (1)
de ce dernier peut comprendre les étapes consistant à:
a) mélanger au moins une substance active
avec une granulométrie n'excédant pas 50 pm telle que
précédemment définie et dans les proportions
précédemment définies avec au moins un agent
CA 02697893 2010-02-25
WO 2009/027521 PCT/EP2008/061420
29
d'écoulement, sans effet notoire et non-soluble dans
l'eau tel que précédemment défini et dans les
proportions précédemment définies,
b) éventuellement, tamiser le mélange de
l'étape (a),
c) ajouter au moins un agent diluant tel
que précédemment défini puis mélanger,
d) éventuellement, tamiser le mélange de
l'étape (c),
e) ajouter au mélange éventuellement tamisé
de l'étape (d), au moins un agent diluant tel que
précédemment défini, au moins un agent désintégrant tel
que précédemment défini et dans les proportions
précédemment définies, au moins un agent édulcorant de
granulométrie inférieure à 50 pm tel que précédemment
défini et dans les proportions précédemment définies
et, éventuellement, au moins un agent colorant tel que
précédemment défini et dans les proportions définies
puis mélanger et au moins un agent aromatisant tel que
précédemment défini et dans les proportions
précédemment définies,
les agents diluants des étapes (c) et (e)
identiques ou différents étant tels que la proportion
finale d' agent (s) diluant(s) dans le comprimé final est
de 40 à 99 % en poids par rapport au poids total du
comprimé.
Cette première forme de mise en ceuvre est
notamment celle qui est illustrée à la Figure 4.
CA 02697893 2010-02-25
WO 2009/027521 PCT/EP2008/061420
Dans une seconde forme de mise en ceuvre du
procédé de préparation selon l'invention, l'étape (1)
de ce dernier peut comprendre les étapes consistant à:
a') mélanger au moins une substance active
5 telle que précédemment définie et dans les proportions
précédemment définies avec au moins un agent
d'écoulement tel que précédemment défini et dans les
proportions précédemment définies,
b') éventuellement, tamiser le mélange de
10 l'étape (a'),
c') ajouter au moins un agent diluant tel
que précédemment défini puis mélanger,
d') éventuellement, tamiser le mélange de
l'étape (c),
15 e') ajouter au moins un agent diluant tel
que précédemment défini puis mélanger,
f') éventuellement, tamiser le mélange de
l' étape (e' ) ,
g') ajouter au mélange éventuellement
20 tamisé de l'étape (f'), au moins un agent diluant tel
que précédemment défini, au moins un agent désintégrant
tel que précédemment défini et dans les proportions
précédemment définies, au moins un agent édulcorant de
granulométrie inférieure à 50 pm tel que précédemment
25 défini et dans les proportions précédemment définies
et, éventuellement, au moins un agent colorant tel que
précédemment défini et dans les proportions définies
puis mélanger et au moins un agent aromatisant tel que
précédemment défini et dans les proportions
30 précédemment définies,
CA 02697893 2010-02-25
WO 2009/027521 PCT/EP2008/061420
31
les agents diluants des étapes (c'), (e')
et (g') identiques ou différents étant tels que la
proportion finale d'agent(s) diluant(s) dans le
comprimé final est de 40 à 99 % en poids par rapport au
poids total du comprimé.
Le mélange obtenu en fin d'étapes (e) ou
(g') est soumis aux étapes 2, 3 et 4 du procédé telles
que précédemment définies. Les différents ingrédients
ajoutés aux étapes (c), (e), (c'), (e') et (g') des
procédés peuvent être soumis à un tamisage avant leur
ajoût.
Les deux formes de mise en ceuvre
précédemment décrites peuvent présenter des variantes.
Ainsi, une première variante (i) concerne
l'étape (a) et l'étape (a'). En effet, on peut
envisager que ladite au moins une substance active
telle que précédemment définie et dans les proportions
précédemment définies soit mélangée avec une quantité
donnée de diluant avant son mélange avec au moins un
agent d'écoulement tel que précédemment défini et dans
les proportions précédemment définies. La seule
condition à cette variante est :
- dans le cadre de la première forme de
mise en ceuvre précédemment définie, que l'agent diluant
utilisé dans cette variante et les agents diluants des
étapes (c) et (e), identiques ou différents, sont tels
que la proportion finale d' agent (s) diluant(s) dans le
comprimé final est de 40 à 99 % en poids par rapport au
poids total du comprimé ;
CA 02697893 2010-02-25
WO 2009/027521 PCT/EP2008/061420
32
- dans le cadre de la seconde forme de mise
en ceuvre précédemment définie, que l'agent diluant
utilisé dans cette variante et les agents diluants des
étapes (c'), (e') et (g'), identiques ou différents,
sont tels que la proportion finale d'agent(s)
diluant(s) dans le comprimé final est de 40 à 99 % en
poids par rapport au poids total du comprimé.
Une seconde variante concerne l'étape (e)
et l'étape (g'). En effet, on peut envisager que les
ingrédients ajoutés, lors de ces étapes, respectivement
aux mélanges des étapes (d) et (f') soient ajoutés
(ii) ensemble après avoir été mélangés tous
ensemble à un agent diluant tel que précédemment défini
puis éventuellement tamisés,
(iii) les uns après les autres, chacun
ayant été préalablement mélangé à un agent diluant tel
que précédemment défini puis éventuellement tamisé,
(iv) ensemble après avoir été mélangés tous
ensemble à un agent diluant tel que précédemment défini
puis éventuellement tamisés, certains ingrédients ayant
été préalablement mélangé à un agent diluant tel que
précédemment défini puis éventuellement tamisé.
La figure 1 illustre un procédé de
préparation présentant la variante (iii) pour l'étape
(g') et la figure 3 illustre la variante (ii)
respectivement pour l'étape (g') et la figure 4
illustre la variante (iv) pour l'étape (e). La figure 6
illustre un procédé de préparation avec, à la fois, la
CA 02697893 2010-02-25
WO 2009/027521 PCT/EP2008/061420
33
variante (i) pour l'étape (a) et la variante (iii) pour
l' étape (e).
Le choix des poinçons de la machine à
comprimer, de leur forme et de leur taille, des
conditions opératoires lors des éventuels tamisages ou
de la compression est un travail de routine pour
l' homme du métier, tout comme le choix de la taille du
tamis à mettre en ceuvre en fonction de la nature de
l'ingrédient ou du mélange d'ingrédients à tamiser.
De manière surprenante, il a été mis en
évidence que la composition qualitative et quantitative
et son procédé de fabrication, selon l'invention,
permettaient d'obtenir un profil de dissolution in
vitro plus rapide que les formes commercialisées.
Ainsi, grâce à la composition
pharmaceutique solide et son procédé de fabrication,
selon l'invention, on peut préparer des comprimés
orodispersibles et/ou dispersibles qui possèdent un
profil de dissolution in vitro dans une solution tampon
à pH 1,2 avec plus de 75 % de substance active libérées
en moins de 5 min et en particulier plus de 90 % de
substance active libérées en moins de 5 min.
De manière encore plus surprenante, il a
été mis en évidence que la composition qualitative et
quantitative et son procédé de fabrication, selon
l'invention, permettaient d'obtenir des profils
pharmacocinétiques in vivo comparables à une
composition orodispersible commercialisée tel que par
exemple des lyophilisats oraux.
CA 02697893 2010-02-25
WO 2009/027521 PCT/EP2008/061420
34
D'autres caractéristiques et avantages de
la présente invention apparaîtront encore à la lecture
des exemples ci-après donnés à titre illustratif et non
limitatif et faisant référence aux figures annexées.
BREVE DESCRIPTION DES DESSINS
La figure 1 présente le schéma de
fabrication mis en ceuvre pour les formulations
contenant de la rispéridone (antagoniste dopaminergique
D2 avec une action préférentielle au niveau du système
limbique) en tant que principe actif et conforme à une
première variante du procédé de préparation tel que
précédemment défini.
La figure 2 présente les profils de
dissolution obtenus in vitro pour des formulations
selon l'invention et pour des lyophilisats oraux du
commerce contenant comme principe actif soit 0,5 mg,
soit 2 mg de rispéridone.
La figure 3 présente le schéma de
fabrication mis en ceuvre pour les formulations
contenant du donépézil (inhibiteur de la cholinestérase
qui, en augmentant au niveau central les concentrations
d'acétylcholine dans la fente synaptique, améliorerait
la fonction cognitive au cours de la maladie
d'Alzheimer) en tant que principe actif et conforme à
une deuxième variante du procédé de préparation tel que
précédemment défini.
La figure 4 présente le schéma de
fabrication mis en ceuvre pour les formulations
contenant du donépézil en tant que principe actif et
CA 02697893 2010-02-25
WO 2009/027521 PCT/EP2008/061420
conforme à une troisième variante du procédé de
préparation tel que précédemment défini.
La figure 5 présente les profils de
dissolution obtenus in vitro pour des formulations
5 selon l'invention contenant comme principe actif soit
5 mg, soit 10 mg de donépézil et pour une spécialité
commercialisée à 10 mg de donépézil.
La figure 6 présente le schéma de
fabrication mis en ceuvre pour les formulations
10 contenant du nébivolol (béta-bloquant cardiosélectif
indiqué dans le traitement de l'hypertension) en tant
que principe actif et conforme à une quatrième variante
du procédé de préparation tel que précédemment défini.
15 EXPOSÉ DÉTAILLÉ DE MODES DE RÉALISATION PARTICULIERS
Exemple 1 Compositions orodispersibles/dispersibles
de rispéridone obtenues par un procédé mélange par
dilution / compression directe.
A. Choix des excipients
20 Les excipients sélectionnés, dans le cadre
de l'exemple 1 et de l'exemple 2 et, de façon générale,
dans le cadre de la présente invention, garantissent
une faisabilité industrielle, un produit fini stable et
sans danger pour le patient (utilisation d'excipients
25 sans effet notoire enregistrés à la Pharmacopée).
Cellulose microcristalline : Cet excipient
est un agent diluant couramment utilisé dans la
fabrication de comprimés. Plusieurs types de cellulose
30 microcristalline sont disponibles. Ils diffèrent par
leur mode de fabrication, la taille des particules,
CA 02697893 2010-02-25
WO 2009/027521 PCT/EP2008/061420
36
l'humidité résiduelle, l'écoulement ou d'autres
propriétés physiques. Pour le développement d'un
comprimé orodispersible/dispersible, le choix s'est
porté sur du Vivapur 12 commercialisé par la société
JRS. En effet, celui-ci possède une humidité résiduelle
inférieure à 5 %, un bon écoulement, une distribution
granulométrique adaptée aux autres composants (taille
des particules moyenne de 180 pm) et de bonne aptitude
à la compression directe. Tout approvisionnement de
qualité équivalente peut se substituer à celui-ci.
Croscarmellose sodique (ou
carboxymethylcellulose réticulée) : Cet excipient est
un agent désintégrant généralement utilisé en mélange à
sec à hauteur de 2 à 5 % dans la formule. La
croscarmellose sodique utilisée au cours du
développement est l'AcDiSol commercialisé par la
société FMC Biopolymer. Tout approvisionnement de
qualité équivalente peut se substituer à celui-ci.
Acésulfame de potassium : Cet édulcorant
intense est fréquemment employé dans les spécialités
pharmaceutiques. L'acésulfame de potassium améliore les
saveurs et accentue l'effet de (ou des) arôme(s)
utilisé pour masquer le mauvais goût de la substance
active. L'acésulfame de potassium utilisé au cours du
développement est fourni par ACT. Tout
approvisionnement de qualité équivalente peut se
substituer à celui-ci.
CA 02697893 2010-02-25
WO 2009/027521 PCT/EP2008/061420
37
Arôme Menthe-poivrée : Une aromatisation de
type menthe a été sélectionnée en vue de masquer le
goût désagréable de la substance active. L'arôme
Menthe-poivrée utilisé au cours du développement est
fourni par IFF. Tout approvisionnement de qualité
équivalente peut se substituer à celui-ci.
Silice colloïdale hydrophile : Cet
excipient est utilisé dans la formule comme agent
d'écoulement afin de permettre une bonne répartition de
la substance active. Ainsi, l'utilisation de la silice
colloïdale permet de répartir correctement la substance
active dans le mélange. La silice colloïdale utilisée
est fournie par la société DEGUSSA sous la dénomination
Aerosil 200. Tout approvisionnement de qualité
équivalente peut se substituer à celui-ci.
Stéarate de magnésium : Cet excipient est
couramment utilisé dans les spécialités pharmaceutiques
pour ses propriétés lubrifiantes. Le stéarate de
magnésium d'origine végétale utilisé au cours du
développement est fourni par la société PETER GREVEN
sous la dénomination Liga MF2V. Tout approvisionnement
de qualité équivalente peut se substituer à celui-ci.
Colorant E172 : Ce pigment naturel de type
oxyde de fer permet d'obtenir une composition avec une
coloration rose. Le colorant E172 utilisé au cours du
développement est fourni par la société BASF sous la
dénomination Sicovit Rouge 30.
CA 02697893 2010-02-25
WO 2009/027521 PCT/EP2008/061420
38
B. Compositions et caractéristiques des
formules réalisées
Le tableau 1 ci-après reprend, pour chaque
formulation réalisée dans le cadre de la présente
invention, sa composition et ses caractéristiques.
.................
......................
......................................................................
...............................................................................
...................................................................
......................................................................
...............................................................................
............................................ ......................
t :::>::::>::::> :> ::::::
::>::::>::::>::::>::::>::::::::>::::>::::>::::>::::>::::>::::>::::>::::>::::>:>
::>::>::>::>:::..::.;::
tr~ . :~iff:t
:::::>::::::>::::::>::::::>::::::>::::::>::::::>::::::>::::::>::::::>::::::>:::
:::>::::::>:::::>::::::>::::::>::::::>::::::>:::::
::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::
:::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::;
:.:.
.
~ . . .
A{I#Y~~~::
::::::::::::::::i :::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::
:::::::::::::::.::::::::::::::::::: `:::::::::::::::: ::::::::::5:::::::::::
:::::::::::::::::::::
Risperidone (API) 0,500 1,000 2,000 3,000 4,000 1,00
Silice colloïdale hydrophile 0,005 0,010 0,020 0,030 0,040 0,01
Cellulose microcristalline qs qs qs qs qs qs
Carboxymethycellulose 2,500 5,000 10,000 15,000 20,000 5,00
réticulée
Arôme Menthe poivrée 0,625 1,250 2,500 3,750 5,000 1,25
Acésulfame de potassium 1,000 2,000 4,000 6,000 8,000 2,00
Colorant E172 0,010 0,020 0,040 0,060 0,080 0,02
Stéarate de magnesium 0,250 0,500 1,000 1,500 2,000 0,50
......................................................................
................................................ ........................
........................ ........................ ....................
......................................................................
........................ ........................ ........................
........................ ........................ .....................
:::>::::>::>::>::>::>::>::> :::>::::>::::>::::>::::>::::>::::>::::>:
:::>::::>>::c:::>:::c :> ::::::::::::::::::::::::::::::::::::
:::::::::::::..
....................... ......................
......... ............................... ........................
........................ ........................ ........................
........................ .....................
......................................................................
................................................ ........................
........................ ........................ ......................
......................................................................
........................ ........................ ........................
........................ ........................ .....................
........................ ........................ ........................
........................ ......................
Humidité résiduelle (%) 4 ,5 - 5,5
Ecoulement (s) <10
Masse volumique vrac 0 ,35 - 0,55
Aspect Poudre rose
~.:... ..]:~%~ ~1`.~~ .. T
~::: ~..:...~ïi3:~%~3~ï~::>::::::::::> :::
:::::::::::>::::::::::>::::::::::>:::::::::::::::::::::>::::::::::>::::::::::>:
:::::::::> ::::::::::>::::::::::>:::::>:::::> :::::>:::::>:::::>:::::::::>
::::::::::>::::::::::>::::::::::>::::::::::>
::::::::::>::::::::::>::::::::::>:::::::
~.....Q.e.~u.. ...~d ........................ ........................
........................ ...................... ........................
........................ .....................
1~::::::::::::::::::::: :::::::::::::::::::::::: ::::::::::::. :::::.
:::::::::::::::::::::::. :::::::::::::::::::::
Plat :::::: .:::::::Plat:::::::
Plat, 0 Plat, 0
chanfrein chanfrein Plat, 0
Format de poinçons 10R12 11R11
30 , 0 30 , 0 9R11 mm
mm mm
5,5 mm 6,5 mm
CA 02697893 2010-02-25
WO 2009/027521 PCT/EP2008/061420
39
Epaisseur 1,75 2,15 2,50 2,90 3,45 3,85 4,30 4,70 5,25 5,65 ::::
Résistance à la rupture (N) 30 50 45 65 45 65 55 75 55 75
Désagrégation - Eau R 37 C (s) <10 <10 <10 <10 <10
Dispersion - Eau R 20 C (s) <15 <15 <15 <15 <15
Finesse de dispersion Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme
::::::::::::;::::::::::::;::::::::::::;:
Friabilité (%) <0,5 <0,5 <0,5 <0,5 <0,5
Uniformité de teneur Conforme Conforme Conforme Conforme Conforme
::::::::::>::::::::::>::::::::::>::::::
Dissolution in vitro 75% 75% 75% 75% 75%
(à 15 min en tampon pH 1,2)
Masse théorique du comprimé
50,00 100,00 200,00 300,00 400,00 ~
(mg)
...................
Tableau 1
C. Procédé de fabrication
La figure 1 présente le schéma de
fabrication mis en ceuvre pour les formulations à base
de rispéridone.
ETAPE 1 : PRE-MELANGE
Mélange de la totalité de la quantité d'agent
d'écoulement avec la totalité de la rispéridone (API)
et 25% de la quantité de diluant en sac polyéthylène,
10 retournements.
ETAPE 2 : MELANGE 1
Introduire dans un mélangeur type Roue Rhôen, 25% de la
quantité du diluant puis le pré-mélange préalablement
tamisé sur une grille d'ouverture de maille 800 pm.
Mélanger l'ensemble pendant 5 min à environ 10 rpm.
ETAPE 3 : MELANGE 2
Ajouter au mélange 1 le solde du diluant,
Mélanger l'ensemble pendant 5 min à environ 10 rpm.
ETAPE 4 : MELANGE 3
Ajouter au mélange 2, le colorant prémélangé avec du
diluant et tamisé sur une grille d'ouverture de maille
CA 02697893 2010-02-25
WO 2009/027521 PCT/EP2008/061420
comprise entre 0,250 et 0,500 mm, l'arôme prémélangé
avec du diluant et tamisé sur une grille d'ouverture de
maille de 0,800 mm, l'édulcorant prémélangé avec du
diluant et tamisé sur une grille d'ouverture de maille
5 comprise entre 0,500 et 0,800 mm, l'agent désintégrant
prémélangé avec du diluant puis le solde de diluant.
Mélanger l'ensemble pendant 15 min à environ 10 rpm.
ETAPE 5 : MELANGE FINAL
Ajouter au mélange 3 l'agent lubrifiant préalablement
10 tamisé sur une grille d'ouverture de maille de
0,800 mm.
Mélanger 5 min à environ 10 rpm.
ETAPE 6 : COMPRESSION
Equiper la machine à comprimer des poinçons appropriés
15 et la régler de façon à obtenir les caractéristiques
des comprimés décrites selon l'invention.
ETAPE 7 : CONDITIONNEMENT
Conditionner les comprimés en blister thermoformé PVC-
PVDC/Aluminium.
D. Etude de dissolution in vitro comparée
Les conditions opératoires mises en ceuvre
pour cette étude sont les suivantes
Equipement . Dissolutest Sotax AT7 -
spectrophotomètre Lambda 20
Méthode : HPLC
Composé dosé : Rispéridone
Volume cuve : 1000 ml
Milieu : Tampon HCl 0,1N
Rotation de l'axe : 50 rpm
CA 02697893 2010-02-25
WO 2009/027521 PCT/EP2008/061420
41
Les profils de dissolution in vitro obtenus
pour deux formulations selon l'invention et pour deux
lyophilisats oraux du commerce à base de rispéridone
(Risperdal(D Oro 0,5 mg et 2 mg) sont présentés à la
figure 2.
Exemple 2 Compositions orodispersibles/dispersibles
de Donépézil obtenues par un procédé mélange par
dilution / compression directe
A. Choix des excipients
Cellulose microcristalline : Cet excipient
est un agent diluant couramment utilisé dans la
fabrication de comprimés. Plusieurs grades sont
disponibles, le choix s'est porté sur du Vivapur 14
commercialisé par la société JRS. Le Vivapur 14 est
équivalent au grade 12 mais avec une teneur en humidité
très faible, inférieure à 1,5 %. Cet excipient est
particulièrement adapté pour les principes actifs ou
compositions sensibles à l'humidité. Tout
approvisionnement de qualité équivalente peut se
substituer à celui-ci.
Croscarmellose sodique : cf. exemple 1.
Amidon de maïs prégélatinisé : Cet
excipient est un agent désintégrant utilisé pour la
réalisation de comprimés. Pour le développement d'un
comprimé orodispersible/dispersible, le choix s'est
porté sur le Starch 1500 commercialisé par la
société COLORCON. Grâce à ses propriétés rhéologiques
(écoulement, granulométrie...), cet excipient est
CA 02697893 2010-02-25
WO 2009/027521 PCT/EP2008/061420
42
particulièrement adapté pour de la compression directe.
Tout approvisionnement de qualité équivalente peut se
substituer à celui-ci.
Glycolate d'amidon de sodium : Cet agent
désintégrant efficace et peu coûteux est tout
particulièrement approprié pour la compression directe.
Le glycolate d'amidon de sodium utilisé au cours du
développement de la composition est fourni par JRS
Pharma sous la dénomination commerciale Explotab . Tout
approvisionnement de qualité équivalente peut se
substituer à celui-ci.
Acésulfame de potassium : cf. exemple 1.
Saccharine sodique : La saccharine sodique
est un édulcorant intense utilisé dans les boissons,
les produits alimentaires, les édulcorants de table et
les formulations pharmaceutiques. La saccharine sodique
est considérablement plus soluble dans l'eau que la
saccharine et également plus fréquemment employée dans
des formulations pharmaceutiques. Son pouvoir
édulcorant est approximativement 300 fois plus puissant
que le sucre. La saccharine sodique améliore les
saveurs et peut être employée pour masquer certaines
caractéristiques désagréables de goût. Toutes ces
caractéristiques sont conformes à l'objectif de
développer un comprimé orodispersible et/ou
dispersible. Le laboratoire COOPER fournit la
saccharine sodique utilisée pendant le développement.
CA 02697893 2010-02-25
WO 2009/027521 PCT/EP2008/061420
43
Tout approvisionnement de qualité équivalente peut se
substituer à celui-ci.
Arôme Menthe-poivrée : cf. exemple 1.
Silice hydrophobe colloïdale anhydre : Cet
excipient est utilisé dans la formule comme agent
d'écoulement afin de permettre une bonne répartition de
la substance active. Ainsi, l'utilisation de la silice
colloïdale permet de répartir correctement la substance
active dans le mélange. La silice colloïdale utilisée
est fournie par la société DEGUSSA sous la dénomination
Aerosil R972. Cette qualité dispose de propriétés
hydrophobes et permet au comprimé orodispersible et/ou
dispersible d'être moins sensible au phénomène de
reprise d'humidité. Tout approvisionnement de qualité
équivalente peut se substituer à celui-ci.
Stéarate de magnésium : cf. exemple 1.
Colorant E172 : cf. exemple 1.
B. Compositions et caractéristiques des
formules réalisées
Le tableau 2 ci-après reprend, pour chaque
formulation réalisée dans le cadre de la présente
invention, sa composition et ses caractéristiques.
CA 02697893 2010-02-25
WO 2009/027521 PCT/EP2008/061420
44
...............................................................................
..
...............................................................................
..............................................................
:. ::>::>::>::>::>::>::>::>:::>::::>::::>::>::>::>::>::>:
>::::>::::>::::>::::>::::>::::>:::::::::>::::>::::>::::>::::>::::>::::>::::>:::
:>:::
~
:: ::>::>::>::>::>::>::>::::>::::>::::>::::>::::>::::> : . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . ( . . . . S.
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
. . . . . . . . .
T~ ~
...............................................................................
...
C~ :;:;:;:;:;:;:;:;:;:;:;:;::;::...;:;:;:;:;:: ;:;:::
;:,:;::.;:.;....;:.;:.;:.;:.;:.,:.;:.;:.;::..;....;:.; ,:.;:;
::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::,:,:,:,:,::::::::::::
::>::>::>::>::>:: :r~ :>: $ >:> :>:
...........................................................................
..... v......~..~........... . ...... m ......~ .............
......Q......~..~........ .........~......u1e....... ....
......................................................................
................................. ..................................
................................... ..................................
Donepezil 3,57 3,57 2,04 3,57
Cellulose microcristalline à faible 88,78 88,78 Qs Qs
teneur en humidité
Amidon de ma'is prégélatinisé - 5,00 - -
Acésulfame de potassium - 1,00 1,00 1,00
AcDiSol 5,00 - 2,50 2,50
Explotab - - 2,50 2,50
Saccharine sodique 1,00 - - -
Colorant E172 0,05 0,05 - 0,50
Arôme Menthe poivrée 1,00 1,00 0,75 0,75
Silice colloïdale hydrophobe 0,10 0,10 0,10 0,10
Stéarate de magnesium 0,50 0,50 0,50 0,50
................................................................
:.::.::.::.:.:.:.:.:.:.:.:.:.:.:.:.:.:.:.:.:.:.:.:.:.:.:.:.:.:.:.:.:.:.:.
~~:::~éîa~
:fi:>::>::>::>::>::>::>:::>::>:::>::::::>::::>::::>::::>::::>::::>::::>::::>:::
:>::::>::::>::::::>::::>::::>::::>::::>::::>::::>::::>::::>::::>::::>::::::::>:
:::>::::>::::>::::>::::>::::>::::>::::>::::>::::>:::
::::::::::::::::::::::. .::::::::::::::::::::::::::::::::::
::::::::::::::::::::::::::::::::::.
.:::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::
Ecoulement (s) <10 <10 <10 <10
.,:r `<'>:" ' ;,"::::>:::>:::>:::>:::>:::>:::>
:::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::
:::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::
:::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::::
::::::::
...............................................................................
...............................................................................
..........
.....................................................
.................................. ...................................
.....................................................................
Format de poinçons Plat, 0 9,5 mm Plat, 0 9,5 mm Plat, 0 9 mm Plat, 0 9 mm
Résistance à la rupture (N) 48 61,20 71,80 44,50
Désagrégation -Eau R 37 C - (s) 15 13 4 7
Dispersion - Eau R 20 C - (s) <10 <10 <10 <10
Finesse de dispersion conforme conforme conforme conforme
Friabilité (%) 0,31 0,05 <0,01 <0,01
Masse théorique du comprimé (mg) 280 280 245 280
Tableau 2
C. Procédé de fabrication
Les figures 3 et 4 présentent deux schémas
de fabrication mis en ceuvre pour les formulations à
base de donépézil.
Le procédé de préparation objet de la
figure 3 est décrit plus en détails ci-après.
ETAPE 1 : PRE-MELANGE
Mélange de la totalité de la quantité d'agent
d'écoulement avec la totalité de donépézil (API) et
CA 02697893 2010-02-25
WO 2009/027521 PCT/EP2008/061420
25 % de la quantité de diluant en sac polyéthylène, 10
retournements.
ETAPE 2 : MELANGE 1
Introduire dans un mélangeur type Roue Rhôen, 25% de la
5 quantité du diluant puis le pré-mélange préalablement
tamisé sur une grille d'ouverture de maille de
0,500 mm.
Mélanger l'ensemble pendant 5 min à environ 10 rpm.
ETAPE 3 : MELANGE 2
10 Ajouter au mélange 1 le solde du diluant,
Mélanger l'ensemble pendant 5 min à environ 10 rpm.
ETAPE 4 : MELANGE 3
Ajouter au mélange 2, le colorant, l'arôme,
l'édulcorant prémélangés avec du diluant et tamisés sur
15 une grille d'ouverture de maille de 0,500 mm puis le
solde de diluant et l'agent désintégrant.
Mélanger l'ensemble pendant 15 min à environ 10 rpm.
ETAPE 5 : MELANGE FINAL
Ajouter au mélange 3 l'agent lubrifiant préalablement
20 tamisé sur une grille d'ouverture de maille de
0,500 mm.
Mélanger 5 min à environ 10 rpm.
ETAPE 6 : COMPRESSION
Equiper la machine à comprimer des poinçons appropriés
25 et la régler de façon à obtenir les caractéristiques
des comprimés décrites selon l'invention.
ETAPE 7 : CONDITIONNEMENT
Conditionner les comprimés en blister thermoformé PVC-
PVDC/Aluminium.
CA 02697893 2010-02-25
WO 2009/027521 PCT/EP2008/061420
46
Le procédé de préparation objet de la
figure 4 diffère du procédé ci-dessus de par le fait
que les étapes 1 et 2 sont réalisées simultanément en
mélangeant l'agent d'écoulement et la totalité de
donépézil avec 50% d'agent diluant.
D. Etude de dissolution in vitro comparée
Les conditions opératoires mises en ceuvre
pour cette étude sont les suivantes
Equipement . Dissolutest Sotax AT7 -
spectrophotomètre Lambda 20
Méthode : HPLC
Composé dosé : Donépézil
Volume cuve : 1000 ml
Milieu : Tampon pH 1,2
Rotation de l'axe : 75 rpm
Les profils de dissolution in vitro obtenus
pour deux formulations selon l'invention contenant
comme principe actif soit 5 mg, soit 10 mg de donépézil
et pour une spécialité commercialisée à 10 mg de
donépézil (Aricept(D) sont présentés à la figure 5.
Exemple 3 Compositions orodispersibles/dispersibles
de Nébivolol obtenues par un procédé mélange par
dilution / compression directe
A. Choix des excipients
Les excipients présents dans la formulation
à base de Nébivolol sont décrits dans l'exemple 2.
CA 02697893 2010-02-25
WO 2009/027521 PCT/EP2008/061420
47
B. Compositions et caractéristiques des
formules réalisées
Le tableau 3 ci-après reprend, pour la
formulation réalisée dans le cadre de la présente
invention, sa composition et ses caractéristiques.
Cette composition est applicable quel que soit le
dosage souhaité (1,25 ; 2, 5; 5 ; 10 mg...) .
...............................................................................
.. ..................................................
...............................................................................
.. ...................................................
...............................................................................
.. ..................................................
...............................................................................
.. ...................................................
...............................................................................
.. ..................................................
...............................................................................
.. ...................................................
...............................................................................
.. ..................................................
~G3:::: ''~43:::,t343 3:::::>::::~t::
::::::::::: ::::::::::::.:::::~:::::::::::::::::::::::: :::..:::
Nébivolol 2,50
Cellulose microcristalline à faible Qs
teneur en humidité
Acésulfame de potassium 1,25
AcDiSol 5,00
Arôme Menthe poivrée 2,00
Silice colloïdale hydrophobe 0,10
Stéarate de magnesium 0,50
. .:::>::>::>::>::>::>::>::>::::>::>::>::>::>::>::>
C~ ::>::>::>::>::>::>::>::>::>::>::>::>::>::>::>::>::>::>:
ï~i~ëô~ ~:::~ii~~~
>::::>::::>::::>::::>::::>::::::>::::>::::>::::>::::>::::>::::>::::>::::>::::>:
:::>::::>::::>::::>::::>::::>::::>
Ecoulement (s) <10
Tableau 3
............................................................................
.................................................
.................................................
...........................................................................
...............................................................................
....................
............................................................................
.................................................
.................................................
...........................................................................
...............................................................................
....................
::...::.,:. >::>::>:
~l~.;~.~.;;;;;;;;;
~~~ïi~~~~~::::>::::::::::::>::::::::::::>::::::::::::>
::::::::::::::>::::>::::>::::>:::>:: :::::
>::::>::::>:::>:::::>::::>::::>::::>::::>::::>::::>::::>::::>::::>::::>::>:
>::>::::>:::>::::>::::>::::>::::>::::>:::::
........................... ........
:.~~ .: :::>::::>::::>::::>::::>::::>::::>::::>::::>::::>::::::11~
:>::>::>::>::>:::
:::::::~ :::::::
Masse moyenne (mg) 51,96 404,50
Uniformité de masse Conforms Conforms
Resistance à la rupture (N) 35 75
Désintegration - Eau R 37 C(s)) 7s lOs
Dimensions
épaisseur (mm) 1,78 3,48
Diamètre (mm) 5,56 11,44
Tableau 4
C. Procédé de fabrication
La figure 6 présente un schéma de
fabrication mis en ceuvre pour les formulations à base
de nébivolol.
CA 02697893 2010-02-25
WO 2009/027521 PCT/EP2008/061420
48
Le procédé de préparation objet de la
figure 6 est décrit plus en détails ci-après.
ETAPE 1 : PREMIX
Mélanger la totalité de Nébivolol (API) avec un volume
équivalent de diluant dans un mélangeur type Roue
Rhôen.
ETAPE 2 : MELANGE 1
Ajouter de l'agent d'écoulement (glidant) sur le prémix
dans un mélangeur type Roue Rhôen.
Mélanger l'ensemble pendant 5 min à environ 10 rpm.
ETAPE 3 : MELANGE 2
Ajouter au mélange 1, 25% de diluant,
Mélanger l'ensemble pendant 5 min à environ 10 rpm.
ETAPE 4 : MELANGE 3
Ajouter au mélange 2, l'arôme pré-mélangé avec un
volume équivalent de diluant et tamisés sur une grille
d'ouverture de maille de 0,500 mm, l'édulcorant
également prémélangé et tamisé sur une grille
d'ouverture de maille de 0,500 mm avec un volume
équivalent de diluant puis le solde de diluant et
l'agent désintégrant.
Mélanger l'ensemble pendant 15 min à environ 10 rpm.
ETAPE 5 : MELANGE FINAL
Ajouter au mélange 3 l'agent lubrifiant préalablement
tamisé sur une grille d'ouverture de maille de
0,500 mm.
Mélanger 5 min à environ 10 rpm.
CA 02697893 2010-02-25
WO 2009/027521 PCT/EP2008/061420
49
ETAPE 6 : COMPRESSION
Equiper la machine à comprimer des poinçons appropriés
et la régler de façon à obtenir les caractéristiques
des comprimés décrites selon l'invention.
ETAPE 7 : CONDITIONNEMENT
Conditionner les comprimés en blister thermoformé PVC-
PVDC/Aluminium.
