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DÉRIVÉS DE 2-HETEROAROYL-IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINE, LEUR PRÉPARATION
ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE
La présente invention se rapporte à des dérivés de 2-hétéroaroyl-imidazo[1,2-
a]pyridine, à
leur préparation et à leur application en thérapeutique dans le traitement ou
la prévention de
maladies impliquant les récepteurs nucléaires Nurr-1 aussi appelés NR4A2, NOT,
TINUR, RNR-
1, et HZF3.
La présente invention a pour objet les composés de formule (I)
R4
::iô-<
R' (I)
dans laquelle :
X représente un groupe benzodioxole, ou un groupe hétéroaromatique relié au
reste de la molécule
par un atome de carbone, ce groupe étant éventuellement substitué par un ou
plusieurs
groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi un atome d'halogène,
un groupe
(Cl-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, NRaRb ;
R2 représente
un atome d'hydrogène,
un atome d'halogène,
un groupe (Cl-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou
groupes
choisis indépendamment les uns des autres parmi halogène, hydroxy, NRaRb,
. un groupe (C1-C6)alcoxy éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes
ou groupes
choisis indépendamment les uns des autres parmi halogène, hydroxy, NRaRb,
un groupe (C1-C6)alkylthio,
un groupe (C2-C6)alcényle,
un groupe (C2-C6)alcynyle,
. un groupe -CO-R5,
un groupe -CO-NR6R7,
un groupe -CO-O-R8,
un groupe NR9-CO-R10,
un groupe NR11R12,
un groupe cyano,
un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis
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indépendamment les uns des autres parmi halogène, (C1-C6)alcoxy, (C1-CG)alkyle
éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes hydroxy, NRcRd,
CO-R5,
-CO-NR6R7, -CO-O-R5, -, halogène, ou cyano,
. un groupe hétérocyclique éventuellement substitué par un ou plusieurs
groupes choisis
indépendamment les uns des autres parmi les atomes ou groupes suivants :
hydroxy,
halogène, (C1-C6)alcoxy, (CI-C6)alkyle éventuellement substitué par un ou
plusieurs
hydroxy, NRcRd, -CO-R5, -CO-NR6R7, -CO-O-R8, -NR9-CO-R10, cyan, un groupe
oxido ;
R1 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (C1-
C6)alkyle, un groupe
(C1-C6)alcoxy, un groupe hydroxy ou amino; le groupe (C1-C6)alkyle pouvant
éventuellement être substitué par un ou plusieurs atomes ou groupes halogènes,
hydroxy ;
amino, (C1-C6)alcoxy et le groupe (C1-C6)alcoxy pouvant éventuellement être
substitué
par un ou plusieurs atomes ou groupes halogène, hydroxy, amino, (C1-C6)alcoxy;
R3 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe (C1-
C6)alkyle, ou hydroxy ;
R4 représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène ;
R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle ;
R6 et R7, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un
groupe (C1-C6)alkyle
ou forment avec l'atome d'azote qui les porte un cycle de 4 à 7 chaînons
incluant
éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi N, O ou S ;
R8 représente un groupe (C1-C6)alkyle ;
R9 et R10, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un
groupe
(C1-C6)alkyle ;
R11 représente un groupe (C1-C6)alkyle ;
R12 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle ;
Ra et Rb représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène,
un groupe
(C1-C6)alkyle ou forment avec l'atome d'azote qui les porte un cycle de 4 à 7
chaînons, incluant
éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi N, O ou S ;
Rc et Rd représentent un hydrogène ou un (C1-C6)alkyle ;
à l'exception des (5-bromo-2-benzofiuranyl)imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-
méthanone et (5-méthoxy-
2-benzofüranyl)imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-méthanone ;
à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
Les composés de formule (I) peuvent comporter un ou plusieurs atomes de
carbone
asymétriques. Ils peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de
diastéréoisomères. Ces
énantiomères, diastéréoisornères, ainsi que leurs mélanges, y compris les
mélanges racémiques,
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font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels
d'addition à des
acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention.
Ces sels peuvent être préparés avec des acides pharmaceutiquement acceptables,
mais les sels
d'autres acides utiles, par exemple, pour la purification ou l'isolement des
composés de formule
(1) font également partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent également exister sous forme d'hydrates ou
de solvats, à
savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs
molécules d'eau ou
avec un solvant. De tels hydrates et solvats font également partie de
l'invention.
Les composés (5-bromo-2-benzofuranyl)imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-méthanone et
(5-
méthoxy-2-benzofuranyl)imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-méthanone sont
respectivement cités dans les
librairies chimiques sous les numéros RN = 382640-89-3 et RN = 382612-77-3.
Aucune activité
pharmaceutique ou thérapeutique n'est démontrée pour ces composés. Ils ont été
spécifiquement
exclus de la formule (I) selon l'invention.
On connaît par ailleurs du document US 2006/0211747 une méthode pour
identifier des
composés inhibiteurs de cdc 34, l'un des composés identifiés étant un dérivé
imidazo[1,2-
a]pyridine, non inclus dans la formule (1) selon la présente invention.
On connaît également de FR 2 638 161, des dérivés benzoyl-2-imidazo[1,2-
a]pyridine,
utiles comme médicament.
Dans le cadre de la présente invention, on entend par :
- un atome d'halogène : un fluor, un chlore, un brome ou un iode ;
- un groupe alkyle : un groupe aliphatique saturé linéaire, ramifié ou
cyclique,
éventuellement substitué par un groupe alkyle saturé linéaire, ramifié ou
cyclique. A titre
d'exemples, on peut citer les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle,
butyle, isobutyle,
tertbutyle, cyclopropyle, cyclobutyl, cyclopentyle, cyclohexyle,
méthylcyclopropyl etc ;
- un groupe (C2-C6)alcényle : un groupe aliphatique de 2 à 6 carbones mono- ou
poly-
insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant par exemple une ou deux
insaturations éthyléniques ;
- un groupe (CI-C6)alcoxy : un radical -O-alkyle où le groupe alkyle est tel
que
précédemment défini ;
- un groupe (C2-C6)alcynyle : un groupe aliphatique de 2 à 6 carbones mono- ou
poly-
insaturé, linéaire ou ramifié, comprenant par exemple une ou deux
insaturations éthylyniques ;
- un groupe hétéroaromatique : un groupe mono ou bicyclique, insaturé ou
partiellement
insaturé, comportant de 5 à 10 atomes dont 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi N,
0 et S. A titre
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d'exemples de groupes hétéroaromatiques, on peut citer : pyrrole, furane,
thiophene, pyrazole,
imidazole, triazole, tetrazole, oxazole, isoxazole, oxadiazole, thiazole,
isothiazole, thiadiazole,
pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, triazine, pyrrolopyrrole,
pyrroloimidazole,
pyrrolopyrazole, pyrrolotriazole, imidazoimidazole, imidazopyrazole,
imidazotriazole, indole,
isoindole, benzimidazole, indazole, indolizine, benzofuran, isobenzofüran,
benzothiophene,
benzo[c]thiophen, pyrrolopyridine,, imidazopyridine, pyrazolopyridine,
triazolopyridine,
tetrazolopyridine, pyrrolopyrimidine, imidazopyrimidine, pyrazolopyrimidine,
triazolopyrimidine,
ttrazolopyrimidine, pyrrolopyrazine, imidazopyrazine, pyrazolopyrazine,
triazolopyrazine,
tetrazolopyrazine, pyrrolopyridazine, imidazopyridazine, pyrazolopyridazine,
triazolopyridazine,
tetrazolopyridazine, pyrrolotriazine, imidazotriazine, pyrazolotriazine,
triazolotriazine,
tetrazolotriazine, furopyridine, furopyrimidine, furopyrazine, furopyridazine,
furotriazine,
oxazolopyridine, oxazolopyrimidine, oxazolopyrazine, oxazolopyridazine,
oxazolotriazine,
isoxazolopyridine, isoxazolopyrimidine, isoxazolopyrazine,
isoxazolopyridazine,
isoxazolotriazine, oxadiazolopyridine, oxadiazolopyrimidine,
oxadiazolopyrazine,
oxadiazolopyridazine, oxadiazolotriazine, benzoxazole, benzisoxazole,
benzoxadiazole,
thienopyridine, thienopyrimidine, thienopyrazine, thienopyridazine,
thienotriazine,
thiazolopyridine, thiazolopyrimidine, thiazolopyrazine, thiazolopyridazine,
thiazolotriazine,
isothiazolopyridine, isothiazolopyrimidine, isothiazolopyrazine,
isothiazolopyridazine,
isothiazolotriazine, thadiazolopyridine, thiadiazolopyrimidine,
thiadiazolopyrazine,
thiadiazolopyridazine, thiadiazolotriazirie, benzothiazole, benzoisothiazole,
benzothiadiazole,
quinoline, isoquinoline, cinnoline, phthalazine, quinoxaline, quinazoline,
naphthyridine,
benzotriazine, pyridopyrimidine, pyridopyrazine, pyridopyridazine,
pyridotriazine,
pyrimidopyrimidine, pyrimidopyrazine, pyrimidopyridazine, pyrimidotriazine,
pyrazinopyrazine,
pyrazinopyridazine, pyrazinotriazine, pyridazinopyridazine,
pyridazinotriazine.
- un groupe hétérocyclique : un groupe hétéroaromatique tel que défini ci-
dessus,
pouvant en outre éventuellement être saturé.
Il est à noter que, dans le cadre de la présente invention, les radicaux
envisagés peuvent
être indifféremment dénommés par adjonction ou non du suffixe -yl . Par
exemple,
benzodioxole équivaut à benzodioxolyle .
Différents sous-ensembles de composés sont définis ci-après et font également
partie de
l'invention.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention telle que
définie
précédemment, un deuxième groupe de composés est constitué par les composés
pour lesquels
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l'un au moins de RI, R2, R3 ou R4 est différent d'un atome d'hydrogène, les
autres groupements
étant tels que définis précédemment.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention telle que
définie
5 précédemment, un premier groupe de composés est constitué par les composés
pour lesquels l'un
au moins de R1, R2, est différent d'un atome d'hydrogène, les autres
groupements étant tels que
définis précédemment.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention telle que
définie
précédemment, un troisième groupe de composés est constitué par les composés
pour lesquels R2
représente l'un des groupes suivants :
- un atome d'hydrogène,
- un atome d'halogène,
- un groupe (Ci-C6)alkyle,
- un groupe hétérocyclique monocyclique à 5 ou 6 atomes, éventuellement
substitué par
un ou plusieurs groupes choisis indépendamment les uns des autres parmi les
atomes ou
groupes suivants : hydroxy, halogène, (Cl-C6)alcoxy, (Ci-C6)alkyle
éventuellement
substitué par un ou plusieurs hydroxy, NRcRd, -CO-R5, -CO-NR6R7, -CO-O-R8, -
NR9-
CO-RIo, cyano, un groupe oxido ;
R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe (CI-C6)alkyle ;
Rc et Rd représentent un atome d'hydrogène ;
et les autres groupements étant tels que définis précédemment.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention telle que
définie
précédemment, un quatrième groupe de composés est constitué par les composés
pour lesquels R2
représente l'un des groupes suivants :
- un atome d'hydrogène,
- un atome d'halogène,
- un groupe (Cl-C6)alkyle,
- un groupe pyridine,
les autres groupements étant tels que définis précédemment.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention telle que
définie
précédemment, un cinquième groupe de composés est constitué par les composés
pour lesquels X
représente un groupe pyridine, benzoxazole, thiophène, furanne, benzodioxole
oit benzothiazole,
les autres groupements étant tels que définis précédemment.
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Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention telle que
définie
précédemment, un sixième groupe de composés est constitué par les composés
pour lesquels :
RI représente un atome d'hydrogène ou un groupe (C1-C6)alkyle,
R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène ;
R2 représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore, un groupe méthyle ou
un groupe
pyridine ;
X représente un groupe pyridine, benzoxazole, thiophène, furanne, benzodioxole
ou
benzothiazole, lesdits groupes étant reliés au reste de la molécule par un
atome de carbone ;
et l'un au moins de RI ou R2, n'est pas hydrogène,
à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, un septième groupe de
composés
est constitué des composés pour lesquels :
RI représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle,
R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène ;
R, représente un atome d'hydrogène, un atome de chlore, un groupe méthyle ou
un groupe
pyridine ;
X représente un groupe pyridine, benzoxazole, thiophène, furanne, benzodioxole
ou
benzothiazole,
et l'un au moins de RI, R2, R3, R4 n'est pas hydrogène,
à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
Parmi les composés de formule (I) objets de l'invention, on peut notamment
citer les
composés suivants :
= (6-Chloroimidazo [ 1,2-a] pyridin-2-yl)(pyridin-2-yl)méthanone
= Benzoxazol-2-yl(6-Chloroimidazo[ 1,2-a]pyridin-2-yl)méthanone
= (6-Chloroimidazo[ 1,2-a]pyridin-2-yl)(3-furyl)méthanone
= (6-Chloroimidazo[ 1,2-a]pyridin-2-yl)(thién-2-yl)méthanone
= (6-Chloroimidazo[ 1,2-a]pyridin-2-yl)(thién-3-yl)méthanone
= 1,3-Benzodioxol-5-yl(6-Chloroimidazo[ 1,2-a]pyridin-2-yl)méthanone
= Benzothiazol-2-yl(6-chloroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)métlhanone
= (6-Méthylimidazo[ 1,2-a]pyridin-2-yl)(thién-2-yl)méthanone
= (5-Méthylimidazo[ 1,2-a]pyridin-2-yl)(thién-2-yl)méthanone
= (6-Pyridin-2-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)(thién-2-yl)méthanone
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Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule générale
(I) selon
le procédé décrit dans le schéma 1.
R4 R4
R3 .N O B2 ::ix>-
N_R
Ri (VI) R' (V) OR'
Bq B4 X - M (IV) B3
R4 O R4
R3 NH2 R3 N O
N Hal X N
R2 O (III) R2
R1 (II) R1 (I)
R2 Z' A2 R2-Z'
(VIII) AI R2-Z' (VIII) R2-Z' (VIII) C2 (VIII)
El ci Fi
R4 O R4
R3 NH2 R3 N/ O
N Hal X N`ai X
Z O (III) Z
Ri (IX) Ri (VII)
Di D4 X M (IV) D3
R 4 R4
R3 N O R3 ~N O
D
N Y 2 N~N_R
Z Z i
OR'
R~ (XI) R1 (X)
Schéma 1
La première voie de synthèse (transformation A2) consiste à condenser une 2-
amino-
pyridine de formule (II), dans laquelle R,, R2, R3 et R4 sont définis comme
précédemment, sur un
dérivé de 3-halogèno-l-(hétéro)aryl-propane-1,2-dione de formule générale
(III), dans laquelle Hal
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représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et X est défini comme
précédemment, pour
former le cycle imidazo[l,2-a]pyridine par exemple selon la méthode décrite
par J-J. Bourguignon
et coll. dans Aust. J. Chem., 50, 719 (1997)
La seconde voie de synthèse (transformations B3 ou B4) consiste à faire réagir
un dérivé
organométallique de formule générale (IV), dans laquelle X est défini comme
précédemment et M
représente un atome de lithium ou un groupe Mg-Hal :
- sur un amide de Weinreb (N-alcoxy-N-allryl-amide) de formule générale (V),
dans
laquelle R1, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment et sont différents
de brome ou iode et
R et R' - identiques ou différents - représentent un groupe alkyle, selon des
méthodes connues de
l'homme du métier, telles que décrites par Weinreb, S. M. et al. dans
Tetrahedron Letters (1981),
22(39), 3815-18 et dans Sibi, M.P. Organic Préparations and Procédures Int.
1993, 25, 15-40
(transformation B3), ou
- sur un acide imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique de formule générale (VI),
dans
laquelle Ri, R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment et sont différents
de brome ou iode et
Y représente un groupe hydroxy ou un de ses sels ou dérivés réactifs tels que
ester, halogénure
d'acide, anhydride ou amide selon des méthodes connues de l'homme du métier,
telles que
décrites dans J. March, Advanced Organic Chemistry (Wiley, 5th Ed. 2001) p 567
et 1213 ou
dans les références citées (transformation B4).
La transformation B4 peut aussi être réalisée en faisant réagir un dérivé
réactif tel qu'un
anhydride mixte (qui peut être généré in situ) de l'acide imidazo[1,2-
a]pyridine-2-carboxylique de
formule (VI) dans laquelle Y représente un groupe hydroxy et R1, R2, R3 et R4
sont définis
comme précédemment et sont différents de brome ou iode, sur un dérivé
organométallique de
formule (IV), dans laquelle X est défini comme ci-dessus et M représente un
groupe boronique en
présence d'un catalyseur au palladium tel que le tétrakistriphénylphosphine
palladium.
La troisième voie de synthèse (transformation C2) consiste à réaliser le
couplage
catalytique d'un dérivé de formule générale (VII), dans laquelle R1, R3 et R4
sont définis comme
précédemment et Z représente un groupe boryle, stannyle ou silyle avec un
dérivé R2-Z' (VIII),
dans lequel Z' représente un atome d'halogène tel que brome ou iode ou un
groupe sulfonyloxy et
R2 est un groupe 1-alcényle, 1-alcynyle, aryle ou hétéroaryle, éventuellement
substitué.
Alternativement, le couplage peut être réalisé entre un dérivé de formule
générale (VII) dans
laquelle R1, R3 et R4 sont définis comme précédemment et Z représente un atome
d'halogène tel
que brome ou iode avec un dérivé R2-Z' (VIII), dans lequel Z' représente un
groupe réactif tel
qu'un groupe boryle, stannyle ou silyle ou un atome d'hydrogène et R2 est un
groupe 1-alcényle, 1-
alcynyle, aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitué.
Les 2-amino-pyridines de formule (II) peuvent être préparées selon les
méthodes décrites
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dans la littérature ou connues de l'homme du métier. En particulier, les 2-
amino-pyridines de
formule (1I), dans laquelle R1, R3 et R4 sont définis comme précédemment et R2
est un groupe 1-
alcényle, 1-alcynyle, aryle ou hétéroaryle, éventuellement substitué peuvent
être préparées par la
transformation Al, c'est à dire par réaction de couplage catalytique,
- soit d'un dérivé de 2-amino-pyridine de formule (IX) dans laquelle R1, R3 et
R4 sont définis
comme précédemment et Z représente un groupe boryle, stannyle ou silyle avec
un dérivé R2-Z'
(VIII), dans lequel Z' représente un atome d'halogène tel que brome ou iode ou
un groupe
sulfonyloxy et R2 est un groupe 1-alcényle, 1-alcynyle, aryle ou hétéroaryle,
éventuellement
substitué,
- soit d'un dérivé de 2-aminopyridine de formule (IX), dans laquelle R1, R3 et
R4 sont définis
comme précédemment et Z représente un atome d'halogène tel que brome ou iode
avec un dérivé
R2-Z' (VIII) dans lequel Z' représente un groupe réactif tel qu'un groupe
boryle, stannyle ou silyle
ou un atome d'hydrogène et R2 est un groupe 1-alcényle, 1-alcynyle, aryle ou
hétéroaryle,
éventuellement substitué.
Les dérivés de 3-halogèno-l-(hétéro)aryl-propane-1,2-dione de formule (III)
peuvent être
préparés par halogénation des 1-(hétéro)aryl-propane-1,2-diones
correspondantes selon les
méthodes connues de l'homme de métier.
Les amides de Weinreb de formule (V) peuvent être obtenus (transformation B2)
par
couplage d'un acide de formule (VI), dans laquelle Y représente un groupe
hydroxy ou de l'un de
ses dérivés réactifs avec une N,O-dialkylamine selon les méthodes connues de
l'homme de métier.
Le couplage peut être réalisé en présence d'un agent de couplage tel que CDI,
EDCI, HATU ou
HBTU et d'une base telle que la diisopropyléthylamine, la triéthylamine ou la
pyridine, dans un
solvent inerte tel que le THF, le DMF ou le dichlorométhane. Alternativement,
on peut faire réagir
la NO-dialkylamine avec un ester de formule (VI) dans laquelle Y représente un
groupe alcoxy,
en présence d'un catalyseur tel que le triméthylaluminium (Weinreb. S. M. et
al., Synth.
Commun. 1982, 12, 989).
Les dérivés des acides imidazopyridine-2-carboxyliques de formule (VI) dans
laquelle R1,
R2, R3 et R4 sont définis comme précédemment et Y est (CI-C6)alcoxy, hydroxy
ou halogène
peuvent être préparés par condensation d'une 2-aminopyridine de formule (II)
dans laquelle RI, R2,
R3 et R4 sont définis comme précédemment sur un ester d'acide 3-halogéno 2-oxo-
propionique de
formule (VIII) dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou
d'iode et Y est
(Ci-C6)alcoxy, dans les conditions décrites par J.G. Lombardino dans J. Org.
Chem., 30, 2403
(1965) par exemple., suivie le cas échéant de la conversion de l'ester en
acide puis en chlorure
d'acide ou autre dérivé réactif (transformation BI).
Les dérivés d'imidazo[1,2-a]pyridine de formule (VII), dans laquelle X, RI, R3
et R4 sont
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définis comme précédemment et Z représente un atome d'halogène, un groupe
boryle, stannyle ou
silyle peuvent être préparés (transformation CI) par condensation d'une 2-
aminopyridine de
formule (II) dans laquelle Z, R1, R3 et R4 sont définis comme ci-dessus, sur
un dérivé de 3-
halogèno-l-(hétéro)aryl-propane-1,2-dione de formule générale (III), dans
laquelle Hal représente
5 un atome de chlore, de brome ou d'iode, dans les conditions décrites ci-
dessus pour la préparation
des produits de formule générale (I) par la transformation A2.
Alternativement, les dérivés d'imidazo[1,2-a]pyridine de formule (VII) dans
laquelle X,
R1, R3 et R4 sont définis comme précédemment et Z représente un atome
d'halogène, un groupe
boryle, stannyle ou silyle, peuvent être préparés par réaction d'un dérivé
organométallique de
10 formule générale (IV), dans laquelle X est défini comme précédemment et M
représente un atome
de lithium ou un groupe Mg-Hal sur un acide imidazo[1,2-a]pyridine-2
carboxylique de formule
(XI), dans laquelle R1, R2, R3, R4 et Z sont définis comme ci-dessus et sont
différents de brome ou
iode et Y représente un groupe hydroxy, ou d'un de ses dérivés réactifs tel
que chlorure d'acide
(transformation D4) ou sur un amide de Weinreb correspondant de formule (X)
(transformation
D3) en protégeant éventuellement les autres fonctions réactives dans les
conditions décrites ci-
dessus pour la préparation des produits de formule générale (I) par les
transformations B3ou B4.
Les dérivés des acides imidazopyridine-2-carboxyliques de formule (X) et (XI)
peuvent
être préparés par condensation d'une 2-aminopyridine de formule (IX), dans
laquelle Z, R1, R3 et
R4 sont définis comme précédemment, sur un ester d'acide 3-halogèno 2-oxo-
propionique de
formule (VIII), dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou
d'iode et Y est
(C1-C6)alcoxy, selon les méthodes décrites ci-dessus pour la préparation des
dérivés de formule
(V) et (VI) (transformation D1).
Les couplages des dérivés de formule (VII), (IX) ou (X) avec les produits de
formule
(VIII) peuvent être effectués par toute méthode connue de l'homme de métier,
en particulier en
opérant en présence de catalyseurs à base de cuivre ou de palladium, de
ligands tels que des
phosphines, selon ou par analogie avec les méthodes décrites par exemple dans
les références
suivantes et références citées :
- pour les réactions de type Suzuki : N. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev., 95,
2457, (1995),
- pour les réactions de type Stille : V. Farina et coll., Org. React., 50, 1
(1997),
- pour les réactions de type Hiyama : T. Hiyama et coll., Top. Curr. Chem.,
2002, 219, 61 (2002),
- pour les réactions de type Negishi : E. Negishi et coll., Chem. Rev., 103,
1979 (2003),
- pour les réactions de type Bellina : M. Miura et coll., Chem. Lett., 200
(2007).
Il est également possible pour effectuer le couplage de former
interrnédiairement, mais
sans les isoler, des dérivés organométalliques tels que des dérivés zinciques.
Conformément à l'invention, on peut également préparer les composés de formule
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générale (I), (II) et (VI) selon les procédés décrits dans le schéma 2, c'est-
à-dire par la conversion
d'un composé de formules générales (XII), (XIII) ou (XIV), dans lesquelles RI,
R3, R4 et X sont
définis comme précédemment, Y est un groupe hydroxy, alcoxy ou N-alcoxy-N-
alkyl-amino et W
représente un groupement précurseur permettant la construction de
l'hétérocycle de formule R2
respectivement en composés de formule générale (1), (VI) et (II), selon les
méthodes connues de
l'homme du métier (transformations GI, G2 et G3).
R4 construction R4
R3 NO du cycle R2 Ra ,~ N O
N,~i X NX
W
Gi R2
Ri (XII) Ri (I)
ou B4 X-M (IV)
R4 construction R4
R3 N O du cycle R2 R3 N O
Nw" - N
W Y Gz R2 Y
Ri (XIII) Ri (VI)
O
A2 I Hal Y (VIII)
O
R4 R4
R3 NH2 construction R3 NH2
W du cycle R. R N
2
Ri (XIV) G3 R1 (II)
Schéma 2
A titre d'exemple W peut représenter :
- un groupement 2-halogéno-acyle tel que bromoacétyle, ou 1-halo-2-oxo-alkyle
tel que 1-bromo-
2-oxo-éthyle qui peut être converti, par exemple, en groupe thiazolyle,
imidazolyle, oxazolyle par
traitement par des dérivés de thiourée, de thioamide, de guanidine, d'urée ou
d'amide,
- un groupement allcynyl, tel qu'éthynyl qui peut être converti en groupe
1,2,3-triazol-4-yl,
- un groupement cyano qui peut être converti, par exemple, en groupe
dihydroimidazolyl(2) ou
1,3,4-triazol-2-yl
Les composés de formule générale (XII) peuvent être obtenus à partir des
composés de
formule (XIII), dans les conditions décrites pour la préparation des composés
(I) à partir des
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dérivés d'acide imidazopyridine-2-carboxyliques de formules (V) ou (VI), par
les transformations
B2 ou B4.
Les dérivés d'acide imidazopyridine-2-carboxyliques de formule générale (XIII)
peuvent
être obtenus à partir des amino-pyridines de formule (XIV), dans les
conditions décrites pour la
conversion des amino-pyridines de formule (11) en composés de formule générale
(I) par la
transformation A2.
Les produits de formule (I) et leurs précurseurs de formule (11), (V) ou (VI),
peuvent être
soumis, si désiré et si nécessaire, pour obtenir des produits de formule (I)
ou être transformés en
d'autres produits de formule (I), à l'une ou plusieurs des réactions de
transformations suivantes,
dans un ordre quelconque :
a) une réaction d'estérification ou d'amidifieation de fonction acide,
b) une réaction d'hydrolyse de fonction ester en fonction acide,
c) une réaction de transformation de fonction hydroxyle en fonction alcoxy,
d) une réaction d'oxydation de fonction alcool en fonction aldéhyde ou cétone,
e) une réaction d'oxydation de groupe alcènyle en fonction aldéhyde ou cétone,
f) une réaction de déshydratation de groupe hydroxyalkyle en groupe alcényle,
g) une réaction d'hydrogénation totale ou partielle de groupe alcényle ou
alcynyle en groupe
alcényle ou alkyle,
h) une réaction de couplage catalytique d'un dérivé halogèné et d'un dérivé
organométallique tel
que stannique ou boronique pour introduire un substituant alkyle, alcènyle,
alcynyle, aryle ou
hétéroaiyle,
i) une réaction de conversion d'un dérivé halogéné pour introduire un
substituant boryle,
stannyle ou silyle,
j) une réaction de protection des fonctions réactives,
k) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter
les fonctions
réactives protégées,
1) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une
base pour obtenir le
sel correspondant,
m) une réaction de dédoublement des formes racémiques en énantiomères, lesdits
produits de
formule (I) ainsi obtenus étant le cas échéant sous toutes les formes isomères
possibles
racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.
Dans le schéma 1, les composés de départ et les réactifs, quand leur mode de
préparation
n'est pas décrit, sont disponibles dans le commerce ou décrits dans la
littérature, ou bien peuvent
être préparés selon des méthodes qui y sont décrites ou qui sont connues de
l'Homme du métier.
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Les exemples suivants décrivent la préparation de certains composés conformes
à
l'invention. Ces exemples ne sont pas limitatifs et ne font qu'illustrer la
présente invention. Les
numéros des exemples renvoient à ceux donnés dans les tableaux ci-après, qui
illustrent les
structures chimiques et les caractéristiques spectroscopiques de quelques
composés selon
l'invention.
Exemple 1 : (6-chloroimidazo[1,2-a]pyridin-2-y1)(pyridin-2-yl)méthanone
A une solution de 1,03 g de 2-iodopyridine dans 25 mL de tétrahydrofurane
refroidie à -20 C, on
ajoute goutte à goutte une solution de 6 mL de bromure d'éthyle magnésium 1M
dans le
terbutylméthyléther. Le mélange réactionnel est agité 20 minutes à -20 C. On
ajoute 0,24 g de N-
méthoxy-N-méthyl-6-chloro-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxainide. Le milieu
réactionnel est
agité à -20 C pendant 2 heures. Le bain refroidissant est enlevé et
l'agitation est maintenue
pendant 2 heures supplémentaires. On ajoute 10 mL d'une solution saturée de
chlorure
d'ammonium, 10 mL d'eau et 40 mL d'acétate d'éthyle. Après décantation, la
phase organique est
séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous pression réduite. Le
résidu est purifié par
chromatographie sur une colonne de silice en éluant par un mélange de
dichlorométhane et de
méthanol 95/5. Les fractions contenant le produit attendu sont réunies et
concentrées à sec sous
pression réduite pour donner 0,153 g de (6-chloro-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)-
pyridin-2-yl-
méthanone sous la forme d'un solide blanc.
Exemple 2 : 1,3-Benzoxazol-2-yl(6-chloroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)méthanone
A une solution de 163 mg de 1,3-benzoxazole dans du THF à - 78 C, on ajoute
goutte à
goutte 0,85 mL d'une solution 1,6 M de n-butyllithium dans l'hexane. Après 30
minutes on ajoute
163 mg de N-méthoxy-N-méthyl-amide en solution dans du THF et on agite le
mélange
réactionnel à température ambiante pendant 16 heures. On ajoute une solution
aqueuse saturée de
chlorure d'ammonium et extrait par de l'acétate d'éthyle. La phase organique
est séchée sur sulfate
de magnésium, évaporée à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par
chromatographie sur
une colonne de silice en éluant par un mélange de dichlorométhane et de
méthanol 95/5. Les
fractions contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous
pression réduite pour
donner 36 mg de 1,3-benzoxazol-2-yl(6-chloroimidazo[1,2-a]pyridin-2-
yl)méthanone sous la
forme d'un solide blanc.
Exemple 3 : (6-Chloro-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)(3-furyl)méthanone
A une solution de 98 mg d'acide 6-chloro-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique
dans 2
mL de dioxanne, on ajoute 288 mg de diméthyldicarbonate, 23 mg de
tétrakistriphénylphosphine
palladium et 154 mg d'acide furan-3-yl boronique. Le mélange réactionnel est
chauffé à 110 C
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pendant 16 heures, puis on ajoute une solution aqueuse saturée de carbonate de
sodium et extrait
par du dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate
de sodium et
évaporées à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par
chromatographie sur une colonne
de silice en éluant par un mélange de dichlorométhane et de méthanol 95/5. Les
fractions
contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression
réduite pour donner
23 mg de (6-chloro-imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)(3-furyl)méthanone sous la forme
d'un solide
jaune.
Exemple 4 : (6-Chloroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)(thién-2-yl)méthanone
A une solution de 100 mg de N-méthoxy-N-méthyl-6-chloro-imidazo[1,2-a]pyridine-
2-
carboxamide refroidie à 0 c on ajoute goutte à goutte 1,1 mL d'une solution 1
M de bromure de
thiophényl-2-yl magnésium dans le THF. Le milieu réactionnel est agité
température ambiante
pendant 16 heures. On ajoute une solution saturée de chlorure d'ammonium et on
extrait par de
l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de
sodium, et évaporées
à sec sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur une
colonne de silice en
éluant par un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle 9/1. Les
fractions contenant le
produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite pour
donner 65 mg de (6-
chloroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl)(thién-2-yl)méthanone sous la forme d'un
solide blanc.
Les intermédiaires décrits ci-dessous sont utiles à la préparation des
composés de la présente
invention.
Intermédiaire 1 : N-méthoxy-N-méthyl-6-chloroimidazo[1,2-a]pyridine-2-
carboxamide
A une solution de 0,784 g d'acide 6-chloroimidazo[1,2-a]pyridine-2-
carboxylique dans 12
mL de dichlorométhane, on ajoute 1,67 mL de triéthylamine, 1,53 g de
chlorhydrate de
1-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiimide et 1,08 g de 1-
hydroxybenzotriazole. Le mélange
réactionnel est agité 20 minutes à la température ambiante. On ajoute 0,39 g
de chlorhydrate de N-
O-diméthyl-hydroxylamine. Le mélange réactionnel est agité 4 heures à
température ambiante. On
ajoute 60 mL de dichlorométhane et 30 mL d'eau. Après décantation, la phase
organique est
séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, évaporée à sec sous pression
réduite, puis purifiée sur
une colonne de silice en éluant par un mélange de dichlorométhane et de
méthanol 95/05 en
volume. Les fractions contenant le produit sont réunies et concentrées à sec
sous pression réduite
pour donner 0,6 g de N-méthoxy N-méthyl 6-chloroimidazo[1,2-a]pyridine-2-
carboxamide sous la
forme d'un solide blanc.
Spectre RMN 1H (DMSO-d6, 6 en ppm) : 3,42 (s large, 3H) ; 3,75 (s, 3H) ; 7,37
(dd, J = 2,0 et 9,5
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Hz, 1H); 7,67 (d, J = 9,5 Hz, 1H) ; 8,39 (s, 1H) ; 8,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H).
Spectre de masse (LCMS) : m/z 240: [M+H]+.
Intermédiaire 2: N-méthoxy-N-méthyl-5-méthylimidazo[1,2-a]pyridine-2-
carboxamide
5 Le N-méthoxy-N-méthyl-5-méthylimidazo[ 1,2-a]pyridine-2-carboxamide est
préparé à
partir de l'acide 5-méthylimidazo[ 1,2-a]pyridine-2-carboxylique dans des
conditions similaires à
celles décrites pour la préparation de l'intermédiaire 1.
Spectre RMN 1H (DMSO-d6, 8 en ppm) : 2,64 (s, 3H) ; 3,47 (s large, 3H) ; 3,77
(s, 3H) ; 6,85 (d
large, J = 7,0 Hz, 1H); 7,30 (dd, J = 7,0 et 9,0 Hz, 1H), 7,51 (d large, J =
9,0 Hz, 1H); 8,21 (s, 1H).
10 Spectre de masse (IE) : m/z 219 : [M+.], m/z 188 : [M+.]-OCH3 , mIz 159
(pic de base) : [M+.]-
C2H6NO.
Intermédiaire 3 : N-méthoxy-N-méthyl-6-méthylimidazo[1,2-a]pyridine-2-
carboxamide
Le N-méthoxy-N-méthyl-6-méthylimidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide est préparé
à
15 partir de l'acide 6-méthylimidazo[ 1,2-a]pyridine-2-carboxylique dans des
conditions similaires à
celles décrites pour la préparation de l'intermédiaire 1.
Spectre de masse (IE) : m/z 219 : [M]+, m/z 188 : [M-OCH3]+ , mlz 159 (pic de
base) :
[M-C2H6NO]+.
Intermédiaire 4 : N-méthoxy-N-méthyl-6-méthylimidazo[1,2-a]pyridine-2-
carboxamide
1. Bromhydrate de 6-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)imidazo[1,2-
a]pyridine-2-
carboxylate d'éthyle.
A une solution de 4 g de 2-amino-5-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-
yl)pyridine dans
40 mL de 1,2-diméthoxyéthane on ajoute 4,26 g de 3-bromo-2-oxo-propionate
d'éthyle. Le
mélange réactionnel est agité 40 heures à 20 C. Le précipité est essoré, lavé
par un peu de
1,2-diméthoxyéthane et du pentane puis repris dans 50 mL d'éthanol et chauffé
au reflux pendant
1 heure. Le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite.
L'huile obtenue est
redissoute dans de l'éther éthylique et la solution concentrée sous pression
réduite. Le solide est
essoré et lavé par un peu d'éther éthylique pour donner 3,78 g de bromhydrate
de
6-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-imidazo-'[1,2-a]pyridine-2-
carboxylate d'éthyle
sous la forme d'un solide blanc.
Spectre RMN 1H (DMSO-d6, â en ppm) : 1,27 - 1,38 (m, 15H), 4,36 (q, J=7,3 Hz,
2H), 7,59 (d,
J=9,3 Hz, 1H), 7,67 (d, J=9,3 Hz, 1H), 8,68 (s, 1 H), 8,97 (s, 1H).
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Spectre de masse (IE) : m/z 316 [M]}, 244 [M- CO2Et+H]+.
2.6-Pyridin-2-ylimidazo[ 1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle
Un mélange de 3,18 g de carbonate de césium, 25 mL de dioxanne, 9,3 mL d'eau,
500 mg de
2-iodopyridine, 89 mg de [1,1'-
bis(diphenylphosphino)ferrocène]dichloropalladium et 848 mg de
bromhydrate de 6-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)imidazo[I,2-
a]pyridine-2-carbo-
xylate d'éthyle est chauffé 2 heures à 110 C, puis partiellement concentré et
dilué avec du
dichlorométhane et filtré. La phase organique est lavée à l'eau et séchée sur
sulfate de magnésium,
filtrée et concentrée à sec sous pression réduite. Le résidu est
chromatographié sur une cartouche
de silice en éluant par un mélange de dichlorométhane et de cyclohexane
(80/20). Les fractions
contenant le produit attendu sont réunies et concentrées à sec sous pression
réduite pour donner
317 mg de 6-pyridin-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle sous la
forme d'une huile
brune.
Spectre RMN 1H (DMSO-d6, b en ppm) : 1,34 (t, J=7,0 Hz, 3H), 4,33 (q, J=7,0
Hz, 2H), 7,42
(ddd, J=7,5, 5,5, 2,0 Hz, 1H), 7,73 (d, J=9,3 Hz, 1H), 7,85 - 8,02 (m, 2H),
8,07 (dd, J=9,3, 2,0 Hz,
1H), 8,64 (s, 1H), 8,70 (d large, J=5,5 Hz, 1H), 9,36 (s large, 1H).
Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 268 [M+H]+.
3 : Acide 6-pyridin-2-yl-iiidazo[ 1,2-a]pyridine-2-carboxylique.
1,78 mL d'une solution aqueuse 2 M de lithine sont ajoutés à une solution de
317 mg de 6-pyridin-
2-yl-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylate d'éthyle dans un mélange de 3,64 mL
de
tétrahydrofuranne et et 0,16 mL de méthanol. Le mélange réactionnel est agité
pendant 3 heures à
C, puis traité goutte à goutte à 0 C par de l'acide chlorhydrique 2 N HCl
jusqu'à atteindre un
pH de 4. Le précipité formé après 20 minutes est essoré et lavé par de l'éther
diéthylique puis
séché sous pression réduite à 48 C pour donner 280 mg d'acide 6-pyridin-2-
ylimidazo[1,2-
a]pyridine-2-carboxylique sous la forme d'un solide rosé pâteux.
25 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, â en ppm) : 7,47 (in, 1H), 7,83 (d, J=9,8 Hz, 1H),
7,99 (dt, J=8,5, 2,0
Hz, 1H), 8,06 (d, J=8,5 Hz, 1H), 8,31 (d large, J=9,8 Hz, 1H), 8,73 (m, 2 H),
9,52 (s large, 1H).
4. N-méthoxy-N-méthyl-6-pyridin-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide
Le N-méthoxy-N-méthyl-6-pyridin-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxamide est
préparé à partir
de l'acide 6-pyridin-2-yl-imidazo[1,2-a]pyridine-2-carboxylique dans des
conditions similaires à
celles décrites pour la préparation de l'intermédiaire 1.
Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 6 en ppm) : 3,45 (s large, 3H), 3,78 (s, 3H), 7,41
(ddd, J=7,6, 5,4,
1,2 Hz, 1H), 7,71 (d, J=9,3 Hz, 1H), 7,94 (td, J=7,6, 2,0 Hz, IH), 8,00 (d
large, J=7,6 Hz, 1H),
8,05 (dd, J=9,3, 2,0 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,70 (d large, J=5,4 Hz, 1H), 9,38
(s large, 1H).
Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 283 [M+H]+.
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Les tableaux qui suivent illustrent les structures chimiques (tableau 1) et
les caractéristiques
spectroscopiques (tableau 2) de quelques exemples de composés selon
l'invention.
Dans ce tableau, les composés décrits sont sous forme base ; Me signifie
un groupe méthyle.
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R4
R3 N0
R
2 X
Ri
Tableau 1
Ex RI Ra R3 R4 X
N
1 H Cl H H
O
2 H Cl H H vw{~ ,
N
3 H Cl H H se//--0
S
4 H Cl H H
H CI H H U
6 H Cl H H L
S
7 H Cl H H MÇ j
N
8 H Me H H
S
9 Me H H H
H , H H
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Tableau 2
Ex. Caractérisations
1 Spectre RMN'H (DMSO-d6, ô en ppm) : 7,42 (dd, J = 2,0 et 10,0 Hz, 1H), de
7,69 à 7,74
(m, 2H), 8,08 (t large, J = 8,0 Hz, 1H), 8,13 (d large, J = 8,0 Hz, 1H), 8,80
(d large, J = 5,0
Hz, 1H), 8,95 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 9,08 (s, 1H).
Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 258 M+H +, présence de 1 CI
2 Spectre RMN'H (DMSO-d6, ô en ppm) : 7,48 (dd, J = 2,0 et 9,5 Hz, 1H), 7,59
(dt, J = 1,0
et 7,5 Hz, IH), 7,68 (dt, J = 1,0 et 7,5 Hz, 1H), 7,77 (d large, J = 9,5 Hz,
1H), 7,97 (d large,
J = 7,5 Hz, 1H), 8,04 (d large, J = 7,5 Hz, 1H), 9,08 (dd, J = 1,0 et 2,0 Hz,
1H), 9,37 (d, J =
1,0 Hz, 1H).
Spectre de masse (IC) : m/z 298 [M+H +, présence de 1 Ci
3 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 6 en ppm) : 7,03 (d large, J = 2,0 Hz, 1H), 7,44
(dd, J = 2,0
et 9,5 Hz, 1H), 7,77 (d large, J = 9,5 Hz, 1H), 7,87 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,57
(s large, 1H),
8,89 (d large, J = 2,0 Hz, 1H), 9,09 (d large, J = 2,0 Hz, 1H).
Spectre de masse (IC) : m/z 247 M+H]+, présence de 1 CI
4 Spectre RMN'H (DMSO-d6, ô en ppm) : 7,33 (dd, J = 4,0 et 5,0 Hz, 1H), 7,47
(dd, J = 2,0
et 9,5 Hz, 1H), 7,79 (d large, J = 9,5 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 1,5 et 5,0 Hz,
1H), 8,62 (d, J =
1,0 Hz, IH), 8,70 (dd, J = 1,5 et 4,0 Hz, 1H), 8,90 (dd, J = 1,0 et 2,0 Hz,
1H).
Spectre de masse (IC) : m/z 263 [M+ +, présence de 1 CI
Spectre RMN'H (DMSO-d6, 6 en ppm) : 7,44 (dd, J = 2,0 et 9,5 Hz, 1H), 7,68
(dd, J = 3,0
et 5,0 Hz, 1H), 7,78 (d large, J = 9,5 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 1,5 et 5,0 Hz,
1H), 8,59 (d, J =
1,0 Hz, 1H), 8,90 (dd, J = 1,0 et 2,0 Hz, 1H), 9,19 (dd, J = 1,5 et 3,0 Hz,
1H).
Spectre de masse (IC) : m/z 263 [M+H +, présence de 1 CI
6 Spectre RMN'H (DMSO-d6, ô en ppm) : 6,17 (s, 2H), 7,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H),
7,43 (dd, J
= 2,0 et 9,5 Hz, 1H), 7,79 (d large, J = 9,5 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,0 Hz,
1H), 8,19 (dd, J =
2,0 et 8,5 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,89 (dd, J = 1,0 et 2,0 Hz,
1H).
S ectre de masse (IC) : m/z 301 [M+ +, présence de 1 CI
7 Spectre RMN'H (DMSO-d6, S en ppm) : 7,48 (dd, J = 2,0 et 9,5 Hz, 1H), de
7,63 à 7,76
(m, 2H), 7,78 (d large, J = 9,5 Hz, 1H), 8,30 (m, 2H), 9,06 (dd, J = 1,0 et
2,0 Hz, IH), 9,39
(d, J = 1,0 Hz, 1H).
Spectre de masse (IC) : m/z 314 [M+H ",présence de 1 CI
8 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 6 en ppm) : 2,31 (s, 3 H), 7,27 (dd, J=9,3, 1,5 Hz,
1 H), 7,31
(dd, J=4,0, 4,9 Hz, 1 H), 7,64 (d, J=9,3 Hz, 1 H), 8,07 (dd, J=4,9, 1,0 Hz, 1
H), 8,41 (d
large, J=1,5 Hz, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 8,70 (dd, J=4,0, 1,0 Hz, 1 H)
Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : mlz 243 [M+H +.
9 Spectre RMN 'H (DMSO-d6, 6 en ppm) : 2,68 (s, 3 H), 6,91 (d, J=6,6 Hz, 1 H),
7,33 (dd,
J=5,1, 4,1 Hz, 1 H), 7,37 (dd, J=9,1, 6,6 Hz, 1 H), 7,63 (d, J=9,1 Hz, 1 H),
8,09 (dd, J=5,1,
1,5 Hz, 1 H), 8,53 (s, 1 H), 8,73 (dd, J=4,1, 1,5 Hz, 1 H)
Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 243 [M+H +.
Spectre RMN 'H (DMSO-d6, S en ppm) : 7,34 (dd, J=5,0, 3,8 Hz, 1H), 7,43 (ddd,
J=7,6,
4,7, 1,1 Hz, 1H), 7,84 (d, J=9,5 Hz, 1H), 7,96 (td, J=7,6, 2,0 Hz, 1H), 8,03
(d large, J=7,6
Hz, 1H), 8,08 - 8,16 (m, 2H), 8,69 - 8,75 (m, 2H), 8,77 (s, 1H), 9,42 (s
large, IH).
Spectre de masse (LC-MS-DAD-ELSD) : m/z 306 M+H +.
Les composés selon l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques
permettant de déterminer
leur effet modulateur sur NOT
Evaluation de l'activité ira vitro sur cellules N2A
5 L'activité des composés selon l'invention a été évaluée sur une lignée
cellulaire (N2A)
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exprimant de manière endogène le récepteur de souris Nurrl et transfectée de
manière stable avec
l'élément de réponse liant NOT (NBRE) couplé au gène rapporteur luciférase.
Les EC50 sont
comprises entre 0,01 et 1000 nM. Les essais ont été réalisés selon le mode
opératoire décrit ci
dessous.
5 La lignée cellulaire Neuro-2A provient de source commerciale standard
(ATCC). Le clone
Neuro-2A a été obtenu à partir d'une tumeur spontanée provenant d'une souche
de souris A albino
par Ri Klebe et col. Cette lignée Neuro-2A est ensuite stablement transfectée
avec 8NBRE-
luciférase. Les cellules N2A-8NBRE sont cultivées jusqu'à confluence dans des
flacons de culture
de 75 cm2 contenant du DMEM supplémenté par 10% de sérum foetal de veau, 4,5
g/L de glucose
10 et 0,4 mg/ml de Généticine. Après une semaine de culture les cellules sont
récupérées par de la
trypsine 0,25% pendant 30 secondes puis remises en suspension dans du DMEM
sans rouge de
phénol contenant 4,5g/L de glucose, 10% de sérum délipidé Hyclone et déposées
dans des
plaques blanches 96 puits à fond transparent. Les cellules sont déposées à
raison de 60.000 par
puits dans 75 L pendant 24 heures avant l'addition des produits. Les produits
sont appliqués
15 dans 25 L et incubés 24 heures supplémentaires. Le jour de la mesure, on
ajoute à chaque puits
un volume équivalent (100 L) de Steadylite, puis on attend 30 minutes pour
obtenir une lyse
complète des cellules et la production maximale du signal. Les plaques sont
ensuite mesurées dans
un compteur de luminescence pour microplaques après avoir été scellées par un
film adhésif. Les
produits sont préparés sous forme de solution stock à 10-2 M, puis dilués dans
100% de DMSO.
20 Chaque concentration de produit est préalablement diluée dans du milieu de
culture avant
incubation avec les cellules contenant ainsi 0,625% final de DMSO.
Par exemple, le composé n 4 a montré une CE50 de 4,7 nM.
Il apparaît donc que les composés selon l'invention ont un effet modulateur de
NOT.
Les composés choisis parmi les composés de formule (I) tels que définis
précédemment,
ainsi que le 5-bromo-2-benzofuranyl)imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-méthanone, le
(5-méthoxy-2-
benzofuranyl)imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-méthanone et les sels d'addition de
ces composés à un
acide pharmaceutiquement acceptable, peuvent donc être utilisés pour la
préparation de
médicaments pour leur application en thérapeutique dans le traitement ou la
prévention de
maladies impliquant les récepteurs NOT.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet un médicament
qui comprend
un composé choisi parmi les composés de formule (I) tels que définis
précédemment, ainsi que le
55-bromo-2-benzofuranyl)imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-méthanone, le (5-méthoxy-2-
benzofuranyl)imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-méthanone, et les sels d'addition de
ces composés à un
acide pharmaceutiquement acceptable, et plus particulièrement, qui comprend un
composé de
formule (I) ou l'un de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement
acceptable.
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Ces médicaments trouvent leur emploi en thérapeutique, notamment dans le
traitement et la
prévention des maladies neurodégénératives telles que par exemple la maladie
de Parkinson,
d'Alzheimer, les tauopathies (ex. la paralysie progressive supranucléaire, la
démence fronto
temporale, la dégénérescence corticobasale, la maladie de Pick); les
traumatismes cérébraux
comme l'ischémie et les traumatismes crâniens et l'épilepsie ; les maladies
psychiatriques comme
la schizophrénie, la dépression, la dépendance à une substance, les troubles
du déficit de
l'attention et de l'hyperactivité ; les maladies inflammatoires du système
nerveux central comme
la sclérose en plaque, encéphalite, myélite et encéphalomyélite et autres
maladies inflammatoires
comme les pathologies vasculaires, l'athérosclérose, les inflammations des
articulations,
l'arthrose, l'arthrite rhumatoïde ; l'ostéoarthrite, la maladie de Crohn,
colite ulcéreuse; les
maladies inflammatoires allergiques telle que l'asthme, les maladies auto-
immunes comme le
diabète de type 1, lupus, sclérodermies, Syndrome de Guillain-Barré, maladie
d'Addison et autres
maladies immuno-médiées; l'ostéoporose; les cancers.
Ainsi, la présente invention vise un composé choisi parmi les composés de
formule (I) tels que
définis précédemment, le 5-bromo-2-benzofuranyl)imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-
méthanone, le (5-
méthoxy-2-benzofuranyl)imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-méthanone et les sels
d'addition de ces
composés à un acide pharmaceutiquement acceptable, pour le traitement ou la
prévention de l'une
des maladies précitées.
Selon un mode de réalisation particulier, ces médicaments trouvent leur emploi
dans le traitement
et la prévention de l'une des maladies précitées, à l'exception des cancers.
Selon un autre mode de réalisation particulier, ces médicaments trouvent leur
emploi dans le
traitement et la prévention de l'une des maladies précitées, à l'exception des
maladies
inflammatoires.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne l'utilisation
d'un composé choisi
parmi les composés mentionnés ci-dessus, pour la préparation d'un médicament
destiné au
traitement et à la prévention de l'une des maladies mentionnées ci-dessus.
Ces composés pourraient être aussi utilisés comme traitement associé à des
greffes et/ou
transplantations de cellules souches.
Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions
pharmaceutiques
comprenant, en tant que principe actif, un composé choisi parmi le groupe des
composés définis
ci-dessus. Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace d'au
moins un
composé choisi parmi le groupe des composés définis ci-dessus, ou un sel
pharmaceutiquement
acceptable dudit composé, ainsi qu'au moins un excipient pharmaceutiquement
acceptable.
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Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode
d'administration
souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de l'Homme du métier.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour
l'administration
orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique,
locale, intratrachéale,
intranasale, transdermique ou rectale, le principe actif choisi parmi le
groupe des composés
définis ci-dessus, ou son sel, peut être administré sous forme unitaire
d'administration, en mélange
avec des excipients pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres
humains pour la
prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par
voie orale
telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres, les
granules et les solutions ou
suspensions orales, les formes d'administration sublinguale, buccale,
intratrachéale, intraoculaire,
intranasale, par inhalation, les formes d'administration topique,
transdermique, sous-cutanée,
intramusculaire ou intraveineuse, les formes d'administration rectale et les
implants. Pour
l'application topique, on peut utiliser les composés selon l'invention dans
des crèmes, gels,
pommades ou lotions.
A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon
l'invention
sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants :
Composé selon l'invention 50,0 ing
Mannitol 223,75 mg
Croscarmellose sodique 6,0 mg
Amidon de maïs 15,0 mg
Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg
Stéarate de magnésium 3,0 mg
Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus
faibles sont
appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la
pratique habituelle, le
dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin selon le mode
d'administration, le
poids et la réponse dudit patient.
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une
méthode de
traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend l'administration,
à un patient, d'une
dose efficace d'un composé choisi parmi le groupe des composés définis ci-
dessus, ou un de ses
sels pharmaceutiquement acceptables.
Il est entendu que l'ensemble des objets définis ci-dessus, notamment
médicament,
composition pharmaceutique, méthode de traitement, portent également plus
particulièrement sur
les sous-ensembles de composés définis précédemment.
