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ASSOCIATION DE LA DRONEDARONE AVEC AU MOINS UN DIURETIQUE, SON
APPLICATION EN THERAPEUTIQUE.
La présente invention a pour objet une association de dronedarone ou un de
ses sels pharmaceutiquement acceptables avec au moins un diurétique, son
application en thérapeutique.
Le 2-n-butyl-3-[4-(3-di-n-butylaminopropoxy)benzoyl]-5-méthylsulfonamido-
benzofuranne ou dronedarone et ses sels pharmaceutiquement acceptables sont
décrits dans le brevet européen EP 0 471 609 61.
La dronedarone bloque les canaux potassiques, sodiques et calciques et
possède également des propriétés anti-adrénergiques.
La dronedarone est un agent antiarythmique efficace dans le maintien du
rythme sinusal chez des patients présentant une fibrillation auriculaire ou un
flutter
auriculaire.
La demanderesse a de façon surprenante trouvé que la dronedarone réduit
significativement les hospitalisations cardiovasculaires et la mortalité chez
des patients
ayant des antécédents de fibrillation auriculaire ou de flutter auriculaire
grâce à sa
capacité à moduler la kaliémie.
En effet, des demandes de brevet W098/40067 et WO97/34597, on connaît
l'utilisation de dérivés benzofurannes pour réduire la mortalité post-
infarctus chez des
patients présentant une fonction ventriculaire gauche réduite après infarctus
du
myocarde, sans trouble du rythme nécessitant un traitement antiarythmique.
Mais ces demandes ne divulguent ni ne suggèrent l'utilisation de la
dronedarone pour réduire les hospitalisations cardiovasculaires et/ou la
mortalité chez
des patients ayant des antécédents de fibrillation auriculaire ou de flutter
auriculaire
notamment grâce à sa capacité à moduler le taux de potassium dans le sang.
Le potassium est le principal ion intracellulaire et joue un rôle primordial
en
physiologie.
En effet, cet ion est le principal ion intracellulaire osmotiquement actif et
joue un
rôle important dans la régulation du volume intracellulaire.
Une concentration potassique constante et stable est essentielle pour le
fonctionnement des systèmes enzymatiques ainsi que pour la bonne croissance et
division cellulaire.
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Le potassium contribue à l'établissement du potentiel de repos de la membrane
cellulaire par conséquent les changements de concentration potassique, en
particulier
dans le compartiment extracellulaire, ont des effets sur l'excitabilité
cellulaire au niveau
du système nerveux, musculaire et cardiaque.
La diminution de la concentration de potassium est connue pour augmenter
l'hyperexcitabilité cardiaque au niveau ventriculaire pouvant conduire à des
troubles du
rythme graves, potentiellement mortels.
Le rôle délétère de la diminution de la concentration de potassium a été
documenté dans des situations cliniques disparates.
Par exemple chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque la diminution
de
la concentration de potassium peut entraîner des troubles du rythme mortels,
des
agents diurétiques dotés d'un effet épargneur de potassium ont démontré un
effet
bénéfique dans cette population.
La diminution rapide des concentrations de potassium faisant suite à l'arrêt
brutal d'une activité physique intense pourrait aussi être responsable de
certaines
morts subites.
Une possible contribution de la diminution des concentrations de potassium a
été évoquée dans la mort subite de patients traités par antipsychotiques ainsi
que dans
les syndromes de sevrage alcoolique aigu.
Les habitudes alimentaires avec diminution d'apport potassique peuvent
conduire à la mort subite chez des sujets prédisposés même sans pathologie
cardiaque structurale.
Le risque d'hyperexcitabilité cardiaque fatale est particulièrement important
chez les patients qui reçoivent un traitement anti-arythmique qui allonge la
durée de la
repolarisation cellulaire tel que le sotalol (Sotalex ). Ces agents peuvent en
effet
induire une torsade de pointe, tachycardie ventriculaire sévère et
potentiellement
mortelle. Les torsades de pointes sont facilitées par la diminution de la
concentration
de potassium.
Enfin, il a été montré que la diminution de la concentration de potassium
induit
des fibrillations auriculaires (Manoach M., J. Mol. Cell. Cardiol., 1998,
30(6) :A4[8]).
Une autre situation clinique où le risque de troubles du rythme cardiaque
potentiellement mortels est important est représenté par les patients traités
par
diurétiques, ces médicaments largement prescrits dans des nombreuses
indications la
plus fréquente étant l'hypertension artérielle mais aussi l'insuffisance
cardiaque,
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l'insuffisance rénale, le syndrome néphrotique, la cirrhose et le glaucome,
exposent au,
risque de diminution de la concentration de potassium, sauf pour les
diurétiques
épargneurs de potassium .
La diminution de la concentration de potassium consécutive au traitement
diurétique peut se compliquer de mort subite en particulier chez les patients
qui
présentent une altération de la fonction contractile du coeur ou dysfonction
ventriculaire
gauche ou après un infarctus du myocarde.
Les diurétiques sont largement prescrits pour leur efficacité dans le
traitement
d'une diversité de conditions telles que une hypertension artérielle, une
insuffisance
cardiaque congestive, une insuffisance rénale, un syndrome néphrotique, une
cirrhose,
un glaucome.
L'une des conséquences majeures d'un traitement à base de diurétiques,
excepté les diurétiques épargneurs de potassium, est l'augmentation de
l'excrétion du
potassium pouvant conduire à l'hypokaliémie.
Or, l'hypokaliémie est connue pour augmenter l'excitabilité cardiaque
conduisant, chez certains patients, à des arythmies ventriculaires et des
morts subites
(Cooper et al., Circulation, 1999, 100, pages 1311-1315).
Aucune association entre un agent antiarythmique et un diurétique, à ce jour,
en
thérapeutique, n'a montré d'effets quant à la régulation du taux de potassium
dans le
sang et notamment son impact chez des patients ayant des antécédents de
fibrillation
auriculaire ou de flutter auriculaire.
La présente invention a donc également pour objet l'utilisation d'une
association
de dronedarone et de ses sels pharmaceutiquement acceptables avec au moins un
diurétique notamment un diurétique non-épargneur de potassium pour la
préparation
d'un médicament destiné à réguler le taux de potassium dans le sang, en
particulier
destiné à la prévention de l'hypokaliémie.
La présente invention a également pour objet l'utilisation d'une association
de
dronedarone et de ses sels pharmaceutiquement acceptables avec au moins un
diurétique notamment un diurétique non-épargneur de potassium pour la
préparation
d'un médicament destiné à la prévention des hospitalisations cardiovasculaires
et/ou
de la mortalité notamment la mortalité cardiovasculaire et plus
particulièrement la mort
subite chez des patients ayant des antécédents de fibrillation auriculaire ou
de flutter
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auriculaire notamment par la régulation du taux de potassium dans le sang et
plus
particulièrement par prévention de l'hypokaliémie.
La présente invention a donc aussi pour objet une association de dronedarone
ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables avec au moins un diurétique
à
l'exclusion du furosemide, de l'hydrochlorothiazide, de la metolazone, de
l'amiloride et
de la spironolactone et notamment un diurétique non-épargneur de potassium à
l'exclusion du furosemide, de l'hydrochlorothiazide et de la metolazone.
Ledit diurétique est administré à des doses thérapeutique ment actives
choisies
entre 1 mg/jour et 2 g/jour.
Ladite association peut être simultanée, séparée ou séquentielle.
Parmi les sels pharmaceutiquement acceptables de la dronedarone, on peut citer
le chlorhydrate.
Par diurétique non-épargneur de potassium, on entend un diurétique augmentant
l'excrétion du potassium.
Par hospitalisation cardiovasculaire, on entend une hospitalisation ayant pour
cause au moins une des pathologies suivantes (Hohnloser et al., Journal of
cardiovascular electrophysiology, janv 2008, vol. 19, n 1, pages 69-73) :
- relative à l'athérosclérose,
- infarctus du myocarde ou angine de poitrine instable,
- angine de poitrine stable ou douleur thoracique atypique,
- syncope,
- accident ischémique transitoire ou accident vasculaire cérébral (excepté
hémorragie intracrânienne),
- fibrillation auriculaire et autres troubles du rythme supraventriculaire,
- arrêt cardiaque non fatal,
- arythmie ventriculaire,
- chirurgie cardiovasculaire excepté transplantation cardiaque,
- transplantation cardiaque,
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- implantation d'un stimulateur cardiaque ( pacemaker ), d'un défibrillateur
implantable ( ICD ) ou d'un autre dispositif cardiaque,
- intervention percutanée coronarienne, cérébrovasculaire ou périphérique,
- variations de la pression artérielle (hypotension, hypertension, excepté
5 syncope),
- infection cardiovasculaire,
- saignement/hémorragie majeure (nécessitant deux ou plus culots
globulaires ou toute hémorragie intracrânienne),
- embolie pulmonaire ou thrombose veineuse profonde,
- aggravation d'une insuffisance cardiaque congestive incluant l'oedème
pulmonaire aigu ou une dyspnée d'origine cardiaque.
L'appellation mortalité recouvre la mortalité due à toute cause qu'elle
soit
cardiovasculaire ou non- cardiovasculaire ou inconnue.
L'appellation mortalité cardiovasculaire recouvre, dans le cadre de
l'invention, la mortalité due à toutes causes cardiovasculaires (tout décès
excepté ceux
dus à une cause non cardiovasculaire) notamment la mort d'origine arythmique
appelée aussi mort arythmique, et de manière plus particulière, la mort subite
d'origine
cardiovasculaire, appelée aussi mort subite.
L'appellation mort subite fait référence en général au décès se produisant
dans l'heure ou moins d'une heure après l'apparition de nouveaux symptômes ou
le
décès inattendu sans témoins.
On précisera également que l'expression ayant des antécédents de
fibrillation
auriculaire ou de flutter auriculaire , ayant une fibrillation auriculaire
ou de flutter
auriculaire paroxysmale ou persistente , ayant une histoire/des antécédents
de
fibrillation auriculaire ou en cours de flutter auriculaire ou une
fibrillation auriculaire ou
de flutter auriculaire a pour signification un patient, qui a présenté dans
le passé un
ou plusieurs épisodes de fibrillation ou flutter auriculaire et/ou qui est en
fibrillation
auriculaire ou flutter auriculaire au moment de l'utilisation de la
dronedarone ou d'un de
ses sels pharmaceutiquement acceptables.
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Plus particulièrement, un patient, qui a présenté dans le passé un ou
plusieurs
épisodes de fibrillation ou flutter auriculaire, peut avoir présenté ces
épisodes au moins
trois mois ou plus avant répartition au hasard, par exemple entre trois et six
mois.
Parmi les patients ayant des antécédents de fibrillation auriculaire ou de
flutter
auriculaire, on peut également citer des patients présentant, en outre, au
moins un des
facteurs de risque suivants
âge égal ou supérieur à 70 ans, plus particulièrement égal ou supérieur à 75
ans,
- hypertension,
- diabète,
- antécédent d'accident vasculaire cérébral ou d'embolie systémique,
- diamètre auriculaire gauche supérieur ou égal à 50 mm mesuré par
échocardiographie,
- fraction d'éjection ventriculaire gauche inférieure à 40 % mesurée par
échographie bidimensionnelle.
Parmi les patients ayant des antécédents de fibrillation auriculaire ou de
flutter
auriculaire, on peut également citer des patients présentant, en outre, des
facteurs de
risque additionnels, à savoir au moins une des pathologies suivantes :
- hypertension,
- cardiopathie structurale sous-jacente,
- tachycardie,
- maladie coronarienne,
- cardiopathie valvulaire non rhumatismale,
- cardiomyopathie dilatée d'origine ischémique,
- ablation de fibrillation ou flutter auriculaire par exemple par cathéter ou
ablation endomyocardique,
- tachycardie supra-ventriculaire autre que fibrillation ou flutter
auriculaire,
- antécédents de chirurgie cardiaque valvulaire,
- cardiomyopathie dilatée non ischémique
- cardiomyopathie hypertrophique,
- cardiopathie valvulaire rhumatismale,
- tachycardia ventriculaire soutenue,
- cardiopathie congénitale,
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- ablation par exemple par cathéter pour tachycardie autre que pour
fibrillation ou flutter auriculaire,
- fibrillation ventriculaire,
et/ou au moins un dispositif cardiaque choisi parmi :
- un stimulateur cardiaque,
- un défibrillateur implantable ( ICD ).
Par réguler le taux de potassium dans le sang , on entend la prévention de
la
diminution ou une éventuelle augmentation dudit taux.
Les classes principales de diurétiques non-épargneurs de potassium sont:
- les thiazidiques,
- les diurétiques de l'anse,
- les diurétiques proximaux (osmotiques, inhibiteurs de. l'anhydrase
carbonique).
Pour leur utilisation en thérapeutique, la dronedarone et ses sels
pharmaceutiquement acceptables sont généralement introduits dans des
compositions
pharmaceutiques.
Ces compositions pharmaceutiques contiennent une dose efficace de la
dronedarone ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi qu'au
moins
un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode
d'administration souhaité, parmi les excipients habituels qui sont connus de
l'Homme
du métier.
Dans lesdites compositions pharmaceutiques pour l'administration orale,
sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intra-veineuse, topique, locale,
intratrachéale, intranasale, transdermique ou rectale, la dronedarone, ou son
sel, peut
être administrée sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des
excipients
pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains dans les cas
mentionnés ci-dessus.
Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par
voie orale telles que les comprimés, les gélules molles ou dures, les poudres,
les
granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration
sublinguale, buccale, intratrachéale, intraoculaire, intranasale, par
inhalation, les
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formes d'administration topique, transdermique, sous-cutanée, intramusculaire
ou
intraveineuse, les formes d'administration rectale et les implants. Pour
l'application
topique, on peut utiliser la dronedarone et ses sels pharmaceutiquement
acceptables
dans des crèmes, gels, pommades ou lotions.
A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration de la dronedarone ou
d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables sous forme de comprimé peut
correspondre à un des exemples suivants :
Ingrédients mg %
Chlorhydrate de dronédarone (correspondant 426 65,5
à 400 mg de base)
Méth lh drox ro (cellulose 21,1 3,25
Lactose monohydraté 46,55 7,2
Amidon de maïs 45,5 7
Pol in I rrolidone 65 10
Poloxamère 407 40 6,15
Silice colloïdale anhydre 2,6 0,4
Stéarate de magnésium 3,25 0,5
650 100
Ingrédients mg %
Chlorhydrate de dronédarone (correspondant 426 65,5
à 400 mg de base)
Cellulose microcristalline 65 10
Silice colloïdale anhydre 2,6 0,4
Lactose anhydre 42,65 6,6
Pol in I rrolidone 13 2
Poloxamère 407 40 6,15
Macro ol6000 57,5 8,85
Stéarate de magnésium 3,25 0,5
650 100
Ingrédients mg
Chlorhydrate de dronédarone (correspondant 426
à 400 mg de base)
Cellulose microcristalline 26
Amidon de maïs 45,5
Pol in I rrolidone 65
Poloxamère 407 40
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Silice colloïdale anhydre 3,25
Stéarate de magnésium 3,25
Lactose monohydraté 41,65
650
Ingrédients mg
Chlorhydrate de dronédarone (correspondant 213
à 400 mg de base)
Cellulose microcristalline 13
Amidon de maïs 22,75
Pol in I rrolidone 32,5
Poloxamère 407 20
Silice colloïdale anhydre 1,3
Stéarate de magnésium 1,625
Lactose monohydraté 20,825
650
Par voie orale, la dose de dronedarone administrée par jour peut atteindre
800 mg, en une ou plusieurs prises.
Plus particulièrement, la dose de dronedarone administrée peut être prise avec
de la nourriture.
Plus particulièrement, la dose de dronedarone administrée par jour, oralement,
peut atteindre 800 mg, prise en deux fois avec un repas.
Plus particulièrement, la dose de dronedarone administrée par jour, oralement,
peut être prise à une fréquence de deux fois par jour avec un repas par
exemple avec
le petit déjeuner et le dîner.
Plus particulièrement, les deux prises peuvent comprendre la même quantité.
Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus
faibles
sont appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention.
Selon la
pratique habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le
médecin
selon le mode d'administration, le poids, la pathologie, la surface
corporelle, le débit
cardiaque et la réponse dudit patient.
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une
méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend
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l'administration, à un patient, d'une dose efficace de dronedarone, ou un de
ses sels
pharmaceutiquement acceptables.
5 La présente invention est illustrée par les données ci-après avec référence
aux
dessins annexés dans lesquels :
La figure 1 représente une courbe de Kaplan Meier avec le taux cumulé
d'hospitalisation ou de mort toute cause sur une période de 24 mois ;
10 La figure 2 représente une courbe de Kaplan Meier avec le taux cumulé
d'hospitalisation ou de mort cardiovasculaire sur une période de 30 mois ;
La figure 3 représente une courbe de Kaplan Meier avec le taux cumulé
d'hospitalisation ou de mort subite sur une période de 30 mois ;
La figure 4 représente une courbe de Kaplan Meier avec le taux cumulé
d'hospitalisation sur une période de 30 mois ;
La figure 5 représente une courbe de Kaplan Meier avec le taux cumulé
de mort toute cause sur une période de 30 mois ;
La figure 6 représente une courbe de Kaplan Meier avec le taux cumulé
de mort cardiovasculaire sur une période de 30 mois ;
La figure 7 représente une courbe de Kaplan Meier avec le taux cumulé
de mort subite sur une période de 30 mois ;
La figure 8 représente les variations moyennes de potassium entre la
première et la dernière administration sur une période de 30 mois.
L'efficacité, par rapport à un placebo, de la dronedarone et de ses sels
pharmaceutique ment acceptables pour la prévention des hospitalisations
cardiovasculaires ou de la mortalité a été mise en évidence par
l'intermédiaire du
chlorhyrate de la dronedarone lors d'une étude clinique prospective,
multinationale,
multi-centrique et en double aveugle avec répartition au hasard dans deux
groupes de
traitement (groupe traité au chlorhydrate de dronedarone et groupe traité avec
un
placebo) de patients ayant des antécédents de fibrillation auriculaire ou de
flutter
auriculaire.
I. Sélection des patients
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Les patients devaient avoir un antécédent de fibrillation ou flutter
auriculaire et/ou
pouvaient être en rythme sinusal normal ou en fibrillation ou flutter
auriculaire à
l'inclusion.
Le recrutement des patients a été réalisé en tenant compte des critères
d'inclusion
suivants :
Critères d'inclusion
1) Un des facteurs de risques suivants devait être présent :
- âge égal ou supérieur à 70 ans, voire supérieur à 75 ans, associé ou non
avec au moins un des facteurs de risque ci-dessous :
o hypertension (prenant des antihypertenseurs d'au moins deux
classes différentes),
o diabète,
o antécédent d'accident vasculaire cérébral (accident ischémique
transitoire ou accident vasculaire cérébral constitué) ou d'embolie
systémique,
o diamètre auriculaire gauche supérieur ou égal à 50 mm mesuré par
échocardiographie,
o fraction d'éjection ventriculaire gauche inférieure à 40 % mesurée
par échographie bidimensionnelle,
2) disponibilité d'un électrocardiogramme effectué lors des derniers 6 mois
pour
documenter la présence ou l'antécédent de fibrillation ou flutter auriculaire.
3) disponibilité d'un électrocardiogramme effectué lors des derniers 6 mois
pour
documenter la présence ou pas de rythme sinusal normal.
Il. Durée et traitement
Le traitement a été instauré à partir de comprimés contenant soit le placebo
soit
une quantité de chlorhydrate de dronedarone correspondant à 400 mg de
dronedarone
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à raison d'un comprimé le matin pendant ou peu après le petit déjeuner et un
comprimé le soir durant ou peu après le dîner.
La durée du traitement prévue était variable selon le moment d'inclusion de
chaque patient dans l'étude et pouvait aller de 12 mois minimum pour le
dernier patient
inclus jusqu'à un maximum correspondant à toute la durée de l'étude (12 mois +
durée
d'inclusion) soit environ 30 mois pour les premiers patients inclus.
III. Résultats
Les résultats obtenus lors de cet essai ont été analysés par la méthode de
Kaplan
Meyer pour les figures et le risque relatif (RR) a été estimé en utilisant le
modèle de
Cox de régression à effet proportionnel.
Le risque relatif (RR) est le rapport des taux de la survenue d'une
hospitalisation ou
d'une mort chez les patients sous dronédarone par rapport aux patients sous
placebo.
Le pourcentage de réduction x d'un évènement donné (hospitalisation, mort,
mort cardiovasculaire...) est calculé de la manière suivante :
x = 1 - risque relatif.
III. 1. Résultats relatifs aux hospitalisations cardiovasculaires et à la
mortalité (critère
de jugement principal)
Chez les 4628 patients inclus dans l'étude, 2301 faisaient partie du groupe
traité au
chlorhydrate de dronedarone.
On a enregistré 917 évènements dans le groupe placebo contre 734 dans le
groupe
traité au chlorhydrate de dronedarone.
Le risque relatif calculé est de 0,758 avec un p = 2.10-8, soit une réduction
des
hospitalisations cardiovasculaires et morts de 24,2% sous chlorhydrate de
dronedarone le résultat étant hautement significatif.
La figure 1, qui reproduit les résultats obtenus, montre une nette séparation
des deux
courbes cumulatives très tôt après le début du traitement cette séparation
persistant
dans le temps pendant toute la durée de l'étude.
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III. 2. Résultats relatifs aux hospitalisations cardiovasculaires et à la
mortalité
cardiovasculaire
Chez les 4628 patients inclus dans l'étude, 2301 faisaient partie du groupe
traité au
chlorhydrate de dronedarone.
On a enregistré 892 évènements dans le groupe placebo contre 701 dans le
groupe
traité au chlorhydrate de dronedarone.
Le risque relatif calculé est de 0,745 avec un p = 45.10-10, soit une
réduction des
hospitalisations cardiovasculaires et morts cardiovasculaires de 25,5 % sous
chlorhydrate de dronedarone le résultat étant hautement significatif.
La figure 2, qui reproduit les résultats obtenus, montre une nette séparation
des deux
courbes cumulatives très tôt après le début du traitement cette séparation
persistant
dans le temps pendant toute la durée de l'étude.
III. 3. Résultats relatifs aux hospitalisations cardiovasculaires et à la mort
subite
Chez les 4628 patients inclus dans l'étude, 2301 faisaient partie du groupe
traité au
chlorhydrate de dronedarone.
On a enregistré 873 évènements dans le groupe placebo contre 684 dans le
groupe
traité au chlorhydrate de dronedarone.
Le risque relatif calculé est de 0,743 avec un p = 48.10-10, soit une
réduction des
hospitalisations cardiovasculaires et morts subites de 25,5 % sous
chlorhydrate de
dronedarone le résultat étant hautement significatif.
La figure 3, qui reproduit les résultats obtenus, montre une nette séparation
des deux
courbes cumulatives très tôt après le début du traitement cette séparation
persistant
dans le temps pendant toute la durée de l'étude.
III. 4. Résultats relatifs aux hospitalisations cardiovasculaires
Chez les 4628 patients inclus dans l'étude, 2301 faisaient partie du groupe
traité au
chlorhydrate de dronedarone.
On a enregistré 859 évènements dans le groupe placebo contre 675 dans le
groupe
traité au chlorhydrate de dronedarone.
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Le risque relatif calculé est de 0,745 avec un p = 9.10-9, soit une réduction
des
hospitalisations cardiovasculaires de 25,5% sous chlorhydrate de dronedarone.
La figure 4, qui reproduit les résultats obtenus, montre une nette séparation
des deux
courbes cumulatives, très tôt après le début du traitement, cette séparation
persistant
dans le temps pendant toute la durée de l'étude.
III. 5. Résultats relatifs à la mortalité toute cause
Chez les 4628 patients inclus dans l'étude, 2301 faisaient partie du groupe
traité au
chlorhydrate de dronedarone.
On a enregistré 139 décès dans le groupe placebo contre 116 dans le groupe
traité au
chlorhydrate de dronedarone.
Le risque relatif calculé est de 0,844 avec un p = 0,1758, soit une réduction
des
hospitalisations cardiovasculaires de 15,6% sous chlorhydrate de dronedarone.
La figure 5, qui reproduit les résultats obtenus, montre une nette séparation
des deux
courbes cumulatives, très tôt après le début du traitement, cette séparation
persistant
dans le temps pendant toute la durée de l'étude.
111.6 Résultats relatifs à la mortalité cardiovasculaire.
Chez les 4628 patients inclus dans l'étude, 2301 faisaient partie du groupe
traité au
chlorhydrate de dronedarone.
On a enregistré 94 décès cardiovasculaires dans le groupe placebo contre 65
dans le
groupe traité au chlorhydrate de dronedarone.
Le risque relatif calculé est de 0,698 avec un p = 0,0252, soit une réduction
de la
mortalité cardiovasculaire de 30,2% sous chlorhydrate de dronedarone.
La figure 6, qui reproduit les résultats obtenus, montre une nette séparation
des deux
courbes cumulatives, très tôt après le début du traitement, cette séparation
persistant
dans le temps pendant toute la durée de l'étude.
111.7 Résultats relatifs à la mort subite
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Chez les 4628 patients inclus dans l'étude, 2301 faisaient partie du groupe
traité au
chlorhydrate de dronedarone.
On a enregistré 35 morts subites dans le groupe placebo contre 14 dans le
groupe
traité au chlorhydrate de dronedarone.
5 Le risque relatif calculé est de 0,405 avec un p = 0,0031, soit une
réduction de la mort
subite de 59,5% sous chlorhydrate de dronedarone.
La figure 7, qui reproduit les résultats obtenus, montre une nette séparation
des deux
courbes cumulatives, très tôt après le début du traitement, cette séparation
persistant
10 dans le temps pendant toute la durée de l'étude.
111.8 Régulation de la kaliémie
L'effet modulateur de la concentration de potassium est clairement documenté
15 dans l'étude par les résultats d'analyses de prélèvements sanguins
réguliers effectués
pendant toute la durée de l'étude dans le cadre de la surveillance de
paramètres
vitaux.
Les variations de potassium (en mmol/L) entre la première et la dernière
administration du médicament de l'étude sont incluses dans la figure 8 dans
laquelle B
signifie niveau basal, J signifie jour et M, mois.
Une analyse de covariance du changement de la kaliémie tenant compte de la
valeur de départ pendant l'étude jusqu'au 24ème mois montre une différence
significative en faveur de la dronedarone par rapport au placebo (p<0,0001).
La dronedarone permet donc de réguler le taux de potassium dans le sang.
111.9. Résultats relatifs aux patients de l'étude recevant en outre un
traitement à base
de diurétiques
Les résultats cliniques de l'étude corroborent l'hypothèse que la modulation
du
potassium diminue le risque de mort subite en particulier chez les patients
exposés au
risque de diminution de potassium exacerbé par l'administration d'un
traitement
diurétique. En effet, la réduction du risque de mort subite par la dronedarone
c'est à
CA 02721560 2010-10-14
WO 2009/133310 PCT/FR2009/000450
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dire la prévention de la mort subite par rapport au placebo était d'environ
70,4% chez
les patients sous diurétiques et d'environ 34% chez les patients sans
diurétiques.
De plus, la réduction du risque était plus importante dans les groupes de
patients susceptibles d'être, traités par diurétiques comme les hypertendus où
la
réduction du risque était d'environ 62% contre une réduction d'environ 45,5%
observée
chez les non hypertendus.
