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Nouvelles compositions dépigmentantes anhydre comprenant un dérivé
phénolique solubilisé
La présente invention se rapporte à une nouvelle composition dépigmentante
cosmétique ou pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend, à titre
d'actif
pharmaceutique, un dérivé phénolique solubilisé dans la phase grasse pour une
application topique, et à son procédé de préparation et à son utilisation en
dermatologie.
Parmi les agents thérapeutiques préconisés dans le traitement de
l'hyperpigmentation
cutanée, les dérivés phénoliques et plus particulièrement les polyphénols,
restent,
depuis des décennies, parmi les actifs les plus efficaces. L'utilisation
thérapeutique de
ces agents résulte de l'observation de dépigmentations cutanées chez des
ouvriers de
l'industrie du caoutchouc où certains de ces produits sont utilisés comme
antioxydants.
Depuis, de nombreuses études n'ont fait que confirmer leur efficacité seuls ou
associés
à d'autres dépigmentants [Jorge L.Sanchez, M.D. and Miguel Vazquez, M.D
International Journal of Dermatology Jan-Feb 1982 vol 21 p55 58]. Ils
apparaissent
ainsi comme des actifs pratiquement incontournables dans le traitement de
l'hyperpigmentation et sont de ce fait présents dans de nombreux produits
commerciaux.
Parmi les dérivés phénoliques, les polyphénols tel notamment l'hydroquinone
sont les
actifs pharmaceutique les plus utilisés. L'hydroquinone a fait l'objet du
dépôt de diverses
demandes de brevet, et en particulier le brevet US 3,856,934 où l'hydroquinone
est en
association avec l'acide rétinoique et d'un corticoïde comme composition
dépigmentante.
Le rucinol ou lucinol, ou encore le 4-butyl-résorcinol est également un actif
pharmaceutique dérivé phénolique, de type polyphénols, commercialisé comme
agent
éclaircissant des taches brunes liées aux troubles de la pigmentation (produit
Iklen ).
Mais dans la majorité des cas, l'hydroquinone, le rucinol ou leurs sels ou
dérivés
sont solubilisés dans la phase aqueuse de la préparation.
Il est connu qu'un certain nombre de principes actifs présentant une activité
thérapeutique intéressante sont sensibles à l'oxydation et subissent notamment
une
dégradation chimique conduisant à une perte sensible de leur activité en
présence
d'eau.
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L'incorporation d'un dérivé phénolique comme l'hydroquinone ou le rucinol
présente
donc, dans ce type de préparation aqueuse, un inconvénient majeur.
On observe en effet souvent la dégradation des formulations contenant des
dérivés
phénoliques tels que l'hydroquinone ou le rucinol, seuls ou en association
avec d'autres
principes actifs. Ces actifs sont effectivement connus pour leur grande
sensibilité à
l'oxydation et à la chaleur entraînant une diminution de l'efficacité, un
brunissement
rapide des formulations et pouvant mener même à une demixtion de la
formulation.
De plus, pour accélérer leur solubilisation, les dérivés phénoliques tels que
l'hydroquinone ou le rucinol, sont souvent exposés à la chaleur au cours de la
phase de
réalisation de la composition, notamment dans les émulsions classiques,
phénomène
qui amorce et accélère le phénomène de brunissement.
Dans l'art antérieur, des agents réducteurs sont utilisés pour combattre cette
dégradation, en particulier les sulfites, quasi incontournables. Cependant,
ces
antioxydants présentent un certain nombre d'inconvénients comme des problèmes
d'irritation cutanée, d'odeur au niveau des formulations ou de déstabilisation
de la
formule liée à une perte de viscosité.
Un autre inconvénient dû à la présence des dérivés phénoliques tels que
l'hydroquinone
ou le rucinol, seuls ou en association avec d'autres agents actifs dans la
composition,
est leur fort pouvoir irritant.
L'hydroquinone de par son pouvoir irritant à concentration élevée peut
engendrer des
hypermélanoses post-inflammmatoires et des phénomènes d'ochronosis.
Des irritations locales et des dermatites peuvent se développer après une
utilisation
prolongée d'hydroquinone à haute concentration [ N-acetyl4S cysteaminylphénol
as a
new type of depigmenting agent Jimbow K. Arch. Dermatol. 1991 Oct ; 127
(10): 1528-
1534].
Le traitement à l'hydroquinone peut s'accompagner d'une irritation qui peut
conduire à
une hyperpigmentation post-inflammatoire. L'incidence de l'irritation dépend
de la
concentration en hydroquinone. Cette dernière est assez importante pour les
concentrations à 10% et diminue fortement pour les préparations dosées à 5% et
serait
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pratiquement nulle à la concentration de 2% [ Les agents chimiques
dépigmentants
JP. Ortonne Ann. Dermatol. Venerol.1986,113 :733-736].
La galénique choisie peut donc jouer un rôle prépondérant dans la minimisation
de ces
effets.
Par conséquent, il convient de formuler les dérivés phénoliques et en
particulier
l'hydroquinone ou le rucinol sous forme solubilisée dans une formulation
permettant
d'éviter la présence de sulfites et de limiter l'utilisation au minimum
d'antioxydants.
Dans les compositions anhydres décrites dans l'art antérieur, l'hydroquinone
est en
général solubilisée dans des solvants alcooliques ou glycoliques avant d'être
incorporée
au reste de la préparation anhydre.
C'est le cas notamment dans la demande de brevet US 2006/0120979 qui décrit
une composition comprenant de l'hydroquinone et une base anhydre constituée
d'un
solvant anhydre et d'un véhicule siliconé de haut poids moléculaire.
L'hydroquinone est
dans ce cas solubilisée dans un solvant de préférence sélectionné dans le
groupe des
alcools monohydriques (tels que l'isopropanol), des alcools dihydriques (tels
que les
glycols), des alcools trihydriques (comme le glycerol). Ces compositions ne
contiennent
pas de sulfites mais nécessitent des antioxydants lipophiles en quantité assez
importante. En effet, l'hydroquinone dans un tel milieu subit tout de même une
dégradation, moins marquée que dans l'eau mais suffisamment importante pour
nécessiter la présence d'antioxydants lipophiles dans des proportions allant
jusqu'à
0.75% en poids par rapport au poids de la composition.
Dans le brevet US 4,466,955, sont également décrites des compositions de type
anhydre contenant de l'Hydroquinone. Les solvants utilisés sont uniquement des
solvants de type éthers d'acides gras polyalkoxylés (dérivés de PPO ou de
PEO).
D'autre part, ces solvants doivent être utilisés à une concentration
importantes comprise
entre 30 - 60 % (de préférence 40 - 45 %) et en aucun cas en dessous, afin de
parvenir à solubiliser entre 2 - 10 % d'hydroquinone. Par ailleurs, malgré le
choix de ces
solvants, une dégradation de l'hydroquinone est observée si un refroidissement
rapide
n'est pas effectué. Par ailleurs, il est précisé que la température de chauffe
de la phase
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contenant l'hydroquinone ne doit pas être supérieure à 45 C. Ceci amène donc
des
contraintes de procédés de fabrication importantes.
L'un des buts de la présente invention est ici de solubiliser le dérivé
phénolique
dans un solvant huileux dans lequel l'actif est à la fois soluble et stable et
dans lequel il
est alors possible d'envisager l'incorporation de l'actif dans des procédés de
fabrication
qui nécessitent des étapes de chauffage sans avoir d'impact sur la stabilité
de l'actif.
Un autre but de la présente invention est de proposer une composition
pharmaceutique anhydre destinée à une application topique présentant une
stabilité
prolongée, permettant une libération optimisée de l'actif tout en étant très
bien tolérée.
La présente invention se rapporte donc à une nouvelle composition stable
anhydre, notamment pour une application topique, comprenant un dérivé
phénolique de
type polyphénols solubilisé dans la phase grasse.
La composition selon l'invention, de par sa composition anhydre garantit à la
fois
une excellente stabilité et innocuité de la composition.
L'objet de la présente invention est une composition, pharmaceutique anhydre
comprenant un actif pharmaceutqiue de type dérivé phénolique, et notamment de
type polyphénols, et caractérisée en ce que ledit dérivé phénolique est
solubilisé
dans la phase grasse.
Par actif pharmaceutique de type dérivé phénolique selon l'invention, on peut
citer
à titre non limitatif les polyphénols et plus particulièrement l'hydroquinone,
le rucinol ou
lucinol et leurs sels, le 4-hydroxyanisol, le monoethyl éther d'hydroquinone
et le
monobenzylether d'hydroquinone. De préférence, on utilise l'hydroquinone, ou
le rucinol
et ses sels. Par sel de rucinol, on entend notamment des sels formés avec une
base
pharmaceutiquement acceptable, notamment un base minérale telle que la soude,
la
potasse, et l'ammoniaque ou une base organique telle que la lysine,
l'arginine, la N-
Méthyl-glucamine, mais également les sels formés avec des amines grasses telle
que la
dioctylamine, l'aminométhyl propanil et la stéarylamine.
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Avantageusement, la quantité de dérivé phénolique est de 0,01 à 10% en poids
par rapport au poids total de la composition, de préférence de 0,05 à 6% en
poids et
plus particulièrement de 0,1 à 5% en poids.
5 Par composition anhydre , on entend une composition comprenant une
quantité d'eau inférieure ou égale à 5% en poids par rapport au poids total de
la
composition. Dans un mode préféré selon l'invention la composition ne contient
pas
d'eau.
Par composition stable, on entend une composition stable chimiquement et
physiquement.
Par stabilité chimique, on entend notamment qu'aucune dégradation de l'actif
n'est
constatée dans le temps et à des températures comprises entre 4 et 40 C. Par
stabilité
physique, on entend notamment que les compositions ne présentent pas de
modifications d'aspect macroscopique en particulier de couleur ni d'aspect
microscopique, sans évolution de viscosité dans le temps et à des températures
comprises entre 4 et 40 C.
Dans l'ensemble de la présente demande, par température ambiante, on entend
une température comprise entre 20 et 30 C.
Le caractère anhydre de la composition selon l'invention permet d'éviter
l'instabilité
du dérivé phénolique en particulier son oxydation en milieu aqueux. Dans une
telle
formulation l'utilisation de sulfites indispensables pour la stabilisation de
l'hydroquinone
ou du rucinol en milieu aqueux n'est donc plus nécessaire. Les compositions
selon
l'invention permettent de ne pas utiliser de sulfites et de réduire la
quantité
d'antioxydants classiquement utilisée dans des compositions contenant de
l'eau.
Dans un mode préféré selon l'invention, la composition ne contient pas de
sulfites et
contient une quantité d'antioxydants strictement inférieure à 0.3% en poids
par rapport
au poids total de la composition. Les anti-oxydants utilisables selon
l'invention sont
préférentiellement des antioxydants tels que la vitamine E et ses dérivés,
comme le DL
alpha Tocopherol ou l'acetate de tocopherol de Roche ; la vitamine C et ses
dérivés,
comme l'Ascorbyl Palmitate de Roche, le Butylhydroxytoluene vendu sous le nom
de
Nipanox BHT par Clariant.
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Dans un mode particulièrement préféré, la composition selon l'invention ne
contient pas d'anti-oxydant.
Dans un mode particulièrement préféré, la composition selon l'invention ne
comprend
pas de conservateur. En effet, la composition selon l'invention de par son
caractère
anhydre et compte tenu du choix des ingrédients est une formule auto-protégée.
Par
auto-protégée selon l'invention, on entend une formule qui ne nécessite pas la
présence
de conservateur afin de garantir sa propreté bactériologique. L'absence de
conservateur
permet de garantir l'absence d'intolérance ou de phénomène de sensibilisation
connus
qui pourraient être induits par les conservateurs.
La composition selon l'invention comprend au moins une phase grasse solvante
de
l'actif, ou une phase huileuse solvante de l'actif, permettant d'obtenir les
qualité de
solubilités et stabilités recherchées de l'actif.
Comme solvants huileux de l'actif, on entend notamment
- des huiles végétales, comme l'huile de ricin, l'huile d'amande douce vendue
par Sictia
ou l'huile de sésame vendue par CPF ;
- des huiles silicones comme la cyclométhicone vendue sous le nom de ST-
Cyclomethicone 5NF par Dow Corning ou la Dimethicone vendue sous le nom de Q7
9120 silicon fluid par Dow corning ;
- des huiles minérales, comme le Marcol 152 ou le Primol 352 vendu par Esso ;
- le perhydrosqualène ;
- des triglycérides comme les Triglycérides Caprylique / Caprique vendus sous
le nom
de Miglyol 812 N par IMCD, ou dérivés comme le PEG-8 caprylic capric
triglycerides
vendu sous le nom Labrasol par Gattefossé ;
- des esters, comme l'Octyl Dodecyl Myristate vendu sous le nom de MOD par
Gattefossé, le C12-C15 Alkyl benzoate vendu sous le nom de Tegosoft TN par
Goldschmit ou l'Isononanoate de cétéaryle vendu sous le nom de Cetiol SN PH
par
Cognis ou encore le diisopropyl adipate vendu sous le nom de Crodamol DA par
Croda ;
- les alcools de Guerbet comme l'octyldodécanol vendu sous le nom de Eutanol G
par
Cognis ;
- les éthers et dérivés comme le PPG-15 Stearyl ether vendu sous le nom
d'Arlamol E
par Croda ;
- et leurs mélanges.
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De préférence, on choisira comme solvants huileux de l'actif, le PPG-15
stearyl
éther ou tout autre éther ou dérivés, le diisopropyl adipate ou tout autre
ester ou dérivés
ou encore les triglycérides comme les caprylic capric triglycérides ou leurs
dérivés ou un
mélange de ces composés. La composition selon l'invention comprend plus
particulièrement un mélange de solvants. De façon préférentielle, le mélange
de
solvants sera constitué au maximum de 15% (en poids par rapport au poids total
de la
composition) de solvant de type dérivés d'éthers. Dans la composition selon
l'invention,
cette quantité de solvant, combinée aux autres solvants nouveaux présents est
suffisante pour solubiliser les concentrations recherchées d'actif et obtenir
des
préparations stables.
Dans un mode selon l'invention, la phase huileuse solvante de l'actif comprend
au
moins un solvant huileux de l'actif et/ou un tensioactif lipophile.
Par tensioactif lipophile, on entend plus particulièrement
- Les dérivés d'huile de ricin polyoxyéthylénés comme par exemple le PEG-35
castor oil commercialisée notamment sous le nom de Cremophor EL par BASF ;
- Les dérivés polyoxyéthylènés d'esters d'acides gras comme par exemple le
PEG-8 caprylic capric triglycérides commercialisé sous le nom de LABRASOL
Gattefossé.
De préférence, la composition comprend au moins une phase huileuse solvante de
l'actif. Elle peut également comprendre au moins une phase grasse non solvante
de
l'actif. De préférence, la composition comprend une phase huileuse solvante de
l'actif et
une phase grasse non solvante de l'actif ; alternativement, de préférence, la
composition comprend uniquement une phase huileuse solvante de l'actif.
La quantité de phase grasse solvante dans la composition selon l'invention est
généralement comprise entre 5% et 99%, préférentiellement de 10 à 98 % en
poids par
rapport au poids total de la composition.
Selon un mode de réalisation particulier, les compositions selon l'invention
ne
contiennent pas de solvants alcooliques ou glycoliques.
La composition selon l'invention peut comprendre en outre au moins un
gélifiant ou
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épaississant lipophile selon la viscosité souhaitée. En effet, ces composés
sont utilisés
dans la présente invention comme ajusteurs de viscosité .
Par épaississants ou gélifiants lipophiles selon l'invention, on entend des
composés,
notamment choisis parmi les cires, les huiles hydrogénées, les esters d'acides
gras.
Par cire, on entend d'une manière générale un composé lipophile, solide à
température ambiante (25 C), à changement d'état solide / liquide réversible,
ayant un
point de fusion supérieur ou égal à 30 C pouvant aller jusqu'à 200 C et
notamment
jusqu'à 120 C. Comme cires utilisables, on peut citer la cire de carnauba,
les cires
microcristallines, la cire d'abeille, commercialisée sous le nom de Cerabeil
blanche par
Barlocher, le béhénate de glycéryle, ses dérivés comme le monobéhénate de
glycéryle,
le dibéhénate de glycéryle, la tribéhénine ou leur mélange comme celui
commercialisé
sous la dénomination Compritol 888 par Gattefossé, ou encore la cire de
candellila.
Par huile hydrogénée, on entend les huiles obtenues par hydrogénation
catalytique d'huiles animales ou végétales ayant des chaînes grasses,
linéaires ou
ramifiées, en C8-C32. Parmi celles-ci, on peut notamment citer l'huile de
jojoba
hydrogénée, l'huile de jojoba isomérisée telle que l'huile de jojoba
partiellement
hydrogénée isomérisée trans fabriquée ou commercialisée par Desert Whale sous
la
référence commerciale ISO-JOJOBA-50 , l'huile de tournesol hydrogénée, l'huile
de
ricin hydrogénée, commercialisée notamment sous le nom de Cutina HR par
Cognis,
l'huile de ricin polyoxyéthyléné commercialisée notamment sous le nom de
Cremophor
EL par BASF, l'huile de coprah hydrogénée et l'huile de lanoline hydrogénée ;
de
préférence, on utilisera l'huile de ricin hydrogénée.
Comme esters d'acides gras utilisables, on peut citer la lanoline, vendue
notamment sous le nom de Medilan par Croda, les glycéryl esters d'acides gras,
vendus
sous le nom de Gelucire par Gattefossé, les glycérides hydrogénés de coco,
vendus
sous le nom d'Akosoft 36 par Karlshamns, ou encore le monostéarate de
diéthylène
glycol ou de propylène glycol, vendus respectivement sous le nom d'Hydrine ou
de
Monostéol par Gattefossé.
La quantité d'épaississants ou gélifiants lipophiles dans la composition selon
l'invention
est généralement comprise entre 1 et 40% en poids par rapport au poids total
de la
composition, de préférence comprise entre 5 et 30%.
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La composition selon l'invention peut contenir un élastomère. On entend par
élastomère, tout élastomère polyorganosiloxane, à savoir tout polymère de
siloxane
chimiquement réticulé qui présente des propriétés viscoélastiques comme
notamment et
de façon préférée, l'Elastomer 10 commercialisé par Dow Corning. La quantité
d'élastomère de haut poids moléculaire dans la composition selon l'invention
est
généralement comprise entre 0% et 40%, préférentiellement de 0 à 20% en poids
par
rapport au poids total de la composition.
Optionnellement, la composition selon l'invention peut également comprendre un
autre tensioactif, et/ou au moins un liant.
Les tensioactifs utilisés sont de préférence des tensioactifs non ioniques,
utilisés
par exemple, mais non exclusivement, pour faciliter l'incorporation de
certains
constituants comme les glycols dans la phase huileuse de la composition.
Parmi les tensioactifs utilisables selon l'invention, on peut citer les esters
de glycéryle et
éventuellement de polyéthylène glycol, tels que le mélange de stéarate de
glycéryle et
de PEG-100 stéarate, vendu sous le nom d'Arlacel 165 par Uniqema, le mélange
de
stéarate de glycéryle et de PEG-75 stéarate, vendu sous le nom de Gelot 64 par
Gattefossé, le stéarate de glycéryle vendu sous le nom de Cutina GMSV par
Cognis ;
les cires émulsionnantes, telles que la cire autoémulsionnante vendue sous le
nom de
Polawax NF par Croda, ou la cire d'abeille PEG-8 vendue sous le nom d'Apifil
par
Gattefossé ; le polysorbate 80 vendu sous le nom de Tween 80 par Uniqema ;
l'huile de
ricin polyoxyéthyléné commercialisée notamment sous le nom de Cremophor EL par
BASF, ou encore le mélange de stéarate de glycérol et de PEG-2 stéarate, vendu
sous
le nom de Sedefos 75 par Gattefossé. La quantité de tensioactifs dans la
composition
selon l'invention est comprise entre 0.1 et 20% en poids, de préférence entre
1 et 10%
en poids.
La composition peut également comprendre au moins un liant. Parmi les liants
utilisables, on peut citer le stéarate de magnésium vendu par Brenntag,
l'amidon de
maïs vendu par Roquette, le talc vendu par WCD, le cholestérol vendu par Croda
ou la
silice vendue par Degussa.
Les liants peuvent être utilisés en quantité comprise entre 0.1 et 30% en
poids, de
préférence entre 1 et 20% en poids.
La composition selon l'invention peut également contenir des additifs que
l'homme de
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l'art choisira en fonction de l'effet recherché.
Parmi les additifs on peut citer en exemple, pris seuls ou combinés
- des vitamines telles que la vitamine PP ou niacinamide ;
- des agents apaisants ou anti-irritants, tels que le PPG-12/SMDI copolymer
vendu par
5 la société Bertek pharmaceuticals sous le nom commercial de Polyolprepolymer-
2 ou
encore de l'acide glycyrrhétinique ou ses dérivés comme par exemple
l'Enoxolone
vendu par Cognis ;
- des agents hydratants ou humectants : on peut citer par exemple des sucres
et
dérivés, des glycols, de la glycérine, du sorbitol
10 - des lécitines, du cholestérol ;
- des conservateurs, tels que le methyl paraben vendu sous le nom de Nipagin M
par
Clariant, le propyl paraben vendu sous le nom de Nipasol par Clariant, ou
encore le
phenoxyethanol vendu sous le nom de phenoxetol par Clariant ;
- des acides ou bases tels que l'acide citrique, le sodium citrate, la
triethanolamine,
l'aminométhylpropanol, le sodium hydroxyde, la diisopropanolamine ;
- autres additifs permettants de conférer à la dite préparation des propriétés
spécifiques.
Préférentiellement, la composition selon l'invention comprend, en poids par
rapport au
poids total :
- 0,01 à 10% d'au moins un actif phamaceutique de type dérivé
phénolique,
- 0.05% à 99% de phase huileuse solvante et/ou tensioactifs
lipophiles,
- 0 à 50% de gélifiants ou épaississants lipophiles
supplémentaires,
- 0 à 20% d'additifs.
Plus préférentiellement, la composition selon l'invention comprend, en poids
par
rapport au poids total :
- 0,05 à 6% d'au moins un dérivé phénolique, de type polyphénol,
- 1% à 99% de phase huileuse solvante et/ou tensioactifs
lipophiles,
- 1 à 40% de gélifiants ou épaississants lipophiles supplémentaires,
- 0 à 20% de tensioactifs,
- 0 à 30% de liant(s),
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- 0 à 10% d'additifs.
Encore plus préférentiellement, la composition selon l'invention comprend, en
poids par
rapport au poids total :
- 0,01 à 5% d'hydroquinone ou de rucinol,
- 1% à 98% de phase huileuse solvante et/ou tensioactifs
lipophiles,
- 10 à 25% de béhénate de glycéryle,
- 0 à 10% de tensioactifs,
- 0 à 20% de liant(s),
- 0 à 10% d'additifs.
La composition anhydre selon l'invention peut se présenter sous les
différentes formes
galéniques connues que l'homme du métier adaptera à l'utilisation particulière
de la
composition.
Les compositions selon l'invention sont de préférence formulées pour une
application
par voie topique.
Par voie topique, on entend une application externe sur la peau ou les
muqueuses.
Par voie topique, les compositions peuvent se présenter sous toutes les formes
galéniques normalement utilisées pour une administration par voie topique. A
titre
d'exemple non limitatif de compositions topiques, on peut citer des
compositions telles
que décrites aux pharmacopées américaines (USP32-NF27 - Chap <1151>-
Pharmaceutical Dosage Forms) ou européennes (Edition 6.3 - Chapitre
Préparations
semi-solides pour application cutanée) ou telles que définies dans les arbres
de décision
de la Food and Drug Administration américaine (FDA) (CDER Data Standards
Manual Definitions for topical dosage Forms). Les compositions selon
l'invention
peuvent donc se présenter sous forme liquide, semi-solide, pâteuse ou solide
et, plus
particulièrement, sous forme d'onguents, de solutions huileuses, de
dispersions du type
lotion éventuellement biphasée, de sérum, de gels anhydres ou lipophiles, de
poudres,
de tampons imbibés, de syndets, de lingettes, de sprays, de mousses, de
sticks, de
shampoings, de compresses, de bases lavantes, d'émulsions de consistance
liquide ou
semi-liquide du type huile dans glycol ou glycol dans huile, d'une
microémulsion, de
suspensions ou émulsions semi-liquide ou solide du type crème blanche ou
colorée, gel
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ou pommade, de suspensions de microsphères ou nanosphères ou de vésicules
lipidiques ou polymériques, ou de microcapsules, micro- ou nanoparticules ou
de patchs
polymériques ou gélifiés permettant une libération contrôlée.
Dans un mode préféré selon l'invention, la composition est une composition
pharmaceutique ou cosmétique anhydre de type onguent. La FDA définit ainsi
l'onguent
comme une composition semi-solide comprenant, en tant que véhicule, moins de
20%
d'eau et de composés volatiles et plus de 50% d'hydrocarbones, de cires, ou de
polyols.. Dans certains cas, lorsque les teneurs en volatiles sont importantes
de telles
compositions peuvent s'appeler des crèmes (Arbre de décision de la Food and
Drug
Administration américaine (FDA)).La Pharmacopée Américaine définit quant à
elle, un
onguent comme un produit dont la base est un véhicule pouvant appartenir aux 4
classes suivantes : base hydrocarbone, base absorbante, base lavable à l'eau
ou base
soluble dans l'eau. La pharmacopée européenne définit l'onguent comme une
composition monophase dans laquelle peuvent être dispersés des liquides ou des
solides
De façon préférentielle, l'onguent selon l'invention est une composition
épaisse à
température ambiante, qui comprend entre 80 et 98% en poids par rapport au
poids
total de la composition de composés hydrophobes distincts de la vaseline. De
tels
composés sont notamment choisis parmi des huiles liquides seules ou en
mélange,
lesdites huiles pouvant être des hydrocarbures, des esters, des huiles
végétales et/ou
des huiles silicones, volatiles ou non volatiles, pouvant être gélifiées par
des composés
lipophiles solides à température ambiante tels que des cires, des beurres, des
esters
d'acides gras.
Optionnellement, une mesure du seuil d'écoulement peut-être réalisée afin de
caractériser le produit fini.
Pour la mesure du seuil d'écoulement, un rhéomètre HAAKE de type VT550 avec un
mobile de mesure SVDIN a été utilisé.
Les rhéogrammes sont réalisés à 25 C, en vitesse imposée de 0 à 100s-1. Les
valeurs de viscosité sont données aux valeurs de cisaillement de 4 s-', 20s-1,
100s-'
(y). Par seuil d'écoulement (io exprimé en Pascal) on entend la force
nécessaire
(contrainte de cisaillement minimum) pour vaincre les forces de cohésion de
type
Van der Waals et provoquer l'écoulement.
CA 02723342 2010-11-03
WO 2009/156677 PCT/FR2009/051038
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Dans un mode plus particulierement préféré, la composition comprend
- une phase active comprenant, à titre d'actif pharmaceutique, le dérivé
phénolique et au moins un solvant du dérivé phénolique,
- une phase non active contenant au moins un épaississant de phase grasse
choisi parmi le glycéryle de béhénate et dérivés et optionnellement un
epaississant lipophile supplémentaire, et/ou au moins une huile, et/ou un au
moins un tensioactif lipophile, et/ou un liant, et/ou tout additif optionnel.
Dan un autre mode préféré selon l'invention, la composition comprend :
- une phase active comprenant, à titre d'actif pharmaceutique, le dérivé
phénolique et au moins un solvant du dérivé phénolique,
- une phase non active contenant au moins un épaississant de phase grasse
choisi parmi le glycéryle de béhénate et dérivés et optionnellement un
epaississant lipophile supplémentaire, et/ou au moins une huile, et/ou au
moins un tensioactif lipophile, et/ou un liant, et/ou tout additif optionnel,
- un élastomère polyorganosiloxane.
L'invention a également pour objet l'utilisation de la composition ainsi
obtenue
comme médicament.
Plus particulièrement, la composition peut être utilisée pour préparer un
médicament destiné au traitement et à la prévention des désordres
hyperpigmentaires
tels que le melasma, le chloasma, les lentigines, le lentigo sénile, le
vitiligo, les taches
de rousseur, les hyperpigmentations post-inflammatoires dues à une abrasion,
une
brûlure, une cicatrice, une dermatose, une allergie de contact; les nevi, les
hyperpigmentations à déterminisme génétique, les hyperpigmentations d'origine
métabolique ou médicamenteuse, les mélanomes ou toutes autres lésions
hyperpigmentaires.
Les compositions selon l'invention trouvent également une application dans le
domaine
cosmétique, en particulier dans la protection contre les aspects néfastes du
soleil, pour
prévenir et/ou pour lutter contre le vieillissement photo-induit ou
chronologique de la
peau et des phanères.
L'invention porte également sur un procédé de traitement cosmétique non
thérapeutique
d'embellissement de la peau et/ou d'amélioration de son aspect de surface,
caractérisé
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WO 2009/156677 PCT/FR2009/051038
14
par le fait que l'on applique sur la peau et/ou ses phanères une composition
comprenant
au moins un agent dépigmentant.
Les compositions anhydres selon l'invention sont obtenues par l'homme de l'art
en
utilisant un procédé classique et connu de mélange des phases.
Le procédé de fabrication peut notamment comprendre les étapes suivantes
- Préparation de la phase active en incorporant l'actif dans son solvant gras,
au moyen si necessaire de chauffage.
- Préparation de la ou des phases non actives.
- Incorporation des phases actives et non actives sous agitation.
Les exemples de formulations ci-dessous permettent d'illustrer les
compositions
selon l'invention, sans toutefois en limiter la portée. Les quantités des
constituants
sont exprimées en % en poids par rapport au poids total de la composition.
Exemple 1 : ETUDE DE SOLUBILITE / STABILITE DES ACTIFS
a) Solubilités et stabilités de l'hydroguinone dans des huiles solvantes et
tensioactifs
lipophiles
- Solubilités de l'hydroguinone
Solubilités de l'h dro uinone
Solvant Solubilité max / Méthode
Solvants huileux
Caprylic capric triglycerides 1.7 HPLC
Mi I ol 812N
Diisopropyle Adipate (Crodamol 10.7 HPLC
DA
PPG-15 stearyl ether (Arlamol 11.9 HPLC
E
Huile de ricin 6.5 HPLC
Tensioactifs lipophiles
PEG-35 castor oil (Cremophor 27.9 HPLC
EL
Lauro I col 5.5 HPLC
PEG-8 caprylic capric 28.9 HPLC
triglycérides (Labrasol
Solvants alcooliques ou
glycoliques
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Propylene glycol 15.6 HPLC
PEG 400 19.8 HPLC
GI cerol 15.6 HPLC
Ethanol/Eau (20/80) 17 HPLC
Le tableau ci-dessus permet d'identifier quels sont les solvants les plus
solubilisants
de l'actif pour un choix optimum des ingrédients de la composition. Cependant,
le
choix du solvant se fera également sur la base des résultats de stabilité de
5 l'hydroquinone dans ces solvants.
Un compromis entre solubilité et stabilité doit être obtenu si besoin au moyen
d'un
mélange de solvants.
10 - Stabilité de l'hydroguinone dans des huiles solvantes et tensioactifs
lipophiles
Technique de dosage par HPLC contre substance de référence.
Le temps initial (TO) est considéré à 100%
Excipients 1 MOIS 3 MOIS
TA 40 C TA 40 C
couleur % couleur % couleur % couleur
Caprylic capric 94. Incolore 95 Incolore 93. Incolore 95 Incolore
triglycerides 2 1
Mi I ol 218N
Diisopropyle 96. Incolore 95.9 Incolore 97. Incolore 97.4 Incolore
Adipate 5 6
Crodamol DA)
PPG-15 stearyl 95. Incolore 95.5 Incolore 95. Incolore 96.0 Incolore
ether (Arlamol 9 9
E)
PEG-35 castor 91. orange 87.1 brun 87 Brun+ 85.1 Brun++
oil (Cremophor 4
EL)
PEG-8 caprylic 95. Incolore 95.2 Incolore 94. Incolore 95.1 Incolore
capric 4 6
triglycérides
Labrasol
Propylene 97. incolore 91.8 jaune 94. jaune 88.8 Jaune
glycol 0 2 foncé
PEG 400 93. rose 91.4 orange 89. brun 91.8 brun
4 0
Glycérol 95. jaune 93.5 Jaune 93. rose 93.3 orange
0 foncé 0
Ethanol/Eau 94. orange 91.7 Rose 93. orange 89.4 brun
(20/80) 4 foncé 9
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Le tableau ci-dessus permet d'évaluer la stabilité de l'hydroquinone dans les
différents
solubilisants identifiés auparavant.
Ainsi, on peut en déduire que les solvants préférés sont le Crodamol DA ,
l'Arlamol E
et le Labrasol qui confèrent à l'hydroquinone une bonne stabilité chimique et
physique
(observation macroscopique de la couleur), couplées à un bon effet
solubilisant.
L'utilisation de tels solvants peut donc permettre de s'affranchir de toute
utilisation
d'antioxydants.
On peut noter que malgré une forte solubilité de l'hydroquinone dans le
Cremophor
EL, elle montre une instabilité macroscopique mise en évidence par un
brunissement
s'accentuant avec le temps et la température. Le crémophor pourra être utilisé
en
quantité limitée pour aider à la solubilisation de l'hydroquinone, mais de
préférence
aux côtés d'un solvant stabilisant l'hydroquinone, comme par exemple les
triglycérides
à chaîne moyenne telles que le Miglyol 218N.
Par ailleurs on peut noter que dans les solvants utilisés dans l'art antérieur
US2006/0120979, tels les glycols, une coloration est observée à TA et à 40 C
qui
témoigne d'une instabilité de l'hydroquinone dans ces solvants en l'absence
d'anti-
oxydants.
b) Solubilités et stabilités du rucinol dans des huiles solvantes et
tensioactifs lipophiles
- Solubilités du Rucinol
Solubilités du Rucinol
Solvant Solubilité max % / Méthode
Solvants huileux
Caprylic capric triglycerides 47.8 HPLC
Mi I ol 218N
Diisopropyle Adipate (Crodamol 64.1 HPLC
DA
PPG-15 stearyl ether (Arlamol 48.2 HPLC
E
Huile de ricin 46.4 HPLC
Tensioactifs lipophiles
PEG-35 castor oil (Cremophor 49.7 HPLC
EL
Lauro I col 52.8 HPLC
PEG-8 caprylic capric 60.9 HPLC
triglycérides (Labrasol
Solvants alcooliques ou
glycoliques
Propylene glycol >67.7 HPLC
PEG 400 61.6 HPLC
GI cerol 63.8 HPLC
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Ethanol >75.5 HPLC
L'étude de solubilité réalisée a montré que le rucinol présente une très bonne
solubilité dans tous les solvants testés. Cependant, le choix du solvant
optimal se fera
également sur la base des résultats de stabilité du rucinol dans ces solvants.
- Stabilité du rucinol dans des huiles solvantes et tensioactifs lipophiles
Technique de dosage par HPLC contre substance de référence.
Le temps initial (TO) est considéré à 100%
Le tableau ci-dessous permet d'évaluer la stabilité du Rucinol dans les
solubilisants identifiés auparavant.
T+1 Mois
LC
TA 40 C
Caprylic capric 91.2 99.8
triglycerides
Mi I ol
PPG-15 95 94.4
stearyl ether
Arlamol E
PEG-35 castor 96 96.2
oil (Cremophor
EL)
PEG-8 caprylic 97.8 100.
capric 8
triglycérides
Labrasol
Ethanol 100. 105
4
Sur la base de ces résultats, les compositions suivantes selon l'invention ont
été
réalisées.
Pour toutes les formulations, la stabilité physique est vérifiée par une
observation
macroscopique et microscopique de la formulation à température ambiante, à 4 C
et à
40 C après 1 mois, 2 mois et optionnellement 3 mois.
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L'observation macroscopique permet de garantir l'intégrité physique des
produits et
l'observation microscopique permet de vérifier qu'il n'y a pas
recristallisation de l'actif
solubilisé.
La stabilité chimique est vérifiée par dosage des actifs par étalonnage
externe en HPLC
et les résultats sont exprimés en % de recouvrement par rapport à la valeur
obtenue à
TO ou par rapport au titre théorique.
Exemple 2 :
Phases Nom INCI % Formulaire
A Glyceryl behenate 16
Cetearyl isononanoate 10
B Caprylic capric triglycérides 34
Hydroquinone 0.5
C PPG-15 stearyl ether 15
Hydroquinone 1.78
DI alpha tocopherol 0.05
Ascorbyl palmitate 0.1
D PEG-8 caprylic capric triglycérides 6
Hydroquinone 1.72
E ST-Elastomer 10 14.85
Mode opératoire de l'exemple 2
PHASE A :
Dans le becher formulaire introduire, le glyceryl behenate et le cetearyl
isononanoate.
Porter le mélange à 85 C sous lente agitation et maintenir l'agitation et le
chauffage
jusqu'à parfaite homogénéité.
Arrêter le chauffage et maintenir l'agitation.
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PHASE B :
Dans un becher annexe, solubiliser la part minoritaire d'hydroquinone dans le
caprylic
capric triglycerides sous agitation magnétique en chauffant à 75 C environ.
PHASE C :
Dans un becher annexe, solubiliser le DL alpha Tocopherol et l'ascorbyl
palmitate et la
deuxième part, d'hydroquinone dans PPG-15 stéaryl Ether sous agitation
magnétique
en chauffant à 75 C environ.
PHASE D :
Dans un becher annexe, solubiliser la troisième part d' hydroquinone dans PEG-
8
caprylic capric triglycerides sous agitation magnétique en chauffant à 75 C
environ.
PHASE E :
Dans un récipient annexe, peser le ST Elastomer 10.
MELANGE :
A 75 C environ, ajouter la phase B bien homogénéisée sous agitation rayneri.
A 55 C environ, ajouter les phases C et D et bien homogénéiser sous agitation
rayneri.
A 40 C maximum, ajouter la phase E tout en maintenant l'agitation,
homogénéiser
environ 5min.
Laisser refroidir sous agitation jusqu'à 35 C environ.
Spécifications à TO de l'exemple 2 :
Aspect macroscopique : Onguent blanc brillant
Aspect microscopique : Absence de cristaux d'hydroquinone
Profil Haake (45'/205'/1005'): 72/68/103
Stabilité physique:
T+lmois T+2mois T+3mois
Aspect TA Conforme Conforme Conforme
macroscopique aux aux aux
spécifications spécification spécification
s s
C Conforme Conforme Conforme
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aux aux aux
spécifications spécification spécification
s s
4 C Conforme Conforme Conforme
aux aux aux
spécifications spécification spécification
s s
Aspect TA Conforme Conforme Conforme
microscopique aux aux aux
spécifications spécification spécification
s s
40 C Conforme Conforme Conforme
aux aux aux
spécifications spécification spécification
s s
4 C Conforme Conforme Conforme
aux aux aux
spécifications spécification spécification
s s
Rhéologie Haake 222/197/205 149/168/183 232/215/221
(451/2051/l00s 1)
5
Stabilité chimique
Uz>HYDROQUINONE
Temps TO T+1 M T+2M T+3M
Conditions
de
stabilité
TA 99.4 98.1 95 101
4 C NA 99.8 97.5 99.8
40 C NA 103.1 96 100.3
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Exemple 3 :
Phases Nom INCI % Formulaire
A PPG-15 Stearyl éther 15
Hydroguinone 2
B Caprylic capric triglycérides 57
C Cyclomethicone 20
Mode opératoire des exemples 3 et 4
PHASE A :
Dans le becher formulaire, solubiliser l'Hydroquinone dans le solvant ( PPG-15
Stéaryl
Ether) sous agitation magnétique en chauffant à 75 C.
Arrêter le chauffage et maintenir l'agitation.
PHASE B :
Dans un becher annexe, peser le Caprylic capric triglycérides.
PHASE C:
Dans un becher annexe, peser la Cyclomethicone ou le Cetiol SN PH.
Mélange :
Une fois solubilisé, introduire la phase B dans la phase A sous agitation
magnétique.
Puis, additionner le silicone ou le Cetiol SN PH dans le mélange obtenu
précédemment.
Laisser sous agitation jusqu'à homogénéisation.
Spécifications à TO de l'exemple 3:
Aspect macroscopique : Solution limpide
Aspect microscopique : Absence de cristaux d'hydroquinone
Stabilité physique:
T+1 mois T+2mois T+3mois
Aspect TA Conforme Conforme Conforme
macroscopique aux aux aux
spécifications spécification spécification
s s
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40 C Conforme Conforme Conforme
aux aux aux
spécifications spécification spécification
s s
4 C Conforme Conforme Conforme
aux aux aux
spécifications spécification spécification
s s
Aspect TA Conforme Conforme Conforme
microscopique aux aux aux
spécifications spécification spécification
s s
40 C Conforme Conforme Conforme
aux aux aux
spécifications spécification spécification
s s
4 C Conforme Conforme Conforme
aux aux aux
spécifications spécification spécification
s s
Stabilité chimique
Uz>HYDROQUINONE
Temps TO T+1 M T+2M T+3M
Conditions
de
stabilité
TA 102.5 103.8 104 107
4 C NA 102.2 105 107.5
40 C NA 101.9 103.5 107
Exemple 4:
Phases Nom INCI % Formulaire
A PPG-15 Stearyl éther 15
CA 02723342 2010-11-03
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Hydroquinone 2
B Caprylic capric triglycérides 70
C Cetiol SN PH 10
Spécifications à TO de l'exemple 4:
Aspect macroscopique : Solution limpide
Aspect microscopique : Absence de cristaux d'hydroquinone
Stabilité physique:
T+1 mois T+2mois T+3mois
Aspect TA Conforme Conforme Conforme
macroscopique aux aux aux
spécifications spécification spécification
s s
40 C Conforme Conforme Conforme
aux aux aux
spécifications spécification spécification
s s
4 C Conforme Conforme Conforme
aux aux aux
spécifications spécification spécification
s s
Aspect TA Conforme Conforme Conforme
microscopique aux aux aux
spécifications spécification spécification
s s
40 C Conforme Conforme Conforme
aux aux aux
spécifications spécification spécification
s s
4 C Conforme Conforme Conforme
aux aux aux
spécifications spécification spécification
s s
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Stabilité chimique
uz>HYDROQUINONE
Temps TO T+1 M T+2M T+3M
Conditions
de
stabilité
TA 105.9 105.4 107 110.5
4 C NA 105.7 108.5 111
40 NA 104.9 106 108.5
C
Exemple 5 :
Phases Nom INCI % Formulaire
A Glyceryl behenate 15
Hydrogenated castor oil 2
Caprylic capric triglycérides 27
B PPG-15 Stearyl éther 35
Hydroquinone 2
C Cyclomethicone 19
Mode opératoire des exemples 5 et 6:
Phase A :
Dans le bécher formulaire, introduire le Glyceryl behenate, l'Hydrogenated
castor oil et le
Caprylic capric triglycérides. Porter à 85 C le mélange sous lente agitation.
Arrêter le
chauffage lorsque le mélange est homogène et maintenir l'agitation.
Phase B :
Dans un bécher annexe, solubiliser l'hydroquinone dans le PPG-15 Stearyl éther
sous
agitation magnétique en chauffant à 75 C environ.
CA 02723342 2010-11-03
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Phase C :
Dans un bécher annexe, peser la cyclomethicone.
Mélange:
5 A 60 C maximum, sous agitation magnétique verser B sur A. Bien homogénéiser.
A 40 C maximum, sous agitation magnétique rajouter C. Mélanger jusqu'à
homogénéité.
Spécifications à TO de l'exemple 5:
10 Aspect macroscopique : Onguent blanc brillant
Aspect microscopique : Absence de cristaux d'hydroquinone
Profil Haake (4s'/20s'/100s 1): 397/244/256
Stabilité physique:
T+lmois T+2mois T+3mois
Aspect TA Conforme Conforme Conforme
macroscopique aux aux aux
spécifications spécification spécification
s s
40 C Conforme Conforme Conforme
aux aux aux
spécifications spécification spécification
s s
4 C Conforme Conforme Conforme
aux aux aux
spécifications spécification spécification
s s
Aspect TA Conforme Conforme Conforme
microscopique aux aux aux
spécifications spécification spécification
s s
40 C Conforme Conforme Conforme
aux aux aux
spécifications spécification spécification
s s
4 C Conforme Conforme Conforme
aux aux aux
spécifications spécification spécification
CA 02723342 2010-11-03
WO 2009/156677 PCT/FR2009/051038
26
s s
Rhéologie Haake 419/270/295 366/239/266 355/235/282
(4s-1/20s-1/1 00s )
Stabilité chimique
Uz>HYDROQUINONE
Temps TO T+1 M T+2M T+3M
Conditions de
stabilité~L
TA 105.1 105.7 106 104
4 C NA 105.5 109 105
40 NA 106.9 106 113
C
Exemple 6 :
Phases Nom INCI % Formulaire
A Glyceryl behenate 15
Hydrogenated castor oil 2
Caprylic capric triglycérides 25
B PPG-15 Stearyl éther 35
Hydroquinone 4
C Cyclomethicone 19
Spécifications à TO de l'exemple 6:
Aspect macroscopique : Onguent blanc brillant
Aspect microscopique : Absence de cristaux d'hydroquinone
Profil Haake (451/2051/100s 1): 337/226/250
Stabilité physique:
CA 02723342 2010-11-03
WO 2009/156677 PCT/FR2009/051038
27
T+1 mois T+2mois T+3mois
Aspect TA Conforme Conforme Conforme
macroscopique aux aux aux
spécifications spécification spécification
s s
4 C Conforme Conforme Conforme
aux aux aux
spécifications spécification spécification
s s
Aspect TA Conforme Conforme Conforme
microscopique aux aux aux
spécifications spécification spécification
s s
40 C Conforme Conforme Conforme
aux aux aux
spécifications spécification spécification
s s
4 C Conforme Conforme Conforme
aux aux aux
spécifications spécification spécification
s s
Rhéologie Haake 182/196/276 292/187/235 354/269/278
(451/2051/l00s 1)
Stabilité chimique
Uz>HYDROQUINONE
Temps TO T+1 M T+2M T+3M
Conditions
de
stabilité~L
TA 103.6 101.3 96.25 99
4 C NA 100.8 95.75 101.75
40 NA 103.5 95.75 96.25
C
CA 02723342 2010-11-03
WO 2009/156677 PCT/FR2009/051038
28
Exemple 7 :
Phases Nom INCI % Formulaire
A PPG-15 Stearyl éther 21
Rucinol 5
B Caprylic capric 54
triglycérides
C Cyclomethicone 20
Mode opératoire de l'exemple 7:
Phase A :
Dans le bécher formulaire, solubiliser le rucinol dans le PPG-15 Stearyl éther
sous
agitation magnétique.
Phase B:
Dans un bécher annexe, peser le caprylic capric triglycérides.
Phase C :
Dans un bécher annexe, peser la cyclomethicone.
Mélange :
Sous agitation magnétique verser B sur A. Bien homogénéiser.
Puis toujours sous agitation magnétique, rajouter C. Laisser sous agitation
jusqu'à
homogénéité du mélange.
Spécifications à TO de l'exemple 7:
Aspect macroscopique : Solution limpide
Aspect microscopique : Absence de cristaux de Rucinol
CA 02723342 2010-11-03
WO 2009/156677 PCT/FR2009/051038
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Stabilité physique:
T+1 mois T+2mois
Aspect TA Conforme Conforme
macroscopique aux aux
spécifications spécification
s
40 C Conforme Conforme
aux aux
spécifications spécification
s
4 C Conforme Conforme
aux aux
spécifications spécification
s
Aspect TA Conforme Conforme
microscopique aux aux
spécifications spécification
s
40 C Conforme Conforme
aux aux
spécifications spécification
s
4 C Conforme Conforme
aux aux
spécifications spécification
s
Stabilité chimique
Uz>Rucinol
Temps TO T+1 M T+2M
Condition
s de
stabilité
TA 99.8 101 97.6
4 C NA 100.4 100.0
CA 02723342 2010-11-03
WO 2009/156677 PCT/FR2009/051038
40 C NA 99.6 103.0
