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NOUVEAUX DERIVES TRIAZOLO[4,3-a1PYRIDINE, LEUR PROCEDE DE
PREPARATION, LEUR APPLICATION A TITRE DE MEDICAMENTS,
COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES ET NOUVELLE UTILISATION
NOTAMMENT COMME INHIBITEURS DE MET
La présente invention concerne de nouveaux dérivés triazolo[4,3-a]pyridine,
leur procédé de préparation, les nouveaux intermédiaires obtenus, leur
application à titre de médicaments, les compositions pharmaceutiques les
renfermant et la nouvelle utilisation de tels dérivés triazolo[4,3-a]pyridine.
La présente invention concerne plus particulièrement de nouveaux dérivés
triazolo[4,3-a]pyridine présentant une activité anticancéreuse, via la
modulation de l'activité de protéines, en particulier des kinases.
A ce jour, la plupart des composés commerciaux utilisés en chimiothérapie
sont des cytotoxiques qui posent des problèmes importants d'effets
secondaires et de tolérance par les patients. Ces effets pourraient être
limités
dans la mesure où les médicaments utilisés agissent sélectivement sur les
cellules cancéreuses, à l'exclusion des cellules saines. Une des solutions
pour limiter les effets indésirables d'une chimiothérapie peut donc consister
en l'utilisation de médicaments agissant sur des voies métaboliques ou des
éléments constitutifs de ces voies, exprimés majoritairement dans les cellules
cancéreuses, et qui ne seraient pas ou peu exprimés dans les cellules
saines. Les protéines kinase sont une famille d'enzymes qui catalysent la
phosphorylation de groupes hydroxy de résidus spécifiques de protéines tels
que des résidus tyrosine, sérine ou thréonine. De telles phosphorylations
peuvent largement modifier la fonction des protéines : ainsi, les protéines
kinases jouent un rôle important dans la régulation d'une grande variété de
processus cellulaires, incluant notamment le métabolisme, la prolifération
cellulaire, l'adhésion et la motilité cellulaire, la différentiation
cellulaire ou la
survie cellulaire, certaines protéines kinases jouant un rôle central dans
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l'initiation, le développement et l'achèvement des évènements du cycle
cellulaire.
Parmi les différentes fonctions cellulaires dans lesquelles l'activité d'une
protéine kinase est impliquée, certains processus représentent des cibles
attractives pour traiter certaines maladies. Comme exemple, on peut citer
notamment l'angiogénèse et le contrôle du cycle cellulaire et ainsi que celui
de la prolifération cellulaire, dans lesquels les protéines kinases peuvent
jouer un rôle essentiel. Ces processus sont notamment essentiels pour la
croissance des tumeurs solides ainsi que d'autres maladies : notamment des
molécules inhibitrices de telles kinases sont susceptibles de limiter des
proliférations cellulaires non désirées telles que celles observées dans les
cancers, et peuvent intervenir dans la prévention, la régulation ou le
traitement de maladies neurodégénératives telles que la maladie d'Alzheimer
ou encore l'apoptose neuronale.
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés dotés d'effets
inhibiteurs vis-à-vis de protéines kinases. Les produits selon la présente
invention peuvent ainsi notamment être utilisés pour la prévention ou le
traitement de maladies pouvant être modulées par l'inhibition de protéines
kinases.
Les produits selon la présente invention présentent notamment une activité
anticancéreuse, via la modulation de l'activité de kinases. Parmi les kinases
pour lesquelles une modulation de l'activité est recherchée, MET ainsi que
des mutants de la protéine MET sont préférées.
La présente invention concerne également l'utilisation desdits dérivés pour la
préparation d'un médicament destiné au traitement de l'homme.
Ainsi, un des objets de la présente invention est de proposer des
compositions ayant une activité anticancéreuse, en agissant en particulier vis-
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à-vis de kinases. Parmi les kinases pour lesquelles une modulation de
l'activité est recherchée, MET est préférée.
Dans la partie pharmacologique ci-après, il est montré dans des tests
biochimiques et sur des lignées cellulaires, que les produits de la présente
demande inhibent ainsi notamment l'activité d'autophosphorylation de MET et
la prolifération des cellules dont la croissance dépend de MET ou de ses
formes mutantes.
MET, ou Hepatocyte Growth Factor Receptor, est un récepteur à activité
tyrosine kinase exprimé en particulier par les cellules épithéliales et
endothéliales. Le HGF, Hepatocyte Growth Factor, est décrit comme le ligand
spécifique de MET. Le HGF est sécrété par les cellules mésenchymales et
active le récepteur MET qui s'homodimérise. Par voie de conséquence, le
récepteur s'autophosphoryle sur les tyrosines du domaine catalytique Y1230,
Y1234 et Y1235.
La stimulation de MET par le HGF induit la prolifération, le scattering (ou
dispersion), la motilité cellulaire, la résistance à l'apoptose, l'invasion et
l'angiogénèse.
MET de même que le HGF, sont retrouvés surexprimés dans de nombreuses
tumeurs humaines et une grande variété de cancers. MET est aussi retrouvé
amplifié dans des tumeurs gastriques et glioblastomes. De nombreuses
mutations ponctuelles du gène MET ont aussi été décrites dans des tumeurs,
en particulier dans le domaine kinase mais aussi dans le domaine
juxtamembranaire et le SEMA domain. Surexpression, amplification ou
mutations provoquent l'activation constitutive du récepteur et une
dérégulation de ses fonctions.
La présente invention concerne ainsi notamment de nouveaux inhibiteurs de
la protéine kinase MET et de ses mutants, pouvant être utilisés pour un
traitement anti-prolifératif et anti-métastatique notamment en oncologie.
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La présente invention concerne également de nouveaux inhibiteurs de la
protéine kinase MET et de ses mutants, pouvant être utilisés pour un
traitement anti- angiogénique, notamment en oncologie.
La présente invention a pour objet les produits de formule (I):
N/NyS S N H
U,\ / ~ N Rb (I)
Ra
dans laquelle
Ra représente un atome d'hydrogène; un atome d'halogène; un radical aryle ;
ou un radical hétéroaryle, ces radicaux aryle et hétéroaryle étant
éventuellement substitués comme indiqué ci-après
Rb représente un atome d'hydrogène, un radical Rc, -COORc, -CO-Rc ou un
radical -CO-NRcRd;
avec Rc représente un radical alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle et
hétéroaryle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués comme
indiqué ci-après;
Rd représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou cycloalkyle ;
tous les radicaux définis ci-dessus alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle,
aryle
et hétéroaryle, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux
choisis parmi les atomes d'halogène, et les radicaux hydroxyle, alcoxy, CN,
CF3, -NR1 R2, hétérocycloalkyle, -000H, -COOalk, -CONR1 R2 et -
NR1 COR2 ;
les radicaux alkyle et cycloalkyle, étant de plus éventuellement substitués
par
un radical aryle ou hétéroaryle eux-mêmes éventuellement substitués par un
ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux
hydroxyle, alkyle, alcoxy et NR3R4 3
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les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle étant de
plus
éventuellement substitués par un radical alkyle lui-même éventuellement
substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et
les radicaux hydroxyle, O-hétérocycloalkyle, alkyle, alcoxy et NR3R4 ,
5 NR1 R2 étant tel que : soit , R1 et R2 étant identiques ou différents, l'un
de R1
et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1
et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical
alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou
différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR3R4,
hétérocycloalkyle, hétéroaryle ou phényle eux-mêmes éventuellement
substitués; soit R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un
radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou
plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y
compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ,
NR3R4 étant tel que : soit, R3 et R4 étant identiques ou différents, l'un de
R3
et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R3
et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical
alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou
différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétérocycloalkyle,
hétéroaryle ou phényle eux-mêmes éventuellement substitués soit R3 et R4
forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique
renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres
hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel
NH qu'il contient étant éventuellement substitué;
les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4
respectivement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement
substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi
les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2; NHalk,
N(alk)2, et les radicaux alkyle, phényle, CH2-phényle et hétéroaryle, tels que
dans ces derniers radicaux les radicaux alkyle, phényle et hétéroaryle sont
eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis
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parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy
renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2; NHalk et N(alk)2 ;
tous les radicaux alkyle (alk) et alcoxy ci-dessus renfermant de 1 à 6 atomes
de carbone,
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères
possibles
racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition
avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et
organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que
définis
ci-dessus dans laquelle :
Ra représente un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène; ou un radical
aryle ou hétéroaryle, ces radicaux aryle et hétéroaryle étant éventuellement
substitués comme indiqué ci-après;
Rb représente un atome d'hydrogène, un radical -CO-Rc ou un radical -CO-
NRcRd;
avec Rc représente un radical alkyle ou un radical cycloalkyle, tous deux
éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les
radicaux hydroxyle, alcoxy, NR1 R2, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle
eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ;
Rd représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle;
tous les radicaux définis ci-dessus alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle,
aryle
et hétéroaryle, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux
choisis parmi les atomes d'halogène, et les radicaux hydroxyle, alcoxy,
hétérocycloalkyle,-NR1 R2, -000H, -COOalk et -CONR1 R2,
les radicaux aryle ou hétéroaryle étant de plus éventuellement substitués par
un radical alkyle lui-même éventuellement substitué par un ou plusieurs
radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, O-
hétérocycloalkyle et alcoxy;
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NR1 R2 étant tel que : soit , R1 et R2 étant identiques ou différents, l'un de
R1
et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1
et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical
alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou
différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR3R4,
hétérocycloalkyle, hétéroaryle ou phényle eux-mêmes éventuellement
substitués; soit R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un
radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou
plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y
compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ;
NR3R4 étant tel que : soit, R3 et R4 étant identiques ou différents, l'un de
R3
et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R3
et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical
alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou
différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétérocycloalkyle,
hétéroaryle ou phényle eux-mêmes éventuellement substitués soit R3 et R4
forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique
renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres
hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel
NH qu'il contient étant éventuellement substitué;
les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4
respectivement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement
substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi
les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, et les radicaux alkyle,
phényle et CH2-phényle, dans lesquels les radicaux alkyle ou phényle sont
eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux
identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux
alkyle, hydroxyle, alcoxy . NH2, NHalk et N(alk)2 ;
tous les radicaux alkyle (alk) ou alcoxy ci-dessus renfermant de 1 à 6 atomes
de carbone,
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lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères
possibles
racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition
avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et
organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que
définis
ci-dessus ou ci-après dans laquelle :
Ra représente un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène; un radical
phényle éventuellement substitué comme indiqué ci-après; ou un radical
pyrazolyle éventuellement substitué par un radical hétérocycloalkyle ou par
un radical alkyle lui-même éventuellement substitué par un radical hydroxyle
ou par un radical O-hétérocycloalkyle ;
Rb représente un atome d'hydrogène, un radical -CO-Rc ou un radical
-CO-N RcRd;
avec Rc représente un radical alkyle ou cycloalkyle, tous deux
éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les
radicaux hydroxyle, alcoxy, NR1 R2 et phényle lui-même éventuellement
substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène,
les radicaux hydroxyle, alcoxy, alkyle, NH2, NHalk et N(alk)2 ;
Rd représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle;
NR1 R2 est tel que soit , R1 et R2 étant identiques ou différents, l'un de R1
et
R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et
R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical
alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou
différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR3R4, ou phényle
eux-mêmes éventuellement substitués; soit R1 et R2 forment avec l'atome
d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 4 à 7 chaînons
et éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi 0, S, N et NH, ce
radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué
,
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NR3R4 étant tel que soit R3 et R4 identiques ou différents, représentent un
atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou
plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux
hydroxyle ou alcoxy, soit R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils
sont liés un radical cyclique renfermant de 4 à 7 chaînons et éventuellement
un autre hétéroatome choisi parmi O, S, N et NH, ce radical y compris
l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ,
les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4
respectivement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement
substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents tels que
définis à l'une quelconque des revendications 1 ou 2 ,
tous les radicaux alkyle (alk) ou alcoxy ci-dessus renfermant de 1 à 4 atomes
de carbone,
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères
possibles
racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition
avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et
organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que
définis
ci-dessus ou ci-après dans laquelle :
Ra représente un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène; ou un radical
phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi
les atomes d'halogène et les radicaux alkyle; ou un radical pyrazolyle
éventuellement substitué par un radical pipéridyle ou par un radical alkyle
lui-
même éventuellement substitué par un radical hydroxyle ou par un radical
tetrahydro-2H-pyran-2yl)oxy;
Rb représente un atome d'hydrogène, un radical -CO-Rc ou un radical -CO-
N RcRd;
avec Rc représente un radical alkyle ou cycloalkyle éventuellement substitués
par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy et
NR1 R2;
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Rd représente un atome d'hydrogène ;
NR1 R2 étant tel que soit R1 et R2, identiques ou différents, représentent un
atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou
plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux
5 hydroxyle, alcoxy, NH2 ; NHalk et N(alk)2 soit R1 et R2 forment avec l'atome
d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 4 à 7 chaînons
et éventuellement un autre hétéroatome choisi(s) parmi O, S, N et NH,
éventuellement substitué par un radical alkyle, phényle ou -CH2-phényle, ces
derniers radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou
10 plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes
d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy,. NH2, NHalk et N(alk)2 ,
tous les radicaux alkyle (alk) ou alcoxy ci-dessus renfermant de 1 à 4 atomes
de carbone,
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères
possibles
racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition
avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et
organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que
définis
ci-dessus ou ci-après dans laquelle :
Ra représente un atome d'hydrogène ; un atome d'iode; un radical phényle
éventuellement substitué par un ou deux radicaux choisis parmi les atomes
d'halogène et le radical méthyle; ou un radical pyrazolyle éventuellement
substitué par un radical pipéridyle ou par un radical éthyle lui-même
éventuellement substitué par un radical hydroxyle ou par un radical
tetrahydro-2H-pyran-2yl)oxy;
Rb représente un atome d'hydrogène, un radical CO-Rc ou un radical -CO-
N RcRd;
avec Rc représente un radical cyclopropyle ou un radical alkyle
éventuellement substitué par un radical alcoxy ou NR1 R2;
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Rd représente un atome d'hydrogène ,
NR1 R2 étant tel que soit R1 et R2 identiques ou différents, représentent un
atome d'hydrogène ou un radical alkyle soit R1 et R2 forment avec l'atome
d'azote auquel ils sont liés un radical morpholinyle ou pipérazinyle
éventuellement substitué sur le second atome d'azole par un radical alkyle;
les radicaux alkyle ou alcoxy ci-dessus renfermant de 1 à 4 atomes de
carbone,
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères
possibles
racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition
avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et
organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a ainsi pour objet les produits de formule (I):
N/Nys N H
U,\N N Rb (I)
Ra
dans laquelle :
Ra représente un atome d'hydrogène; un atome d'halogène; un radical aryle;
ou un radical hétéroaryle, ces radicaux aryle et hétéroaryle étant
éventuellement substitués comme indiqué ci-après;
Rb représente un atome d'hydrogène, un radical Rc, -COORc, -CO-Rc ou un
radical -CO-NRcRd;
avec Rc représente un radical alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle et
hétéroaryle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués comme
indiqué ci-après;
Rd représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou cycloalkyle ;
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tous les radicaux définis ci-dessus alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle,
aryle
et hétéroaryle, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux
choisis parmi les atomes d'halogène, et les radicaux hydroxyle, alcoxy, CN,
CF3, -NR1 R2, -000H, -COOalk, -CON R1 R2 et -NR1 COR2 ;
les radicaux alkyle et cycloalkyle étant de plus éventuellement substitués par
un radical hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle eux-mêmes éventuellement
substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène
et les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy et NR3R4 ,
les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle étant de
plus
éventuellement substitués par un radical alkyle lui-même éventuellement
substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et
les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy et NR3R4 ,
NR1 R2 étant tel que : soit , R1 et R2 étant identiques ou différents, l'un de
R1
et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1
et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical
alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou
différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR3R4,
hétérocycloalkyle, hétéroaryle ou phényle eux-mêmes éventuellement
substitués; soit R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un
radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou
plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y
compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ,
NR3R4 étant tel que : soit, R3 et R4 étant identiques ou différents, l'un de
R3
et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R3
et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical
alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou
différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétérocycloalkyle,
hétéroaryle ou phényle eux-mêmes éventuellement substitués soit R3 et R4
forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique
renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres
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hétéroatomes choisi(s) parmi O, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel
NH qu'il contient étant éventuellement substitué;
les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4
respectivement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement
substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi
les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, oxo, alcoxy, NH2; NHalk,
N(alk)2, et les radicaux alkyle, phényle, CH2-phényle et hétéroaryle, tels que
dans ces derniers radicaux les radicaux alkyle, phényle et hétéroaryle sont
eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis
parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alkyle et alcoxy
renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, NH2; NHalk et N(alk)2 ;
tous les radicaux alkyle (alk) et alcoxy ci-dessus renfermant de 1 à 6 atomes
de carbone,
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères
possibles
racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition
avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et
organiques desdits produits de formule (I).
Notamment, dans les produits de formule (I),
tous les radicaux définis ci-dessus alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle,
aryle
et hétéroaryle, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux
choisis parmi les atomes d'halogène, et les radicaux hydroxyle, alcoxy, CN,
CF3, -N R1 R2, -000H, -COOalk, -CON R1 R2 et -N R1 COR2 ;
les radicaux alkyle étant de plus éventuellement substitués par un radical
aryle ou hétéroaryle eux-mêmes éventuellement substitués par un ou
plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux
hydroxyle, alkyle, alcoxy et NR3R4 ;
les radicaux cycloalkyle, hétérocycloalkyle, aryle ou hétéroaryle étant de
plus
éventuellement substitués par un radical alkyle lui-même éventuellement
substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et
les radicaux hydroxyle, alkyle, alcoxy et NR3R4 ;
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La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que
définis
ci-dessus dans laquelle :
Ra représente un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène; ou un radical
aryle ou hétéroaryle, ces radicaux aryle et hétéroaryle étant éventuellement
substitués comme indiqué ci-après;
Rb représente un atome d'hydrogène, un radical -CO-Rc ou un radical -CO-
N RcRd;
avec Rc représente un radical alkyle ou un radical cycloalkyle, tous deux
éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les
radicaux hydroxyle, alcoxy, NR1 R2, hétérocycloalkyle, aryle et hétéroaryle
eux-mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-après ;
Rd représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle;
tous les radicaux définis ci-dessus alkyle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle,
aryle
et hétéroaryle, étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux
choisis parmi les atomes d'halogène, et les radicaux hydroxyle, alcoxy,
-NR1 R2, -000H, -COOalk et -CONR1 R2,
NR1 R2 étant tel que : soit , R1 et R2 étant identiques ou différents, l'un de
R1
et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1
et R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical
alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou
différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR3R4,
hétérocycloalkyle, hétéroaryle ou phényle eux-mêmes éventuellement
substitués; soit R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un
radical cyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou
plusieurs autres hétéroatomes choisi(s) parmi 0, S, N et NH, ce radical y
compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ,
NR3R4 étant tel que : soit, R3 et R4 étant identiques ou différents, l'un de
R3
et R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R3
et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical
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alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou
différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, hétérocycloalkyle,
hétéroaryle ou phényle eux-mêmes éventuellement substitués soit R3 et R4
forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique
5 renfermant de 3 à 10 chaînons et éventuellement un ou plusieurs autres
hétéroatomes choisi(s) parmi 0, S, N et NH, ce radical y compris l'éventuel
NH qu'il contient étant éventuellement substitué;
les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4
respectivement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement
10 substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis
parmi
les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, et les radicaux alkyle,
phényle et CH2-phényle, dans lesquels les radicaux alkyle ou phényle sont
eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux
identiques ou différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux
15 alkyle, hydroxyle, alcoxy . NH2, NHalk et N(alk)2 ;
tous les radicaux alkyle (alk) ou alcoxy ci-dessus renfermant de 1 à 6 atomes
de carbone,
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères
possibles
racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition
avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et
organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que
définis
ci-dessus ou ci-après dans laquelle :
Ra représente un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène; ou un radical
phényle éventuellement substitué comme indiqué ci-après;
Rb représente un atome d'hydrogène, un radical -CO-Rc ou un radical
-CO-N RcRd;
avec Rc représente un radical alkyle ou cycloalkyle, tous deux
éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les
radicaux hydroxyle, alcoxy, NR1 R2 et phényle lui-même éventuellement
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substitué par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène,
les radicaux hydroxyle, alcoxy, alkyle, NH2, NHalk et N(alk)2 ;
Rd représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle;
NR1 R2 est tel que soit , R1 et R2 étant identiques ou différents, l'un de R1
et
R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et l'autre de R1 et
R2 représente un atome d'hydrogène, un radical cycloalkyle ou un radical
alkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux identiques ou
différents choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy, NR3R4, ou phényle
eux-mêmes éventuellement substitués; soit R1 et R2 forment avec l'atome
d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 4 à 7 chaînons
et éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi O, S, N et NH, ce
radical y compris l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué
,
NR3R4 étant tel que soit R3 et R4 identiques ou différents, représentent un
atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou
plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux
hydroxyle ou alcoxy, soit R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils
sont liés un radical cyclique renfermant de 4 à 7 chaînons et éventuellement
un autre hétéroatome choisi parmi O, S, N et NH, ce radical y compris
l'éventuel NH qu'il contient étant éventuellement substitué ,
les radicaux cycliques que peuvent former R1 et R2 ou R3 et R4
respectivement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, étant éventuellement
substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents tels que
définis ci-dessus ,
tous les radicaux alkyle ou alcoxy ci-dessus renfermant de 1 à 4 atomes de
carbone,
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères
possibles
racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition
avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et
organiques desdits produits de formule (I).
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La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que
définis
ci-dessus ou ci-après dans laquelle:
Ra représente un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène; ou un radical
phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène ;
Rb représente un atome d'hydrogène, un radical -CO-Rc ou un radical -CO-
N RcRd;
avec Rc représente un radical alkyle ou cycloalkyle éventuellement substitués
par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyle, alcoxy et
NR1 R2;
Rd représente un atome d'hydrogène ;
NR1 R2 étant tel que soit R1 et R2, identiques ou différents, représentent un
atome d'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par un ou
plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les radicaux
hydroxyle, alcoxy, NH2 ; NHalk et N(alk)2 soit R1 et R2 forment avec l'atome
d'azote auquel ils sont liés un radical cyclique renfermant de 4 à 7 chaînons
et éventuellement un autres hétéroatomes choisi(s) parmi 0, S, N et NH,
éventuellement substitué par un radical alkyle, phényle ou -CH2-phényle, ces
derniers radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués par un ou
plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi les atomes
d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy,. NH2, NHalk et N(alk)2 ;
tous les radicaux alkyle (alk) ou alcoxy ci-dessus renfermant de 1 à 4 atomes
de carbone,
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères
possibles
racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition
avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et
organiques desdits produits de formule (I).
Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit
- le terme radical alkyle (ou alk) désigne les radicaux, linéaires et le cas
échéant ramifiés, méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-
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butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle et également
heptyle, octyle, nonyle et décyle ainsi que leurs isomères de position
linéaires
ou ramifiés : on préfère les radicaux alkyles renfermant de 1 à 6 atomes de
carbone et plus particulièrement les radicaux alkyle renfermant de 1 à 4
atomes de carbone de la liste ci-dessus ;
- le terme radical alcoxy désigne les radicaux linéaires et le cas échéant
ramifiés, méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire
ou tertiaire, pentoxy ou hexoxy ainsi que leurs isomères de position linéaires
ou ramifiés : on préfère les radicaux alkoxy renfermant de 1 à 4 atomes de
carbone de la liste ci-dessus ;
- le terme atome d'halogène désigne les atomes de chlore, de brome, d'iode
ou de fluor et de préférence l'atome de chlore, de brome ou de fluor.
- le terme radical cycloalkyle désigne un radical carbocyclique saturé
renfermant 3 à 10 atomes de carbone et désigne ainsi notamment les
radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle et tout
particulièrement les radicaux cyclopropyl, cyclopentyle et cyclohexyle ;
- le terme radical hétérocycloalkyle désigne ainsi un radical carbocyclique
monocyclique ou bicyclique, renfermant de 3 à 10 chaînons interrompu par
un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les
atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre : on peut citer par exemple les
radicaux morpholinyle, thiomorpholinyle, homomorpholinyle, aziridyle,
azétidyle, pipérazinyle, pipéridyle, homopipérazinyle, pyrrolidinyle,
imidazolidinyle, pyrazolidinyle, tétrahydrofuryle, tétrahydrothiényle,
tetrahydropyranyle, tetrahydropyranne, oxodihydropyridazinyle, ou encore
oxétanyle tous ces radicaux étant éventuellement substitués ; on peut citer
notamment les radicaux tetrahydropyranyle, morpholinyle, thiomorpholinyle,
homomorpholinyle, pipérazinyle, pipéridyle, homopipérazinyle ou encore
pyrrolidinyle,
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- le radical -O-hétérocycloalkyle désigne un radical hétérocycloalkyle tel que
défini ci-dessus portant une fonction -O- (oxy): on peut citer par exemple les
radicaux morpholinyloxy, th iomorpholinyloxy, homomorpholinyloxy,
aziridyloxy, azétidyloxy, pipérazinyloxy, pipéridyloxy, homopipérazinyloxy,
pyrrolidinyloxy, imidazolidinyloxy, pyrazolidinyloxy, tétrahydrofuryloxy,
tétrahydrothiényloxy, tetrahydropyranyloxy, hexahydropyrannoxy,
oxodihydropyridazinyloxy, ou encore oxétanyloxy tous ces radicaux étant
éventuellement substitués ; on peut citer notamment les radicaux tetrahydro-
2H-pyran-2yloxy, morpholinyloxy, thiomorpholinyloxy, homomorpholinyloxy,
pipérazinyloxy, pipéridyloxy, homopipérazinyloxy ou encore pyrrolidinyloxy ;
- les termes aryle et hétéroaryle désignent des radicaux insaturés ou
partiellement insaturés, respectivement carbocycliques et hétérocycliques,
monocycliques ou bicycliques, renfermant au plus 12 chaînons, pouvant
éventuellement contenir un chaînon -C(O), les radicaux hétérocycliques
contenant un ou plusieurs hétéroatomes identiques ou différents choisis
parmi O, N, ou S avec N, le cas échéant, éventuellement substitué ;
- le terme radical aryle désigne ainsi des radicaux monocycliques ou
bicycliques renfermant 6 à 12 chaînons tels que par exemple les radicaux
phényle, naphtyle, biphényle, indényle, fluorényle et anthracényle, plus
particulièrement les radicaux phényle et naphtyle et encore plus
particulièrement le radical phényle. On peut noter qu'un radical carbocyclique
contenant un chaînon -C(O) est par exemple le radical tétralone ;
- le terme radical hétéroaryle désigne ainsi des radicaux monocycliques ou
bicycliques renfermant 5 à 12 chaînons : des radicaux hétéroaryles
monocycliques tels que par exemple les radicaux thiényle tel que 2-thiényle
et 3-thiényle, furyle tel que 2-furyle, 3-furyle, pyrannyle, pyrrolyle,
pyrrolinyle,
pyrazolinyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle tel que 2-pyridyle, 3-pyridyle
et
4-pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, oxazolyle, thiazolyle,
isothiazolyle, diazolyle, thiadiazolyle, thiatriazolyle, oxadiazolyle,
isoxazolyle
tel que 3- ou 4-isoxazolyle, furazannyle, tétrazolyle libre ou salifié, tous
ces
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radicaux étant éventuellement substitués parmi lesquels plus
particulièrement les radicaux thiényle tel que 2-thiényle et 3-thiényle,
furyle tel
que 2-furyle, pyrrolyle, pyrrolinyle, pyrazolinyle, imidazolyle, pyrazolyle,
oxazolyle, isoxazolyle, pyridyle, pyridazinyle, ces radicaux étant
5 éventuellement substitués ; des radicaux hétéroaryles bicycliques tels que
par exemple les radicaux benzothiényle tel que 3-benzothiényle,
benzothiazolyle, quinolyle, isoquinolyle, dihydroquinolyle, quinolone,
tétralone, adamentyl, benzofuryle, isobenzofuryle, dihydrobenzofuranne,
éthylènedioxyphényle, thianthrényle, benzopyrrolyle, benzimidazolyle,
10 benzoxazolyle, thionaphtyle, indolyle, azaindolyle, indazolyle, purinyle,
th iénopyrazolyle, tétrahydroindazolyle, tétrahydrocyclopentapyrazolyle,
dihydrofuropyrazolyle, tétrahydropyrrolopyrazolyle,
oxotétrahydropyrrol opyrazolyle, tétrahydropyranopyrazolyle,
tétrahydropyridinopyrazolyle ou oxodihydropyridino-pyrazolyle, tous ces
15 radicaux étant éventuellement substitués ;
Comme exemples de radicaux hétéroaryles ou bicycliques, on peut citer plus
particulièrement les radicaux pyrimidinyle, pyridyle, pyrrolyle, azaindolyle,
indazolyle ou pyrazolyle, benzothiazolyle ou benzimidazolyle éventuellement
substitués par un ou plusieurs substituants identiques ou différents comme
20 indiqué ci-dessus.
Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (I) peuvent être salifiés
ou
estérifiés par les groupements divers connus de l'homme du métier parmi
lesquels on peut citer, par exemple :
- parmi les composés de salification, des bases minérales telles que, par
exemple, un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de
magnésium ou d'ammonium ou des bases organiques telles que, par
exemple, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine,
la triéthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxyméthyl) amino
méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la
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morpholine, la benzylamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine,
la
N-méthylglucamine,
- parmi les composés d'estérification, les radicaux alkyle pour former des
groupes alcoxy carbonyle tel que, par exemple, méthoxycarbonyle,
éthoxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle, ces radicaux
alkyles pouvant être substitués par des radicaux choisis par exemple parmi
les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, acyle, acyloxy,
alkylthio, amino ou aryle comme, par exemple, dans les groupements
chlorométhyle, hydroxypropyle, méthoxyméthyle, propionyloxyméthyle,
méthylthiométhyle, diméthylaminoéthyle, benzyle ou phénéthyle.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des
produits de formule (I) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les
acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique,
phosphorique, propionique, acétique, trifluoroacétique, formique, benzoïque,
maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique,
aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par
exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide
propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple
l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêta-éthanedisulfonique, les
acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides
aryldisulfoniques.
On peut rappeler que la stéréoisomérie peut être définie dans son
sens large comme l'isomérie de composés ayant mêmes formules
développées, mais dont les différents groupes sont disposés différemment
dans l'espace, tels que notamment dans des cyclohexanes monosubstitués
dont le substituant peut être en position axiale ou équatoriale, et les
différentes conformations rotationnelles possibles des dérivés de l'éthane.
Cependant, il existe un autre type de stéréoisomérie, dû aux arrangements
spatiaux différents de substituants fixés, soit sur des doubles liaisons, soit
sur
des cycles, que l'on appelle souvent isomérie géométrique ou isomérie cis-
trans. Le terme stéréoisomères est utilisé dans la présente demande dans
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son sens le plus large et concerne donc l'ensemble des composés indiqués
ci-dessus.
Lorsque NR1 R2 ou NR3R4 forme un cycle comme défini ci-dessus, un tel
cycle aminé peut être choisi notamment parmi les radicaux pyrrolidinyle,
pyrazolidinyle, pyrazolinyle, pipéridyle, azépinyle, morpholinyle,
homomorpholinyle, pipérazinyle ou homopipérazinyle, ces radicaux étant eux-
mêmes éventuellement substitués comme indiqué ci-dessus ou ci-après : par
exemple par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents choisis parmi
les atomes d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy, phényle et
CH2-phényle, les radicaux alkyle ou phényle étant eux-mêmes
éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou
différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle,
hydroxyle, alcoxy,. NH2, NHalk et N(alk)2
Le cycle NR1 R2 ou NR3R4 peut plus particulièrement être choisi parmi les
radicaux pyrrolidinyle, morpholino éventuellement substitué par un ou deux
radicaux alkyle ou pipérazinyle éventuellement substitué sur le second atome
d'azote par un radical alkyle, phényle, ou et CH2-phényle, eux-mêmes
éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou
différents choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle,
hydroxyle et alcoxy.
La présente invention a pour objet les produits de formule (I) tels que
définis
ci-dessus ou ci-après dans laquelle:
Ra représente un atome d'hydrogène ; un atome d'iode; ou un radical
phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène ;
Rb représente un atome d'hydrogène, un radical CO-Rc ou un radical -CO-
N RcRd;
avec Rc représente un radical cyclopropyle ou un radical alkyle
éventuellement substitué par un radical alcoxy ou NR1 R2;
Rd représente un atome d'hydrogène ,
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NR1 R2 étant tel que soit R1 et R2 identiques ou différents, représentent un
atome d'hydrogène ou un radical alkyle soit R1 et R2 forment avec l'atome
d'azote auquel ils sont liés un radical morpholinyle ou pipérazinyle
éventuellement substitué sur le second atome d'azole par un radical alkyle;
les radicaux alkyle ou alcoxy ci-dessus renfermant de 1 à 4 atomes de
carbone,
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères
possibles
racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition
avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et
organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a tout particulièrement pour objet les produits de
formule (I) tels que définis ci-dessus répondant aux formules suivantes :
- N-[6-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-ylsulfanyl)-1,3-benzothiazol-2-
yl]cyclopropanecarboxam ide
- 1-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-3-[6-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-
ylsulfanyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]urée
- 1-[2-(4-méthylpipérazin-1-yl)éthyl]-3-[6-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-
ylsulfanyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]urée.
- 1-(2-méthoxyéthyl)-3-[6-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-ylsulfanyl)-1,3-
benzothiazol-2-yl]urée
- 6-[(6-iodo[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-
amine
- 6-{[6-(4-fluorophényl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl]sulfanyl}-1,3-
benzothiazol-2-amine
- N-{6-[6-(4-fluorophényl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-ylsulfanyl]-1,3-
benzothiazol-2-yl}cyclopropanecarboxam ide
- 6-{[6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-
yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-amine
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- N-(6-{[6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-
yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide
- N-(6-{[6-(1 H-pyrazol-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl]sulfanyl}-1,3-
benzoth iazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide
- N-(6-{[6-((3-fluoro-4-méthyl)phényl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-
yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide
- N-(6-{[6-(3-fluorophényl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl] sulfanyl}-1,3-
benzoth iazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide
- N-(6-{[6-(1-[2-(tétrahydro-2H-pyran-2-yloxy)éthyl]-1 H-pyrazol-4-yl)
[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-
yl)cyclopropanecarboxam ide
- N-(6-{[6-(1-(2-hydroxyéthyl)-1 H-pyrazol-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-
a]pyridin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide
- N-(6-{[6-(1-pipéridin-4-yl-1 H-pyrazol-4-yl) [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-
yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide
ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec
les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a encore pour objet tout procédé de préparation des
produits de formule (I) tels que définis ci-dessus.
Les produits selon l'invention peuvent être préparés à partir de méthodes
conventionnelles de chimie organique.
Préparation de composés de formule (I)
Les schémas 1, 2 et 3 ci-dessous sont illustratifs des méthodes utilisées pour
la préparation des produits de formule (I). A ce titre, ils ne sauraient
constituer
une limitation de la portée de l'invention, en ce qui concerne les méthodes de
préparation des composés revendiqués.
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Les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus selon la présente
invention peuvent ainsi notamment être préparés selon le procédé décrit dans
les schémas 1,2 et 3 ci-dessous.
La présente invention a ainsi également pour objet le procédé de préparation
5 de produits de formule (I) selon le schéma 1 tel que défini ci-après.
La présente invention a ainsi également pour objet le procédé de préparation
de produits de formule (I) selon le schéma 2 tel que défini ci-après.
La présente invention a ainsi également pour objet le procédé de préparation
de produits de formule (I) selon le schéma 3 tel que défini ci-après.
10 Schéma 1 :
NY SH N ,N S NYS
N\ I N \ couplage N\ réduction N I/
NI + NOz UN M
Ra Ra Ra
(A) (B) (C)
N\ S S H ~N~ S \\ S
N/ / ~-N fonctionnalisation N I II ~__NH2 cyclisation
UN N Rb UN N
Ra Ra
(~) (I)
Rb=H
Dans le schéma 1 ci-dessus, les substituants Ra et Rb ont les significations
15 indiquées ci-dessus.
Les composés (I) pour lesquels Ra et Rb ont les mêmes significations
peuvent être obtenus à partir des composés (I) pour lesquels Rb = H.
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Rc-COCI
Ny s S N S S
N ~NHz Rc-CO-O-CO-Rc N ~H
N
U,\N N N Rc
Ra R,-CO OH Ra
(I) (I)
Rb = H Rb = CORc
Plus particulièrement, les composés (I) pour lesquels Rb = CORc (avec Rc
comme défini ci-dessus) peuvent être obtenus, par exemple :
par réaction d'un chlorure d'acide de formule Rc-000I en présence, par
exemple, d'un solvant comme la pyridine à une température voisine de 20 0,
par réaction d'un anhydride d'acide de formule Rc-CO-O-CO-Rc, en
présence, par exemple d'un solvant comme la pyridine à une température
voisine de 20 C,
par réaction avec un acide carboxylique de formule Rc-000H dans les
conditions, par exemple, décrites par D. DesMarteau et coll., (Chem. Lett.,
2000, 9, 1052) en présence de 1-hydroxybenzotriazole et de 1-(3-
diméthylaminopropyl)-3-éthylcarbodiim ide et en présence d'une base telle la
triéthylamine, à une température comprise entre 20 C et la température du
reflux du solvant.
~
N~ S S N S \ s H
N UN I/ N~NH2 Rc-O-COX N Y I ~N
N \%'N 0
0 ~Rc
Ra Ra
(I) (I)
Rb = H Rb = CO-O-Rc
Plus particulièrement, les composés (I) pour lesquels Rb = CO-O-Rc (avec
Rc comme défini ci-dessus) peuvent être obtenus, par exemple, par réaction
avec un chlorocarbonate Rc-O-COX (X = CI) sur les composés (I) pour
lesquels Rb = H, dans un solvant tel le tétrahydrofurane, en présence d'une
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base telle l'hydrogénocarbonate de sodium, ou dans la pyridine, à une
température voisine de 20 C.
N S N S H
N /NH2 R-O-COX N N I/ N (p )
N 0
0 R
Ra Ra
(I)
Rb=H
Rc(Rd)NH
NON YS \ S N Rd
N / />- i
N ~_N\
0 Rc
Ra
(I)
Rb = CON(Rc)Rd
Plus particulièrement, les composés (I) pour lesquels Rb = CON(Rc)Rd (avec
Rc et Rd comme définis ci-dessus) peuvent être obtenus, par exemple, par
réaction des carbamates (D) où R = phényl, avec des amines Rc(Rd)NH
(avec Rc et Rd tels que définis ci-dessus) en présence d'un solvant aprotique
tel le tétrahydrofurane, à une température voisine de 20 C.
Les carbamates (D) peuvent être obtenus, par exemple, par réaction avec un
chlorocarbonate R-O-COX (X = CI) sur les composés (I) pour lesquels Rb =
H, dans un solvant tel le tétrahydrofurane, en présence d'une base telle
l'hydrogénocarbonate de sodium, ou dans la pyridine, à une température
voisine de 20 C.
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NY S S Rc
/ N S H Rc-X NI I \>_N
N UN `IT I ~N N / N ~0
N O\ 0 R
0 R
Ra (D) Ra (E)
déprotection
NS S ~N S Rc
N N I/ NH2 NUN />-H N
N N
Ra Ra
(I) ~~)
Rb=H Rb=Rc
Plus particulièrement, les composés (I) pour lesquels Rb = Rc (avec Rc
comme défini ci-dessus) peuvent être obtenus, par exemple
- par déprotection des carbamates (E) avec R = t-Butyl selon une méthode
usuelle pour l'homme de métier, par exemple avec de l'acide
trifluoroacétique, dans un solvant comme le dichlorométhane à une
température voisine de 20 C
- à partir des composés (I) pour lesquels Rb = H par application des
méthodes décrites dans le brevet EP 0408437 ou par R. A Glennon et
coll. (Journal of Medicinal Chemistry, 1981, 24, 766-769).
Les carbamates (E) peuvent être obtenus, par exemple, par réaction des
carbamates (D) où R = t-butyl, avec des halogénures Rc-X (avec Rc tel que
défini ci-dessus) en présence d'un solvant comme la N,N-diméthylformamide,
en présence d'une base comme l'hydrure de sodium, à une température
comprise entre 20 C et 90 C.
Les composés (I) pour lesquels Rb = H peuvent être obtenus par cyclisation
des composés (C) selon une méthode usuelle pour l'homme de métier, par
exemple par application des méthodes décrites par H. Masaichi et coll.
(Journal of Medicinal Chemistry, 2007, 50(18), 4453-4470), par réaction du
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thiocyanate de potassium et du brome en présence d'acide comme l'acide
acétique à une température comprise entre 20 C et la température de reflux
du solvant.
Les composés (C) peuvent être obtenus par réduction des composés (B)
selon une méthode usuelle pour l'homme de métier, par exemple à l'aide de
chlorure d'étain dans un solvant comme l'éthanol, ou alternativement à l'aide
d'hydrogène en présence d'un catalyseur comme le palladium sur charbon ou
le nickel de Raney.
Les composés (B) peuvent être obtenus par couplage des composés (A)
avec Ra tel que défini ci-dessus avec le tétrafluoroborate de 4-
nitrobenzènediazonium (produit commercial), dans les conditions décrites par
exemple par M.A. Biamonte et coll. (Journal of Organic Chemistry, 2005, 70,
717-720) en présence ou non d'une base comme l'hydrogénocarbonate de
sodium, par exemple dans un solvant comme le diméthylsulfoxyde, l'acétone
ou l'acétonitrile à une température comprise entre 20 C et la température de
reflux du solvant.
Ra-B(OH)2 NH 2 N SH H
et ou et HN N Y N
'N Ra-B(OR)2 -N NH2-NH2 ,N CSZ UN ~ N
Ra Ra Ra
(Al) (A2) (A)
Les composés (A) sont soit commerciaux, soit préparés par application des
méthodes décrites dans le brevet EP 0254623 ou dans le brevet US 4244953
à partir des dérivés hydrazino de formule (A2) par réaction avec le disulfure
de carbone dans un solvant tel que la pyridine ou le chloroforme à une
température comprise entre 20 C et le reflux du solvant.
Les composés (A2) sont soit commerciaux, soit obtenus par application des
méthodes décrites dans le brevet EP 0254623, dans le brevet US 4244953
ou selon R. Church et coll. (Journal of Organic Chemistry 1995, 60, 3750-
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3758) à partir des dérivés 2-chloro pyridines (Al) par action de l'hydrazine
ou
de l'hydrate de l'hydrazine.
Les composés (Al) sont soit commerciaux, soit peuvent être obtenus à partir
de la 2-chloro-5-iodopyridine (composé commercial), par exemple :
5 à partir des acides boroniques de formule Ra-B(OH)2 en présence de
phosphate de potassium et de tétrakistriphénylphosphine de palladium dans
un solvant comme le diméthylsulfoxyde à une température voisine de 80 C, à
partir des esters boroniques Ra-B(OR)2 en présence de dichloro-bis
(triphénylphosphine) de palladium dans un solvant tel que, par exemple, le
10 1,2-diméthoxyéthane, en présence d'une base telle la soude 1N, à une
température voisine de 80 C.
Ra-B(OH)2
S S U Nz S S
N NH Ra-B(OR)2 N'y NH
\ N I/ />- Z \ I/ />- Z
N N N
I Ra
(I) (I)
Ra=let Rb=H Rb=H
Les composés (I) pour lesquels Rb = H peuvent également être obtenus à
partir du composé (I) pour lequel Rb = H et Ra = I par réaction des acides
15 boroniques de formule Ra-B(OH)2 ou par réaction des esters boroniques Ra-
B(OR)2 comme décrit pour la préparation des composés (Al).
Schéma 2 :
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OZN ~ ~_
S, fonctionnalisation 02N S H réduction H2N C S
H
Rb />_
N NHz N N N Rb
(F) (G)
diazotation
N ~ NS
N~S / couplage N
N H
N Rb /N
C N Rb
Ra N~SH
N (H)
(~) UN
Ra
(A)
Dans le schéma 2 ci-dessus, les substituants Ra et Rb ont les significations
indiquées ci-dessus.
Les composés (I) pour lesquels Ra et Rb ont les mêmes significations
indiquées ci-dessus peuvent être obtenus par réaction de couplage des
composés (A) avec Ra tel que défini ci-dessus avec les composés (H) avec
Rb tel que défini ci-dessus, comme décrit pour la préparation des composés
(B) ci-dessus.
Les composés (H) pour lesquels Rb a les mêmes significations indiquées ci-
dessus peuvent être obtenus par diazotation des composés (G) selon une
méthode usuelle pour l'homme de métier, par exemple, par action d'acide
nitreux (HNO2) ou de nitrite de sodium (NaNO2) en présence d'acide comme
l'acide tétrafluoroborique aqueux, à une température voisine de 20 C.
Les composés (G) pour lesquels Rb a les mêmes significations indiquées ci-
dessus, peuvent être obtenus par réduction des composés (F) selon une
méthode usuelle pour l'homme de métier, par exemple, à l'aide d'hydrogène
en présence d'un catalyseur comme le palladium sur charbon ou le nickel de
Raney, dans un solvant comme le tétrahydrofurane par exemple, à une
température comprise entre 20 C et le reflux du solvant.
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Les composés (F) pour lesquels Rb a les mêmes significations indiquées ci-
dessus, peuvent être obtenus à partir du 2-amino-6-nitro-benzothiazole
(produit commercial) comme décrit ci-dessus pour la préparation des
composés (I) à partir des composés (I) pour lesquels Rb=H.
Schéma 3:
/S S S ,S H
N~ NH2 N /1-N
N Rc
O réduction
(J)
N~N~ SH couplage HS S H
\\ N ~Rc />N Cc N ~N Rc
0
Ra NyBr
N (K)
(1) U\N
Rb = CORc
Ra
(L)
Dans le schéma 3 ci-dessus, les substituants Ra et Rc ont les significations
indiquées ci-dessus.
Les composés (I) pour lesquels Ra a les mêmes significations que ci-dessus
et pour lesquels Rb = CORc peuvent être obtenus par réaction de couplage
des composés (L) avec Ra tel que défini ci-dessus avec les composés (K)
avec Rc tel que défini ci-dessus, dans les conditions décrites par exemple par
R. Varala et coll. (Chemistry Letters, 2004, 33(12), 1614-1615), par M. Winn
et coll. (Journal of Médicinal Chemistry, 2001, 44, 4393-4403) en présence
d'une base comme par exemple le carbonate de potassium dans un solvant
comme le diméthylsulfoxide à une température comprise entre 20 C et la
température de reflux du solvant. De telles réactions peuvent également être
réalisées sous microondes.
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Les composés (K) pour lesquels Rc a les mêmes significations indiquées ci-
dessus peuvent être obtenus par exemple, par réduction des composés (J)
avec du DL-dithiotréitol, en présence d'hydrogénocarbonate de sodium ou de
dihydrogénophosphate de potassium dans un solvant tel l'éthanol et à une
température comprise entre 20 C et le reflux du solvant.
Les composés (J) pour lesquels Rc a les mêmes significations indiquées ci-
dessus peuvent être obtenus à partir du thiocyanate de 2-amino-1,3-
benzothiazol-6-yle (produit commercial) comme décrit ci-dessus pour la
préparation des composés (I) avec Rb = CORc à partir des composés (I)
avec Rb = H.
Ra-B(OH)2
N'N ou N'N N~Br
U\N Ra-B(OR)2 N bromation N UN
Br Ra Ra
(L1) (L)
Les composés (L) sont soit commerciaux (Ra = H), soit préparés par
bromation des composés (L1), selon une méthode usuelle pour l'homme de
métier, par exemple selon les conditions décrites par E. S. Hand et coll.,
(Journal of Organic Chemistry, 1980, 45, 3738-3745) ou à l'aide de brome
dans un solvant comme l'éthanol à une température comprise entre 20 C et
le reflux du solvant.
Les composés (L1) sont soit commerciaux (Ra = H), soit peuvent être
obtenus à partir de la 6-bromo[1,2-4triazolo[4,3-a]pyridine (produit
commercial) par réaction de couplage par application des méthodes décrites
par C. Enguehard et coll. (Helvetica Chimica Acta (2001), 84, 3610-3614),
par exemple :
- à partir des acides boroniques de formule Ra-B(OH)2 en présence de
d'hydrogénocarbonate de sodium et de tétrakistriphénylphosphine de
palladium dans un solvant comme le diméthylsulfoxyde ou le dioxanne à
une température voisine de 80 C,
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- à partir des esters boroniques Ra-B(OR)2 en présence de dichloro-bis
(triphénylphosphine) de palladium dans un solvant tel que, par exemple, le
1,2-diméthoxyéthane, en présence d'une base telle la soude 1N, à une
température voisine de 80 C.
Parmi les produits de départs de formule(s) (A), (Al), (A2), (F), (G), (L) et
(L1), certains sont connus et peuvent être obtenus soit commercialement,
soit selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier, par exemple
à partir de produits commerciaux.
Il est entendu pour l'homme du métier que, pour la mise en oeuvre des
procédés selon l'invention décrits précédemment, il peut être nécessaire
d'introduire des groupements protecteurs des fonctions amino, carboxyle et
alcool afin d'éviter des réactions secondaires.
La liste suivante, non exhaustive, d'exemples de protection de fonctions
réactives peut être citée :
- les groupements hydroxyle peuvent être protégés par exemple par les
radicaux alkyle tels que tert-butyle, triméthysilyle, tert-
butyldiméthylsilyle,
méthoxyméthyle, tétrahydropyrannyle, benzyle ou acétyle,
- les groupements amino peuvent être protégés par exemple par les radicaux
acétyles, trityle, benzyle, tert-butoxycarbonyle (BOC), benzyloxycarbonyle,
phtalimido ou d'autres radicaux connus dans la chimie des peptides,
Les fonctions acides peuvent être protégées par exemple sous forme d'esters
formés avec les esters facilement clivables tels que les esters benzyliques ou
tert- butyliques ou des esters connus dans la chimie des peptides.
On trouvera une liste de différents groupements protecteurs utilisables dans
les manuels connus de l'homme du métier et par exemple dans le brevet BF
2 499 995.
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On peut noter que l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, des
produits
intermédiaires ou des produits de formule (I) ainsi obtenus par les procédés
indiqués ci-dessus, pour obtenir d'autres intermédiaires ou d'autres produits
de formule (I), à une ou plusieurs réactions de transformations connues de
5 l'homme du métier telles que par exemple :
a) une réaction d'estérification de fonction acide,
b) une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide,
c) une réaction de réduction de la fonction carboxy libre ou estérifiée en
fonction alcool,
10 d) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle,
ou
encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy,
e) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter
les fonctions réactives protégées,
f) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une
15 base pour obtenir le sel correspondant,
g) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits
dédoublés,
lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes
isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères.
20 Les réactions a) à g) peuvent être réalisées dans les conditions usuelles
connues de l'homme du métier telles que, par exemple, celles indiquées ci-
après.
a) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet, sur les
éventuelles fonctions carboxy, de réactions d'estérification qui peuvent être
25 réalisées selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
b) Les éventuelles transformations de fonctions ester en fonction acide des
produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, réalisées dans les
conditions usuelles connues de l'homme du métier notamment par hydrolyse
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acide ou alcaline par exemple par de la soude ou de la potasse en milieu
alcoolique tel que, par exemple, dans du méthanol ou encore par de l'acide
chlorhydrique ou sulfurique.
La réaction de saponification peut être réalisée selon les méthodes usuelles
connues de l'homme du métier, telles que par exemple dans un solvant tel
que le méthanol ou l'éthanol, le dioxane ou le diméthoxyéthane, en présence
de soude ou de potasse.
c) Les éventuelles fonctions carboxy libre ou estérifié des produits décrits
ci-
dessus peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes
connues de l'homme de métier : les éventuelles fonctions carboxy estérifié
peuvent être, si désiré, réduites en fonction alcool par les méthodes connues
de l'homme du métier et notamment par de l'hydrure de lithium et d'aluminium
dans un solvant tel que par exemple le tétrahydrofuranne ou encore le
dioxane ou l'éther éthylique.
Les éventuelles fonctions carboxy libre des produits décrits ci-dessus peuvent
être, si désiré, réduites en fonction alcool notamment par de l'hydrure de
bore.
d) Les éventuelles fonctions alcoxy telles que notamment méthoxy des
produits décrits ci-dessus peuvent être, si désiré, transformées en fonction
hydroxyle dans les conditions usuelles connues de l'homme du métier par
exemple par du tribromure de bore dans un solvant tel que par exemple le
chlorure de méthylène, par du bromhydrate ou chlorhydrate de pyridine ou
encore par de l'acide bromhydrique ou chlorhydrique dans de l'eau ou de
l'acide trifluoro acétique au reflux.
e) L'élimination de groupements protecteurs tels que par exemple ceux
indiqués ci-dessus peut être effectuée dans les conditions usuelles connues
de l'homme de métier notamment par une hydrolyse acide effectuée avec un
acide tel que l'acide chlorhydrique, benzène sulfonique ou para-toluène
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sulfonique, formique ou trifluoroacétique ou encore par une hydrogénation
catalytique.
Le groupement phtalimido peut être éliminé par l'hydrazine.
f) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet de
réactions
de salification par exemple par un acide minéral ou organique ou par une
base minérale ou organique selon les méthodes usuelles connues de
l'homme du métier : une telle réaction de salification peut être réalisée par
exemple en présence d'acide chlorhydrique par exemple ou encore d'acide
tartrique, citrique ou méthane sulfonique, dans un alcool tel que par exemple
l'éthanol ou le méthanol .
g) Les éventuelles formes optiquement actives des produits décrits ci-dessus
peuvent être préparées par dédoublement des racémiques selon les
méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
Les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels
d'addition avec les acides présentent d'intéressantes propriétés
pharmacologiques notamment en raison de leurs propriétés inhibitrices de
kinases ainsi qu'il est indiqué ci-dessus.
Les produits de la présente invention sont notamment utiles pour la thérapie
de tumeurs.
Les produits de l'invention peuvent également ainsi augmenter les effets
thérapeutiques d'agents anti-tumoraux couramment utilisés.
Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a
particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits de formule
(I)
telle que définie ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes
les
formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères,
ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec
les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits
produits de formule (I).
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L'invention a tout particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les
produits répondant aux formules suivantes :
- N-[6-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-ylsulfanyl)-1,3-benzothiazol-2-
yl]cyclopropanecarboxam ide
- 1-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-3-[6-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-
ylsulfanyl)-
1,3-benzothiazol-2-yl]urée
- 1-[2-(4-méthylpipérazin-1-yl)éthyl]-3-[6-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-
ylsulfanyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]urée.
- 1-(2-méthoxyéthyl)-3-[6-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-ylsulfanyl)-1,3-
benzothiazol-2-yl]urée
- 6-[(6-iodo[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-
amine
- 6-{[6-(4-fluorophényl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl]sulfanyl}-1,3-
benzothiazol-2-amine
- N-{6-[6-(4-fluorophényl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-ylsulfanyl]-1,3-
benzoth iazol-2-yl}cyclopropanecarboxam ide
- 6-{[6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-
yl]sulfanyl}-
1,3-benzothiazol-2-amine
- N-(6-{[6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-
yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide
- N-(6-{[6-(1 H-pyrazol-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl]sulfanyl}-1,3-
benzoth iazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide
- N-(6-{[6-((3-fluoro-4-méthyl)phényl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-
yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide
- N-(6-{[6-(3-fluorophényl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl] sulfanyl}-1,3-
benzoth iazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide
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- N-(6-{[6-(1-[2-(tétrahydro-2H-pyran-2-yloxy)éthyl]-1 H-pyrazol-4-yl)
[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-
yl)cyclopropanecarboxamide
- N-(6-{[6-(1-(2-hydroxyéthyl)-1 H-pyrazol-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-
a]pyridin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide
- N-(6-{[6-(1-pipéridin-4-yl-1 H-pyrazol-4-yl) [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-
yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide
ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec
les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits
produits de formule (I).
L'invention concerne aussi des compositions pharmaceutiques contenant à
titre de principe actif l'un au moins des produits de formule (I) tels que
définis
ci-dessus ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce produit ou un
prodrogue de ce produit et, le cas échéant, un support pharmaceutiquement
acceptable.
L'invention s'étend ainsi aux compositions pharmaceutiques contenant à titre
de principe actif l'un au moins des médicaments tels que définis ci-dessus.
De telles compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent
également, le cas échéant, renfermer des principes actifs d'autres
médicaments antimitotiques tels que notamment ceux à base de taxol, cis-
platine, les agents intercalants de l'ADN et autres.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie
buccale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la
peau et les muqueuses ou par injection par voie intraveineuse ou
intramusculaire.
Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous
toutes les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine
humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les
pilules, les tablettes, les gélules, les gouttes, les granulés, les
préparations
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injectables, les pommades, les crèmes ou les gels ; elles sont préparées
selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des
excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques,
tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de
5 magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras
d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les
divers
agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et
l'affection en cause, peut être, par exemple, de 0,05 à 5 g par jour chez
10 l'adulte, ou de préférence de 0,1 à 2 g par jour.
La présente invention a également pour objet l'utilisation des produits de
formule (I) tels que définis ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement
acceptables de ces produits pour la préparation d'un médicament destiné à
l'inhibition de l'activité d'une protéine kinase.
15 La présente invention a également pour objet l'utilisation de produits de
formule (I) tels que définis ci-dessus pour la préparation d'un médicament
destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie caractérisée par le
dérèglement de l'activité d'une protéine kinase.
Un tel médicament peut notamment être destiné au traitement ou à la
20 prévention d'une maladie chez un mammifère.
La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus
dans laquelle la protéine kinase est une protéine tyrosine kinase.
La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus
dans laquelle la protéine tyrosine kinase est MET ou ses formes mutantes.
25 La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-
dessus
dans laquelle la protéine kinase est dans une culture cellulaire.
La présente invention a également pour objet l'utilisation définie ci-dessus
dans laquelle la protéine kinase est dans un mammifère.
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La présente invention a notamment pour objet l'utilisation d'un produit de
formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament
destiné à la prévention ou au traitement de maladies liées à une prolifération
non contrôlée.
La présente invention a particulièrement pour objet l'utilisation d'un produit
de
formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un médicament
destiné au traitement ou à la prévention d'une maladie choisie dans le groupe
suivant : troubles de la prolifération de vaisseaux sanguins, troubles
fibrotiques, troubles de la prolifération de cellules `mesangial', désordres
métaboliques, allergies, asthmes, thromboses, maladies du système nerveux,
rétinopathie, psoriasis, arthrite rhumatoïde, diabète, dégénérescence
musculaire et cancers.
La présente invention a ainsi tout particulièrement pour objet l'utilisation
d'un
produit de formule (I) tel que défini ci-dessus pour la préparation d'un
médicament destiné au traitement ou à la prévention de maladies en
oncologie et notamment destiné au traitement de cancers.
Parmi ces cancers, on s'intéresse au traitement de tumeurs solides ou
liquides, au traitement de cancers résistant à des agents cytotoxiques
Les produits de la présente invention cités peuvent notamment être utilisés
pour le traitement de tumeurs primaires et/ou de métastases en particulier
dans les cancers gastriques, hépatiques, rénaux, ovariens, du colon, de la
prostate, du poumon (NSCLC et SCLC), les glioblastomes, les cancers de la
thyroïde, de la vessie, du sein, dans les mélanomes, dans les tumeurs
hématopoiétiques lymphoïdes ou myéloïdes, dans les sarcomes, dans les
cancers du cerveau, du larynx, du système lymphatique, cancers des os et du
pancréas.
La présente invention a aussi pour objet l'utilisation des produits de formule
(I) telle que définie ci-dessus pour la préparation de médicaments destinés à
la chimiothérapie de cancers.
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De tels médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers peuvent être
utilisés seuls ou en en association.
Les produits de la présente demande peuvent notamment être administrés
seuls ou en association avec de la chimiothérapie ou de la radiothérapie ou
encore en association par exemple avec d'autres agents thérapeutiques.
De tels agents thérapeutiques peuvent être des agents anti-tumoraux
couramment utilisés.
Comme inhibiteurs de kinases, on peut citer la butyrolactone, le flavopiridol
et
la 2(2-hydroxyéthylamino)-6-benzylamino-9-méthylpurine appelée olomucine.
La présente invention a encore pour objet à titre de produits industriels
nouveaux, les intermédiaires de synthèse de formules (A), (B), (C), (D), (E),
(H), (L), (L1), (J) et (K) tels que définis ci-dessus et rappelés ci-après
N \SH N z /S Nys
7 N
U'\N U'\N I / U\N /
N02 NHz
Ra Ra Ra
(A) (B) (C)
S Rc
\~S SH \ \ /S I
N `J N N `7 / N
UN N 0 N N -0
0 \R ~ ~ 0 \R
Ra Ra
(D) (E)
N- .
N H N/S /N
N Rb N Rc
0
(H) (J)
HS s H N/\\ -Br N,Nzl
/N \ N \ N
N Rc
(K) Ra Ra
(L) (L1)
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tels que définis ci-dessus dans lesquels Ra, Rb et Rc ont les définitions
indiquées ci-dessus et R représente un radical t-butyl ou phényl.
Les exemples suivants qui sont des produits de formule (I) illustrent
l'invention sans toutefois la limiter.
Partie expérimentale
La nomenclature des composés de cette présente invention a été effectuée
avec le logiciel ACDLABS version 10Ø
Les spectres de RMN 1 H à 400 MHz ont été effectués sur spectromètre
BRUKER AVANCE DRX-400 avec les déplacements chimiques (8 en ppm)
dans le solvant diméthylsulfoxide-d6 (DMSO-d6) référencé à 2,5ppm à la
température de 303K.
Les spectres infrarouge (IR) ont été effectués sur un spectromètre infrarouge
à transformée de Fourier Nicolet Nexus, le domaine spectrale est compris
entre 4000 et 400 cm-' avec une résolution de 2 cm-'.
Les spectres de masse (SM) ont été obtenus soit par la méthode A, soit par
la méthode B :
Méthode A :
Appareil WATERS UPLC-SQD ; Ionisation : électrospray en mode positif
et/ou négatif (ES+/-) ; Conditions chromatographiques : Colonne : ACQUITY
BEH C18 1,7 pm - 2,1 x 50 mm, Solvants : A : H2O (0,1 % acide formique) B :
CH3CN (0,1 % acide formique) ; Température de colonne : 50 C ; Débit : 1
ml/min ; Gradient (2 min) : de 5 à 50 % de B en 0,8 min ; 1,2 min : 100 % de
B ; 1,85 min : 100 % de B ; 1,95 : 5 % de B ; Temps de rétention = Tr (min).
Méthode B :
Appareil WATERS ZQ ; Ionisation : électrospray en mode positif et/ou négatif
(ES+/-) ; Conditions chromatographiques : Colonne : XBridge C18 2,5 pm - 3 x
50 mm ; Solvants : A : H2O (0,1 % acide formique) B : CH3CN (0,1 % acide
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formique) ; Température de colonne : 70 C ; Débit : 0,9 ml/min ; Gradient (7
min): de5à100%deBen5,3min;5,5min:100%deB;6,3min:5%de
B ; Temps de rétention = Tr (min).
Exemple 1 : 6-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-ylsulfanyl)-1,3-benzothiazol-
2-amine
Exemple 1 a : 6-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-ylsulfanyl)-1,3-benzothiazol-
2-
amine
Le composé peut être préparé de la manière suivante:
A une solution de 1,15 g de 4-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-
ylsulfanyl)aniline
dans 33 ml d'acide acétique glacial sont ajoutés en une seule fois 1,84 g de
thiocyanate de potassium. Après agitation pendant environ 15 minutes, 0,243
ml de brome dilué dans 5 ml d'acide acétique glacial sont coulés goutte à
goutte en maintenant la température aux environs de 20 C. Un précipité se
forme peu à peu et le mélange réactionnel est agité environ 18 heures à une
température voisine de 20 C puis est versé sur 100 ml d'eau. Le pH est
amené aux environs de 8 par addition de carbonate de potassium. Après 3
heures d'agitation à une température voisine de 20 C, le précipité est essoré
et lavé par 3 fois 20 ml d'eau, et séché au dessicateur sous pression réduite
sur pentaoxyde de phosphore. On obtient 1,31 g de 6-([1,2,4]triazolo[4,3-
a]pyridin-3-ylsulfanyl)-1,3-benzothiazol-2-amine sous forme d'un solide jaune.
Point de fusion : 260-266 C (Buchï)
SM : méthode B ; [M+H]+ m/z = 300, [M-H]- m/z = 298 ; Tr = 2,38 min.
RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) b ppm 7.10 (td, J=6.8, 1.0 Hz, 1 H) 7.26 (m, 2
H) 7.48 (ddd, J=9.3, 6.8,1.0 Hz,l H) 7.61 (s large, 2 H) 7.80 (m, 1 H) 7.88
(dt,
J=9.3,1.0 Hz, 1 H) 8.48 (dt, J=6.8,1.0 Hz, 1 H)
Exemple 1 b: 4-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-ylsulfanyl)aniline
Le composé peut être préparé de la manière suivante:
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A une solution de 6,21 g de chlorure stanneux, dihydrate dans 8 ml d'éthanol
sont ajoutés 1,5 g de 3-[(4-nitrophényl)sulfanyl][1,2,4]triazolo[4,3-
a]pyridine.
La solution orange obtenue est portée aux alentours de 60 C. 8,2 ml d'une
solution aqueuse 1 ON d'acide chlorhydrique est coulée goutte à goutte à cette
5 température et le mélange réactionnel est agité environ 30 minutes à cette
même température. Après retour à une température voisine de 20 C, 200 ml
d'eau sont ajoutés et le pH de la suspension est ajusté à environ 12 par
addition de soude à 30%. Le milieu est extrait par 3 fois 250 ml d'acétate
d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées par 3 fois 200 ml
10 d'eau, 200 ml d'une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium,
séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression
réduite. On obtient 1,09 g de 4-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-
ylsulfanyl)aniline sous forme d'un solide beige.
Point de fusion : 210 C (Banc-Kôfler)
15 SM : méthode A ; [M+H]+ m/z = 243 ; Tr = 0,42 min.
RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) b ppm 5.43 (s large, 2 H) 6.50 (d, J=8.5 Hz, 2
H) 7.08 (td, J=6.9, 1.0Hz, 1 H) 7.21 (d, J=8.5 Hz, 2 H) 7.45 (ddd, J=9.3, 6.9,
1.0 Hz, 1 H) 7.84 (dt, J=9.3, 1.0 Hz, 1 H) 8.47 (dd,J=6.9, 1.0 Hz, 1 H)
Exemple l c: 3-[(4-nitrophényl)sulfanyl][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine
20 Le composé peut être préparé de la manière suivante:
A une solution de 1 g de [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-3-thiol dans 15 ml de
dimethylsulfoxyde sont ajoutés par petites portions 1,57 g de
tétrafluoroborate de 4-nitrobenzènediazonium. Après 4 jours d'agitation à une
température voisine de 20 C, le mélange est versé sur 100 ml d'eau. Le
25 précipité est essoré, lavé par 3 fois 20 ml d'eau, 1 fois par 10 ml
d'éthanol et
10 ml d'oxyde de diéthyle puis séché à l'air. On obtient 1,22 g de 3-[(4-
nitrophényl)sulfanyl][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine sous forme d'un solide
jaune.
Point de fusion : 178-180 C (Banc-Kôfler)
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SM : méthode B ; [M+H]+ m/z = 273 ; Tr = 3,10 min.
RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) b ppm 7.16 (td, J=6.7, 1.1 Hz, 1 H) 7.31 (d,
J=9.0 Hz, 2 H) 7.58 (ddd, J=9.3, 6.8, 1.1 Hz, 1 H) 8.01 (dt, J=9.3, 1.1 Hz, 1
H)
8.14 (d, J=9.0 Hz, 2 H) 8.42 (dt, J=6.8, 1.1 Hz, 1 H)
Exemple 2: N-[6-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-ylsulfanyl)-1,3-
benzoth iazol-2-yl]cyclopropanecarboxamide
Exemple 2a : N-[6-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-ylsulfanyl)-1,3-
benzothiazol-
2-yl]cyclopropanecarboxam ide
Le composé peut être préparé de la manière suivante:
A une suspension de 0,1 g de 6-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-ylsulfanyl)-
1,3-
benzothiazol-2-amine et de 2 ml de pyridine, 0,037 ml de chlorure de
cyclopropanecarbonyle est ajouté. Après une nuit à température voisine de
C, 0,037 ml de chlorure de cyclopropanecarbonyle est ajouté. Après une
15 nuit à une température voisine de 20 C, 0,037 ml de chlorure de
cyclopropanecarbonyle est à nouveau ajouté. Après une nuit à une
température voisine de 20 C, 10 ml d'eau sont ajoutés et le précipité est
essoré, lavé par 3 fois 2 ml d'eau, 3 fois 2 ml d'éthanol, 2 fois 2 ml d'oxyde
de
diéthyle et séché à l'étuve à 50 C sous pression réduite. On obtient 0,068 g
20 de N-[6-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-ylsulfanyl)-1,3-benzothiazol-2-
yl]cyclopropanecarboxam ide sous forme d'un solide.
Point de fusion : 187-190 C (Banc-Kôfler)
SM : méthode A ; [M+H]+ m/z = 368, [M-H]- m/z = 366 ; Tr = 0,71 min.
RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) b ppm 0.94 (m, 4 H) 1.96 (m, 1 H) 7.10 (td,
J=6.8, 1.0 Hz, 1 H) 7.35(dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1 H) 7.51 (ddd, J=9.3, 6.8, 1.0
Hz,
1 H) 7.66 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.91 (d large, J=9.3Hz, 1 H) 8.05 (d, J=2.0 Hz, 1
H) 8.47 (d large, J=6.8 Hz, 1 H) 12.67 (s large, 1 H)
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Le composé N-[6-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-ylsulfanyl)-1,3-
benzothiazol-2-yl]cyclopropanecarboxam ide peut également être préparé
de la manière suivante:
A une suspension de 36,44 mg de [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-3-thiol et de
20,25 mg d'hydrogénocarbonate de sodium et de 2 ml d'acétonitrile, sont
ajoutés 100 mg de tétrafluoroborate de 2-[(cyclopropylcarbonyl)amino]-1,3-
benzothiazole-6-diazonium. Après 6 jours d'agitation à une température
voisine de 20 C, le mélange est versé sur 20 ml d'eau. Le précipité est
essoré, lavé par 2 fois 10 ml d'oxyde de diéthyle puis séché à l'air. On
obtient ainsi 40 mg de N-[6-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-ylsulfanyl)-1,3-
benzoth iazol-2-yl]cyclopropanecarboxamide.
Exemple 2b: tétrafluoroborate de 2-[(cyclopropylcarbonyl)amino]-1,3-
benzothiazole-6-diazonium
Le composé peut être obtenu de la manière suivante
A une solution de 0,5 g de N-(6-amino-1,3-benzothiazol-2-
yl)cyclopropanecarboxam ide et de 2 ml d'acide tétrafluoroborique aqueux
(solution à 48%), sont ajoutés 133,1 mg de nitrite de sodium et 1,5 ml d'eau.
Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation à température ambiante
pendant 16 heures. Le précipité formé est filtré, lavé à l'éther diéthylique
puis
séché à l'air. On obtient ainsi 566 mg de tétrafluoroborate de 2-
[(cyclopropylcarbonyl)amino]-1,3-benzothiazole-6-diazonium sous forme de
solide blanc.
Point de fusion : 200 C (Banc-Kôfler)
SM : méthode A ; [M]+: m/z = 245, [BF4] -: m/z = 87 ; Tr = 0,28 min.
IR: 2253 cm-' (aryl-diazonium cation); 1150-1000 cm-', 533 et 523 cm-
' (tetrafluoborate)
Exemple 2c : N-(6-amino-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide
Le composé peut être préparé de la manière suivante :
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Dans un autoclave sont chargés 1,5 g de N-(6-nitro-1,3-benzothiazol-2-
yl)cyclopropanecarboxam ide, 150 mg de palladium sur charbon (10%) et 150
ml de tétrahydrofurane. Le milieu est ensuite agité sous pression d'hydrogène
à 15 bars et chauffé à 50 C. Après retour à pression ordinaire et à
température ambiante, le milieu est filtré sur célite et le filtrat est
concentré
par évaporation sous pression réduite. On obtient ainsi 1,3 g de N-(6-amino-
1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide sous forme de solide blanc.
Point de fusion > 260 C (Banc-Kôfler)
SM : méthode A ; [M+H]+ : m/z 234 ; Tr = 0,34 min.
Exemple 2d :N-(6-nitro-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide
Le composé peut être préparé de la manière suivante :
A une suspension de 5 g de 2-amino-6-nitro-benzothiazole (produit
commercial) et de 50 ml de pyridine anhydre, sont ajoutés goutte à goutte 2,3
ml de chlorure de cyclopropanecarbonyle. Le milieu réactionnel est ensuite
maintenu sous agitation à température ambiante pendant 24 heures. Le
précipité formé est filtré, rincé par 100 ml d'eau, 2 fois 10 ml d'éthanol, 2
fois
ml d'oxyde de diéthyle puis essoré et séché à l'air. On obtient ainsi 5,14 g
de N-(6-nitro-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide sous forme de
poudre blanche.
20 Point de fusion > 260 C (Banc-Kôfler)
RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) b ppm 0.92 - 1.05 (m, 4 H) 1.97 - 2.08 (m, 1
H) 7.86 (d, J=8.9 Hz, 1 H) 8.26 (dd, J=8.9, 2.4 Hz, 1 H) 9.01 (d, J=2.4 Hz, 1
H) 13.02 (m étalé, 1 H)
Exemple 3 : 1-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-3-[6-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-
3-ylsulfanyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]urée
Exemple 3a : 1-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-3-[6-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-
ylsulfanyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]urée
Le composé peut être préparé de la manière suivante:
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A une suspension de 0,3 g de [6-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-ylsulfanyl)-
1,3-benzothiazol-2-yl]carbamate de phényle dans 7 ml de tétrahydrofurane
est ajouté 0,1 ml de 2-(morpholin-4-yl)éthanamine. Après une nuit d'agitation
à une température voisine de 20 C, 0,028 ml de 2-(morpholin-4-
yl)éthanamine est ajouté et le mélange réactionnel est agité une nuit à une
température voisine de 20 C. Le mélange est alors versé sur 100 ml de
dichlorométhane. La phase organique est lavée par 50 ml d'une solution
aqueuse de soude 2N. La phase aqueuse est additionnée d'acide acétique
glacial pour ajuster le pH aux environs de 4, extraite par 3 fois 100 ml de
dichlorométhane, 3 fois 100 ml d'acétate d'éthyle, 3 fois 100 ml de n-butanol,
séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées sous pression
réduite. On obtient un solide qui est repris par 20 ml d'eau, essoré lavé par
2
fois 2 ml d'eau, 3 fois 5 ml d'acétonitrile, 3 fois 5 ml d'oxyde de diéthyle
et
séché à l'air. On obtient 0,13 g de 1-[2-(morpholin-4-yl)éthyl]-3-[6-
([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-ylsulfanyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]urée sous
forme d'un solide blanc.
Point de fusion : 204-207 C (Banc-Kôfler)
SM : méthode A ; [M+H]+ m/z = 456 ; [M+H-C7H12N202]+ m/z = 300
[C7H13N202]+ m/z = 157 (pic de base) ; [M-H]- m/z = 454 ; Tr = 0,45 min.
RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) b ppm 2.35 - 2.44 (m, 6 H) 3.25 (m
partiellement masqué, 2H) 3.58 (m, 4 H) 6.88 (m large, 1 H) 7.11 (d large,
J=6.8 Hz, 1 H) 7.29 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 7.44 - 7.53 (m, 2 H) 7.90 (d
large,
J=9.3 Hz, 1 H) 7.95 (s large, 1 H) 8.48 (d large, J=6.8 Hz, 1 H) 11.23 (m
étalé, 1 H)
Exemple 3b : [[6-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-ylsulfanyl)-1,3-benzothiazol-
2-
yl] carbamate de phényle.
Le composé peut être préparé de la manière suivante:
A une suspension de 1 g de 6-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-ylsulfanyl)-1,3-
benzothiazol-2-amine dans 27 ml de tétrahydrofurane, sont ajoutés 1,68 ml
de chlorocarbonate de phényle puis 2,7 ml d'eau et 1,12 g
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d'hydrogénocarbonate de sodium. Le mélange est agité à une température
voisine de 20 C pendant environ 48 heures. Le précipité est essoré, lavé par
10 ml de tétrahydrofurane à 10% d'eau, 3 fois par 10 ml d'acétate d'éthyle et
séché à l'air. On obtient 0,59 g de [[6-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-
5 ylsulfanyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]carbamate de phényle.
SM : méthode B ; [M+H]+ m/z = 420 ; [M-H]- m/z = 418 ; Tr = 3.71 min.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) b ppm 7.11 (td, J=6.8, 1.0 Hz, 1 H) 7.25 -
7.33 (m, 3 H) 7.36 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1 H) 7.45 (t, J=7.8 Hz, 2 H) 7.51 (ddd,
J=9.3, 6.8, 1.0 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.91 (d large, J=9.3 Hz, 1 H)
10 8.05 (d large, J=2.0 Hz, 1 H) 8.48 (d large, J=6.8 Hz, 1 H) 12.68 (m
étalé., 1
H)
Exemple 4 : 1-[2-(4-méthylpipérazin-1-yl)éthyl]-3-[6-([1,2,4]triazolo[4,3-
a]pyridin-3-ylsulfanyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]urée.
15 Le composé peut être préparé comme dans l'exemple 3a mais à partir de 0,2
g de [[6-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-ylsulfanyl)-1,3-benzothiazol-2-
yl]carbamate de phényle et de 75,15 mg de 2-(4-méthylpipérazin-1-
yl)éthanamine. Après essorage du précipité formé, lavage par 3 fois 0,5 ml de
tétrahydrofurane, 2 fois 0,5 ml d'oxyde de diéthyle et séchage à l'air, on
20 obtient 0,110 g de 1-[2-(4-méthylpipérazin-1-yl)éthyl]-3-[6-
([1,2,4]triazolo[4,3-
a]pyridin-3-ylsulfanyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]urée sous forme d'un solide
blanc.
Point de fusion : 180-185 C (Banc-Kôfler)
SM : méthode A ; [M+H]+ m/z = 469, [M+H-C8H15N30]+ m/z = 300 (pic de
25 base) ; [C8H16N30]+ m/z = 170, [M-H]- m/z = 467 ; Tr = 0,44 min.
RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) b ppm 2.15 (s, 3 H) 2.21 - 2.43 (m, 10 H) 3.25
(m partiellement masqué, 2 H) 6.72 (m large, 1 H) 7.11 (td, J=6.8, 1.0 Hz, 1
H) 7.30 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 7.47 - 7.54 (m, 2 H) 7.90 (dt, J=9.3, 1.0 Hz,
1
H) 7.98 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.48 (dt, J=6.8, 1.0 Hz, 1 H) 10.91 (m étalé, 1 H)
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Exemple 5 : 1-(2-méthoxyéthyl)-3-[6-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-
ylsulfanyl)-1,3-benzothiazol-2-yl]urée
Le composé peut être préparé comme dans l'exemple 3a mais à partir de 0,2
g de [[6-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-ylsulfanyl)-1,3-benzothiazol-2-
yl]carbamate de phényle et de 0,05 ml de 2-méthoxyéthanamine. Après
essorage du précipité formé, lavage par 3 fois 2 ml d'oxyde de diisopropyle,
séchage à l'étuve aux environs de 50 C sous pression réduite, on obtient
0,143 g de 1-(2-méthoxyéthyl)-3-[6-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-
ylsulfanyl)-
1,3-benzothiazol-2-yl]urée sous forme d'un solide blanc.
Point de fusion : 252-257 C (Banc-Kôfler)
SM : méthode A ; [M+H]+ m/z = 401 ; [M-H]- m/z = 399 ; Tr = 0,62 min.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) b ppm 3.27 (s, 3 H) 3.31 (m partiellement
masqué, 2 H) 3.40 (t, J=5.4Hz, 2 H) 6.83 (t large, J=5.6 Hz, 1 H) 7.11 (td,
J=6.8, 1.0 Hz, 1 H) 7.31 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 7.50 (ddd, J=9.3, 6.8, 1.0
Hz,
1 H) 7.55 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.91 (dt, J=9.3, 1.0 Hz, 1 H) 8.01 (d, J=2.0 Hz,
1
H) 8.49 (dt, J=6.8, 1.0 Hz, 1 H) 10.73 (m large, 1 H).
Exemple 6 : 6-[(6-iodo[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl)sulfanyl]-1,3-
benzothiazol-2-amine
Exemple 6a : 6-[(6-iodo[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl)sulfanyl]-1,3-
benzothiazol-2-amine
Le composé peut être obtenu comme décrit dans l'exemple la à partir de 230
mg de 4-[(6-iodo[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl)sulfanyl]aniline, de 13 ml
d'acide acétique, de 0,24 g de thiocyanate de potassium et de 32 pl de
brome. On obtient ainsi 0,25 g de 6-[(6-iodo[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-
yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-amine sous forme de poudre orange .
Point de fusion - 190 C (Banc-Kôfler).
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SM : méthode B ; [M+H]+ m/z = 426, [M-H]- m/z = 424 ; Tr = 2,98 min.
RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) b ppm7.27 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.31 (dd, J=8.6,
2.0 Hz, 1 H) 7.61 (s large, 2 H) 7.65 (dd, J=9.5, 1.4 Hz, 1 H) 7.73 (d , J=9.5
Hz, 1 H) 7.81 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.71 (s large, 1 H)
Exemple 6b : 4-[(6-iodo[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl)sulfanyl]aniline
Le composé peut être préparé comme dans l'exemple 1 b à partir de 4,02 g
de chlorure stanneux, dihydrate, de 60 ml d'éthanol, de 1,89 g de 6-iodo-3-
[(4-nitrophényl)sulfanyl][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine et de 4,45 ml d'une
solution aqueuse 12N d'acide chlorhydrique. On obtient ainsi 0,23 g de 4-[(6-
iodo[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl)sulfanyl]aniline sous forme d'un solide
orange-marron.
SM : méthode B ; [M+H]+ m/z = 369 ; Tr = 3,06 min.
Exemple 6c : 6-iodo-3-[(4-nitrophényl)sulfanyl][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine
Le composé peut être préparé comme dans l'exemple l c à partir de 1,18 g de
6-iodo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-3-thiol, de 10 ml de diméthylsulfoxyde
et
de 1,21 g de tétrafluoroborate de 4-nitrobenzènediazonium. On obtient ainsi
1,89 g de 6-iodo-3-[(4-nitrophényl)sulfanyl][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine
sous
forme d'une poudre orange.
SM : méthode B ; [M+H]+ : m/z 399 ; Tr = 3,74 min.
Exemple 6d : 6-iodo-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-3-thiol
Le composé peut être préparé de la manière suivante :
Une solution de 1,37 g de 2-hydrazinyl-5-iodopyridine, de 40 ml de
tétrahydrofurane et de 1,25 g de N,N'-thiocarbonyldiimidazole est portée au
reflux pendant une heure. Après refroidissement, le milieu réactionnel est
concentré par évaporation sous pression réduite et la poudre ainsi obtenue
est ensuite agitée à froid en présence de 25 ml d'eau. Le précipité ainsi
obtenu est filtré, lavé par deux fois 10 ml d'eau et séché à l'air. On obtient
ainsi 1,40 g de 6-iodo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-3-thiol.
Point de fusion >264 C (Banc-Kôfler).
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SM : méthode A ; [M+H]+ : m/z 278, [M-H]- : m/z 276 ; Tr = 0,57 min.
Exemple 6e : 2-hydrazinyl-5-iodopyridine
Le composé peut être obtenu comme décrit dans le brevet WO 2006/114213,
exemple 32A page 40.
Exemple 7 : 6-{[6-(4-fluorophényl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-
yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-amine
Exemple 7a : 6-{[6-(4-fluorophényl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-
yl]sulfanyl}-
1,3-benzothiazol-2-amine
Le composé peut être préparé comme décrit dans l'exemple la à partir de
0,24 g de 4-{[6-(4-fluorophényl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-
yl]sulfanyl}aniline, de 10 ml d'acide acétique, de 0,28 g de thiocyanate de
potassium et de 37 pl de brome dilué dans 2 ml d'acide acétique glacial. On
obtient ainsi 0,14 g de 6-{[6-(4-fluorophényl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-
yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-amine sous forme d'un solide rose pâle.
Point de fusion : > 264 C (Banc-Kôfler)
SM : méthode B ; [M+H]+ m/z = 394, [M-H]- m/z = 392 ; Tr = 3,47 min.
RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) b ppm 7.27 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.31 - 7.38 (m,
3 H) 7.60 (s large, 2 H) 7.77 (dd, J=8.6, 5.4 Hz, 2 H) 7.82 (dd, J=9.8, 1.5
Hz,
1 H) 7.87 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 7.98 (d, J=9.9 Hz, 1 H) 8.59 (s large, 1 H)
Le composé 6-{[6-(4-fluorophényl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl]sulfanyl}-
1,3-benzothiazol-2-amine peut également être obtenu de la manière
suivante :
A une solution de 20 mg de 6-[(6-iodo[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-
yl)sulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-amine et de 1 ml de diméthylsulfoxyde sont
ajoutés 35 mg de phosphate de potassium, 80 mg d'acide 4-
fluorophénylboronique et 3 mg de tétrakistriphénylphosphine de palladium. Le
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milieu réactionnel est chauffé à 80 C pendant 18 heures. Sont ajoutés alors 5
mg de tétrakistriphénylphosphine de palladium et le milieu est à nouveau
porté à 80 C pendant 2 jours. Après refroidissement du milieu réactionnel par
un bain de glace, 15 ml d'eau sont ajoutés et le milieu est maintenu sous
agitation à froid pendant une heure puis pendant 18 heures à température
ambiante. La phase aqueuse est extraite par 3 fois 30 ml d'acétate d'éthyle,
les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et
concentrées par évaporation sous pression réduite. On obtient ainsi 20 mg de
6-{[6-(4-fluorophényl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl]sulfanyl}-1,3-
benzothiazol-2-amine.
Exemple 7b : 4-{[6-(4-fluorophényl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-
yl]sulfanyl}aniline
Le composé peut préparé comme dans l'exemple 1 b à partir de 1,88 g de
chlorure stanneux, dihydrate, de 25 ml d'éthanol, de 0,61 g de 6-(4-
fluorophényl)-3-[(4-nitrophényl)sulfanyl][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine et de
2,06
ml d'une solution aqueuse 1 ON d'acide chlorhydrique. On obtient ainsi 0,24 g
de 4-{[6-(4-fluorophényl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl]sulfanyl}aniline
sous
forme d'un solide jaune.
Point de fusion : 217 C (Banc-Kôfler)
SM : méthode A ; [M+H]+: m/z 337 (pic de base) ; [2M+Na]+ : m/z 695; Tr =
0,81 min.
Exemple 7c : 6-(4-fluorophényl)-3-[(4-nitrophényl)sulfanyl][1,2,4]triazolo[4,3-
a]pyridine
Le composé peut être préparé comme dans l'exemple 1 c à partir de 0,83 g de
6-(4-fluorophényl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-3-thiol, de 8 ml de
diméthylsulfoxyde et de 0,80 g de tétrafluoroborate de 4-
nitrobenzènediazonium. On obtient ainsi 0,61 g de 6-(4-fluorophényl)-3-[(4-
nitrophényl)sulfanyl][1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine sous forme d'une meringue
brune .
SM : méthode A ; [M+H]+: m/z = 367 ; Tr = 0,98 min.
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Exemple 7d: 6-(4-fluorophényl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-3-thiol
Le composé peut être préparé de la manière suivante :
Une solution de 1,2 g de 5-(4-fluorophényl)-2-hydrazinylpyridine, de 15 ml de
disulfure de carbone et de 50 ml de chloroforme est portée au reflux pendant
5 18 heures. On ajoute ensuite 15 ml de disulfure de carbone et le milieu
réactionnel est maintenu au reflux pendant 4 heures, puis 15 ml de disulfure
de carbone et le milieu réactionnel est maintenu au reflux pendant 2 heures,
puis 20 ml de disulfure de carbone et le milieu réactionnel est maintenu au
reflux pendant 24 heures. Le milieu réactionnel est ensuite maintenu sous
10 agitation à température ambiante pendant 24 heures. Après ajout de 20 ml
d'éthanol, le milieu est porté au reflux pendant 29 heures. Après
refroidissement, le milieu est concentré par évaporation sous pression réduite
et la poudre jaune résultante est purifiée par chromatographie, sous pression
d'argon, sur gel de silice (éluant : dichlorométhane/méthanol 97/3). On
obtient
15 ainsi 0,63 g de 6-(4-fluorophényl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine-3-thiol
sous
forme d'une poudre jaune.
Point de fusion : 249 C (Banc-Kôfler)
SM : méthode A ; [M+H]+: m/z = 246, [M-H] -: m/z = 244; Tr = 0,77 min.
Exemple 7e: 5-(4-fluorophényl)-2-hydrazinylpyridine
20 Le composé peut être préparé comme décrit par R. Church et al., Journal of
Organic Chemistry (1995), 60(12), 3750-8.
Exemple 8 : N-{6-[6-(4-fluorophényl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-
ylsulfanyl]-1,3-benzothiazol-2-yl}cyclopropanecarboxamide
25 Le composé peut être préparé comme dans l'exemple 2 à partir de 0,13 g de
6-{[6-(4-fluorophényl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl]sulfanyl}-1,3-
benzothiazol-2-amine, de 0,081 ml de chlorure de cyclopropanecarbonyle et
de 5 ml de pyridine. On obtient ainsi 0,11 g de N-{6-[6-(4-fluorophényl)-
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[1,2,4]triazolo[4,3-a] pyrid in-3-ylsu lfanyl]-1,3-benzoth iazol-2-
yl}cyclopropanecarboxam ide sous forme d'un solide jaune.
SM : méthode B ; [M+H]+ m/z = 462, [M-H]- m/z = 460; Tr = 0,97 min.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 0.92 (m, 4 H) 1.96 (m ,1 H) 7.34 (t,
J=8.8 Hz, 2 H) 7.45 (dd,J=8.4, 2.0 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.77 (dd,
J=8.8, 5.5 Hz, 2 H) 7.84 (dd, J=9.6, 1.7 Hz, 1 H) 8.01 (dd, J=9.6, 1.0 Hz, 1
H)
8.11 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.61 (s large, 1 H) 12.57 (m étalé, 1 H).
Exemple 9 : 6-{[6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-
3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-amine
Le composé peut être préparé de la manière suivante:
Une solution de 0,25 g de 6-[(6-iodo[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-
yl)sulfanyl]-
1,3-benzothiazol-2-amine, de 5 ml de 1-2-diméthoxyéthane, de 1,2 ml de
NaOH (solution aqueuse 1N) et de 0,14 g d'acide (1-méthyl-1 H-pyrazol-4-
yl)boronique est agitée sous argon pendant 30 minutes. Sont ajoutés ensuite
mg de di-chlorobis(triphénylphosphine) de palladium et le milieu
réactionnel est porté à 65 C pendant 30 minutes. Sont ajoutés alors 20 mg de
di-chlorobis(triphénylphosphine) de palladium et le milieu réactionnel est
porté au reflux pendant une nuit. On ajoute à nouveau 20 mg de di-
20 chlorobis(triphénylphosphine) de palladium et 0,61 g d'acide (1-méthyl-1H-
pyrazol-4-yl)boronique. Le milieu est porté au reflux pendant 4 heures et
laissé sous agitation à une température voisine de 20 C pendant 2 jours. On
ajoute alors 10 ml de dioxane, 1 ml d'eau, 20 mg de di-
chlorobis(triphénylphosphine) de palladium et le milieu est transvasé dans un
tube scellé et porté sous micro-ondes à 150 C pendant 15 minutes. Après
retour à une température voisine de 20 C, le milieu est concentré par
évaporation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est
chromatographié sous pression d'argon sur gel de silice (éluant
dichlorométhane / méthanol 95/5). On obtient ainsi 0,14 g de 6-{[6-(1-méthyl-
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1 H-pyrazol-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-
2-
amine sous forme d'un solide orange-marron.
SM : méthode A ; [M+H]+ m/z = 380, [M-H]- m/z = 378 ; Tr = 0,5 min.
RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm3.88 (s, 3 H) 7.27 (d, J=8.3 Hz, 1 H)
7.35 (dd, J=8.3, 2.0 Hz, 1 H) 7.60 (s, 2 H) 7.75 (dd, J=9.5, 1.3 Hz, 1 H) 7.87
(d, J=2 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=9.5 Hz, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 8.33 (s, 1 H) 8.57 (s,
1
H)
Exemple 10 : N-(6-{[6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-
a]pyridin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide
Le composé peut être préparé comme dans l'exemple 2 à partir de 0,13 g de
6-{[6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl]sulfanyl}-
1,3-
benzothiazol-2-amine, de 0,034 ml de chlorure de cyclopropanecarbonyle et
de 2 ml de pyridine. On obtient ainsi 0,1 g de N-(6-{[6-(1-méthyl-1 H-pyrazol-
4-
yl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-
yl)cyclopropanecarboxam ide sous forme d'un solide jaune pâle.
Point de fusion - 196 C (Banc-Kôfler).
SM : méthode B ; [M+H]+ m/z = 448, [M-H]- m/z = 446 ; Tr = 3,32 min.
RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) b ppm 0.89 - 1.00 (m, 4 H) 1.94 - 2.01 (m, 1
H) 3.87 (s, 3 H) 7.43 (dd,J=8.5, 2.0 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.77
(dd,
J=9.5, 1.5 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=9.5 Hz, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 8.12 (d, J=2 Hz, 1
H)
8.33 (s, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 12.62 (br. s., 1 H)
Exemple 11 : N-(6-{[6-(1 H-pyrazol-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-
yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide
Exemple 11 a: N-(6-{[6-(1 H-pyrazol-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-
yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide
Le composé peut être préparé de la manière suivante:
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Dans un tube en verre scellé, on charge 104 mg de 3-bromo-6-(1 H-pyrazol-4-
yl)-[l,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine, 100 mg de (6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-
yl)cyclopropanecarboxam ide, 110 mg de carbonate de potassium et 1 ml de
diméthylsulfoxyde. Le milieu est chauffé sous micro-ondes à 185 C pendant
12 minutes. Après retour à une température voisine de 20 C, le milieu est jeté
sur 60 ml d'eau et le précipité ainsi formé est filtré sur verre fritté, lavé
à l'eau,
essoré et séché. Le solide ainsi obtenu est chromatographié sous pression
d'argon sur gel de silice (éluant dichlorométhane / méthanol 85/15 puis
90/10). On obtient ainsi un solide qui est trituré dans 2 ml d'éthanol,
filtré, lavé
2 fois avec 1 ml d'éthanol puis 3 fois avec 1 ml d'oxyde de diéthyle et séché.
On obtient ainsi 82 mg de N-(6-{[6-(1 H-pyrazol-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-
a]pyridin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide sous
forme d'un solide jaune pâle.
Point de fusion > 260 C (Banc-Kôfler).
SM : méthode A ; [M+H]+ m/z = 434 ; Tr = 0,65 min.
RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) b ppm 0.89 - 0.99 (m, 4 H) 1.94 - 2.03 (m, 1
H) 7.45 (dd, J=8.5, 2.0 Hz,1 H) 7.67 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.83 (dd, J=9.5, 1.7
Hz, 1 H) 7.94 (dd, J=9.5, 1.0 Hz, 1 H) 8.08 (br. s., 1 H) 8.15 (d, J=2.0 Hz, 1
H)
8.39 (br. s., 1 H) 8.59 - 8.65 (m, 1 H) 12.66 (br. s., 1 H) 13.11 (br. s., 1
H)
Exemple 11 b: (6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide
Le composé peut être préparé de la manière suivante:
A une suspension de 2 g de (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-
yl)cyclopropanecarboxam ide et de 70 ml d'éthanol, on ajoute une solution de
33,6 mg de dihydrogénophosphate de potassium dans 8 ml d'eau à 20 C,
suivi de 3,2 g de DL-dithiothréitol. Le milieu réactionnel est agité au reflux
pendant 5h puis ramené à une température voisine de 20 C. 400 ml d'eau
sont alors ajoutés et le précipité formé est filtré sur verre fritté, lavé
abondamment à l'eau, essoré puis séché. On obtient ainsi 1,5 g de (6-
sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide sous forme d'un
solide jaune pâle.
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SM : méthode B ; [M+H]+ m/z = 251 ; [M-H]- m/z = 249 ; Tr = 3,77 min.
Exemple 11c: (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-
yl)cyclopropanecarboxam ide
Le composé peut être préparé de la manière suivante:
A une solution de 10 g de thiocyanate de 2-amino-1,3-benzothiazol-6-yle
(produit commercial) et de 100 ml de pyridine, on ajoute 5,3 ml de chlorure de
cyclopropanecarbonyle en maintenant la température voisine de 20 C. Le
milieu réactionnel est agité pendant 4 heures puis 500 ml d'eau sont ajoutés.
Le précipité formé est filtré sur verre fritté, lavé abondamment à l'eau,
essoré
puis séché. On obtient ainsi 13 g de (6-thiocyanato-1,3-benzothiazol-2-
yl)cyclopropanecarboxam ide sous forme d'une solide jaune pâle utilisé tel
quel dans les étapes ultérieures.
Exemple 11 d : 3-bromo-6-(1 H-pyrazol-4-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine
Le composé peut être préparé de la manière suivante:
A une solution de 170 mg de 6-(1H-pyrazol-4-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine
dans 4 ml d'éthanol est ajoutée une solution de 0,058 ml de brome et de 2 ml
d'eau. Le mélange réactionnel est agité environ 2 jours à une température
voisine de 20 C puis on ajoute 20 ml d'une solution aqueuse saturée en
hydrogénocarbonate de sodium. Après 30 minutes d'agitation, le précipité
formé est filtré sur verre fritté, lavé par trois fois 5 ml d'eau, essoré puis
séché. Le résidu solide obtenu est chromatographié sous pression d'argon
sur gel de silice (éluant acétate d'éthyle / méthanol 85/15). On obtient ainsi
110 mg de 3-bromo-6-(1H-pyrazol-4-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine sous
forme de solide blanc.
SM : méthode A ; [M+H]+ m/z = 264, [M-H]- m/z = 262 ; Tr = 0,35 min.
Exemple 11 e : 6-(1 H-pyrazol-4-yl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine
Le composé peut être préparé de la manière suivante:
A un mélange de 400 mg de 6-bromo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine (produit
commercial), de 8 ml de diméthysulfoxyde, de 69 mg de
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tétrakistriphénylphosphine de palladium et de 424 mg de carbonate de
sodium en solution dans 2 ml d'eau, sont ajoutés 272 mg d'acide (1 H-pyrazol-
4-yl)boronique. Le milieu réactionnel est chauffé sous micro-ondes à 150 C
pendant 20 minutes. Après retour à une température voisine de 20 C, le
5 milieu est concentré par évaporation sous pression réduite puis repris par
40
ml d'eau. La phase aqueuse est extraite par 3 fois 20 ml d'acétate d'éthyle.
Le précipité formé dans la phase aqueuse est filtré sur verre fritté, lavé à
l'eau, essoré puis séché. On obtient ainsi 200 mg de 6-(1 H-pyrazol-4-yl)-
[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine sous forme d'un solide blanc.
10 SM : méthode A ; [M+H]+ m/z = 186 ; [M-H]- m/z = 184 ; Tr = 0,21 min.
Exemple 12 : N-(6-{[6-((3-fluoro-4-méthyl)phényl)[1,2,4]triazolo[4,3-
a]pyridin-3-yl] sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide
Exemple 12a : N-(6-{[6-((3-fluoro-4-méthyl)phényl)[1,2,4]triazolo[4,3-
a]pyridin-
15 3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide
Le composé peut être préparé comme dans l'exemple 11 a à partir de 348 mg
de 3-bromo-6-((3-fluoro-4-méthyl)phényl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine, de
250
mg de (6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxam ide, de 280
mg de carbonate de potassium et de 4 ml de diméthylsulfoxyde. On obtient
20 ainsi 146 mg de N-(6-{[6-((3-fluoro-4-méthyl)phényl)[1,2,4]triazolo[4,3-
a]pyridin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide sous
forme d'un solide blanc.
Point de fusion = 191 C (Banc-Kôfler).
SM : méthode A ; [M+H]+ m/z = 476, [M-H]- m/z = 474 ; Tr = 1,04 min.
25 RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) b ppm 0.89 - 0.96 (m, 4 H) 1.93 - 2.00 (m, 1
H) 2.28 (d, J=1.5 Hz, 3 H) 7.40 - 7.49 (m, 3 H) 7.57 (dd, J=11.2, 1.5 Hz, 1 H)
7.67 (d, J=8.5 Hz, 1 H) 7.87 (dd, J=9.5, 1.5 Hz, 1 H) 7.99 (dd, J=9.5, 1.5 Hz,
1 H) 8.13 (d, J=1.7 Hz, 1 H) 8.61 - 8.66 (m, 1 H) 12.65 (br. s., 1 H)
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Exemple 12b : 3-bromo-6-((3-fluoro-4-méthyl)phényl)-[1,2,4]triazolo[4,3-
a]pyridine
Le composé peut être préparé de la manière suivante:
Un mélange de 450 mg de 6-((3-fluoro-4-méthyl)phényl)-[1,2,4]triazolo[4,3-
a]pyridine, de 10 ml de chloroforme et de 356 mg de N-bromosuccinimide est
porté au reflux pendant une nuit. Le milieu est refroidi à une température
voisine de 20 C puis concentré par évaporation sous pression réduite. Le
résidu ainsi obtenu est chromatographié sous pression d'argon sur gel de
silice (éluant acétate d'éthyle / méthanol 80/20). On obtient ainsi 534 mg de
3-bromo-6-((3-fluoro-4-méthyl)phényl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine sous
forme d'un solide beige.
SM : méthode A ; [M+H]+ m/z = 306 ; Tr = 0,88 min.
Exemple 12c : 6-((3-fluoro-4-méthyl)phényl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine
Le composé peut être préparé comme dans l'exemple 11 e à partir de 400 mg
de 6-bromo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine (produit commercial), de 8 ml de
diméthysulfoxyde, de 69 mg de tétrakistriphénylphosphine de palladium, de
424 mg de carbonate de sodium en solution dans 2 ml d'eau et de 370 mg
d'acide ((3-fluoro-4-méthyl)phényl)boronique. On obtient ainsi 456 mg de 6-
((3-fluoro-4-méthyl)phényl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine sous forme d'un
solide blanc.
Point de fusion = 236 C (Banc-Kôfler).
SM : méthode A ; [M+H]+ m/z = 228 ; Tr = 0,71 min.
Exemple 13: N-(6-{[6-(3-fluorophényl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl]
sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide
Exemple 13a : N-(6-{[6-(3-fluorophényl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl]
sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide
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Le composé peut être préparé comme dans l'exemple 11 a à partir de 480 mg
de 3-bromo-6-(3-fluorophényl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine, de 411 mg de (6-
sulfanyl-l,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide, de 454 mg de
carbonate de potassium et de 10 ml de diméthylsulfoxyde. On obtient ainsi
148 mg de N-(6-{[6-(3-fluorophényl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl]
sulfanyl}-
1,3-benzothiazol-2-yl) cyclopropanecarboxamide sous forme d'un solide
beige.
Point de fusion > 260 C (Banc-Kôfler).
SM : méthode A ; [M+H]+ m/z = 462, [M-H]- m/z = 460 ; Tr = 0,98 min.
RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) b ppm 0.92 (br. s., 4 H) 1.95 (br. s., 1 H) 7.23
- 7.31 (m, 1 H) 7.46 (d,J=8.6 Hz, 1 H) 7.50 - 7.70 (m, 4 H) 7.88 (dd, J=9.5,
1.5
Hz, 1 H) 8.01 (dd, J=9.5, 1.5 Hz, 1 H) 8.13 (br.s., 1 H) 8.69 (br. s., 1 H)
Exemple 13b : 3-bromo-6-(3-fluorophényl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine
Le composé peut être préparé comme dans l'exemple 12b à partir de 360 mg
de 6-(3-fluorophényl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine, de 10 ml de chloroforme
et
de 300 mg de N-bromosuccinimide. On obtient ainsi 480 mg de 3-bromo-6-(3-
fluorophényl)-[1,2,4]triazolo [4,3-a]pyridine sous forme d'un solide ocre.
SM : méthode A ; [M+H]+ m/z = 292 ; Tr = 0,77 min.
Exemple 13c : 6-(3-fluorophényl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine
Le composé peut être préparé comme dans l'exemple 12c à partir de 400 mg
de 6-bromo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine (produit commercial), de 8 ml de
diméthysulfoxyde, de 69 mg de tétrakistriphénylphosphine de palladium, de
424 mg de carbonate de sodium en solution dans 2 ml d'eau et de 345 mg
d'acide (3-fluorophényl)boronique. On obtient ainsi 361 mg de 6-((3-fluoro, 4-
méthyl)phényl)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine sous forme d'un solide blanc.
Point de fusion = 210 C (Banc-Kôfler).
SM : méthode A ; [M+H]+ m/z = 214 ; Tr = 0,59 min.
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Exemple 14 : N-(6-{[6-(1-[2-(tétrahydro-2H-pyran-2-yloxy)éthyl]-1 H-
pyrazol-4-yl) [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-
2-yl)cyclopropanecarboxam ide
Exemple 14a : N-(6-{[6-(1-[2-(tétrahydro-2H-pyran-2-yloxy)éthyl]-1 H-pyrazol-
4-yl) [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-
yl)cyclopropanecarboxamide
Le composé peut être préparé comme dans l'exemple 11 a à partir de 240 mg
de 3-bromo-6-(1-[2-(tétrahydro-2H-pyran-2-yloxy)éthyl]-1 H-pyrazol-4-yl)
[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine, de 170 mg de (6-sulfanyl-1,3-benzothiazol-2-
yl)cyclopropanecarboxamide, de 170 mg de carbonate de potassium et de 4
ml de diméthylsulfoxyde. On obtient ainsi 240 mg de N-(6-{[6-(1-[2-
(tétrahydro-2H-pyran-2-yloxy)éthyl]-1 H-pyrazol-4-yl) [1,2,4]triazolo[4,3-
a]pyridin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide sous
forme d'un solide blanc.
Point de fusion - 110 C (Banc-Kôfler).
SM : méthode A ; [M+H]+ m/z = 562, [M-H]- m/z = 560 ; Tr = 0,84 min.
RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) b ppm 0.90 - 0.98 (m, 4 H) 1.27 - 1.67 (m, 6
H) 1.91 - 2.01 (m, 1 H) 3.32 - 3.39 (m, 1 H) 3.52 (ddd, J=11.5, 8.6, 3.4 Hz, 1
H) 3.70 - 3.80 (m, 1 H) 3.89 - 3.98 (m, 1 H) 4.23 - 4.36 (m, 2 H) 4.51 (t,
J=3.3
Hz, 1 H) 7.42 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.78 (dd,
J=9.5,
1.5 Hz, 1 H) 7.94 (dd, J=9.5, 1.0 Hz, 1 H) 8.05 (s, 1 H) 8.11 (d, J=2.0 Hz, 1
H)
8.36 (s, 1 H) 8.58 (s, 1 H) 12.65 (br. s., 1 H).
Exemple 14b : 3-bromo-6-(1-[2-(tétrahydro-2H-pyran-2-yloxy)éthyl]-1 H-
pyrazol-4-yl) [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine
Le composé peut être préparé comme dans l'exemple 12b à partir de 440 mg
de 6-(1-[2-(tétrahydro-2H-pyran-2-yloxy)éthyl]-1 H-pyrazol-4-yl)
[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine, de 10 ml de chloroforme et de 226 mg de N-
bromosuccinimide. On obtient ainsi 245 mg de 3-bromo-6-(1-[2-(tétrahydro-
2H-pyran-2-yloxy)éthyl]-1H-pyrazol-4-yl) [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine sous
forme d'une laque incolore.
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SM : méthode A ; [M+H]+ m/z = 392 ; Tr = 0,64 min.
Exemple 14c : 6-(1-[2-(tétrahydro-2H-pyran-2-yloxy)éthyl]-1 H-pyrazol-4-
yl)[1,2,4] triazolo [4,3-a]pyridine
Le composé peut être préparé comme dans l'exemple 9 à partir de 320 mg
de 6-bromo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine (produit commercial), de 15 ml de 1-
2-diméthoxyéthane, de 69 mg de di-chlorobis(triphénylphosphine) de
palladium, de 3,2 ml de NaOH (solution aqueuse 1 N) et de 990 mg de 1-[2-
(tétrahydro-2H-pyran-2-yloxy)éthyl]-4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-
2-yl)-1 H-pyrazole. On obtient ainsi 445 mg de 6-(1-[2-(tétrahydro-2H-pyran-2-
yloxy)éthyl]-1H-pyrazol-4-yl)[1,2,4] triazolo [4,3-a]pyridine sous forme d'une
huile jaune qui cristallise.
SM : méthode A ; [M+H]+ m/z = 314 ; Tr = 0,49 min.
Exemple 14d : 1-[2-(tétrahydro-2H-pyran-2-yloxy)éthyl]-4-(4,4,5,5-tétraméthyl-
1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1 H-pyrazole.
Le composé peut être préparé comme décrit dans le brevet
US2007/0265272, p 39.
Exemple 15 : N-(6-{[6-(1-(2-hydroxyéthyl)-1 H-pyrazol-4-yl)
[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-
yl)cyclopropanecarboxamide
Le composé peut être préparé de la manière suivante:
A une solution de 215 mg de N-(6-{[6-(1-[2-(tétrahydro-2H-pyran-2-
yloxy)éthyl]-1 H-pyrazol-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl]sulfanyl}-1,3-
benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxam ide et de 10 ml de méthanol, on
ajoute 45 mg de résine Amberlyst 15 forme H+ et on agite le milieu
réactionnel 16h à une température voisine de 20 C. Après addition de 5 ml de
dichlorométhane, on rajoute de la résine pour compléter la réaction (suivie
par LC/MS), soit successivement 45 mg, 40 mg puis 150 mg de résine tout en
agitant à une température voisine de 20 C et sur une période totale de 4
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jours. Le milieu réactionnel est ensuite filtré et la résine est lavée avec 4
fois
15 ml d'un mélange CH2CI2/MeOH/NH4OH à 28% (12/3/0,5 en volumes). Le
filtrat obtenu est concentré par évaporation sous pression réduite. On obtient
ainsi 65 mg de N-(6-{[6-(1-(2-hydroxyéthyl)-1H-pyrazol-4-
yl)[1,2,4]triazolo[4,3-
5 a]pyridin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide sous
forme d'un solide blanc.
Point de fusion - 182 C (Banc-Kôfler).
SM : méthode A ; [M+H]+ m/z = 478, [M-H]- m/z = 476 ; Tr = 0,63 min.
RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) b ppm 0.88 - 1.00 (m, 4 H) 1.91 - 2.03 (m, 1
10 H) 3.75 (q, J=5.5 Hz, 2 H) 4.16 (t, J=5.6 Hz, 2 H) 4.95 (t, J=5.3 Hz, 1 H)
7.44
(dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 7.81 (dd, J=9.5, 1.5 Hz, 1 H)
7.95 (d, J=9.3 Hz, 1 H) 8.06 (s, 1 H) 8.12 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 8.38 (s, 1 H)
8.62
(s, 1 H)
15 Exemple 16 : N-(6-{[6-(1-pipéridin-4-yl-1H-pyrazol-4-yl)
[1,2,4]triazolo[4,3-
a]pyridin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide
Exemple 16a : N-(6-{[6-(1-pipéridin-4-yl-1 H-pyrazol-4-yl) [1,2,4]triazolo[4,3-
a]pyridin-3-yl]sulfanyl}-1,3-benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide
Le composé peut être préparé de la manière suivante:
20 Un mélange de 102 mg de 4-{4-[3-({2-[(cyclopropylcarbonyl)amino]-1,3-
benzothiazol-6-yl}sulfanyl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yl]-1 H-pyrazol-1-
yl}pipéridine-1-carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle et de 1,52 ml d'acide
chlorhydrique (solution 4N dans le dioxane) est agité à une température
voisine de 20 C pendant une nuit, puis concentré par évaporation sous
25 pression réduite. Le résidu ainsi obtenu est repris par 5 ml d'éther
diisopropylique puis filtré sur verre fritté, lavé par deux fois 2 ml d'éther
diisopropylique, essoré puis séché. On obtient ainsi 101 mg de N-(6-{[6-(1-
pipéridin-4-yl-1 H-pyrazol-4-yl) [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-3-yl]sulfanyl}-
1,3-
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benzothiazol-2-yl)cyclopropanecarboxamide, chlorhydrate sous forme de
solide ocre.
Point de fusion > 2600C (Banc-Kôfler).
SM : méthode B ; [M+H]+ m/z = 517 ; [M-H]- m/z = 515 ; Tr = 2,66 min.
RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) b ppm 0.85 - 1.01 (m, 4 H) 1.93 - 2.05 (m, 1
H) 2.05 - 2.30 (m, 4 H) 3.02 - 3.18 (m, 2 H) 3.33 - 3.44 (m, 2 H) 4.42 - 4.57
(m, 1 H) 7.44 (dd, J=8.7, 1.6 Hz, 1 H) 7.68 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=9.5
Hz, 1 H) 7.98 (d, J=9.8 Hz, 1 H) 8.13 (s, 2 H) 8.48 (s, 1 H) 8.67 (s, 1 H)
12.70
(s, 1 H).
Exemple 16b : 4-{4-[3-({2-[(cyclopropylcarbonyl)amino]-1,3-benzothiazol-6-
yl}sulfanyl) [1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yl]-1 H-pyrazol-1-yl}pipéridine-1-
carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle
Le composé peut être préparé comme dans l'exemple 11 a à partir de 134 mg
de 4-{4-[(3-bromo[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin)-6-yl]-1 H-pyrazol-1-
yl}pipéridine-l-carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle, de 83 mg de (6-sulfanyl-
1,3-benzothiazol-2-yl) cyclopropanecarboxamide, de 83 mg de carbonate de
potassium et de 3,5 ml de diméthylsulfoxyde. On obtient ainsi 103 mg de 4-
{4-[3-({2-[(cyclopropylcarbonyl)amino]-1,3-benzothiazol-6-
yl}sulfanyl)[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yl]-1 H-pyrazol-1-yl}pipéridine-1-
carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle sous forme d'un solide beige.
SM : méthode A ; [M+H]+ m/z = 617 ; [M-H]- m/z = 615 ; Tr = 0,99 min.
Exemple 16c : 4-{4-[(3-bromo[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin)-6-yl]-1 H-pyrazol-1-
yl}pipéridine-1 -carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle
Le composé peut être préparé comme dans l'exemple 12b à partir de 120 mg
de 4-[4-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yl)-1 H-pyrazol-l -yl]pipéridine-1-
carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle, de 5 ml de chloroforme et de 58 mg de
N-bromosuccinimide. On obtient ainsi 134 mg de 4-{4-[(3-
bromo[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin)-6-yl]-1 H-pyrazol-1-yl}pipéridine-1-
carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle sous forme d'un solide vert.
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SM : méthode B ; [M+H]+ m/z = 447, [M-H]- + HCOOH m/z = 491 ; Tr = 3,71
min.
Exemple 16d : 4-[4-([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridin-6-yl)-1H-pyrazol-1-
yl]pipéridine-1-carboxylate de 2-méthylpropan-2-yle
Le composé peut être préparé comme dans l'exemple 9 à partir de 180 mg
de 6-bromo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine (produit commercial), de 10 ml de 1-
2-diméthoxyéthane, de 35 mg de di-chlorobis(triphénylphosphine) de
palladium, de 1,8 ml de NaOH (solution aqueuse 1N) et de 377 mg de 4-[4-
(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-pyrazol-1-yl]-pipéridine-1-
carboxylate de tert-butyle. On obtient ainsi 120 mg de 4-[4-
([1,2,4]triazolo[4,3-
a]pyridin-6-yl)-1 H-pyrazol-1-yl]pipéridine-1-carboxylate de 2-méthylpropan-2-
yle sous forme d'une laque incolore.
SM : méthode B ; [M+H]+ m/z = 369, [M-H]- + HCOOH m/z = 413, Tr = 3,25
min.
Exemple 16e : 4-[4-(4,4,5,5-tétraméthyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-pyrazol-1-yl]-
pipéridine-1-carboxylate de tert-butyle
Le composé peut être préparé comme décrit dans le brevet W02007/066187,
p 34.
Exemple 17: Composition pharmaceutique
On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante :
Produit de l'exemple 7 ................................................0,2 g
Excipient pour un comprimé terminé à ................1 g
(détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium).
L'exemple 7 est pris à titre d'exemple de préparation pharmaceutique, cette
préparation pouvant être réalisée si désiré avec d'autres produits en
exemples dans la présente demande.
Partie pharmacologique :
Protocoles expérimentaux
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68
I) Expression et Purification de MET, domaine cytoplasmique
Expression en Baculovirus:
L'ADN recombinant His-Tev-MET (956-1390) en pFastBac(Invitrogen) est
transfecté dans des cellules d'insectes et après plusieurs étapes
d'amplification virale, le stock de baculovirus final est testé pour
l'expression
de la protéine d'intérêt.
Après infection pendant 72h à 27 C avec le virus recombinant, les cultures
de cellules SF21 sont récoltées par centrifugation et les culots cellulaires
sont
stockés à -80 C.
Purification :
Les culots cellulaires sont remis en suspension dans le tampon de lyse
(tampon A [50 mM HEPES, pH 7.5, 250 mM NaCI, Glycérol 10%, TECP 1
mM ]; + cocktail d'inhibiteurs de protéases Roche Diagnostics sans EDTA,
réf 1873580), agités à 4 C jusqu'à homogénéité, puis lysés mécaniquement
en utilisant un appareil de type Dounce .
Après centrifugation, le surnageant de lyse est incubé 2h à 4 C avec de la
résine Nickel Chelate (His-Trap 6 Fast Flow TM, GE HealthCare). Après
lavage avec 20 volumes de Tp A, la suspension est packée dans une
colonne, et les protéines sont éluées par un gradient de tampon B (TpA + 290
mM imidazole).
Les fractions contenant la protéine d'intérêt au vu de l'analyse
électrophorétique (SDS PAGE) sont rassemblées, concentrés par
Ultrafiltration (cut-off lOkDa) et injectées sur une colonne de
chromatographie
d'exclusion (Superdex TM 200 , GE HealthCare) équilibrée en tampon A.
Après clivage enzymatique du tag Histidine, la protéine est réinjectée sur une
nouvelle colonne de chromatographie IMAC Nickel Chelate (His-Trap 6 Fast
Flow TM, GE HealthCare) équilibrée en Tampon A. Les fractions éluées par un
gradient de tampon B et contenant la protéine d'intérêt après électrophorèse
(SDS PAGE), sont finalement rassemblées et conservées à -80 C.
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Pour la production de protéine autophosphorylée, les fractions précédentes
sont incubées l h à température ambiante après ajout d'ATP 2mM, MgCI2
2mM, et Na3VO4 4mM. Après arrêt de la réaction avec 5mM d'EDTA, le
mélange réactionnel est injecté sur une colonne de dessalage HiPrep (GE
HealthCare) préalablement équilibré en tampon A + Na3VO4 4mM, les
fractions contenant la protéine d'intérêt (analyse SDS PAGE) sont
rassemblées et stockées à -80 C. Le taux de phosphorylation est vérifié par
spectrométrie de masse (LC-MS), et par peptide mapping.
II) Tests A et B
A) Test A : Essai HTRF MET en format 96 puits
Dans un volume final de 50pl de réaction enzymatique, MET 5nM final est
incubé en présence de la molécule à tester (pour une gamme concentration
finale de 0,17 nM à 10 pM, DMSO 3% final) en tampon MOPS lOmM pH 7.4
DTT 1 mM, Tween 20 0.01 %. La réaction est initiée par la solution substrats
pour obtenir les concentrations finales de poly-(GAT) 1 pg/ml, ATP 10pM et
MgCI2 5mM. Après une incubation de 10 min à température ambiante, la
réaction est arrêtée par un mix de 30 pl pour obtenir une solution finale d'
Hepes 50mM pH 7.5, fluorure de potassium 500mM, BSA 0,1% et EDTA
133mM en présence de 80ng Streptavidine 61SAXLB Cis-Bio Int. et 18ng
anti-Phosphotyrosine Mab PT66-Europium Cryptate par puits. Après 2
heures d' incubation à température ambiante, la lecture est faite à 2 longueur
d' ondes 620nm et 665 nm sur un lecteur pour la technique TRACE / HTRF et
le % d' inhibition est calculé d' après les ratios 665/620.
Les résultats obtenus par ce test A pour les produits de formule (I) en
exemples dans la partie expérimentale sont tels que IC50 inférieure à 500nM
et notamment à 100nM.
B) Test B : Inhibition de l'autophosphorylation de MET ; technique ELISA
(pppY1230,1234,1235)
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a) Lysats cellulaires : Ensemencer les cellules MKN45 en plaque 96 puits
(Cell coat BD polylysine) à 20 000 cellules/puits sous 200pl en milieu RPMI +
10%SVF + 1 % L-glutamine. Laisser adhérer 24h à l'incubateur.
Les cellules sont traitées le lendemain de l'ensemencement avec les produits
5 à 6 concentrations en duplicate pendant l h. Au moins 3 puits contrôles sont
traités avec la même quantité de DMSO finale.
Dilution des produits : Stock à lOmM dans le DMSO pur - Gamme de lOmM
à 30pM avec un pas de 3 en DMSO pur - Dilutions intermédiaires au 1/50
dans du milieu de culture puis prélèvement de 10pl ajoutés directement aux
10 cellules (200pl) : gamme finale de 10000 à 30nM.
A la fin de l'incubation, éliminer délicatement le surnageant et faire un
rinçage
avec 200pl de PBS. Puis mettre 100pl de tampon de lyse directement dans
les puits sur la glace et incuber à 4 C pendant 30minutes. Tampon de lyse :
1 OmM Tris,HCl pH7.4, 100mM NaCI, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 1 % Triton X-
15 100, 10% glycerol, 0.1% SDS, 0.5% deoxycholate, 20mM NaF, 2mM
Na3VO4, 1 mM PMSF et cocktail anti protéases.
Les 100pl de lysats sont transférés dans une plaque en polypropylène fond
en V et l'ELISA est réalisé de suite ou la plaque est congelée à -80 C.
b) ELISA PhosphoMET BioSource Kit KH00281
20 Dans chaque puits de la plaque du kit, ajouter 70pl de tampon de dilution
du
kit + 30pL de lysat cellulaire ou 30pl de tampon de lyse pour les blancs.
Incuber pendant 2h sous agitation douce à température ambiante.
Rincer 4 fois les puits avec 400pl de tampon de lavage du kit. Incuber avec
100pl d'Anticorps anti-phospho MET pendant 1 h à température ambiante.
25 Rincer 4 fois les puits avec 400pl de tampon de lavage du kit. Incuber avec
100 pl d'Anticorps anti-lapin HRP pendant 30 minutes à température
ambiante (sauf pour les puits chromogen seul).
Rincer 4 fois les puits avec 400pl de tampon de lavage du kit. Mettre 100pL
de chromogen et incuber 30minutes dans le noir à température ambiante.
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Arrêter la réaction avec 100pl de solution stop. Lire sans tarder à 450nM 0,1
seconde au Wallac Victor plate reader.
C) Test C : Mesure de la prolifération cellulaire par pulse de 14C-thymidine
Les cellules sont ensemencées dans des plaques Cytostar 96 puits sous
180pl pendant 4 heures à 37 C et 5% C02 : Les cellules HCT1 16 à raison de
2500 cellules par puits dans du milieu DMEM + 10% sérum de veau foetal +
1 % de L-Glutamine et les cellules MKN45 à raison de 7500 cellules par puits
dans du milieu RPMI + 10% sérum de veau foetal + 1% de L-Glutamine.
Après ces 4 heures d'incubation, les produits sont ajoutés sous 10pl en
solution 20 fois concentrée selon la méthode de dilution citée pour l'ELISA.
Les produits sont testés à 10 concentrations en duplicate de 10000nM à
0,3nM avec un pas de 3.
Après 72h de traitement, ajouter 10pl de 14C-thymidine à 10pCi/ml pour
obtenir 0,1 pCi par puits. L'incorporation de 14C-thymidine est mesurée sur un
Micro-Beta (Perkin-Elmer) après 24 heures de pulse et 96h de traitement.
Toutes les étapes de l'essai sont automatisées sur les stations BIOMEK 2000
ou TECAN.
Les résultats obtenus par ce test B pour les produits de formule (I) en
exemples dans la partie expérimentale sont tels que IC50 inférieure à
1 OmicroM et notamment à 1 microM.
Les résultats obtenus pour les produits en exemples dans la partie
expérimentale sont donnés dans le tableau de résultats pharmacologiques ci-
après, comme suit :
pour le test A, le signe + correspond à inférieur à 500nM et le signe ++
correspond à inférieur à 100nM.
pour le test B le signe + correspond à supérieur à 500nM et le signe ++
correspond à inférieur à 1 00nM.
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pour le test C le signe + correspond à inférieur à 10microM et le signe ++
correspond à inférieur à 1 microM.
Tableau de résultats pharmacologiques
exemple Test A Test B Test C
1 +
2 ++ + ++
3 ++ ++ ++
4 ++ ++ ++
5 ++ ++ ++
6 ++ ++
7 ++ ++ ++
8 ++ ++ ++
9 ++ + ++
++ ++ ++
11 ++ ++ ++
12 ++ ++ ++
13 ++ ++ ++
14 ++ ++ ++
++ ++ ++
16 ++ ++ ++
