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NOUVEAU PROCÉDÉ DE PRÉPARATION DE GRANULÉS DE PRINCIPES
ACTIFS, ET GRANULÉS TELS QU'OBTENUS
La présente invention concerne un nouveau procédé de préparation de
granulés de principes actifs, ainsi que les granulés tels qu'obtenus.
De nombreux principes actifs présentent des profils pharmacocinétiques qui
impliquent une diminution de leur efficacité, par exemple, en cas de demi-vie
courte
et/ou de pic de concentration plasmatique élevé et/ou d'une élimination rapide
et/ou
io d'une faible biodisponibilité.
De tels profils pharmacocinétiques impliquent l'administration de doses
journalières importantes et/ou des prises concomitantes répétées dans la
journée,
ainsi qu'une efficacité limitée due aux grandes variations de concentration
plasmatique et un risque d'intolérance due à ces mêmes variations. De plus,
ceci
est préjudiciable à l'observance du traitement.
Il existe donc un besoin actuellement pour la mise au point d'une forme
galénique apportant une amélioration de ce profil et diminuant le nombre de
prises
de médicaments en permettant d'associer plusieurs principes actifs au sein
d'une
même unité.
La présente invention a pour but de fournir un procédé de préparation d'une
nouvelle forme galénique permettant de contourner les inconvénients
susmentionnés.
Ainsi, la présente invention a pour but de fournir une nouvelle forme
galénique
permettant de réduire la dose journalière et le nombre de prises quotidiennes,
en
augmentant la demi-vie apparente et la biodisponibilité des principes actifs.
Ainsi, la présente invention a pour but de fournir une nouvelle forme
galénique
permettant de diminuer ou supprimer les effets secondaires en réduisant les
concentrations plasmatiques utilisées.
Ainsi, la présente invention a pour but de fournir une nouvelle forme
galénique
permettant d'améliorer le confort du patient et le suivi du traitement en
réduisant le
nombre de prises journalières.
Ainsi, la présente invention a pour but de fournir une nouvelle forme
galénique
permettant d'améliorer la sécurité du produit par une forme galénique stable.
La présente invention concerne un procédé de préparation d'un granulé d'au
moins deux principes actifs, comprenant une étape d'application par poudrage
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desdits principes actifs sur un support particulaire solide, caractérisé en ce
que
lesdits principes actifs ne sont pas des extraits de plantes.
L'expression "granulé" désigne une préparation constituée de grains solides
secs, formant chacun un agrégat de particules de poudre d'une solidité
suffisante
pour permettre diverses manipulations.
Généralement, les granulés se présentent sous forme de petits grains de
grosseur sensiblement uniforme et de forme irrégulière et anguleuse. Or, les
granulés selon la présente invention présentent la particularité de présenter
une
forme assez régulière quasi sphérique et plutôt lisse.
Du point de vue physique, les granulés sont des agrégats de particules de
poudres diverses cristallisées ou amorphes.
Les granulés de la présente invention sont destinés à une administration par
voie orale, et plus particulièrement à être avalés tels quels.
Le procédé de l'invention consiste donc à mélanger les principes actifs sous
forme de poudre en présence de particules solides en tant que support. Ainsi,
les
particules solides du support utilisé forment un coeur sur lequel se déposent
les
particules des principes actifs.
La mise en oeuvre du procédé de l'invention permet ainsi l'obtention de
granulés de structure coeur-écorce.
En effectuant des essais comparatifs de préparation de granulés par un
procédé de granulation directe avec différents excipients habituellement
utilisés en
granulation, il a été constaté que les résultats obtenus concernant le granulé
lui-
même sont satisfaisants concernant l'aspect, la friabilité et la dissolution.
Cependant, les granulés obtenus par un tel procédé présentent une surface
spécifique très élevée nécessitant des quantités importantes de polymères
d'enrobage selon les techniques conventionnellement utilisées.
Ainsi, les granulés de la présente invention sont caractérisés en ce qu'ils
présentent une surface spécifique abaissée. Par ailleurs, d'aspect, ils sont
relativement lisses et présentent une forme plutôt régulière.
Parmi les principes actifs, on peut notamment citer les antipaludéens, les
antibiotiques, les anti-hypertenseurs, les antiviraux (et antirétroviraux),
les
antiépileptiques, les principes actifs utilisés en gastroentérologie, les
principes actifs
utilisés en dermatologie, les anticancéreux, notamment de type cisplatine ou 5-
flurouracile, ainsi que les hypolipémiants.
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Selon un mode de réalisation particulièrement avantageux, le c ur des
granulés de l'invention n'est pas constitué de particules d'un noyau neutre.
De
préférence, le c ur solide des granulés de l'invention n'est pas un noyau
neutre.
L'expression "noyau neutre" (ou "sugar sphere") désigne un support solide
sphérique présentant un état de surface homogène. Dans le cadre de la présente
invention, ces supports ne sont pas avantageux car ils engendrent, d'une part,
des
problèmes de solubilité (dissolution trop lente), et, d'autre part, du fait de
leur trop
grande régularité, ne permettent pas d'obtenir un produit final (granulé)
homogène.
En raison du volume important de granulés et pour une raison d'acceptation,
io et donc d'observance du traitement, l'absorption doit être rapide et aisée
et donc se
rapprocher d'une forme liquide / ampoules. Différents types de support ont
ainsi été
testés.
Les supports sphériques testés, tels que par exemple les noyaux neutres de
saccharose et amidon, n'ont pas donné de résultats satisfaisants en terme de
dissolution finale de la forme. De plus, leur surface sphérique est trop
régulière, ce
qui représente un avantage en terme d'enrobage mais dans le cas présent ne
permet pas l'accrochage des petites particules d'adjuvants (arômes,
édulcorants) et
donc finalement est préjudiciable à une bonne homogénéité.
Or, il est connu de l'homme du métier qu'il est très difficile d'obtenir un
mélange de poudres homogène. En effet, chaque poudre possède ses
caractéristiques physicochimiques propres. De plus, la forme finale suppose
l'utilisation de différents adjuvants eux-mêmes de granulométrie différente.
Pour remédier à ce problème, il a été observé qu'en mélangeant l'ensemble
des différentes poudres et en opérant une opération de broyage, on obtenait un
mélange beaucoup plus homogène et de granulométrie définie.
En effet, le mélange peut alors s'accrocher dans les anfractuosités du grain
support lors des opérations de poudrage en couches successives et donc
participe
à l'arrondissement du grain.
Les différentes opérations de broyage et de poudrage successives sont
indispensables pour obtenir la dispersion granulométrique ciblée qui permet de
répondre simultanément aux différentes contraintes listées plus haut.
Les supports utilisés dans le cadre de la présente invention, autres que les
noyaux neutres, présentent l'avantage de présenter un état de surface peu
homogène mais présentant des anfractuosités dans lesquelles vont se fixer les
différents principes actifs sous forme de poudre. Ce choix est important pour
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permettre l'obtention d'un produit final homogène malgré le mélange d'au moins
deux poudres présentant des granulométries distinctes.
De préférence, le coeur solide des granulés de l'invention est constitué de
particules présentant un diamètre moyen compris de 300 m à 650 m, de
préférence de 400 à 600 m.
Le support granulé de mannitol, et plus particulièrement le grade 400-500, est
préféré car un tel support présente une taille suffisamment importante pour
pouvoir
y fixer des particules plus petites (inférieures à 100 microns).
Il a ainsi été démontré qu'en mélangeant les différents principes actifs avec
du
mannitol et en broyant l'ensemble, on obtenait un mélange homogène.
Ainsi, finalement, un granulé homogène de granulométrie centrée autour de
500 microns est obtenu.
Et plus particulièrement, ce granulé présente la distribution granulométrique
suivante : 20% des particules présentent un diamètre inférieur à 710 m, 70%
des
particules présentent un diamètre inférieur à 500 m et 25% des particules
présentent un diamètre inférieur à 315 m.
L'étape de poudrage susmentionnée du procédé pour la préparation des
granulés de l'invention peut également comprendre une étape de pulvérisation
d'une solution aqueuse, alcoolique ou hydroalcoolique d'un liant.
Ces étapes de pulvérisation et de poudrage sont de préférence effectuées de
façon simultanée ou alternée.
De préférence, l'étape de poudrage susmentionnée est effectuée de façon
concomitante avec une étape de pulvérisation d'un liant sous forme de
solution.
La combinaison de ces étapes permet d'assurer une bonne cohésion des
principes actifs sur le coeur des granulés.
Une mise en oeuvre avantageuse du procédé de l'invention consiste ainsi à
appliquer les principes actifs sous forme de poudre sur le support
particulaire
susmentionné (ou coeur des granulés) en alternant des séquences de
pulvérisation
du liant sous forme de solution.
Comme liants, on peut citer la plupart des excipients hydrophiles qui donnent
des solutions visqueuses : gommes arabique et adragante, méthylcellulose et
carboxyméthylcellulose, gélatine, amidons, maltodextrines, PEG 4000 et 6000 en
solution alcoolique, polyvidone en solution aqueuse ou alcoolique, et aussi
des
solutions de saccharose, de glucose ou de sorbitol.
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Selon un mode de réalisation particulier, le procédé susmentionné comprend,
en outre, après l'étape de poudrage, une étape d'enrobage du granulé,
notamment
en déposant par pelliculage un agent enrobant sous forme de film sur le
granulé.
Cette étape d'enrobage permet ainsi de consolider les granulés obtenus et
5 assure éventuellement un masquage du goût des principes actifs.
La faible surface spécifique des granulés de l'invention permet ainsi, en cas
d'enrobage, de réduire la quantité utilisée d'agent d'enrobage et donc de
moins
diluer les principes actifs dans lesdits granulés enrobés.
Un mode de réalisation préféré du procédé de l'invention consiste en un
io procédé comprenant, après l'étape d'enrobage, une étape de mélange avec un
lubrifiant et/ou un arôme et/ou un édulcorant et/ou un colorant.
Si nécessaire, le procédé susmentionné peut également comprendre, avant
l'étape de poudrage, une étape de broyage des principes actifs en présence
d'un
diluant.
Ainsi, selon un mode de réalisation préféré, le procédé de préparation des
granulés de l'invention comprend les étapes suivantes :
- une étape d'application par poudrage des principes actifs sur un support
particulaire solide, combinée à une étape de pulvérisation d'une solution
aqueuse,
alcoolique ou hydroalcoolique d'un liant, pour obtenir un granulé, ledit
granulé étant
constitué d'un coeur correspondant au support susmentionné sur lequel sont
déposées des particules des principes actifs ;
- une ou plusieurs étapes d'enrobage du granulé obtenu à l'étape
précédente, par dépôt par pelliculage d'un film enrobant, pour obtenir un
granulé
enrobé ; et
- une étape facultative de mélange avec un lubrifiant et/ou un arôme et/ou un
édulcorant et/ou un colorant.
Un procédé particulièrement avantageux selon la présente invention est un
procédé dans lequel le support particulaire solide est choisi dans le groupe
constitué
des polyols tels que le mannitol, le sorbitol, le maltitol ou le xylitol, du
lactose, du
phosphate dicalcique, des carbonates tels que le carbonate de calcium, de
potassium, de magnésium ou de sodium, des gluconates, des silicates, des
cristaux
de sucre, du saccharose et des dérivés de la silice.
De préférence, le support particulaire solide ne comprend pas de composé
cellulosique. De préférence, le support particulaire solide n'est pas un noyau
neutre.
Selon un mode de réalisation particulièrement préféré du procédé de
l'invention, le support particulaire solide est constitué de mannitol. Les
granulés
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ainsi obtenus sont constitués d'un coeur constitué de particules de mannitol
autour
duquel sont déposées les particules de principes actifs.
De préférence, dans le cadre de la mise en oeuvre du procédé de l'invention,
le liant est choisi dans le groupe constitué de la polyvinylpyrrolidone (PVP
ou
polyvidone), de l'hydroxypropylméthylcellulose (HPMC), de la gomme laque, de
l'hydroxypropylcellulose (HPC), de la cellulose, des polyols, des alginates,
des
glycérides polyglycolysés (Gelucire ) ou des macrogolglycérides, notamment
macrogolglycérides de stéaroyle, ainsi que des mélanges de ceux-ci.
Parmi les polyols, on peut citer notamment le mannitol, le sorbitol, le
maltitol
io ou le xylitol.
Selon un mode de réalisation particulier, les liants utilisés dans le procédé
selon la présente invention ne sont pas des composés cellulosiques. Ils sont
donc
de préférence choisis dans le groupe constitué de la polyvinylpyrrolidone, de
la
gomme laque, des polyols ou des alginates, des glycérides polyglycolysés ou
des
macrogolglycérides, notamment macrogolglycérides de stéaroyle, ainsi que des
mélanges de ceux-ci.
Parmi les agents d'enrobage utilisés dans le cadre du procédé de l'invention,
on utilise de préférence les agents d'enrobage choisis dans le groupe
constitué de
la gomme laque, de la polyvinylpyrrolidone, du polyéthylène glycol, des
dérivés
cellulosiques tels que HPMC ou HPC, du saccharose, de l'alginate, des
polymères
méthacryliques et des glycérides d'acides gras, ou tout autre polymère
d'enrobage
pharmaceutiquement acceptable.
La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un
granulé comprenant un enrobage entérique, ledit procédé comprenant une étape
d'application d'un agent d'enrobage constitué de HPMCP (hydroxypropyl-
méthylcellulosephtalate - hypromellose phtalate), ou de polymères
méthacryliques,
notamment Eudragit L30D, ou de gomme laque.
La présence de cet enrobage entérique peut permettre d'augmenter la
biodisponibilité des principes actifs en évitant leur dégradation en milieu
acide.
La présente invention concerne également un procédé de préparation d'un
granulé comprenant un enrobage pour libération prolongée, ledit procédé
comprenant une ou plusieurs étapes d'application d'un agent d'enrobage
constitué
de copolymères de méthacrylates et d'acrylates Eudragit RL, Eudragit L100,
de
gomme laque, de dérivés de la cellulose, notamment d'éthylcellulose, et de
dérivés
acryliques.
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Les granulés ainsi obtenus permettent une libération modifiée ou retardée des
principes actifs (granulés à libération modifiée).
La présence de cet enrobage pour libération modifiée permet notamment
d'augmenter la demi-vie apparente des principes actifs.
La présente invention concerne également un granulé susceptible d'être
obtenu selon le procédé tel que défini ci-dessus.
La présente invention concerne également un granulé d'au moins deux
principes actifs, caractérisé en ce qu'il comprend un coeur solide sur lequel
sont
supportés lesdits principes actifs et en ce que les principes actifs ne sont
pas des
io extraits de plantes.
Les granulés de la présente invention présentent une structure caractéristique
de type coeur-écorce, le coeur n'étant pas de même nature que les principes
actifs
formant l'écorce.
Ainsi, ces granulés présentent une structure multicouche. En effet, les
principes actifs sont déposés sur le coeur et donc forment une couche (ou
écorce)
déposée autour de ce coeur (ou support).
Le coeur des granulés peut également être considéré comme étant un support
sur lequel vont se fixer les particules des principes actifs.
Le coeur est constitué de particules solides et les principes actifs supportés
par ledit coeur sont également sous forme solide.
La présente invention est donc basée sur la mise au point d'une nouvelle
forme orale multi-particulaire.
Ainsi, l'originalité de la forme présentée ici consiste en un granulé destiné
à la
voie orale, permettant l'administration d'au moins deux principes actifs
autres que
des extraits de plantes à des doses suffisamment importantes pour ne
nécessiter
qu'une ou deux administrations par jour, le granulé de l'invention étant
fortement
concentré en principes actifs.
Les granulés de la présente invention présentent l'avantage de réduire le
nombre de prises journalières. Ainsi, étant donné que les granulés de
l'invention
sont fortement dosés, la quantité de principes actifs par unité de prise
(c'est-à-dire
par récipient individuel contenant les granulés, notamment ampoule plastique)
est
de préférence supérieure ou égale à 500 mg, avantageusement supérieure ou
égale
à 1 g, et préférentiellement supérieure ou égale à 1,5 g.
Les granulés de la présente invention présentent l'avantage de permettre une
diminution, pour le patient, du nombre de prises journalières.
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Selon un mode de réalisation préféré, le c ur des granulés de l'invention est
constitué de particules d'un composé choisi dans le groupe constitué des
polyols
tels que le mannitol, le sorbitol, le maltitol ou le xylitol, du lactose, du
phosphate
dicalcique, des carbonates tels que le carbonate de calcium, de potassium, de
magnésium ou de sodium, des gluconates, des silicates, notamment aminosilicate
de magnésium (Neusilin ), des cristaux de sucre ou du saccharose.
Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, le c ur des granulés
de l'invention est constitué de mannitol.
De préférence, la présente invention concerne donc des granulés comprenant
io des particules de principes actifs déposées sur un c ur constitué de
particules de
mannitol.
Les granulés selon la présente invention peuvent également comprendre un
liant.
Le rôle du liant est de lier entre elles les particules, c'est-à-dire de
parfaire la
cohésion du granulé. Ainsi, les liants permettent d'assurer une bonne cohésion
des
principes actifs et du c ur dans les granulés et d'arrondir le granulé.
Ainsi, les liants se trouvent, comme les principes actifs, déposés autour du
c ur des granulés.
Les liants des granulés de l'invention sont de préférence choisis dans le
groupe constitué de l'amidon, du saccharose, de la gomme arabique, de la
polyvinylpyrrolidone (PVP ou polyvidone), de l'hydroxypropylméthylcellulose
(HPMC), de la gomme laque, de l'hydroxypropylcellulose (HPC), de la cellulose,
des
polyols ou des alginates, des glycérides polyglycolysés (Gelucire ) ou des
macrogolglycérides, notamment macrogolglycérides de stéaroyle, ainsi que des
mélanges de ceux-ci.
Selon un mode de réalisation particulier, les liants utilisés dans les
granulés
de la présente invention ne sont pas des composés cellulosiques.
Selon un mode de réalisation particulier, les granulés de l'invention sont
enrobés.
Les granulés enrobés sont constitués de grains enrobés d'une ou de plusieurs
couches de mélanges d'excipients divers.
Ainsi, les granulés enrobés préférés selon la présente invention comprennent
les principes actifs déposés sur un c ur constitué de particules de mannitol,
ainsi
qu'une couche supplémentaire constituée de ou des agents d'enrobage.
Selon un mode de réalisation préféré, les granulés de l'invention présentent
une structure multicouche et sont constitués d'un c ur, de préférence à base
de
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mannitol, sur lequel sont déposés les principes actifs et le liant, eux-mêmes
enrobés
d'une ou plusieurs couches d'agent(s) d'enrobage.
Les granulés de l'invention sont de préférence enrobés par un ou plusieurs
agents d'enrobage choisis dans le groupe constitué de la gomme laque, de la
polyvinylpyrrolidone, du polyéthylène glycol (PEG), des dérivés cellulosiques
tels
que HPMC ou HPC, du saccharose, de l'alginate et des glycérides d'acides gras.
Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, les granulés de
l'invention sont enrobés par de la gomme laque.
Les granulés de l'invention peuvent également être enrobés par un ou
io plusieurs films d'enrobage dans lesquels sont ajoutés un ou plusieurs
excipients tels
que des lubrifiants, des colorants ou des édulcorants.
Les granulés de l'invention peuvent également contenir un ou plusieurs
plastifiants tels que ceux classiquement utilisés par l'homme du métier.
Les granulés de l'invention peuvent également comprendre un enrobage
entérique pour une protection gastrique. De tels granulés sont donc gastro-
résistants.
Un tel enrobage est obtenu avec des agents d'enrobage notamment constitué
de HPMCP (hydroxypropylméthylcellulosephtalate - hypromellose phtalate) ou de
polymères méthacryliques, notamment Eudragit L30D, ou de gomme laque.
Les granulés de l'invention peuvent également comprendre un enrobage pour
libération prolongée.
De tels granulés permettent une libération modifiée ou retardée des principes
actifs (granulés à libération modifiée).
Un tel enrobage est obtenu avec des agents d'enrobage notamment
constitués de copolymères de méthacrylates et d'acrylates Eudragit RL,
Eudragit
L100, de gomme laque, de dérivés de la cellulose, notamment d'éthylcellulose,
et
de dérivés acryliques.
Les granulés selon la présente invention peuvent également comprendre un
lubrifiant et/ou un arôme et/ou un édulcorant et/ou un colorant.
Les lubrifiants, arômes, édulcorants et colorants pouvant être présents dans
les granulés de l'invention sont notamment tels que définis ci-dessus.
De façon particulièrement préférée, les granulés selon la présente invention
sont caractérisés en ce que le c ur représente de 10 à 70%, et de préférence
de
25 à 55% en poids par rapport au poids total du granulé.
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De préférence, un granulé selon la présente invention comprend au moins
20% en poids de principes actifs, et notamment d'environ 30% à environ 60% en
poids.
Les granulés de l'invention comprennent de préférence moins de 2% en poids
5 d'arôme.
Les granulés de l'invention comprennent de préférence moins de 1,5% en
poids de colorant.
Les granulés de l'invention comprennent de préférence moins de 2% en poids
d'édulcorant.
io Les granulés de l'invention comprennent de préférence moins de 4% en poids
de lubrifiant.
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EXEMPLES
Description détaillée d'un mode de réalisation préféré de préparation de
granulés
Les ingrédients sont pesés un par un, ensuite les principes actifs sont
introduits dans un mélangeur cubique (type CMS). La quantité de diluant est à
son
tour pesée (mannitol 160) et introduite dans le mélangeur. Le mélangeur est
ensuite
io mis en marche. Le mélange obtenu (A) est satisfaisant après 10 minutes.
Le mélange est ensuite introduit dans un broyeur Forplex FLO et l'intégralité
du mélange est broyée de façon à réduire la granulométrie de l'ensemble
(principes
actifs + diluant). Ceci permet d'augmenter la différence de taille des
particules de
mannitol (support)(environ 300 p) et du mélange broyé (inférieur à 100 et
préférentiellement de 25 ).
L'étape suivante du procédé est une étape de poudrage mettant en oeuvre
comme matériel une turbine conventionnelle.
Ainsi, le mannitol servant de support est introduit dans une cuve, celle-ci
est
alors mise en rotation (environ 20 tours par minute) et le mélange A est
déposé par
poudrage séquentiel sur le mannitol support, alternativement avec des phases
de
pulvérisation de la solution liante (PVP/HPMC/OH/H20).
Cette étape est faite de façon séquentielle afin de permettre l'évaporation et
le
séchage des granulés.
A l'issue de l'étape de poudrage, une phase de séchage est effectuée afin de
faire circuler sur la masse de granulés de l'air chaud à environ 40 C pendant
environ 14 heures.
A l'issue de l'étape de séchage, le produit est tamisé de façon à sélectionner
les particules obtenues. Le mélange est ensuite replacé dans la cuve.
L'étape suivante est l'étape d'enrobage. Les solutions (ou suspensions)
contenant les agents d'enrobage sont placées successivement dans une cuve
basse pression sous agitation. La masse de granulés obtenue est alors placée
dans
la cuve d'un lit d'air fluidisé et les solutions d'enrobage sont alors
pulvérisées
successivement de façon continue sur les granulés. Des étapes de
séchage/enrobage peuvent également être réalisées.
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On utilise préférentiellement pour l'étape d'enrobage un appareil type lit
d'air
fluidisé (ou technologie apparentée) pour leur grande efficacité en terme
d'évaporation, ce qui permet de réduire considérablement les temps d'enrobage.
On peut être également amené à réaliser différents types d'enrobage ayant
chacun un rôle particulier, à savoir : consolidation, réalisation d'une couche
hydrophobe, coloration, amérisation, modification de la libération des
principes
actifs...
Par la suite, on peut ajouter aux granulés, dans un mélangeur, les additifs
tels
io que les édulcorants, les lubrifiants, les arômes et les colorants.
La dernière étape consiste à répartir les granulés dans les sachets
individuels
de conditionnement tels que des ampoules en plastique ou des sachets.
Les tableaux ci-après décrivent des exemples de granulés obtenus dans le
cadre de la présente invention.
Association Gliclazide / Métformine
(principes actifs utilisés dans le cadre du traitement du diabète)
FORMULATION N 1 FORMULATION N 2
mg % mg
Gliclazide 60,00 2,61 Gliclazide 60,00 2,61
Métformine 850,00 36,96 Métformine 850,00 36,96
Mannitol (support) 714,75 31,08 Mannitol (support) 973,50 42,33
Carbonate de Ca (support) 225,00 9,78
PVP/GLDB 170,25 7,40 PVP/GLDB 136,50 5,93
GLDB (gomme laque) 140,00 6,09 GLDB 140,00 6,09
Talc 140,00 6,09 Talc 140,00 6,09
Masse théorique 2300,00 100,00 Masse théorique 2300,00 100,00
Teneur théorique 395,65 Teneur théorique 395,65
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FORMULATION N 3 FORMULATION N 4
mg % mg
Gliclazide 60,00 2,61 Gliclazide 60,00 2,61
Métformine 850,00 36,96 Métformine 850,00 36,96
Neutres 425-500 (support) 714,75 31,08 Neutres 425-500 (support) 973,50 42,33
Carbonate de Ca (support) 225,00 9,78
PVP/GLDB 170,25 7,40 PVP/GLDB 136,50 5,93
GLDB 140,00 6,09 GLDB 140,00 6,09
Talc 140,00 6,09 Talc 140,00 6,09
Masse théorique 2300,00 100,00 Masse théorique 2300,00 100,00
Teneur théorique 395,65 Teneur théorique 395,65
s Association Carbamazipine / Valproate de sodium
(principes actifs utilisés comme antiépileptiques)
FORMULATION N 5 FORMULATION N 6
mg % mg
Carbamazipine 400,00 26,67 Carbamazipine 400,00 26,67
Valproate de Na 200,00 13,33 Valproate de Na 200,00 13,33
Mannitol (support) 336,51 22,43 Mannitol (support) 530,00 35,33
Carbonate de Ca (support) 168,25 11,22
PVP/GLDB 115,24 7,68 PVP/GLDB 90,00 6,00
GLDB 140,00 9,33 GLDB 140,00 9,33
Talc 140,00 9,33 Talc 140,00 9,33
Masse théorique 1500,00 100,00 Masse théorique 1500,00 100,00
Teneur théorique 400,00 Teneur théorique 400,00
CA 02743753 2011-05-13
WO 2010/055268 PCT/FR2009/052180
14
FORMULATION N 7 FORMULATION N 8
mg % mg %
Carbamazipine 400,00 26,67 Carbamazipine 400,00 26,67
Val roate de Na 200,00 13,33 Valproate de Na 200,00 13,33
Neutres 425-500 (support) 336,51 22,43 Neutres 425-500 (support) 530,00 35,33
Carbonate de Ca (support) 168,25 11,22
PVP/GLDB 115,24 7,68 PVP/GLDB 90,00 6,00
GLDB 140,00 9,33 GLDB 140,00 9,33
Talc 140,00 9,33 Talc 140,00 9,33
Masse théorique 1500,00 100,00 Masse théorique 1500,00 100,0(
Teneur théorique 400,00 Teneur théorique 400,00
Association simvastatine / aspirine
s (pour l'hypercholestérolémie)
FORMULATION N 9 FORMULATION N 10
mg % mq 0/0
Simvastatine 40,00 4,44 Simvastatine 40,00 4,44
Aspirine 160,00 17,78 Aspirine 160,00 17,78
Mannitol (support) 403,11 44,79 Mannitol (support) 634,89 70,54
Carbonate de Ca/ acide Carbonate de Ca/
citrique et/ou 201,56 22,39 acide citrique et/ou 0,00
ascorbique (support) ascorbique (support)
PVP/GLDB 60,23 6,69 PVP/GLDB 30,00 3,33
HPMC 17,55 1,95 HPMC 17,55 1,95
Talc 17,55 1,95 Talc 17,55 1,95
Masse théorique 900,00 100,00 Masse théorique 900,00 100,00
Teneur théorique 222,22 Teneur théorique 222,22
CA 02743753 2011-05-13
WO 2010/055268 PCT/FR2009/052180
FORMULATION N 11 FORMULATION N 12
mg % mg
Simvastatine 40,00 4,44 Simvastatine 40,00 4,44
Aspirine 160,00 17,78 Aspirine 160,00 17,78
Neutres 425-500 403,11 44,79 Neutres 425-500 634,89 70,54
(support) (support)
Carbonate de Ca/ Carbonate de Ca/
acide citrique et/ou 201,56 22,39 acide citrique et/ou 0,00
ascorbique (support) ascorbique (support)
PVP/GLDB 60,23 6,69 PVP/GLDB 30,00 3,33
HPMC 17,55 1,95 HPMC 17,55 1,95
Talc 17,55 1,95 Talc 17,55 1,95
Masse théorique 900,00 100,00 Masse théorique 900,00 100,00
Teneur théorique 222,22 Teneur théorique 222,22
Association clopidogrel / aspirine
5
FORMULATION N 13 FORMULATION N 14
mg /O mg
Clopidogrel Clopidogrel
h dro énosulfate 75,00 7,50 h dro énosulfate 75,00 7,50
Aspirine 160,00 16,00 Aspirine 160,00 16,00
Mannitol (support) 441,05 44,10 Mannitol (support) 694,64 69,46
Carbonate de Ca (support) 220,52 22,05 Carbonate de Ca (support) 0,00
PVP/GLDB 68,33 6,83 PVP/GLDB 35,25 3,53
HPMC 17,55 1,76 HPMC 17,55 1,76
Talc 17,55 1,76 Talc 17,55 1,76
Masse théorique 1000,00 100,00 Masse théorique 1000,00 100,00
Teneur théorique 235,00 Teneur théorique 235,00
CA 02743753 2011-05-13
WO 2010/055268 PCT/FR2009/052180
16
FORMULATION N 15 FORMULATION N 16
mg % mg %
Clopidogrel Clopidogrel
h dro énosulfate 75,00 7,50 h dro énosulfate 75,00 7,50
Aspirine 160,00 16,00 Aspirine 160,00 16,00
Neutres 425-500 (support) 441,05 44,10 Neutres 425-500 (support) 694,64 69,46
Carbonate de Ca (support) 220,52 22,05 Carbonate de Ca (support) 0,00
PVP/GLDB 68,33 6,83 PVP/GLDB 35,25 3,53
HPMC 17,55 1,76 HPMC 17,55 1,76
Talc 17,55 1,76 Talc 17,55 1,76
Masse théorique 1000,00 100,00 Masse théorique 1000,00 100,00
Teneur théorique 235,00 Teneur théorique 235,00
