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CA 02750089 2011-07-19
WO 2010/089475
PCT/FR2010/000080
-1-
NOUVEAU PROCEDE DE SYNTHESE DE L'IVABRADINE
ET DE SES SELS D'ADDITION
A UN ACIDE PHARMACEUTIQUEMENT ACCEPTABLE
La présente invention concerne un procédé de synthèse de l'ivabradine de
formule (I) :
CH30
OCH3
V-13 in*
(I)
CH30 1.1M OCH3
0
ou 3- {3- [ { [(7S)-3,4-diméthoxybicyclo [4 .2.0] octa-1,3 ,5-trién-7-
yliméthyl} (méthypamino]
propyl} -7,8-diméthoxy-1,3 ,4,5-tétrahydro -2H-3 -b enzazépin-2-one,
de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable et de ses
hydrates.
L'ivabradine, ainsi que ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement
acceptable, et plus
particulièrement son chlorhydrate, possèdent des propriétés pharmacologiques
et
thérapeutiques très intéressantes, notamment des propriétés bradycardisantes,
qui rendent ces
composés utiles dans le traitement ou la prévention des différentes situations
cliniques
d'ischémie myocardique telles que l'angine de poitrine, l'infarctus du
myocarde et les troubles
du rythme associés, ainsi que dans les différentes pathologies comportant des
troubles du
rythme, notamment supra-ventriculaires, et dans l'insuffisance cardiaque.
La préparation et l'utilisation en thérapeutique de l'ivabradine et de ses
sels d'addition à un
acide pharmaceutiquement acceptable, et plus particulièrement de son
chlorhydrate, ont été
décrits dans le brevet européen EP 0 534 859.
Ce brevet décrit la synthèse du chlorhydrate de l'ivabradine à partir du
composé de formule
(II) :
OCH3
(1)
CH3HN OCH3
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qui est dédoublé pour conduire au composé de formule (III) :
OCH3
(01)
CH3HN OCH3
qui est mis en réaction avec le composé de formule (1V):
CH 0
3 de(IV)
CH30
0
pour conduire au composé de formule (V) :
CH30 OCH3
cl-L3
I lia (V)
CH30 eh
OCH3
0
dont l'hydrogénation catalytique conduit à l'ivabradine, qui est alors
transformée en son
chlorhydrate.
L'inconvénient de cette voie de synthèse est de ne conduire à l'ivabradine
qu'avec un
rendement de 1%.
Compte-tenu de l'intérêt pharmaceutique de ce composé, il était important de
pouvoir y
accéder avec un procédé de synthèse performant, conduisant à l'ivabradine avec
un bon
rendement.
La présente invention concerne un procédé de synthèse du composé de formule
(VI) ou
ses sels ou hydrates, dans la forme racémique ou optiquement active :
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CH30
CH30 II OCH3
ACH3 ale
I
\(VI)
N----..------\./N
OCH3
0
dans laquelle A représente H2C-CH2 ou HC=CH,
caractérisé en ce que l'on soumet le composé de formule (VII), sous forme
racémique ou
optiquement active :
OCH3
1110 (Vil)
X
OCH3
dans laquelle X représente un atome d'halogène, un groupement mésylate ou un
groupement
tosylate,
à une réaction d'alkylation par le composé de formule (VIII) :
CH30
CH30 .
A
1 H
1\1Ncri3 (V111)
0
dans laquelle A est tel que défini précédemment,
en présence d'une base, et
dans un solvant organique
pour conduire au composé de formule (VI) qui est éventuellement transformé en
ses sels
ou ses hydrates.
Dans un mode de réalisation préféré de l'invention, le composé de formule
(VII) est sous
forme optiquement active, et plus particulièrement de configuration (S).
Dans le cas où A représente H2C-CH2, le produit de l'allcylation du composé de
formule (VII)
de configuration (S) par le composé de formule (VIII) est l'ivabradine de
formule (I) :
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PCT/FR2010/000080
-
CH30 OCH3
v--13 ime
cH3o OCH3
0
qui peut éventuellement être transformée en ses sels d'addition à un acide
pharmaceutiquement acceptable, choisi parmi les acides chlorhydrique,
bromhydrique,
sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique,
malonique,
succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique,
oxalique,
méthanesulfonique, benzènesulfonique et camphorique, et en ses hydrates.
Dans le cas où A représente HC=CH, le produit de l'alkylation du composé de
formule (VII)
de configuration (S) par le composé de formule (VIII) est le composé de
formule (V) :
CH30 OCH3
CH3
CH30 41Ik
OCH3 (V)
0
dont l'hydrogénation catalytique conduit à l'ivabradine de formule (I) :
CH30 OCH3
CH30 RO 41>
OCH3 (I)
0
qui peut éventuellement être transformée en ses sels d'addition à un acide
pharmaceutiquement acceptable, choisi parmi les acides chlorhydrique,
bromhydrique,
sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique,
malonique,
succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique,
oxalique,
méthanesulfonique, benzènesulfonique et camphorique, et en ses hydrates.
Dans un autre mode de réalisation préféré de l'invention, le composé de
formule (VII) est
sous forme racémique. La réaction d'alkylation du composé de formule (VII)
racémique par
le composé de formule (VIII) est alors suivie d'une étape de résolution
optique du composé
de formule (VI) obtenu.
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Dans le cas où A représente H2C-CH2, le produit obtenu après l'étape de
résolution optique du
composé de formule (VI) est l'ivabradine de formule (I) :
CH30
OCH3
V-I3
(1)
CH30 = OCH3
0
qui peut éventuellement être transformée en ses sels d'addition à un acide
pharmaceutiquement acceptable, choisi parmi les acides chlorhydrique,
bromhydrique,
sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique,
malonique,
succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique,
oxalique,
méthanesulfonique, benzènesulfonique et camphorique, et en ses hydrates.
Dans le cas où A représente HC=CH, le produit obtenu après l'étape de
résolution optique du
composé de formule (VI) est le composé de formule (V) :
CH30
OCH3
CH3
=
(V)
CH30 OCH3
0
dont l'hydrogénation catalytique conduit à l'ivabradine de formule (I) :
CH30
OCH3
(I)
CH30 411k
OCH3
0
qui peut éventuellement être transformée en ses sels d'addition à un acide
pharrnaceutiquement acceptable, choisi parmi les acides chlorhydrique,
bromhydrique,
sulfurique, phosphorique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique,
malonique,
succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique,
oxalique,
méthanesulfonique, benzènesulfonique et camphorique, et en ses hydrates.
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PCT/FR2010/000080
Parmi les bases pouvant être utilisées pour effectuer la réaction d'alkylation
du composé de
formule (VII) par le composé de formule (VIII), on peut citer à titre non
limitatif le carbonate
de potassium, le carbonate de sodium, le carbonate de césium,
l'hydrogénocarbonate de
potassium et l'hydrogénocarbonate de sodium.
La base préférentiellement utilisée pour effectuer la réaction d'alkylation du
composé de
formule (VII) par le composé de formule (VIII) est le carbonate de potassium.
Parmi les solvants pouvant être utilisés pour effectuer la réaction
d'alkylation du composé de
formule (VII) par le composé de formule (VIII), on peut citer à titre non
limitatif
l'acétonitrile, l'acétone ou la butan-2-one.
Le solvant préférentiellement utilisé pour effectuer la réaction d'alkylation
du composé de
formule (VII) par le composé de foimule (VIII) est l'acétonitrile.
Les composés de formule (Vila) dans leur forme racémique ou optiquement
active, cas
particuliers des composés de formule (VII) pour lesquels X représente un atome
d'halogène
ou un groupement mésylate, sont des produits nouveaux, utiles comme
intermédiaires de
synthèse dans l'industrie chimique ou pharmaceutique, notamment dans la
synthèse de
l'ivabradine, de ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable
et de ses
hydrates, et font à ce titre partie intégrante de la présente invention.
Les exemples ci-dessous illustrent l'invention.
Liste des abréviations utilisées :
DMF : N,N-diméthylformamide
IR : infrarouge
Les points de fusion (PF) ont été mesurés au banc Kôfler.
EXEMPLE 1: 7,8-Diméthoxy-343-(méthylamino)propy11-1,3,4,5-tétrahydro-2H-3-
benzazépin-2-one
Solubiliser 50 g (0,18 mole) de 3-(7,8-diméthoxy-2-oxo-1,2,4,5-tétrahydro-
benzo[d]azépin-3-
y1)-propionaldéhyde dans 625 mL de méthanol. Refroidir cette solution à 0 C.
Puis ajouter
62,5 mL (0,81 mole ; 4,5 équivalents) d'une solution aqueuse à 40 % de
méthylamine. Agiter
une heure à 0 C, puis ajouter 7,5 g (0,2 mole ; 1,1 équivalent) de NaBH4.
Agiter 30 minutes à
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0 C puis agiter 12 heures à température ambiante. Evaporer le méthanol. Le
résidu est repris
par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique (1 N), lavé à l'acétate
d'éthyle puis la phase
aqueuse est amenée à pH = 8 par ajout de soude à 20% et extraite au
dichlorométhane. La
phase organique est lavée à l'eau, séchée sur MgSO4, filtrée puis évaporée à
sec pour obtenir
52 g d'une huile.
Cette huile est purifiée par flash-chromatographie sur 1,5 kg de silice
(éluant :
dichlorométhane/éthanol/NH4OH 80/20/2). On obtient 42 g de produit attendu
sous la forme
d'un solide blanc.
Rendement = 80%
PF = 68-70 C
EXEMPLE 2: 7,8-Dimétb,oxy-343-(méthy1amino)propy114,3-dihydro4H-3-
benzazérdn-2-one
Stade 1: [3-(7,8-diméthoxy-2-oxo-1,2-dihydro-3H-3-benzazépin-3-
yl)propyl]méthyl
carbamate de tert-butyle
Mettre en suspension 1,7 g (7,8 mmoles) de 7,8-diméthoxy-1,3-dihydro-2H-3-
benzazépin-2-
one dans 35 mL de DMF puis ajouter 374 mg (9,35 mmoles, 1,2 équivalent)
d'hydrure de
sodium (suspension à 60% dans l'huile). On obtient une solution jaune pâle
limpide que l'on
agite une heure à 25 C. Puis on ajoute goutte à goutte 1,94 g (9,35 mmoles,
1,2 équivalent) de
(3-chloropropyl) methylcarbamate de tert-butyle en solution dans 10 mL de DMF.
On chauffe
à 50 C pendant une nuit puis on évapore à sec le solvant. Le résidu est repris
à l'eau et extrait
au dichlorométhane. La phase organique est séchée sur MgSO4, filtrée puis
évaporée à sec.
On obtient 4,2 g d'une huile qui est purifiée par flash-chromatographie sur
200g de silice
(éluant : dichlorométhane/acétate d'éthyle : 80/20). On obtient alors 2,3 g de
produit du titre
sous forme d'huile incolore.
Rendement = 77%
IR (pur) : v= 1685, 1659, 1155, 1102, 872, 770 cm-1.
Stade 2 : 7,8-diméthoxy-343 -(méthylamino)propyl] -1,3 -dihydro-2H-3-
benzazépin-2-one
Solubiliser dans 30 mL d'éthanol 1,9 g (4,86 mmoles) de produit obtenu au
stade 1 et ajouter
à cette solution 7 mL (24,3 mmoles, 5 équivalents) d' éthanol chlorhydrique
(3,5 N). Chauffer
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une nuit à 60 C et évaporer à sec le milieu réactionnel. Le résidu obtenu est
repris à l'eau, la
phase aqueuse est ensuite amenée à pH=8 par addition de soude à 20% et
extraite au
dichlorométhane. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur MgSO4,
filtrée puis
évaporée à sec. On obtient 1,1g de produit du titre sous forme d'une huile
incolore.
Rendement = 78%
IR (pur) : v= 3400, 1651, 1610, 1510, 856, 710 cm-1.
EXEMPLE 3 : (R,S)-7-(iodométhy1)-3,4-diméthoxybicyc1o[4.2.0]octa4,3,5-triène
Ajouter dans l'ordre sur 60 mL de dichlorométhane: 4,8 g de P(Ph)3 (18,5
mmoles; 1,2
équivalents), 1,2 g d'imidazole (18,5 mmoles; 1,2 équivalents), attendre
l'obtention d'une
solution limpide, puis ajouter 4,7 g d' iode (18,5 mmoles; 1,2 équivalents).
On observe la
formation d'un fin précipité d'iodhydrate d'imidazole. Puis sur ce mélange on
ajoute goutte à
goutte 3 g (15,4 mmoles) de (3,4-diméthoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trién-7-
yl)méthanol en
solution dans 15 mL de dichlorométhane, on observe une exothermie de 20 C
jusqu'à 28 C.
On laisse agiter 12 heures à température ambiante.
On filtre un insoluble, puis on évapore à sec pour obtenir 15g d'un résidu
sous forme d'huile.
Ce produit est purifié par flash-chromatographie sur 500 g de silice (éluant
dichlorométhane/cyclohexane : 80/20). On obtient 4 g de dérivé iodé sous forme
d'une huile
verte qui cristallise à température ambiante.
Rendement = 85%
PF = 55-60 C
EXEMPLE 4: (R,S)-(3,4-diméthoxybicyc1o[4.2.01octa-1,3,5-trién-7-y1) méthyl
méthanesulfenate
Solubiliser 4 g (20,6 mmoles) de (3,4-diméthoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-trién-
7-yl)méthanol
dans 50 mL de dichlorométhane. On refroidit à 0 C et on ajoute 4,3 mL (31,0
mmoles, 1,5
équivalent) de triéthylamine. Puis on coule goutte à goutte 1,9 mL de chlorure
de mésyle
(24,7 mmoles, 1,2 équivalent) en solution dans 10 mL de dichlorométhane. On
agite une nuit
à température ambiante. La phase organique est lavée par une solution aqueuse
d'HC1 (1N)
puis par de l'eau, séchée sur MgSO4., filtrée et évaporée à sec pour obtenir
4,7 g de produit du
titre sous forme d'un solide beige.
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Rendement = 84%
PF 98-100 C
EXEMPLE 5: (R,S)-3-(3-{[(3,4-diméthoxybieyelo[4.2.0]oeta-1,3,5-trién-7-
yl)méthyll(méthyl)aminolpropy1)-7,8-diniéthoxy-1,3,4,5-tétrahydro-211-
3-benzazépin-2-one
On solubilise 1 g (3,28 mmoles) de 7-(iodométhyl)-3,4-
diméthoxybicyclo[4.2.0]octa-1,3,5-
triène dans 20 mL d'acétonitrile. On ajoute 907 mg ( 2 équivalents) de K2CO3
et 959 mg
(3,28 mmoles) de 7,8-diméthoxy-3 -(méthylamino)propyl] -1,3 ,4,5-tétrahydro -
2H-3 -
benzazépin-2-one. Ce milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 4 heures.
On refroidit, filtre un insoluble puis on évapore à sec pour obtenir 2 g d'une
huile qui est
purifiée par flash-chromatographie sur 100 g de silice (éluant =
dichlorométhane/éthanol/NH4OH : 90/10/1). On obtient 780 mg de produit attendu
sous
forme d'une huile incolore qui cristallise à température ambiante.
Rendement = 51%
PF = 98-100 C
Méthode alternative
On solubilise 1 g (3,67 mmoles) de (R, S)-(3,4-diméthoxybicyclo[4.2.0]octa-
1,3,5-trién-7-y1)
méthyl méthanesulfonate obtenu à l'exemple 4 dans 20 mL d'acétonitrile. On
ajoute 1 g (
7,34 mmoles, 2 équivalents) de K2CO3 et 1,07 g (3,67 mmoles) de 7,8-diméthoxy-
3-(3-
méthylamino-propy1-1,3,4,5-tétrahydro-benzo[d]azépin-2-one. Ce milieu
réactionnel est
chauffé à reflux pendant 48 heures. On refroidit, filtre un insoluble puis on
évapore à sec pour
obtenir 1,8 g d'une huile qui est purifiée par flash-chromatographie d'abord
sur 100 g de
silice (éluant = dichlorométhane/éthanol/NH4OH : 90/10/1) puis sur 100 g de
silice (éluant =
dichlorométhane/éthanol/NH4OH : 95/5/0,5) pour obtenir le produit du titre.
EXEMPLE 6: Chlorhydrate du 3- {3- [{[(7S)-3,4-diméthoxybieyelo [4.2.01oeta-
1,3,5-
trién-7-yl] m éthyl} (ni éthyl)amino] propy1}-7,8-dim éthoxy-1,3,4,5-
tétrahydro-2H-3-benzazépin-2-one (résolution optique)
2,1 g du composé racémique obtenu à l'exemple 5 sont séparés sur une colonne
de 60 cm x 60
mm packée avec 2,1 kg de phase Chiralpak AD (granulométrie 20 p,m). L'éluant
utilisé est
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un mélange éthanol / acétonitrile / diéthylamine (10 / 90 0,1 en volume) à un
débit de 50 mL
/ min. Le détecteur ultra-violet associé est utilisé à une longueur d'onde de
280 nm.
On obtient 0,95g de l'énantiomère de configuration (R) sous forme de meringue
blanche puis
0,95g de l'énantiomère de configuration (S) également sous forme de meringue
blanche.
Le chlorhydrate de l'énantiomère de configuration (S) est ensuite obtenu en
suivant le mode
opératoire décrit dans le brevet EP 0 534 859 (Exemple 2, stade E).
EXEMPLE 7 3-134[(3,4-diméthoxybicyclo[4.2.01octa-1,3,5-trién-7-
yOméthA(méthyDanainolpropy117,8-diméthoxy-1,3-dihydro-211-3-
benzazépin-2-one
On solubilise 1 g (3,28 mmoles) de 7-(iodométhyl)-3,4-diméthoxy[4.2.0]octa-
1,3,5-triène
dans 20 mL d'acétonitrile. On ajoute 907 mg (2 équivalents) de K2CO3 et 952 mg
(3,28
mmoles) de 7,8-diméthoxy-3 [3-(méthylamino)propyl] 1,3 -dihydro-2H-3-
benzazépin-2-one.
Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 4 heures. On refroidit,
filtre un insoluble
puis évapore à sec pour obtenir 2 g d'une huile qui est purifiée par flash-
chromatographie sur
100 g de silice (éluant : dichlorométhane/éthanol/NH4OH : 90/10/1). On obtient
700 mg de
produit du titre sous forme d'une huile.
Rendement = 47%
IR (pur): v = 1656, 1607, 1511, 1273, 1206, 1101, 836, 760 cm-1.
Méthode alternative
On solubilise 1 g (3,67 mmoles) de (3,4-diméthoxy [4.2.0] octa-1,3,5-trién-7-
yl)méthyl
méthanesulfonate dans 20 mL d'acétonitrile. On ajoute 1 g ( 7,34 mmoles, 2
équivalents) de
K2C 03 et 1,06 g (3,67 mmoles) de (7,8-diméthoxy-343-(méthylamino)propyl]1,3-
dihydro-
2H-3-benzazépin-2-one. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 12
heures. On
refroidit, filtre un insoluble puis on évapore à sec pour obtenir 1,9 g d'une
huile qui est
purifiée par flash-chromatographie d'abord sur 100 g de silice (éluant:
dichlorométhane/éthanol/NH4OH : 90/10/1). puis sur 100 g de silice (éluant:
dichlorométhane/éthanol/NH4OH : 95/5/0,5) pour obtenir le produit du titre.
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EXEMPLE 8: Chlorhydrate du 3-{34{[(78)-3,4-dimétb,oxybleyelo[4.2.0joeta-1,3,5-
trién-7-yllméthyll(méthypaminolpropyl}-7,8-diméthoxy-1,3,4,5-
tétrahydro-2H-3-benzazépin-2-one
1,4 g du composé racémique obtenu à l'exemple 7 sont séparés sur une colonne
de 60 cm x 60
min packée avec 3 kg de phase Chiralpak T101 (granulométrie 20 pn). L'éluant
utilisé est
un mélange éthanol/acétonitrile/diéthylamine (10/90/0,1 en volume) à un débit
de 100
mL/min. Le détecteur ultra-violet associé est utilisé à une longueur d'onde de
280 mn.
On obtient 0,56 g de l'énantiomère de configuration (R) sous forme d'une huile
incolore puis
0,62 g de l'énantiomère de configuration (S) également sous forme d'une huile
incolore.
Le composé de configuration (S) est ensuite hydrogéné en suivant le mode
opératoire décrit
dans le brevet EP 0 534 859 (Exemple 1, stade D). Le chlorhydrate du composé
obtenu est
préparé en suivant le mode opératoire décrit dans le brevet EP 0 534 859
(Exemple 2, stade
E).
EXEMPLE 9: Chlorhydrate du 343-[{M)-3,4-diméthoxybieye1o[4.2.0joeta-1,3,5-
trién-7-yliniéthyll(méthyDaminolgropyll-7,8-diméthoxy-1,3,4,5-tétrahydro-2H-3-
benzazépin-2-one
En opérant comme à l'exemple 5 à partir de (75)-(iodométhyl)-3,4-
diméthoxybicyclo [4.2.0] o cta-1,3,5 -triène (ou de (75)-(3,4-diméthoxybicyclo
[4.2.0] octa-1,3,5-
trién-7-y1) méthyl méthanesulfonate) et de 7,8-diméthoxy-343-
(méthylamino)propyll -1,3,4,5-
tétrahydro-2H-3-benzazépin-2-one, on obtient l'ivabradine base qui est ensuite
transformée en
son chlorhydrate en suivant le mode opératoire décrit dans le brevet EP 0 534
859 (Exemple
2, stade E).
EXEMPLE 10: Chlorhydrate du 3-0-[{[(78)-3,4-diméthoxybieyelo[4.2.01oeta-1,3,5-
trién-7-yllméthyll(méthyl)amiuo]progy1}-7,8-diméthoxy-1,3,4,5-
tétrahydro-2H-3-benzazépin-2-one
En opérant comme à l'exemple 7 à partir de (78)-(iodométhyl)-3,4-
diméthoxybicyclo [4.2.0] o cta-1,3 ,5-triène (ou de ( -(3 ,4-diméthoxybicyclo
[4.2 .0] o cta-1,3,5-
trién-7-y1) méthyl méthanesulfonate) et de 7,8-diméthoxy-343-
(méthylamino)propy1]-1,3-
dihydro-2H-3-benzazépin-2-one, on obtient un composé qui est hydrogéné en
suivant le mode
opératoire décrit dans le brevet EP 0 534 859 (Exemple 1, stade D) pour
conduire à
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WO 2010/089475 -12-
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l'ivabradine base, qui est ensuite transformée en son chlorhydrate en suivant
le mode
opératoire décrit dans le brevet EP 0 534 859 (Exemple 2, stade E).
