Note: Descriptions are shown in the official language in which they were submitted.
CA 02751863 2011-08-08
WO 2010/092286 PCT/FR2010/050203
1
DERIVES DE N-[(2-AZA-BICYCLO[2.1.1]HEX-1-YL)-ARYL-METHYL]-BENZAMIDE,
LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE.
La présente invention se rapporte à des dérivés de N-[(2-aza-bicyclo[2.2.1]hex-
1-yl)-
aryl-méthyl]-benzamide, à leur préparation et leur application en
thérapeutique, dans
le traitement ou la prévention de maladies impliquant les transporteurs de la
glycine
Glyt1.
Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I)
R1
N (I)
HN O
/ R2
dans laquelle :
- R représente un atome d'hydrogène ou un groupe choisi parmi les groupes (C,-
C6)alkyle, (C3-C7)-cycloalkyle, ces groupes éventuellement substitués par un
ou
plusieurs groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'atome de
fluor, les
groupes (C3-C7)-cycloalkyle, (C2-C4)alcényle, phényl, (C1-C6)alcoxy, hydroxy ;
le
groupe phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes (C,-
C6)alcoxy ;
- R, représente un groupe phényle ou naphtyle, éventuellement substitué par un
ou
plusieurs substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes
d'halogène, les groupes (C,-C6)alkyle, (C,-C6)alcoxy, halo-(C,-C6)alkyle,
NR4R5,
NR3C(O)OR4, NR3SO2R4, NR3C(O)R6, hydroxy, halo-(C,-C6)alcoxy, (C,-C6)alkyle-
thio,
(C,-C6)alkyle-SO2, phényle ou hétéroaryle, le groupe phényle étant
éventuellement
substitué par un ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi les
atomes
d'halogène, les groupes (C,-C6)alkyle, (C,-C6)alcoxy, halo-(C,-C6)alkyle,
NR4R5,
NR3C(O)OR4, NR3SO2R4, NR3C(O)R6, hydroxy, halo-(C,-C6)alcoxy, (C,-C6)alkyle-
thio,
(C,-C6)alkyle-SO2, le groupe hétéroaryle étant éventuellement substitué par ou
CA 02751863 2011-08-08
WO 2010/092286 PCT/FR2010/050203
2
plusieurs substituants choisis indépendamment parmi les atomes d'halogène, les
groupes (C,-C6)alkyle, (C,-C6)alcoxy, halo-(C,-C6)alkyle ou NR4R5;
- R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome
d'hydrogène, les
atomes d'halogène, les groupes (C,-C6)alkyle, (C3-C7)cycloalkyle, (C3-C7)-
cycloalkyl-
(C,-C3)alkyle, halo-(C,-C6)alkyle, (C,-C6)alcoxy, NR4R5, phényle, hétéroaryle,
cyano,
acétyle, (C1-C6)thioalkyle, (C1-C6)alkylsulfonyle, carboxy ou (C1-
C6)alcoxycarbonyle ;
le groupe phényle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs
substituants
choisis indépendamment parmi les atomes d'halogène, les groupes (C,-C6)alkyle,
(Ci-
C6)alcoxy, halo-(C,-C6)alkyle, NR4R5, NR3C(O)OR4, NR3SO2R4, NR3C(O)R6,
hydroxy,
halo-(C,-C6)alcoxy, (C,-C6)alkyle-thio, (C,-C6)alkyle-S02 ; le groupe
hétéroaryle étant
éventuellement substitué par ou plusieurs substituants choisis indépendamment
parmi les atomes d'halogène, les groupes (C,-C6)alkyle, (C,-C6)alcoxy, halo-
(C,-
C6)alkyle, NR4R5;
- R3, R4 et R5 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome
d'hydrogène ou
un groupe (C1-C6)alkyle ;
- R6 représente un groupe (C,-C6)alkyle ;
- R4 et R5 peuvent former ensemble, avec l'atome d'azote qui les portent, un
cycle
choisi parmi les cycles azétidine, pyrrolidine, pipéridine, morpholine,
thiomorpholine,
pipérazine, azépine, éventuellement substitué par un groupe (C,-C6)alkyle ;
- R3 et R4 peuvent former ensemble, avec les atomes qui les portent, un cycle
à 5 ou 6
chaînons ;
- R3 et R6 peuvent former ensemble, avec les atomes qui les portent, un cycle
à 5 ou 6
chaînons ;
à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
Les composés de formule (I) comportent un atome de carbone asymétrique. Ils
peuvent donc exister sous forme d'énantiomères. Ces énantiomères y compris les
mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels
d'addition à
des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention.
Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement
acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple, pour la
purification ou
l'isolement des composés de formule (I) font également partie de l'invention.
CA 02751863 2011-08-08
WO 2010/092286 PCT/FR2010/050203
3
Dans le cadre de l'invention, on entend par :
- Ct_CZ où t et z peuvent prendre les valeurs de 1 à 6, une chaîne carbonée
pouvant
avoir de t à z atomes de carbone, par exemple Cl-C6 une chaîne carbonée qui
peut
avoir de 1 à 6 atomes de carbone ;
- alkyle, un groupe aliphatique saturé, linéaire ou ramifié ; par exemple un
groupe
(C,_C6)alkyle représente une chaîne carbonée de 1 à 6 atomes de carbone,
linéaire
ou ramifiée, par exemple un méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle,
isobutyle,
tertbutyle, pentyle, hexyle ;
- alcényle, un groupe aliphatique mono- ou poly-insaturé, linéaire ou ramifié,
comprenant par exemple une ou deux insaturations éthyléniques,
- alkylène, un groupe alkyle divalent saturé, linéaire ou ramifié, par exemple
un
groupe C,_6-alkylène représente une chaîne carbonée divalente de 1 à 6 atomes
de carbone, linéaire ou ramifiée, par exemple un méthylène, éthylène, 1-
méthyléthylène, propylène,
- amino, un groupe NH2,
- alcoxy, un groupe -0-alkyle,
- acétyle, un groupe -C(O)-,
- cyano, un groupe -CN,
- hydroxy, un groupe -OH,
- atome d'halogène, un fluor, un chlore, un brome ou un iode,
- haloalkyle, un groupe alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été
substitués par un halogène. A titre d'exemple, on peut citer les groupes
trifluorométhyle, trifluoro-éthyle pentafluoro-éthyle,
- hétéroaryle, un groupe monocyclique aromatique à 5 ou 6 chaînons comprenant
de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre. A titre
d'exemple de groupe hétéroaryle, on peut citer les groupes pyrrole, furane,
thiophène, pyrazole, imidazole, triazole, tétrazole, oxazole, isoxazole,
oxadiazole,
thiazole, isothiazole, thiadiazole, pyridine, pyrimidine, pyrazine,
pyridazine, triazine.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un premier
groupe
de composés est constitué par les composés pour lesquels R représente un atome
d'hydrogène ou un groupe (C,-C6)alkyle, éventuellement substitué par un ou
plusieurs
groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'atome de fluor, (C2-
C4)alcényle, hydroxy, (C3-C,)-cycloalkyle ou phényle ;
R,, R2, R3, R4, R5 et R6 étant tels que définis ci-dessus.
CA 02751863 2011-08-08
WO 2010/092286 PCT/FR2010/050203
4
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un deuxième
groupe
de composés est constitué par les composés pour lesquels R représente un atome
d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle, propyle, isobutyle, allyle, le ou
les groupes
méthyle, éthyle, isobutyle étant éventuellement substitués par un ou plusieurs
groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'atome de fluor, le
groupe
hydroxy, un groupe cyclopropyle ou phényle ;
R,, R2, R3, R4, R5 et R6 étant tels que définis ci-dessus.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un troisième
groupe
de composés est constitué par les composés pour lesquels R, représente un
groupe
phényle ou naphtyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes
d'halogène
ou groupes (C,-C6)-alkyle, (C,-C6)alcoxy, halo-(C,-C6)alkyle, NR4R5 ou hydroxy
;
R, R2, R3, R4, et R5 étant tels que définis ci-dessus.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un quatrième
groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels R, représente
un
groupe phényle ou naphtyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs
atomes
d'halogène ou groupes méthyle, méthoxy, trifluorométhyle, NH2ou hydroxy ;
R, R2 R4 et R5, étant tels que définis ci-dessus.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un cinquième
groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels R2 représente
un
ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes
d'halogène,
les groupes NR4R5, (C,-C6)alcoxy, halo-(C,-C6)alkyle, (C,-C6)alkyl-thio, (C,-
C6)alkyl-
S02;
R, R,, R3, R4, R5 et R6 étant tels que définis ci-dessus.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un sixième
groupe
de composés est constitué par les composés pour lesquels R2 représente un ou
plusieurs substituants choisis parmi l'atome d'hydrogène, les atomes
d'halogène, les
groupes méthyle, éthyle, NH2, méthoxy, trifluorométhyle, méthanesulfanyle,
éthanesulfonyle,
R, R,, R3, R4, R5 et R6 étant tels que définis ci-dessus.
CA 02751863 2011-08-08
WO 2010/092286 PCT/FR2010/050203
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un septième
groupe
de composés est constitué par les composés pour lesquels :
- R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle, propyle,
isobutyle, allyle, le ou les groupes méthyle, éthyle, isobutyle étant
éventuellement
5 substitués par un ou plusieurs groupes choisis indépendamment l'un de
l'autre parmi
l'atome de fluor, les groupes hydroxy, cyclopropyle ou phényle ;
- R, représente un groupe phényle ou naphtyle, éventuellement substitué par un
ou
plusieurs atomes d'halogène ou groupes méthyle, méthoxy, trifluorométhyle, NH2
ou
hydroxy;
- R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome
d'hydrogène, les
atomes d'halogène, les groupes méthyle, éthyle, NH2, méthoxy,
trifluorométhyle,
méthanesulfanyle, éthanesulfonyle,
et leurs sels d'addition à un acide.
Les combinaisons des groupes un à sept ci-dessous tels que définis ci-dessus
font
également partie de l'invention.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, on peut
notamment
citer les composés suivants :
N-[(4-Amino-phényl)-(2-aza-bicyclo[2.1.1 ]hex-1-yl)-méthyl]-(2-chloro-3-
trifluorométhyl)-benzamide et son chlorhydrate ;
N-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1 ]hex-1-yl)-m-tolyl-méthyl]-(2-chloro-3-
trifluorométhyl)-
benzamide et son chlorhydrate ;
N-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1 ]hex-1-yl)-(3-méthoxy-phényl)-méthyl]-(2-chloro-3-
trifluorométhyl)-benzamide et son chlorhydrate ;
N-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1 ]hex-1-yl)-(3-trifluorométhyl-phényl)-méthyl]-(2-
chloro-3-
trifluorométhyl)-benzamide et son chlorhydrate ;
N-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1 ]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(2-chloro-3-trifluorométhyl)-
benzamide ;
2-Amino-N-[(2-aza-bicyclo[2. 1. 1 ]hex-1 -yl)-phényl-méthyl]-(5-bromo-4-
chloro)-
benzamide;
N-[(2-Aza-bicyclo[2. 1. 1 ]hex-1 -yl)-phényl-méthyl]-(2-méthyl-3-
trifluorométhyl)-
benzamide;
N-[(2-Aza-bicyclo[2. 1. 1 ]hex-1 -yl)-phényl-méthyl]-(2,6-dichloro-3-
trifluorométhyl)-
benzamide ;
CA 02751863 2011-08-08
WO 2010/092286 PCT/FR2010/050203
6
N-[(2-Aza-bicyclo[2. 1. 1 ]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(2-chloro-5-
trifluorométhyl)-
benzamide ; et son chlorhydrate ;
N-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1 ]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(2-chloro-6-fluoro-3-méthyl)-
benzamide ;
N-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1 ]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(2-chloro-5-méthylsulfanyl)-
benzamide ;
N-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1 ]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(2-chloro-3-méthyl)-
benzamide et
son chlorhydrate ;
(-) N-[(2-Aza-bicyclo[2. 1.1 ]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(2-chloro-3-
trifluorométhyl)-
benzamide et son chlorhydrate ;
(+) N-[(2-Aza-bicyclo[2. 1. 1 ]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(2-chloro-3-
trifluorométhyl)-
benzamide et son chlorhydrate ;
N-[(2-Aza-bicyclo[2. 1. 1 ]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(4-chloro-5-éthanesulfonyl-
2-
méthoxy)-benzamide et son chlorhydrate ;
N-[(2-Aza-bicyclo[2. 1. 1 ]hex-1 -yl)-(4-fluoro-phényl)-méthyl]-(2-chloro-3-
trifluorométhyl)-
benzamide;
N-[(2-Aza-bicyclo[2. 1. 1 ]hex-1-yl)-naphthalèn-2-yl-méthyl]-(2-chloro-3-
trifluorométhyl)-
benzamide et son chlorhydrate ;
2-Chloro-N-{phényl-[2-méthyl-2-aza-bicyclo[2.1.1 ]hex-1-yl]-méthyl}-(3-
trifluorométhyl-
benzamide) et son chlorhydrate ;
2-Chloro-N-[(2-éthyl-2-aza-bicyclo[2. 1. 1 ]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(3-
trifluorométhyl)-
benzamide et son chlorhydrate ;
N-[(2-Allyl-2-aza-bicyclo[2. 1. 1 ]hex-1 -yl)-phényl-méthyl]-(2-amino-5-bromo-
4-chloro)-
benzamide;
(2-Amino-5-bromo-4-chloro)-N-[phényl-(2-propyl-2-aza-bicyclo[2. 1. 1 ]hex-1-
yl)-méthyl]-
benzamide et son chlorhydrate ;
(2,6-Dichloro)-N-{[2-(2-hydroxy-2-méthyl-propyl)-2-aza-bicyclo[2.1.1 ]hex-1 -
yl]-phényl-
méthyl}-(3-trifluorométhyl)-benzam ide et son chlorhydrate ;
2,6-Dichloro-N-{phényl-[2-(2,2,2-trifluoro-éthyl)-2-aza-bicyclo[2.1.1 ]hex-1-
yl]-méthyl}-
(3-trifluorométhyl)-benzamide ;
N-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1 ]hex-1-yl)-(3-hydroxy-phényl)-méthyl]-(2-chloro-3-
trifluorométhyl)-benzamide et son chlorhydrate ;
2-Chloro-N-[(2-cyclopropylméthyl-2-aza-bicyclo[2.1.1 ]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-
(3-
trifluorométhyl)-benzamide et son chlorhydrate :
CA 02751863 2011-08-08
WO 2010/092286 PCT/FR2010/050203
7
(+)2-Chloro-N-[(2-éthyl-2-aza-bicyclo[2. 1. 1 ]hex-1 -yl)-phényl-méthyl]-(3-
trifluorométhyl)-benzamide et son chlorhydrate ;
N-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1 ]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(2,6-diméthyl)-benzamide et
son
chlorhydrate ;
N-[(2-Aza-bicyclo[2. 1. 1 ]hex-1 -yl)-phényl-méthyl]-(2-éthyl)-benzam ide et
son
chlorhydrate ;
N-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1 ]hex-1-yl)-m-tolyl-méthyl]-(2,6-dichloro-3-
trifluorométhyl)-
benzamide et son chlorhydrate ;
N-[(2-Ethyl-2-aza-bicyclo[2.1.1 ]hex-1-yl)-phényl-méthyl]- (2,6-diméthyl)-
benzamide et
son chlorhydrate ;
2-Ethyl-N-[(2-éthyl-2-aza-bicyclo[2.1.1 ]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-benzamide et
son
chlorhydrate ;
N-[(2-Aza-bicyclo[2.1.1 ]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(6-chloro-2-méthyl-3-
trifluorométhyl)-
benzamide et son chlorhydrate ;
N-[(2-Benzyl-aza-bicyclo[2.1.1 ]hex-1 -yl)-phényl-méthyl]-(2-chloro-3-
trifluorométhyl)-
benzamide et son chlorhydrate ;
Les composés de l'invention présentent une activité particulière comme
inhibiteurs
des transporteurs de la glycine Glyt1, notamment un profil d'activité et de
sécurité
améliorés.
Les composés de formule générale (I), peuvent être préparés par un procédé
illustré
par le schéma 1 qui suit.
CA 02751863 2011-08-08
WO 2010/092286 PCT/FR2010/050203
8
SCHEMA 1
Y--e-, O
(III)
Ri R2
NHR 2 (I)
(II)
On effectue un couplage d'une diamine de formule générale (II), dans laquelle
R et R,
sont tels que définis ci-dessus notamment quand R représente un atome
d'hydrogène, un groupe allyle ou phénylméthyle, avec un acide activé, par
exemple
via un anhydride mixte ou un chlorure d'acide de formule générale (III) dans
laquelle
Y représente un groupe partant dérivé par exemple de benzotriazole, d'acylurée
ou
un atome d'halogène et R2 est tel que défini ci-dessus, en utilisant les
méthodes
connues de l'Homme du métier.
Les composés de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome
d'hydrogène peuvent être aussi préparés à partir de composés de formule
générale
(I) dans laquelle R représente :
- soit un groupe phénylméthyle en déprotégeant l'azote par hydrogénolyse,
- soit un groupe alcényle, de préférence allyle, en déprotégeant l'azote, par
exemple
par un complexe du palladium zéro selon les méthodes connues de l'Homme du
métier.
Les composés de formule générale (I) dans laquelle R est différent de l'atome
d'hydrogène, peuvent être aussi préparés à partir de composés de formule
générale
(I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, soit par alkylation dudit
composé de formule générale (I) avec un halogénure ou mésylate du type RX,
dans
lequel R est tel que défini ci-dessus et X est mésylate ou halogène, en
présence
d'une base minérale, par exemple le carbonate de potassium dans l'acétonitrile
; soit
par une réaction de type Eschweiler-Clarke ou une amination réductrice avec un
aldéhyde ou une cétone appropriés selon les méthodes connues de l'Homme du
métier ; soit avec un dérivé époxyde approprié, selon les méthodes connues de
l'Homme du métier.
CA 02751863 2011-08-08
WO 2010/092286 PCT/FR2010/050203
9
Les composés de formule générale (I) dans lequel le groupe R, est un groupe
phényle substitué par un hydroxy peuvent être obtenus à partir du composé
correspondant de formule générale (I) substitué par un méthoxy, en utilisant
les
méthodes connues de l'Homme du métier.
La diamine de formule générale (11) peut être préparée par des procédés
illustrés par
les schémas 2 pour l'amine (Ila) et 3 pour l'amine (IIb) et (IIc) qui suivent
:
SCHEMA2
O CH3 O O
oJ
N N~ H N~
er-,
O O~O 0O
\ (VI)
(IV) (V)
N"NOPh R RiLi O
R~ eNr 1 (VIII) N
N N
\ ~O
CH2
(X) CH2 CH2
(IX) (VII)
Ri
NH2
e -1
N
CH2
(Ila)
CA 02751863 2011-08-08
WO 2010/092286 PCT/FR2010/050203
L'ester (IV) est transformé en amide (V) en chauffant le complexe
triméthylaluminium
et l'amine appropriée, telle que la morpholine, au reflux d'un solvant tel que
le toluène.
L'amine (V) peut-être déprotégée pour obtenir le composé (VI) en utilisant un
lithien
5 de type phényllithium dans un solvant tel que le tétrahydrofurane à basse
température, par exemple à -70 C. On procède ensuite à une N-allylation au
moyen
du bromure d'allyle en présence d'une base telle que le carbonate de
potassium,
dans un solvant tel que l'acétonitrile à température ambiante, pour obtenir le
composé
(VII). On fait réagir l'amide morpholinique de formule (VII) avec l'aromatique
lithié de
10 formule générale (VIII), dans laquelle R1 est tel que défini ci-dessus,
dans un solvant
éthéré tel que l'éther ou le tétrahydrofurane, à basse température. On obtient
ainsi
une cétone de formule générale (IX) que l'on fait réagir avec le chlorhydrate
de la O-
benzylhydroxylamine, au reflux de la pyridine, pour obtenir un mélange d'oxime
Z/E
de formule générale (X).
L'oxime (X) est ensuite réduite au reflux de l'éther par l'hydrure double
d'aluminium et
de lithium, pour fournir la diamine de formule générale (Ila).
SCHEMA3
CN R1
R1
eNr
R1 Li eNr NH2
NH2 30 _' eNr
(VIII) H
(Ilc)
(XI) (Ilb)
Selon le schéma 3, on fait réagir un nitrile de formule (XI), avec
l'aromatique lithié de
formule générale (VIII), dans laquelle R1 est tel que défini ci-dessus, dans
un solvant
éthéré tel que le tétrahydrofurane ou l'éther, à basse température, par
exemple -70 C.
On obtient ainsi une imine qui est réduite avec un réducteur tel que le
borohydrure de
sodium dans un solvant protique tel que le méthanol, pour donner l'amine de
formule
générale (Ilb). L'amine (Ilb) peut être débenzylée par hydrogénation en
présence de
catalyseur au palladium pour fournir l'amine déprotégée (Ilc).
CA 02751863 2011-08-08
WO 2010/092286 PCT/FR2010/050203
11
Par ailleurs les composés chiraux de formule générale (I) correspondants aux
énantiomères S ou R peuvent être obtenus par séparation des composés
racémiques
par chromatographie liquide à haute performance (CLHP) sur colonne chirale, ou
pourraient être obtenus par dédoublement de l'amine racémique de formule
générale
(11) par utilisation d'un acide chiral, tel que l'acide dibenzoyl-tartrique ou
par la
recristallisation fractionnée et préférentielle d'un sel diastéréoisomérique.
L'ester de formule (IV) est préparé selon une méthode décrite dans J. Org.
Chem.,
2003, 9348-9355.
Le nitrile de formule (XI) est préparé selon une méthode décrite dans
Tetrahedron :
Asymmetry, 2006 (17), 252-258.
Les dérivés lithiés de formule générale (VIII) peuvent être préparés selon des
méthodes connues de l'Homme du métier.
Les acides et chlorures d'acide de formule générale (III) sont disponibles
dans le
commerce ou préparés par analogie à des méthodes connues de l'Homme du métier.
Les exemples qui vont suivre illustrent la préparation de quelques composés de
l'invention. Dans ces exemples :
- Les microanalyses élémentaires, les spectres I.R. et R.M.N. et la CLHP sur
colonne
chirale confirment les structures et les puretés énantiomériques des composés
obtenus,
- Pour les descriptions RMN, "m" signifie multiplet, "s" singulet, "t"
triplet, "d" doublet,
"q" quadruplet, dxd signifie double doublet, txt signifie triple triplet, dxt
double triplet,
etc.
- Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples
correspondent à ceux de la 1 ère colonne des tableaux 1 et 2,
- "décomp." signifie "décomposition",
- Les chiffres romains entre parenthèses correspondent aux formules générales
correspondantes qui sont indiquées dans les schémas de synthèse,
- La nomenclature employée est la nomenclature suivant les recommandations
IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry).
Dans les noms des composés, le tiret "-" fait partie du mot, et le tiret "-"
ne sert que
pour la coupure en fin de ligne ; il est à supprimer en l'absence de coupure,
et ne doit
être remplacé ni par un tiret normal ni par un espace.
CA 02751863 2011-08-08
WO 2010/092286 PCT/FR2010/050203
12
Exemple 1 (composé n 9) : Chlorhydrate de N-[(2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-
phényl-
méthyl]-(2-chloro-5-trifluorométhyl)benzamide (1:1).
1.1 (2-Benzoyl-2-aza-bicyclo[2.1.llhex-1-yl)-morpholin-4-yl-méthanone (composé
de
formule V).
Dans un tricol de 500 ml sous argon, on additionne goutte à goutte 10 ml de
morpholine (115 mmoles) à une solution de 29 ml de triméthylaluminium 2N (58
mmoles) dans 200 ml de toluène anhydre et on chauffe à 60 C pendant 15
minutes.
Une solution de 20 g d'ester éthylique de l'acide 2-benzoyl-2-aza-
bicyclo[2.1.1]hexane-1-carboxylique (77,1 mmoles) dans 190 ml de toluène
anhydre
est canulée dans le milieu réactionnel, qui est ensuite chauffé une nuit au
reflux.
Après refroidissement, on hydrolyse précautionneusement avec 60 ml d'eau en
agitant. Le précipité formé est filtré sur Célite puis rincé au
dichlorométhane. Le
filtrat est évaporé sous pression réduite.
Le résidu obtenu est trituré dans l'éther. On obtient ainsi 18,35 g de 2-
benzoyl-2-aza-
bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-morpholin-4-yl-méthanone de formule générale (V) sous
forme
d'un solide beige foncé.
RMN'H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,69 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,56-7,45 (m, 3H), 3,76
(d, J = 7,7 Hz, 1 H), 3,64-3,26 (m, 9H), 2,73 (t, J = 2,7 Hz, 1 H), 2,10 (m,
2H), 1,97 (m,
1 H), 1,52 (m, 1 H).
PF: 176-177 C
1.2. (2-Aza-bicyclo[2.1.llhex-1-yl)-morpholin-4-VI-méthanone (composé de
formule
VI).
Dans un tricol de 1L sous argon, on place 10 g de 2-benzoyl-2-aza-
bicyclo[2.1.1]hex-
1-yl)-morpholin-4-yl-méthanone (V) (33,3 mmoles) dans 400 ml de
tétrahydrofurane
anhydre à -70 C. On additionne goutte à goutte 50 ml de phényl lithium 0,8 M
(cyclohexane/éther) (40 mmoles) et on laisse la solution obtenue pendant 1 h à
-
70 C.
On hydrolyse avec 100 ml d'eau et on laisse remonter à température ambiante.
Après
extraction, la phase organique est concentrée puis le résidu est repris dans
l'éther.
Cette phase étherée est versée dans la phase aqueuse préalablement acidifiée.
Après extraction, la phase aqueuse est basifiée avec de l'ammoniaque puis
extraite
CA 02751863 2011-08-08
WO 2010/092286 PCT/FR2010/050203
13
au dichlorométhane (3x200 ml). Les phases organiques sont séchées sur sulfate
de
sodium, filtrées et évaporées sous pression réduite. On obtient ainsi 5,2 g de
(2-aza-
bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-morpholin-4-yl-méthanone (VI) sous forme d'un solide
beige
foncé.
RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 3,71 (m, 2H), 3,55 (m, 4H), 3,44 (m, 2H), 2,87
(s, 2H), 2,69 (s élargi, 1 H), 2,60 (t, J = 2,9 Hz, 1 H), 1,84 (m, 2H), 1,43
(m, 2H).
PF : 97,5-98 C
1.3. (2-Allyl-2-aza-bicyclo[2.1.llhex-1-yl)-morpholin-4-yl-méthanone (composé
de
formule VII).
Dans un ballon de 500 ml, on place 7,4 g de (2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-
morpholin-
4-yl-méthanone (Vl)(37,7 mmoles) dans 100 ml d'acétonitrile et 10,4 g de
carbonate
de potassium (75,4 mmoles). A cette suspension est ajoutée goutte à goutte une
solution de 3,9 ml de bromure d'allyle (45,2 mmoles). Le milieu réactionnel
est agité
pendant la nuit à température ambiante puis concentré sous pression réduite.
Le résidu est solubilisé dans 100 ml de dichlorométhane. La phase organique
est
lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis évaporée sous
pression
réduite. On obtient ainsi 8,9 g de (2-allyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-
morpholin-4-yl-
méthanone de formule générale (VII) sous forme d'huile.
RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 5,85 (m, 1H), 5,24 (m, 1H), 5,09 (m, 1H), 3,78
(t élargi, J = 4,7 Hz, 2H), 3,54 (m, 4H), 3,44 (m, 2H), 3,05 (d élargi, J =
5,7 Hz, 2H),
2,69 (s élargi, 2H), 2,56 (t élargi, J = 3 Hz, 1 H), 1,83 (m, 2H), 1,68 (m,
2H).
1.4 (2-Allyl-2-aza-bicyclo[2.1.llhex-1-yl)-phényl-méthanone (composé de
formule
générale IX).
Dans un tricol de 250 ml sous argon, on place 3,2 g de (2-allyl-2-aza-
bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-morpholin-4-yl-méthanone (Vll)(13,5 mmoles) dans 70 ml
de
tétrahydrofurane à -70 C. On coule goutte à goutte 16,2 ml de phényllithium 1
M
(cyclohexane/éther) et on laisse pendant 1 heure à -70 C. Après hydrolyse avec
20
ml d'eau, on laisse remonter à température ambiante. Après évaporation du
solvant
sous pression réduite, le résidu est repris dans l'acétate d'éthyle. Après
extraction, la
phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée sous
pression
CA 02751863 2011-08-08
WO 2010/092286 PCT/FR2010/050203
14
réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice
en
éluant avec un mélange d'éther de pétrole et d'acétate d'éthyle. On obtient
ainsi 2 g
de (2-allyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthanone sous forme d'huile
(composé de formule générale IX).
RMN ' H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,28 (m, 2H), 7,64 (txt, J = 7,3 et 1,4 Hz, 1
H),
7,52 (m, 2H), 5,73 (m, 1 H), 5,20 (m, J = 17 et 2 Hz, 1 H), 5 (m, J = 10 et 2
Hz, 1 H),
2,99 (dxt, J = 5,6 et 1,5 Hz, 2H), 2,86 (s, 2H), 2,70 (t, J = 2,9 Hz, 1 H),
1,99-1,85 (m,
4H).
1.5. (2-Al lyl-2-aza-bicyclo[2.1.1 lhex-1-yl)-phényl-méthanone O-benzyl-oxime
(composé de formule générale X).
Dans un ballon de 50 ml on place 0,8 g de 2-allyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-
yl)-phényl-
méthanone (IX) (3,7 mmoles) dans 12 ml de pyridine puis on ajoute 0,91 g de
chlorhydrate de O-benzylhydroxylamine (7,4 mmoles). Le milieu réactionnel est
chauffé une nuit au reflux, puis concentré sous pression réduite.
Le résidu est repris à l'eau basifiée avec de l'ammoniaque puis extrait 3 fois
au
dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées dans une solution
saturée de chlorure de sodium, puis sont séchées sur sulfate de sodium,
filtrées et
évaporées sous pression réduite. Le produit brut est purifié par
chromatographie sur
colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de
méthanol ammoniacal. On obtient ainsi 1,2 g de (2-allyl-2-aza-
bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-
phényl-méthanone O-benzyl-oxime de formule générale (X) sous forme d'huile.
RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,49-7,45 (m, 2H), 7,42-7,26 (m, 8H), 5,76 (m,
1 H), 5,17 (m, J = 17 Hz et 1,7 Hz, 1 H), 5,09 (s, 1 H), 5,03 (m, 1 H), 3,06
(dxt, J = 5,9
Hz et 1,4 Hz, 2H), 2,66 (s élargi, 2H), 2,62 (t élargi, J = 3 Hz, 2H), 1,79
(m, 2H), 1,63
(m, 2H).
1.6. (2-Allyl-2-aza-bicyclo[2.1.l lhex-1-yl)-phényl-méthylamine (I la).
Dans un tricol de 50 ml sous azote, on place 0,32 g d'hydrure double de
lithium et
d'aluminium (8,4 mmoles) dans 15 ml d'éther. On additionne ensuite une
solution de
0,7g de (2-allyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthanone O-benzyl-oxime
(X)
CA 02751863 2011-08-08
WO 2010/092286 PCT/FR2010/050203
(2,1 mmoles) dans 3 ml d'éther, puis on chauffe à 40 C pendant 3 heures. Après
refroidissement, le milieu réactionnel est hydrolysé à 0 C avec 1,4 ml d'une
solution
aqueuse 0,1 M de tartrate double pendant une nuit.
Après filtration du milieu réactionnel, le filtrat est concentré sous pression
réduite. Le
5 résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en
éluant avec un
mélange de dichlorométhane et de méthanol ammoniacal. On obtient ainsi 0,3 g
de
(2-allyl-2-aza-bicyclo[2. 1. 1 ]hex-1 -yl)-phényl-méthylamine (I la) sous
forme d'huile.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,36-7,15 (m, 5H), 5,87 (m, 1 H), 5,23 (m, 1
H),
10 5,06 (m, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 3,36 (m, J = 13,5 et 5,5 Hz, 1 H), 3,06 (m, J
= 13,5 et 6,4
Hz, 1 H), 2,76 (d élargi, J = 8 Hz, 1 H), 2,43 (m, 2H), 1,78 (s élargi, 2H),
1,39-1,21 (m,
3H), 1,08 (m, 1H).
1.7 N-[(2-Allyl-2-aza-bicyclo[2. 1. 1 lhex-1-yl)-phényl-méthyll-(2-chloro-5-
15 trifluorométhyl)-benzamide (la).
Dans un ballon de 25 ml on place 0,15 g de (2-allyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-
yl)-
phényl-méthylamine (Ila) (0,66 mmole) dans 3 ml de dichlorométhane à 0 C en
présence de 0,18 g de carbonate de potassium (1,31 mmole). On ajoute une
solution
de 0,19 g de chlorure d'acide 2-chloro-5-trifluorométhylbenzoique (0,79 mmole)
dans
2 ml de dichlorométhane et on laisse agiter une nuit à température ambiante.
Le
milieu réactionnel est ensuite dilué avec 10 ml de dichlorométhane puis lavé
successivement à l'eau (5 ml), la soude 1N (5 ml) et dans une solution saturée
de
chlorure de sodium (5 ml).
La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée sous
pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel
de
silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol ammoniacal.
On
obtient ainsi 0,24 g de N-[(2-allyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-
méthyl]-(2-
chloro-5-trifluorométhyl)-benzamide (la) sous forme d'huile.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,10 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,85 (dxd, J = 8,5
and
2,3 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,64 (dxd, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,43-
7,25 (m, 5H),
5,86 (m, 1 H), 5,36 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 5,27 (m, 1 H), 5,10 (m, 1 H), 3,40-
3,27 (m, 3H),
3,19 (m, 1H), 2,79 (m, J = 8,4 Hz, 1H), 1,53 (m, 1H), 1,45-1,29 (m, 3H).
CA 02751863 2011-08-08
WO 2010/092286 PCT/FR2010/050203
16
1.8. Chlorhydrate de N-[(2-aza-bicyclo[2.1.1lhex-1-yl)-phényl-méthyll-(2-
chloro-5-
trifluorométhyl)-benzamide (1:1).
Dans un ballon de 10 ml sous argon muni d'un réfrigérant on place 3,5 mg de
palladium tétrakis(triphénylphospine) (0,003 mmole) et 0,14 g d'acide N,N-
diméthylbarbiturique (0,9 mmole) en solution dans 1 ml de dichlorométhane. Le
milieu
réactionnel est chauffé à 40 C avant d'ajouter 0,13 g de N-[(2-allyl-2-aza-
bicyclo[2.1.1 ]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(2-chloro-5-trifluorométhyl)-benzamide
(la) (0,3
mmole) dans 2 ml de dichlorométhane, puis on chauffe encore 2 heures à 40 C.
Après refroidissement on dilue avec 10 ml de dichlorométhane et on hydrolyse
ensuite avec 5 ml d'une solution de carbonate de sodium.
La phase organique est séparée et lavée 2 fois avec 5 ml de l'acide
chlorhydrique 1
N. Les phases aqueuses sont réunies puis basifiées avec de l'ammoniaque à pH 9
et
ensuite extraites 2 fois avec 25 ml de dichlorométhane. Les phases organiques
sont
séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées sous pression réduite. On
obtient
ainsi 0,1 g de N-[(2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(2-chloro-5-
trifluorométhyl)-benzam ide qui est salifié sous forme de chlorhydrate par
solubilisation
de la base dans l'éther puis ajout d'un excès d'acide chlorhydrique 1 N dans
l'éther.
Le solide obtenu est filtré puis est séché sous vide.
RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,48 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 9,13 (m, 1 H), 8
(d, J =
2,1 Hz, 1 H), 7,88 (dxd, J = 8,6 et 2,3 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 8,6 Hz, 1 H),
7,50-7,35 (m,
5H), 5,69 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 3,41-3,19 (m, 2H), 2,79 (t, J = 3 Hz, 1 H),
2,03 (m, 1 H),
1,79 (m, 1 H), 1,55 (m, 2H).
PF= 162,5-163,5 C
Exemple 2 (composé n 5) : Chlorhydrate de N-[(2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-
phényl-
méthyl]-(2-chloro-3-trifluorométhyl)-benzamide (1:1).
2.1 (2-Benzyl-2-aza-bicyclo[2.1.llhex-1-yl)-phényl-méthylamine de formule
générale
Ii
Dans un tricol de 500 ml sous argon, on place 3 g de 2-benzyl-2-aza-
bicyclo[2.1.1]hexane-1-carbonitrile (XI) (15,1 mmoles) à -70 C dans 100 ml de
tétrahydrofurane anhydre. On additionne goutte à goutte 37,8 ml d'une solution
0,8 M
(cyclohexane/éther) de phényl lithium (30,2 mmoles).
CA 02751863 2011-08-08
WO 2010/092286 PCT/FR2010/050203
17
On laisse pendant 2 heures et demie à -70 C, puis on hydrolyse à -20 C avec 30
ml
d'eau.
Après extraction, la phase organique est concentrée puis le résidu est repris
dans 40
ml de méthanol. 2,8 g de borohydrure de sodium (75 mmoles) y sont ajoutés par
portions. Le milieu réactionnel est laissé sous agitation la nuit à
température
ambiante.
Après évaporation sous pression réduite, le résidu est repris par 100 ml
d'éther et 100
ml d'eau.
On acidifie le milieu avec une solution d'acide chlorhydrique 1 N, puis on
extrait la
phase étherée.
La phase aqueuse est basifiée avec de l'ammoniaque puis réextraite 2 fois avec
100
ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, puis séchées sur
sulfate
de sodium, filtrées et évaporées sous pression réduite. On obtient ainsi 4,15
g de (2-
benzyl-2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthylamine (Ilb) sous forme d'une
huile
qui cristallise au froid.
RMN 1H (200 MHz,CDCl3) 8 ppm 7,6-7,3 (m, 5H), 4,4 (s, 1 H), 4,2 (d, J = 16 Hz,
1 H),
3,6 (d,J = 16 Hz, 1 H), 3,0 (d, J = 9 Hz, 1 H), 2,6 (m,1 H), 2,4 (d,J = 9 Hz,
1 H),1,8 (s
élargi, 2H), 1,6-1,2 (m, 4H).
PF=63,5-64 C.
Un échantillon analytique est obtenu sous forme de chlorhydrate par
solubilisation de
la base dans l'éther, ajout d'un excès d'acide chlorhydrique 1 N dans l'éther
puis
concentration sous pression réduite
PF=140-142 C
2.2 (2-Aza-bicyclo[2.1.1 lhex-1-yl)-phényl-méthylamine (I Ic)
Dans une fiole de Parr, on place sous 4 atmosphères d'hydrogène à 40 C pendant
3
heures 0,43 g de (2-benzyl-2-aza-bicyclo[2.1. 1]hex-1-yl)-phényl-méthylamine
(Ilb)
(1,54 mmole) dans 20 ml d'éthanol et 5 ml d'acide chlorhydrique 1 N en
présence
d'une pointe de spatule de palladium sur charbon à 10%.
Après filtration du catalyseur puis concentration sous pression réduite, le
résidu est
repris dans 30 ml de dichlorométhane et 30 ml d'eau basifiée avec de
l'ammoniaque.
Après extraction, la phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée
et
évaporée sous pression réduite. On obtient ainsi 0,24 g de (2-aza-
bicyclo[2.1.1]hex-1-
CA 02751863 2011-08-08
WO 2010/092286 PCT/FR2010/050203
18
yl)-phényl-méthylamine (Ilc) sous forme d'une huile jaune qui se solidifie au
froid et
que l'on utilise telle quelle dans l'étape suivante.
PF= 46.5-47 C
Un échantillon analytique est obtenu sous forme de chlorhydrate par
solubilisation de
la base dans l'éther, ajout d'un excès d'acide chlorhydrique 1 N dans l'éther,
puis
concentration sous pression réduite.
RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 10,12-8,71 (m, 4H), 7,46-7,35 (m, 6H), 4,83
(m, 1 H), 3,15 (m, 2H), 2,72 (m, 1 H), 2,10 (m, 1 H), 1,89 (m, 1 H), 1,57 (t
élargi, J = 9,3
Hz, 1 H), 1,36 (t élargi, J = 9,3 Hz, 1 H).
PF= 220-223 C décomp.
2.3 Chlorhydrate de N-[(2-aza-bicyclo[2.1.1lhex-1-yl)-phényl-méthyll-(2-chloro-
3-
trifluorométhyl)-benzamide (1:1).
Dans un ballon de 250 ml, on place 2,4 g d'acide (2-chloro-3-
trifluorométhyl)benzoïque (10,8 mmoles), 1,45 g d'hydroxybenzotriazole (10,8
mmoles), 2,1 g de chlorhydrate de 1-[3-(diméthylamino)propyl]-3-éthylcarbo-
diimide
(10,8 mmoles) en solution dans 20 ml de dichlorométhane et on agite le mélange
à
température ambiante pendant 15 minutes. On ajoute 1,7 g (9,0 mmoles) de (2-
aza-
bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthylamine (Ilc) en solution dans 20 ml de
dichlorométhane et on agite à température ambiante pendant une nuit.
Le milieu réactionnel est ensuite dilué avec 10 ml de dichlorométhane puis
lavé
successivement à l'eau (5 ml), la soude 1 N (5 ml) et d'une solution saturée
de
chlorure de sodium (5 ml).
La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée sous
pression réduite.
On obtient ainsi 1,8 g de N-[(2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(2-
chloro-3-
trifluorométhyl)-benzamide. Un échantillon analytique est obtenu sous forme de
chlorhydrate par solubilisation de la base dans le dichlorométhane, ajout d'un
excès
d'acide chlorhydrique 1 N dans l'éther puis concentration sous pression
réduite.
RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,09 (d, J = 9 Hz, 1 H), 7,94 (dxd, J = 7,8 Hz
et 1,8 Hz, 1 H), 7,68 (m, 1 H), 7,63 (m, 1 H), 7,41-7,31 (m, 4H), 7,27 (m, 1
H), 5,33 (d, J
= 8,8 Hz, 1 H), 2,78 (m, 2H), 2,64 (t, J = 2,9 Hz, 1 H), 2,20 (m, 1 H), 1,68
(m, 2H), 1,14
(m, 2H).
PF =148-150 C
CA 02751863 2011-08-08
WO 2010/092286 PCT/FR2010/050203
19
Exemple 3 (composé n 19) : Chlorhydrate de 2-chloro-N-[(2-éthyl-2-aza-
bicyclo[2.1.1 ]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(3-trifluorométhyl)-benzamide (1:1).
Dans un ballon de 25 ml on place 0,15 g de N-[(2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-
phényl-
méthyl]-(2-chloro-3-trifluorométhyl)-benzamide (0,38 mmole) et 0,10 g de
carbonate
de potassium (0,76 mmole) dans 2 ml d'acétonitrile, auxquels on ajoute 40 pl
d'iodoéthane (0,46 mole).
Le milieu réactionnel est agité une nuit à température ambiante puis concentré
sous
pression réduite. Le résidu est ensuite dilué avec 10 ml de dichlorométhane
puis lavé
à l'eau (5 ml).
La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée sous
pression réduite. On obtient ainsi 82 mg de 2-chloro-N-[(2-éthyl-2-aza-
bicyclo[2. 1. 1 ]hex-1 -yl)-phényl-méthyl]-(3-trifluorométhyl)-benzam ide qui
est salifié
sous forme de chlorhydrate par solubilisation de la base dans le
dichlorométhane,
ajout d'un excès d'acide chlorhydrique 1N dans l'éther puis concentration sous
pression réduite.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,06 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,94 (dxd, J = 7,3
Hz et 2,1 Hz, 1 H), 7,67-7,59 (m, 2H), 7,37 (m, 4H), 7,28 (m, 1 H), 5,33 (d, J
= 8,8 Hz,
1 H), 2,76-2,52 (m, 5H), 1,50 (m, 1 H), 1,37 (m, 3H), 1,04 (t, J = 7,2 Hz,
3H).
PF= 152-155 C
Exemple 4 (composé n 22) : Chlorhydrate de (2,6-dichloro)-N-{[2-(2-hydroxy-2-
méthyl-propyl)-2-aza-bicyclo[2.1.1 ]hex-1-yl]-phényl-méthyl}-(3-
trifluorométhyl)-
benzamide (1:1).
Dans un tube scellé sous argon, on place 196 mg de N-[(2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-
1-
yl)-phényl-méthyl]-(2,6-dichloro-3-trifluorométhyl)-benzamide (0,46 mmole)
dans 2 ml
d'éthanol absolu en présence 0,81 ml de 2,2-diméthyl-oxirane (9,13 mmoles). Le
milieu réactionnel est chauffé au microonde à 100 C pendant 40 minutes. Après
évaporation du solvant sous pression réduite, le résidu est repris par un
mélange
d'eau et de dichlorométhane. Après extraction, la phase organique est séchée
sur
sulfate de sodium, filtrée et évaporée sous pression réduite. Le résidu est
purifié par
chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de
dichlorométhane et de méthanol . On obtient ainsi 58 mg de (2,6-dichloro)-N-
{[2-(2-
hydroxy-2-méthyl-propyl)-2-aza-bicyclo[2.1.1 ]hex-1-yl]-phényl-méthyl}-(3-
CA 02751863 2011-08-08
WO 2010/092286 PCT/FR2010/050203
trifluorométhyl)-benzamide sous forme d'huile qui est salifiée par
solubilisation dans
l'éther, ajout d'un excès d'acide chlorhydrique 1 N dans l'éther puis
concentration sous
pression réduite.
RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,91 - 9,46 (m, 2H), 7,97 (m, 1H), 7,79 (m,
5 1 H), 7,60 -7,29 (m, 5H), 5,87 -5,54 (m, 1 H), 5,31 (m, 1 H), 3,93 - 3.21
(m, 4H), 2,75 (m,
1 H), 2.25 -1.43 (m, 4H), 1,31 (m, 6H).
PF : 178,5-179,O C
Exemple 5 (composé n 23): (2,6-Dichloro)-N-{phényl-[2-(2,2,2-trifluoro-éthyl)-
2-aza-
10 bicyclo[2.1.1 ]hex-1-yl]-méthyl}-(3-trifluorométhyl)-benzamide.
Dans un tube scellé sous argon, on place 117 mg de N-[(2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-
1-
yl)-phényl-méthyl]-(2,6-dichloro-3-trifluorométhyl)-benzamide (0,27 mmole)
dans 1,5
ml d'éthanol absolu en présence de 46 mg d'hydrogénocarbonate de sodium (0,55
15 mmole) et de 64 mg d'ester 2,2,2-trifluoroéthylique de l'acide
trifluorométhanesulfonique (0,27 mmole). Le milieu réactionnel est chauffé à
100 C
pendant 4h. Après évaporation du solvant sous pression réduite, le résidu est
repris à
l'eau et au dichlorométhane. Après extraction, la phase organique est séchée
sur
sulfate de sodium, filtrée et évaporée sous pression réduite. Le résidu est
purifié par
20 chromatographie sur colonne de gel de silice en éluant avec un mélange de
dichlorométhane et de méthanol. On obtient ainsi 58 mg de (2,6-dichloro)-N-
{phényl-
[2-(2,2,2-trifluoro-éthyl)-2-aza-bicyclo[2.1.1 ]hex-1-yl]-méthyl}-3-
(trifluorométhyl)-
benzamide.
RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,59 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,40-7,17 (m, 5H),
6,62 (m, 1 H), 5,08 (d, J = 5 Hz, 1 H), 3,26 (m, 1 H), 3,07 (d, J = 8,8 Hz, 1
H), 2,92 (m,
1 H), 2,72 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 2,57 (m, 1 H), 1,55 -1,12 (m, 4H).
PF: 82-83 C
Exemple 6 (composé n 18): Chlorhydrate de 2-chloro-N-[(2-méthyl-2-aza-
bicyclo[2.1.1 ]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(3-trifluorométhyl)-benzamide (1:1).
Dans un ballon de 25 ml on place 0,15 g de N-[(2-aza-bicyclo[2.1.1]hex-1-yl)-
phényl-
méthyl]-(2-chloro-3-trifluorométhyl)-benzamide (0,39 mmole) et 2 ml de
formaldéhyde
dans 2 ml d'acide formique. Le mélange réactionnel est chauffé à 100 C pendant
une
nuit. Après refroidissement le milieu est hydrolysé, basifié à pH=9 avec de
l'ammonique puis extrait avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est
séchée
sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée sous pression réduite. On obtient
le (2,6-
CA 02751863 2011-08-08
WO 2010/092286 PCT/FR2010/050203
21
dichloro)-N-[(2-méthyl-2-aza-bicyclo[2.1.1 ]hex-1 -yl)-phényl-méthyl]-3-
(trifluorométhyl)-
benzamide sous forme d'une huile qui est salifiée par solubilisation de la
base dans
l'éther, ajout d'un excès d'acide chlorhydrique 1 N dans l'éther puis
concentration sous
pression réduite. On obtient 80 mg du chlorhydrate de (2,6-dichloro)-N-[(2-
méthyl-2-
aza-bicyclo[2. 1. 1 ]hex-1-yl)-phényl-méthyl]-(3-trifluorométhyl)-benzamide.
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 10,80 - 10,42 (m, 1 H), 9,51 (m, 1 H), 8,31-
7,29
(m, 8H), 5,78 (m, 1H), 4,01-1,03 (m, 10H).
PF : 168,5-169,5 C
Les autres composés décrits dans le tableau 1 sont obtenus suivant les
méthodes
décrites dans les exemples 1 à 7 à partir des amines de formule (Ila), (Ilb),
(Ilc), de
lithiens de formule (VIII), de dérivés d'acides carboxyliques de formule (III)
ou d'agents
alkylants appropriés.
Le tableau 1 qui suit illustre les structures chimiques de quelques composés
de
l'invention.
Dans le tableau
- Dans la colonne "Sels", - désigne un composé à l'état de base, "HCI",
désigne un
chlorhydrate, le chiffre entre parenthèse indique le rapport (acide :base),
- Dans les colonnes R, R, et R2:
- CI signifie chlore,
- Br signifie brome,
- CH3 signifie méthyle,
- C2H5 signifie éthyle,
- NH2 signifie amino,
- OCH3 signifie méthoxy,
- Ph signifie phényle,
- SO2C2H5 signifie éthanesulfonyle,
- CF3 signifie trifluorométhyle,
- dans la colonne R2 , le chiffre devant les substituants indique leur
position dans la
formule générale (I),
- Les composés du tableau se présentent sous la forme de chlorhydrate solvaté
par une
ou plusieurs molécules d'eau,
CA 02751863 2011-08-08
WO 2010/092286 PCT/FR2010/050203
22
-les composés n 13 et 14 du tableau forment un couple d'énantiomères qui sont
séparés par HPLC préparative, en utilisant une colonne CHIRALpak AD 20 m et
en
tant que solvant un mélange isohexane/propan-2-ol 95/5.
Le tableau 2 donne les propriétés physiques, points de fusion et pouvoirs
rotatoires des
composés du tableau 1.
Dans le tableau 2 :
- la colonne [ap] 20-c renseigne le résultat d'analyse du pouvoir rotatoire
des composés
du tableau à la longueur d'onde de 589 nM et à la température de 20 C. Le
solvant
indiqué entre parenthèses correspond au solvant employé pour réaliser la
mesure du
pouvoir rotatoire en degrés et la lettre c indique la concentration du
solvant en g/100
ml, N.A. signifie que la mesure du pouvoir rotatoire n'est pas applicable,
- la colonne "LCMS MH+" renseigne l'ion moléculaire (M+H+) ou (M+) observé par
analyse des produits par spectrométrie de masse, soit par LC-MS (liquid
chromatography coupled to Mass Spectroscopy) réalisée sur un appareil de type
Agilent
LC-MSD Trap en mode ESI positif, soit par introduction directe par MS (Mass
Spectroscopy) sur un appareil Autospec M (EBE) en utilisant la technique DCI-
NH3 ou
en utilisant la technique d'impact électronique sur un appareil de type Waters
GCT.
CA 02751863 2011-08-08
WO 2010/092286 PCT/FR2010/050203
23
TABLEAU 1
Ri
N (I)
1 HN O
R
/ R2
N R R, R2 Sels stéréochimie
HCI
1 H 4- NH2-Ph 2-C1,3-CF3 (2 :1) racémique
HCI
2 H 3- CH3-Ph 2-C1,3-CF3 (1 :1) racémique
HCI
3 H 3- OCH3-Ph 2-C1,3-CF3 (1 :1) racémique
HCI
4 H 3- CF3-Ph 2-C1,3-CF3 (1 :1) racémique
HCI
5 H Ph 2-C1,3-CF3 racémique
(1 :1)
6 H Ph 2-NH2,4-CI,5-Br - racémique
7 H Ph 2-CH3,3-CF3 - racémique
8 H Ph 2,6-(CI)2,3-CF3 - racémique
HCI
9 H Ph 2-C1,5-CF3 racémique
(1 :1)
H Ph 2-CI,3-CH3,6-F - racémique
11 H Ph 2-CI,5-SCH3 - racémique
12 H Ph 2-C1,3-CH3 - racémique
HCI
13 H Ph 2-C1,3-CF3 (1 :1) chiral lévogyre
HCI chiral
14 H Ph 2-C1,3-CF3
(1 :1) dextrogyre
2-OCH3,4-CI,5-SO2- HCI
H Ph C2H5 (1 :1) racémique
16 H 4-F-Ph 2-C1,3-CF3 - racémique
CA 02751863 2011-08-08
WO 2010/092286 PCT/FR2010/050203
24
HCI
17 H 2-naphtyl 2-C1,3-CF3 (1 :1) racémique
HCI
18 CH3 Ph 2-C1,3-CF3 (1 :1) racémique
HCI
19 C2H5 Ph 2-C1,3-CF3 (1 :1) racémique
20 allyl Ph 2-NH2,4-CI,5-Br - racémique
HCI
21 n-C3H7 Ph 2-NH2,4-CI,5-Br (1 :1) racémique
HCI
22 CH2-C(CH3)20H Ph 2,6-(CI)2,3-CF3 (1 :1) racémique
23 CH2CF3 Ph 2-C1,3-CF3 - racémique
HCI
24 H 3- OH-Ph 2-C1,3-CF3 (1 :1) racémique
HCI
25 CH2-c-Pr Ph 2-C1,3-CF3 (1 :1) racémique
HCI Chiral
26 C2H5 Ph 2-C1,3-CF3
(1 :1) dextrogyre
HCI
27 H Ph 2,6-(CH3)2 racémique
(1 :1)
HCI
28 H Ph 2- C2H5 (1 :1) racémique
HCI
29 H 3- CH3-Ph 2,6-C12,3-CF3 (1 :1) racémique
HCI
30 C2H5 Ph 2,6-(CH3)2 (1 :1) racémique
HCI
31 C2H5 Ph 2-C2H5 (1 :1) racémique
HCI
32 H Ph 2-CH3,3-CF3,6-CI (1 :1) racémique
HCI
33 CH2Ph Ph 2-C1,3-CF3 (1 :1) racémique
CA 02751863 2011-08-08
WO 2010/092286 PCT/FR2010/050203
TABLEAU 2
N PF C [ao] 20-C LCMS
MH+
1 195-197 N.A. 410
2 159,5-160,5 N.A. 409
3 143-144 N.A. 425
4 214-217 N.A. 463
5 148-150 N.A. 395
6 89,5-90 N.A. 419/420
7 146-147 N.A. 375
8 80,5-81,5 N.A. 429
9 162,5-163,5 N.A. 395
10 123-124 N.A. 359
11 115-117 N.A. 373
12 139,5-140,5 N.A. 341
13 140-150 -7,85 (CHC13) c=0,40g/100 ml 395
14 160-170 +6,24 (CHC13) c=0,33g/100 ml 395
15 232-233 N.A. 449
16 172,5-173 N.A. 413
17 135-170 N.A. 445
18 168,5-169,5 N.A. 409
19 152-155 N.A. 423
20 66-67 N.A. 460
21 153-154 N.A. 462
22 178,5-179 N.A. 501
23 82-83 N.A. 511
24 187-188 N.A. 411
25 240,5-241,5 N.A. 449
26 257-259 +22,64 (CHC13) c=0,738g/100 ml 423
27 273,5-274,5 N.A. 321
28 264-265 N.A. 321
29 146-147 N.A. 443
212-214 N.A. 349
31 241-242 N.A. 349
32 200-201 N.A. 409
33 244-245,5 N.A. 485
5 Les composés de l'invention ont été soumis à une série d'essais
pharmacologiques qui
ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques.
CA 02751863 2011-08-08
WO 2010/092286 PCT/FR2010/050203
26
Etude du transport de la glycine dans les cellules SK-N-MC exprimant le
transporteur
humain glyt1 natif.
La capture de [14C]glycine est étudiée dans les cellules SK-N-MC (cellules
neuro-
épithéliales humaines) exprimant le transporteur humain glyt1 natif par la
mesure de la
radioactivité incorporée en présence ou en absence du composé à tester. Les
cellules
sont cultivées en monocouche pendant 48 h dans des plaques prétraitées à la
fibronectine à 0,02%. Le jour de l'expérience, le milieu de culture est
éliminé et les
cellules sont lavées par un tampon Krebs-HEPES (acide [4-(2-
hydroxyéthyl)pipérazine-
1-éthanesulfonique) à pH 7,4. Après 10 min de préincubation à 37 C en présence
soit
de tampon (lot témoin), soit de composé à tester à différentes concentrations
ou de
10 mM de glycine (détermination de la capture non spécifique), 10 pM de
[14C]glycine
(activité spécifique 112 mCi/mmole) sont ensuite ajoutés. L'incubation se
poursuit
pendant 10 min à 37 C, et la réaction est arrêtée par 2 lavages avec un tampon
Krebs-HEPES à pH 7,4. La radioactivité incorporée par les cellules est alors
estimée
après ajout de 100 pl de scintillant liquide et agitation pendant 1 h. Le
comptage est
réalisé sur compteur Microbeta Tri-IuxTM. L'efficacité du composé est
déterminée par la
C150, concentration du composé qui diminue de 50% la capture spécifique de
glycine,
définie par la différence de radioactivité incorporée par le lot témoin et le
lot qui a reçu la
glycine à 10 mM.
Les composés de l'invention, dans ce test, ont une C150 de l'ordre de 0,001 à
10 pM.
Le tableau 3 indique quelques exemples de résultats de C150 pour des composés
selon
l'invention.
TABLEAU 3
Composé C150 (pM)
1 1,1
5 0,026
11 0,16
18 0,021
22 0,11
23 0,30
0,006
31 0,0016
CA 02751863 2011-08-08
WO 2010/092286 PCT/FR2010/050203
27
Les résultats des essais effectués sur les composés chiraux de l'invention et
leurs
racémates dans la formule générale (I) dans laquelle R2 représente notamment
un ou
plusieurs atomes d'halogènes ou groupes trifluorométhyle montrent qu'ils sont
des
inhibiteurs du transporteur de la glycine glyt1 présents dans le cerveau.
Ces résultats suggèrent que les composés de l'invention peuvent être utilisés
pour le
traitement des troubles cognitifs et/ou comportementaux associés à des
maladies
neurodégénératives, à la démence ; pour le traitement des psychoses, notamment
de la
schizophrénie (forme déficitaire et forme productive), des symptômes
extrapyramidaux
aigus ou chroniques induits par les neuroleptiques ; pour le traitement des
diverses
formes d'anxiété, des attaques de panique, des phobies, des troubles
obsessionnels
compulsifs ; pour le traitement des différentes formes de dépression, y
compris la
dépression psychotique ; pour le traitement des troubles bipolaires, des
troubles
maniaques, des troubles de l'humeur ; pour le traitement des troubles dus à
l'abus ou au
sevrage d'alcool, des troubles du comportement sexuel, des troubles de la
prise de
nourriture, de la migraine ; de la douleur ; des troubles du sommeil.
Les composés selon l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation
de
médicaments, en particulier de médicaments inhibiteurs inhibiteurs du
transporteur de la
glycine glyt1.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments
qui
comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un
acide
pharmaceutiquement acceptable ou encore un hydrate ou un solvate du composé de
formule (I).
La présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques
contenant une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, à l'état
de base
ou de sel ou de solvat pharmaceutiquement acceptable, et en mélange, le cas
échéant,
avec des excipients convenables.
Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode
d'administration souhaité.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent ainsi être
destinées à
CA 02751863 2011-08-08
WO 2010/092286 PCT/FR2010/050203
28
l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire,
intraveineuse,
topique, intratrachéale, intranasale, transdermique, rectale, intraocculaire.
Les formes unitaires d'administration peuvent être, par exemple, des
comprimés, des
gélules, des granules, des poudres, des solutions ou suspensions orales ou
injectables,
des timbres transdermiques ("patch"), des suppositoires. Pour l'administration
topique
on peut envisager des pommades, lotions et collyres.
Lesdites formes unitaires sont dosées pour permettre une administration
journalière de
0,01 à 20 mg de principe actif par kg de poids corporel, selon la forme
galénique.
Pour préparer des comprimés on ajoute au principe actif, micronisé ou non, un
véhicule
pharmaceutique qui peut être composé de diluants, comme par exemple le
lactose, la
cellulose microcristalline, l'amidon, et des adjuvants de formulation comme
des liants,
(polyvinylpyrrolidone, hydroxy-propylméthylcellulose, etc), des agents
d'écoulement
comme la silice, des lubrifiants comme le stéarate de magnésium, l'acide
stéarique, le
tribehenate de glycerol, le stéaryl-fumarate de sodium. Des agents mouillants
ou
tensioactifs tels que le laurylsulfate de sodium peuvent aussi être ajoutés.
Les
techniques de réalisation peuvent être la compression directe, la granulation
sèche, la
granulation humide ou la fusion à chaud.
Les comprimés peuvent être nus, dragéifiés, par exemple par du saccharose, ou
enrobés avec divers polymères ou autres matières appropriées. Ils peuvent être
conçus
pour permettre une libération rapide, retardée ou prolongée du principe actif
grâce à des
matrices polymères ou à des polymères spécifiques utilisés dans l'enrobage.
Pour préparer des gélules on mélange le principe actif avec des véhicules
pharmaceutiques secs (simple mélange, granulation sèche ou humide, ou fusion à
chaud), liquides ou semi-solides.
Les gélules peuvent être dures ou molles, pelliculées ou non, de manière à
avoir une
activité rapide, prolongée ou retardée (par exemple pour une forme entérique).
Une composition sous forme de sirop ou d'élixir ou pour l'administration sous
forme de
gouttes peut contenir le principe actif conjointement à un édulcorant, de
préférence
acalorique, du méthylparaben ou du propylparaben comme antiseptique, un agent
de
sapidité et un colorant.
Les poudres et granules dispersibles dans de l'eau peuvent contenir le
principe actif en
mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents
dispersants comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants et
des
agents correcteurs de goût.
Pour l'administration rectale, on recourt à des suppositoires préparés avec
des liants
CA 02751863 2011-08-08
WO 2010/092286 PCT/FR2010/050203
29
fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des
polyéthylèneglycols.
Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des
solutions
salines isotoniques ou des solutions stériles injectables contenant des agents
de
dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple
le
propylèneglycol ou le butylène-glycol.
Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules,
éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs, ou bien avec une
matrice
polymère ou avec une cyclodextrine (timbres transdermiques, formes à
libération
prolongée).
Les compositions topiques selon l'invention comprennent un milieu compatible
avec la
peau. Elles peuvent se présenter notamment sous forme de solutions aqueuses,
alcooliques ou hydroalcooliques, de gels, d'émulsions eau-dans-huile ou huile-
dans-eau
ayant l'aspect d'une crème ou d'un gel, de microémulsions, d'aérosols, ou
encore sous
forme de dispersions vésiculaires contenant des lipides ioniques et/ou non
ioniques.
Ces formes galéniques sont préparées selon les méthodes usuelles des domaines
considérés.
A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon
l'invention
sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants :
Composé selon l'invention 50,0 mg
Mannitol 223,75 mg
Croscaramellose sodique 6,0 mg
Amidon de maïs 15,0 mg
Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg
Stéarate de magnésium 3,0 mg
Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre
0,1 à 20
mg/kg, en une ou plusieurs prises.
Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus
faibles sont
appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la
pratique
habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin
selon le
mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
CA 02751863 2011-08-08
WO 2010/092286 PCT/FR2010/050203
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une
méthode
de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend
l'administration, à un
patient, d'une dose efficace d'un composé selon l'invention, ou un de ses sels
pharmaceutiquement acceptables.
