Note: Descriptions are shown in the official language in which they were submitted.
CA 02755528 2011-09-14
WO 2010/106270 PCT/FR2010/050448
1
DÉRIVES DE N-[(6-AZA-BICYCLO[3.2.1]OCT-5-YL)-ARYL-METHYL]-
HETEROBENZAMIDE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN
THERAPEUTIQUE
La présente invention se rapporte à des dérivés de N-[(6-aza-bicyclo[3.2.1
]oct-5-yl)-
aryl-méthyl]-hétérobenzamide, à leur préparation et leur application en
thérapeutique,
dans le traitement ou la prévention de maladies impliquant les transporteurs
de la
glycine Glyt1.
Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I)
R~
NM ~ 0
R HN
Het
(I) R2
dans laquelle :
- R représente un atome d'hydrogène ou un groupe choisi parmi les groupes (C,-
C6)alkyle ou (C3-C7)-cycloalkyle éventuellement substitué par un ou plusieurs
groupes choisis indépendamment l'un de l'autre parmi l'atome d'halogène, les
groupes (C3-C7)-cycloalkyle, (C1-C6)alkyle, (C1-C6)alcoxy, hydroxy ;
- R, représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs
substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes
d'halogène,
les groupes (C,-C6)alkyle, (C,-C6)alcoxy, halo-(C,-C6)alkyle, hydroxy, halo-
(C,-
C6)alcoxy, (C,-C6)alkyle-thio, (C,-C6)alkyle-SO, (C,-C6)alkyle-SO2 ;
- Het représente un groupe hétéroaryle ;
- R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome
d'hydrogène, les
atomes d'halogène, les groupes halo-(C,-C6)alkyle, (C,-C6)alkyle, (C3-
C7)cycloalkyle,
(C3-C7)-cycloalkyl-(C1-C3)alkyle, phényle, benzyle, (C1-C6)alcoxy, (C1-
C6)alkyle-thio,
(C,-C6)alkyle-SO, (C,-C6)alkyle-SO2 ;
à l'état de base ou de sel d'addition à un acide.
Les composés de formule (I) comportent 3 atomes de carbones asymétriques. Ils
peuvent donc exister sous forme de diastéréoisomères et d'énantiomères. Ces
CA 02755528 2011-09-14
WO 2010/106270 PCT/FR2010/050448
2
énantiomères y compris les mélanges racémiques, font partie de l'invention.
Les composés de formule (I) peuvent exister à l'état de bases ou de sels
d'addition à
des acides. De tels sels d'addition font partie de l'invention.
Ces sels sont avantageusement préparés avec des acides pharmaceutiquement
acceptables, mais les sels d'autres acides utiles, par exemple pour la
purification ou
l'isolement des composés de formule (I), font également partie de l'invention.
Dans le cadre de l'invention, on entend par :
- Ct-C, où t et z peuvent prendre les valeurs de 1 à 6, une chaîne carbonée
pouvant avoir de t à z atomes de carbone, par exemple Ci-C6 une chaîne
carbonée qui peut avoir de 1 à 6 atomes de carbone ;
- alkyle, un groupe aliphatique saturé, linéaire ou ramifié ; par exemple un
groupe
C,-C6-alkyle représente une chaîne carbonée de 1 à 6 atomes de carbone,
linéaire ou ramifiée, par exemple un méthyle, éthyle, propyle, isopropyle,
butyle,
isobutyle, tert-butyle, pentyle, hexyle;
- alcényle, un groupe aliphatique mono- ou poly-insaturé, linéaire ou ramifié,
comprenant par exemple une ou deux insaturations éthyléniques,
- alcoxy, un groupe -O-alkyle ;
- hydroxy, un groupe -OH,
- alkyle-thio, un atome de soufre substitué par un groupe alkyle ;
- atome d'halogène, un fluor, un chlore, un brome ou un iode,
- halo-alkyle, un groupe alkyle dont un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont
été
substitués par un halogène. A titre d'exemple, on peut citer les groupes
trifluorométhyle, trifluoro-éthyle, pentafluoro-éthyle,
- groupe hétéroaryle, un groupe hétéroaromatique mono ou bicyclique à 5 ou 10
chaînons, comprenant de 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi l'azote l'oxygène et
le
soufre. A titre d'exemple de groupe hétéroaryle, on peut citer les groupes
pyrrole,
furane, thiophène, pyrazole, imidazole, triazole, tétrazole, oxazole,
isoxazole,
oxadiazole, thiazole, isothiazole, thiadiazole, pyridine, pyrimidine,
pyrazine,
pyridazine, triazine, indole, isoindole, benzimidazole, indazole, indolizine,
benzofuran, isobenzofuran, benzothiophene, benzo[c]thiophen, pyrrolopyridine,,
imidazopyridine, pyrazolopyridine, triazolopyridine, tetrazolopyridine,
pyrrolopyrimidine, imidazopyrimidine, pyrazolopyrimidine, triazolopyrimidine,
tetrazolopyrimidine, pyrrolopyrazine, imidazopyrazine, pyrazolopyrazine,
CA 02755528 2011-09-14
WO 2010/106270 PCT/FR2010/050448
3
triazolopyrazine, tetrazolopyrazine, pyrrolopyridazine, imidazopyridazine,
pyrazolopyridazine, triazolopyridazine, tetrazolopyridazine, pyrrolotriazine,
imidazotriazine, pyrazolotriazine, triazolotriazine, tetrazolotriazine,
furopyridine,
furopyrimidine, furopyrazine, furopyridazine, furotriazine, oxazolopyridine,
oxazolopyrimidine, oxazolopyrazine, oxazolopyridazine, oxazolotriazine,
isoxazolopyridine, isoxazolopyrimidine, isoxazolopyrazine,
isoxazolopyridazine,
isoxazolotriazine, oxadiazolopyridine, oxadiazolopyrimidine,
oxadiazolopyrazine,
oxadiazolopyridazine, oxadiazolotriazine, benzoxazole, benzisoxazole,
benzoxadiazole, thienopyridine, thienopyrimidine, thienopyrazine,
thienopyridazine, thienotriazine, thiazolopyridine, thiazolopyrimidine,
thiazolopyrazine, thiazolopyridazine, thiazolotriazine, isothiazolopyridine,
isothiazolopyrimidine, isothiazolopyrazine, isothiazolopyridazine,
isothiazolotriazine, thiadiazolopyridine, thiadiazolopyrimidine,
thiadiazolopyrazine,
thiadiazolopyridazine, thiadiazolotriazine, benzothiazole, benzoisothiazole,
benzothiadiazole, quinoline, isoquinoline, cinnoline, phthalazine,
quinoxaline,
quinazoline, naphthyridine, benzotriazine, pyridopyrimidine, pyridopyrazine,
pyridopyridazine, pyridotriazine, pyrimidopyrimidine, pyrimidopyrazine,
pyrimidopyridazine, pyrimidotriazine, pyrazinopyrazine, pyrazinopyridazine,
pyrazinotriazine, pyridazinopyridazine, pyridazinotriazine.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un premier
groupe
de composés est constitué par les composés pour lesquels :
- R, représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs
substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes
d'halogène,
les groupes (C,-C6)alkyle ou halo-(C,-C6)alkyle ;
- R, Het et R2 étant tels que définis ci-dessus.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un second
groupe
de composés est constitué par les composés pour lesquels :
- Het représente un groupe imidazole, isoxazole, indole, thiophène ou pyridine
;
- R, R1 et R2 étant tels que définis ci-dessus.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un troisième
groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
- R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome
d'hydrogène,
les atomes d'halogène, les groupes halo-(C,-C6)alkyle, (C,-C6)alkyle, phényle,
CA 02755528 2011-09-14
WO 2010/106270 PCT/FR2010/050448
4
benzyle, (C,-C6)alcoxy, (C,-C6)alkyle-thio;
- R1, Het et R1 étant tels que définis ci-dessus.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un quatrième
groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
- R, représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs
substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes
d'halogène,
les groupes (C,-C6)alkyle ou halo-(C,-C6)alkyle ;
- Het représente un groupe imidazole, isoxazole, indole, thiophène ou pyridine
;
- R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome
d'hydrogène,
les atomes d'halogène, les groupes halo-(C,-C6)alkyle, (C,-C6)alkyle, phényle,
benzyle, (C,-C6)alcoxy, (C,-C6)alkyle-thio.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, un cinquième
groupe de composés est constitué par les composés pour lesquels :
- R, représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs
substituants choisis indépendamment l'un de l'autre parmi les atomes de fluor,
les groupes méthyle ou trifluorométhyle;
- Het représente un groupe imidazole, isoxazole, indole, thiophène ou pyridine
;
- R2 représente un ou plusieurs substituants choisis parmi l'atome
d'hydrogène,
les atomes de chlore, les groupes méthyle, methoxy, trifluorométhyle,
méthylthio,
phényle ou benzyle.
Les combinaisons des groupes un à cinq définis ci-dessus font également partie
de
l'invention.
Parmi les composés de formule générale (I) objets de l'invention, on peut
notamment citer les composés suivants :
N-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(2,5-dichloro)-thiophène-3-
carboxamide ;
N-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-2-méthylsulfanyl-nicotinamide
;
N-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(3-chloro-4-trifluorométhyl)-
pyridine-2-carboxamide et son chlorhydrate ;
N-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(5-méthyl-3-phényl)-
isoxazole-4-
carboxamide ;
CA 02755528 2011-09-14
WO 2010/106270 PCT/FR2010/050448
N-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(1-benzyl-2-éthyl-5-méthoxy)-
1 H-
indole-3-carboxamide ;
[(6-Aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(1-benzyl)-1 H-indole-4-
carboxamide ;
N-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(1-méthyl)-1 H-imidazole-4-
carboxamide ;
N-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-5-yl)-(4-fluoro-phényl)-méthyl]-2-méthylsulfanyl-
nicotinamide et son chlorhydrate;
N-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-5-yl)-(4-fluoro-phényl)-méthyl]-(3-chloro-4-
trifluorométhyl)- pyridine-2-carboxyamide et son chlorhydrate ;
N-[(-6-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-m-tolyl-méthyl]-2-méthylsulfanyl-
nicotinamide et
son chlorhydrate ;
N-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-5-yl)-(3-trifluorométhyl-phényl)-méthyl]-(3-
chloro-4-
trifluorométhyl)- pyridine-2-carboxyamide et son chlorhydrate.
Les composés de l'invention présentent une activité particulière comme
inhibiteurs
des transporteurs de la glycine Glyt1, notamment un profil d'activité et de
sécurité
améliorés.
5 Les composés de formule générale (I), peuvent être préparés par un procédé
illustré
par le schéma 1 qui suit
SCHEMA 1
Y 0
R~ Het R2 (III)
e~M
NHR 2 - (I)
(II)
On effectue un couplage d'une diamine de formule générale (11), dans laquelle
R et
R, sont tels que définis ci-dessus, notamment quand R représente un atome
d'hydrogène, avec un acide activé, par exemple via un anhydride mixte ou un
chlorure d'acide de formule générale (III) dans laquelle Y représente un
groupe
partant dérivé par exemple de benzotriazole, d'acylurée ou un atome d'halogène
et
CA 02755528 2011-09-14
WO 2010/106270 PCT/FR2010/050448
6
R2 est tel que défini ci-dessus, en utilisant les méthodes connues de l'Homme
du
métier.
Les composés de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome
d'hydrogène peuvent être aussi préparés à partir de composés de formule
générale
(I) dans laquelle R représente un groupe protecteur que l'on peut déprotéger
par
hydrogénolyse.
Les composés de formule générale (I) dans laquelle R est différent de l'atome
d'hydrogène peuvent être aussi préparés, à partir de composés de formule
générale
(I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, soit par alkylation avec
un
halogénure ou mésylate du type RX, dans lequel R est tel que défini ci-dessus
et X
est un mésylate ou un atome d'halogène, en présence d'une base minérale, par
exemple le carbonate de potassium dans l'acétonitrile, soit par une réaction
de type
Eschweiler-Clarke ou par une amination réductrice avec un aldéhyde ou une
cétone
appropriés selon les méthodes connues de l'Homme du métier, soit avec un
dérivé
époxyde approprié, selon les méthodes connues de l'Homme du métier.
Les composés de formule générale (I) dans lequel le groupe R, est un groupe
phényle substitué par un hydroxy peuvent être obtenus à partir du composé
correspondant de formule générale (I) substitué par un méthoxy, en utilisant
les
méthodes connues de l'Homme du métier.
SCHEMA 2
RiLi
(V)' N
CN H R H Ri
CH/N'CH3 C 3 NH2 H2N
(IVa) (Na) (Ilb)
Selon le schéma 2, on fait réagir le nitrile de formule (IVa), avec
l'aromatique lithié
de formule générale (V), dans laquelle R, est tel que défini ci-dessus, dans
un
solvant éthéré tel que le tétrahydrofurane ou l'éther, à basse température,
par
exemple à -70 C. On obtient ainsi une imine qui est notamment réduite
diastéréosélectivement avec un réducteur tel que le borohydrure de sodium,
dans un
solvant protique tel que le méthanol pour donner l'amine de formule générale
(Ila).
CA 02755528 2011-09-14
WO 2010/106270 PCT/FR2010/050448
7
L'amine (Ila) peut être débenzylée par hydrogénation en présence de catalyseur
au
palladium pour fournir l'amine déprotégée (I lb) (Schéma 2).
Par ailleurs les composés chiraux de formule générale (I) peuvent être obtenus
par
séparation des composés racémiques par chromatographie liquide à haute
performance (CLHP) sur colonne chirale, ou par séparation par chromatographie
sur
gel de silice des diastéréoisomères chiraux de l'amine de formule générale
(Ila) puis
débenzylation, comme décrit dans le schéma 2.
Le nitrile de formule (IVa) est préparé selon une méthode décrite dans
Tetrahedron :
Asymmetry, 2006 (17), 252-258.
Les aryles lithiés de formule générale (V) peuvent être préparés selon des
méthodes
connues de l'Homme du métier.
Les acides et chlorures d'acide de formule générale (III) sont disponibles
dans le
commerce ou préparés par analogie à des méthodes connues de l'Homme du métier.
Les exemples qui vont suivre illustrent la préparation de quelques composés de
l'invention. Dans ces exemples :
- Les microanalyses élémentaires, les spectres I.R. et R.M.N. et la CLHP sur
colonne chirale confirment les structures et les puretés énantiomériques des
composés obtenus,
- Pour les descriptions RMN, "m" signifie multiplet, "s" singulet, "t"
triplet, "d" doublet,
"q" quadruplet, dxd signifie double doublet, txt signifie triple triplet, dxt
double triplet,
etc.
- Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples
correspondent à ceux de la lère colonne du tableau donné plus loin,
- "décomp." signifie "décomposition",
- "ee" signifie excès énantiomérique ;
- Les chiffres romains entre parenthèses correspondent aux formules générales
correspondantes qui sont indiquées dans les schémas de synthèse,
- La nomenclature employée est la nomenclature suivant les recommandations
IUPAC (International Union of Pure and Applied Chemistry).
Dans les noms des composés, le tiret "-" fait partie du mot, et le tiret "-"
ne sert que
pour la coupure en fin de ligne ; il est à supprimer en l'absence de coupure,
et ne
doit être remplacé ni par un tiret normal ni par un espace.
CA 02755528 2011-09-14
WO 2010/106270 PCT/FR2010/050448
8
Exemple 1 (composé n 2) : N-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-phényl-méthyl]-(2-
méthylsulfanyl)-nicotinamide.
1.1 Phényl-[6-((R)-1-phényl-éthyl)-6-aza-bicyclo[3.2.1 loct-5-yll-méthylamine.
Dans un tricol de 100 ml sous argon, on place 1 g de 6-((R)-1-phényl-éthyl)-6-
aza-
bicyclo[3.2.1]octane-5-carbonitrile (IVa) (4,16 mmoles) à -70 C dans 35 ml de
tétrahydrofurane anhydre. On additionne goutte à goutte 7,4 ml d'une solution
1,13M
(cyclohexane/éther) de phényl lithium (8,32 mmoles).
On laisse pendant 2 heures et demie à -70 C puis on hydrolyse à -20 C avec 15
ml
d'eau.
Après extraction, la phase organique est concentrée sous pression réduite puis
le
résidu est repris dans 20 ml de méthanol. 0,79 g de borohydrure de sodium
(20,8
mmoles) y est ajouté par portions. Le milieu réactionnel est laissé sous
agitation la
nuit à température ambiante.
Après évaporation sous pression réduite, le résidu est repris par 50 ml
d'éther et 50
ml d'eau. On acidifie le milieu avec une solution d'acide chlorhydrique 1N
puis on
extrait. La phase aqueuse est basifiée avec de l'ammoniaque puis réextraite 2
fois
avec 50 ml de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur
sulfate de sodium, filtrées et évaporées sous pression réduite. On obtient
ainsi 1,5 g
d'une huile qui est purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice
en
éluant avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol. On obtient ainsi
1,15 g
de phényl-[6-((R)-1-phényl-éthyl)-6-aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-5-yl]-méthylamine,
mélange
de 2 diastéréoisomères chiraux, sous forme d'huile.
RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,6-7,10 (m, 10H), 4,20 (2,5H), 3,60 (0,5 H),
3,3-3,0 (m, 1,5H), 2,60 (m, 0,5H) 2,4-2,0 (m, 3H),1,8-0,8 (m, 10H).
1.2 (6-Aza-bicyclo[3.2.lloct-5-yl)-phényl-méthylamine.
Dans une fiole de Parr, on place 4 g de composé de formule (Ila) (12,5 mmoles)
dans 80 ml de méthanol en présence d'une pointe de spatule d'hydroxyde de
palladium à 20%, sous 4 atmosphères d'hydrogène à température ambiante pendant
6 heures.
Après filtration du catalyseur et évaporation du filtrat sous pression
réduite, le résidu
est repris par 10 ml de dichlorométhane et 20 ml d'ammoniaque. Après
extraction, la
phase organique est lavée dans une solution saturée de chlorure de sodium,
séchée
sur sulfate de sodium, filtrée puis le solvant est évaporé sous pression
réduite. On
obtient ainsi 1 g de (6-aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-phényl-méthylamine sous
forme
CA 02755528 2011-09-14
WO 2010/106270 PCT/FR2010/050448
9
d'huile qui peut être utilisée brute dans l'étape suivante.
Un échantillon analytique est obtenu par salification de la base avec une
solution
d'éther chlorhydrique 2N puis trituration dans l'éther.
PF = 215-225 C
RMN 'H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,14 (m, 4H), 7,76 (m, 2H), 7,56 -7,43 (m,
4H), 5,09 (s élargi, 1 H), 3,49 (m, 1 H), 3,11 (m, 1 H), 2,72 (m, 1 H), 2,19
(m, 1 H), 1,87
(m, 1 H), 1,83 -1,37 (m, 8H).
1.3 N-[(6-Aza-bicyclo[3.2.1 loct-5-yl)-phényl-méthyl)-(2-méthylsulfanyl)-
nicotinamide
Dans un ballon de 25 ml, on place 155 mg d'acide (2-méthylsulfanyl)-
nicotinique
(0,92 mmole), 124 mg d'hydroxybenzotriazole (0,92 mmole), 180 mg de
chlorhydrate
de 1-[3-(diméthylamino)propyl]-3-éthylcarbo-diimide (0,92 mmole) en solution
dans 5
ml de dichlorométhane et on agite le mélange à température ambiante pendant
15 minutes. On ajoute 200 mg (0,92 mmole) de (6-aza-bicyclo[3.2.1]oct-5-yl)-
phényl-
méthylamine en solution dans 5 ml de dichlorométhane et on agite à température
ambiante pendant une nuit.
Le milieu réactionnel est ensuite dilué avec 10 ml de dichlorométhane puis
lavé
successivement à l'eau (5 ml), à la soude 1 N (5 ml) et avec une solution
saturée de
chlorure de sodium (5 ml).
La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée sous
pression réduite.
Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en
éluant avec
un mélange de dichlorométhane et de méthanol. On obtient ainsi 108 mg de N-[(6-
aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-5-yl)-phényl-méthyl)-(2-méthylsulfanyl)-nicotinamide
sous
forme de poudre.
RMN 'H (400 MHz,CDCl3) 8 ppm 8,51 (dxd, J = 4,8 Hz et 1,8 Hz, 1 H), 7,89 (dxd,
J =
7,5 Hz et 1,8 Hz, 1 H), 7,50 -7,40 (m, 3H), 7,34 -7,24 (m, 3H), 7,06 (m, 1 H),
4,98 (d, J
= 6,8 Hz, 1 H), 3,07-2,97 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,28 (m, 1 H), 1,79-1,27 (m,
8H).
PF= 138-140 C
Les autres composés listés dans le tableau 1 sont obtenus suivant la méthode
décrite
dans l'exemple 1 à partir de l'amine de formule (Ilb).
Le tableau 1 qui suit illustre les structures chimiques de quelques composés
de
l'invention.
Dans la colonne
CA 02755528 2011-09-14
WO 2010/106270 PCT/FR2010/050448
- "Sels", - désigne un composé à l'état de base, "HCI", désigne un
chlorhydrate, le
chiffre entre parenthèse indique le rapport (acide : base),
- Les composés du tableau se présentent sous la forme de chlorhydrate solvaté
par
une ou plusieurs molécules d'eau,
5 Dans les colonnes R, R, et R2:
- CI signifie chlore,
- CH3 signifie méthyle, C2H5 signifie éthyle
- OCH3 signifie méthoxy,
- Ph signifie phényle,
10 - CF3 signifie trifluorométhyle,
- dans la colonne R2 , le chiffre devant les substituants indique la
position dans la
formule générale (I),
Le tableau 2 donne les propriétés physiques, points de fusion des composés du
tableau 1.
Dans le tableau 2
la colonne "m/z" renseigne l'ion moléculaire (M+H+) ou (M+) observé par
analyse des produits par spectrométrie de masse, soit par LC-MS (Liquid
Chromatography coupled to Mass Spectroscopy) réalisée sur un appareil de type
Agilent LC-MSD Trap en mode ESI positif, soit par introduction directe par MS
(Mass
Spectroscopy) sur un appareil Autospec M (EBE) en utilisant la technique DCI-
NH3 ou
en utilisant la technique d'impact électronique sur un appareil de type Waters
GCT.
TABLEAU 1
3
2 4
5 Ri
6N \R HN O
Het
(I)
R2
n R R, Het R2 Sels stéréochimie
1 H Ph 2,5-C12-thiophèn-3-yl - racémique
2 H Ph 2-SCH3- pyridin-3-yl - racémique
3 H Ph 3-CI-4-CF3-pyridin-2-yl HCI racémique
CA 02755528 2011-09-14
WO 2010/106270 PCT/FR2010/050448
11
(1 :1)
4 H Ph 5-CH3-3-Ph-isoxazol-4-yl - racémique
H Ph 1-benzyl-2-C2H5-5-OCH3- - racémique
indolyl-3-yl
6 H Ph 1-benzyl-indolyl-4-yl - racémique
7 H Ph 1-CH3-imidazol-4-yl - racémique
8 H 4-F-Ph 2-SCH3- pyridin-3-yl HCI racémique
(1 :1)
9 H 4-F-Ph 3-CI-4-CF3-pyridin-2-yl HCI racémique
(1 :1)
H 3-CH3-Ph 2-SCH3-pyridin-3-yl HCI racémique
(1 :1)
11 H 3-CF3-Ph 3-CI-4-CF3-pyridin-2-yl HCI racémique
(1 :1)
TABLEAU 2
N PF C LCMS
5 MH+
1 95-97 395
2 138-140 368
3 158-160 424
4 144-146 402
5 176-178 508
6 165-167 450
10 7 150-152 325
8 234-236 386
9 198-200 442
10 205-207 382
11 250,4-251,4 C 492
Les composés de l'invention ont été soumis à une série d'essais
pharmacologiques qui
ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques.
Etude du transport de la glycine dans les cellules SK-N-MC exprimant le
transporteur
humain glyt1 natif.
La capture de [14C]glycine est étudiée dans les cellules SK-N-MC (cellules
neuro-
épithéliales humaines) exprimant le transporteur humain glyt1 natif par la
mesure de la
radioactivité incorporée en présence ou en absence du composé à tester. Les
cellules
CA 02755528 2011-09-14
WO 2010/106270 PCT/FR2010/050448
12
sont cultivées en monocouche pendant 48 h dans des plaques prétraitées à la
fibronectine à 0,02%. Le jour de l'expérience, le milieu de culture est
éliminé et les
cellules sont lavées par un tampon Krebs-HEPES (acide [4-(2-
hydroxyéthyl)pipérazine-
1-éthanesulfonique) à pH 7,4. Après 10 min de préincubation à 37 C en présence
soit
de tampon (lot témoin), soit de composé à tester à différentes concentrations
ou de
mM de glycine (détermination de la capture non spécifique), 10 pM de
[14C]glycine
(activité spécifique 112 mCi/mmole) sont ensuite ajoutés. L'incubation se
poursuit
pendant 10 min à 37 C, et la réaction est arrêtée par 2 lavages avec un tampon
Krebs-HEPES à pH 7,4. La radioactivité incorporée par les cellules est alors
estimée
10 après ajout de 100 pl de scintillant liquide et agitation pendant 1 h. Le
comptage est
réalisé sur compteur Microbeta Tri-IuxTM. L'efficacité du composé est
déterminée par la
C150, concentration du composé qui diminue de 50% la capture spécifique de
glycine,
définie par la différence de radioactivité incorporée par le lot témoin et le
lot qui a reçu
la glycine à 10 mM.
Les composés de l'invention, dans ce test, ont une C150 de l'ordre de 0,1 à 10
pM.
Le tableau 3 indique quelques exemples de résultats de C150 pour des composés
selon
l'invention.
TABLEAU 3
Composé C150 (pM)
2 0,14
3 0,22
6 0,61
8 0,13
11 0,17
Les résultats des essais in vitro effectués sur les composés de l'invention
selon la
formule générale (1) montrent qu'ils sont des inhibiteurs du transporteur de
la glycine
glyt1 présents dans le cerveau.
Ces résultats suggèrent que les composés de l'invention peuvent être utilisés
pour le
traitement des troubles cognitifs et/ou comportementaux associés à des
maladies
neurodégénératives, à la démence ; pour le traitement des psychoses, notamment
de
la schizophrénie (forme déficitaire et forme productive), des symptômes
extrapyramidaux aigus ou chroniques induits par les neuroleptiques ; pour le
traitement
des diverses formes d'anxiété, des attaques de panique, des phobies, des
troubles
CA 02755528 2011-09-14
WO 2010/106270 PCT/FR2010/050448
13
obsessionnels compulsifs ; pour le traitement des différentes formes de
dépression, y
compris la dépression psychotique ; pour le traitement des troubles
bipolaires, des
troubles maniaques, des troubles de l'humeur; pour le traitement des troubles
dus à
l'abus ou au sevrage d'alcool, des troubles du comportement sexuel, des
troubles de la
prise de nourriture, de la migraine ; de la douleur ; des troubles du sommeil.
Les composés selon l'invention peuvent donc être utilisés pour la préparation
de
médicaments, en particulier de médicaments inhibiteurs du transporteur de la
glycine
glyt1.
Ainsi, selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet des médicaments
qui
comprennent un composé de formule (I), ou un sel d'addition de ce dernier à un
acide
pharmaceutiquement acceptable.
La présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques
contenant une dose efficace d'au moins un composé selon l'invention, à l'état
de base
ou de sel, et en mélange, le cas échéant, avec des excipients convenables.
Lesdits excipients sont choisis selon la forme pharmaceutique et le mode
d'administration souhaité.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent ainsi être
destinées à
l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire,
intraveineuse,
topique, intratrachéale, intranasale, transdermique, rectale, intraocculaire.
Les formes unitaires d'administration peuvent être, par exemple, des
comprimés, des
gélules, des granules, des poudres, des solutions ou suspensions orales ou
injectables, des timbres transdermiques ("patch"), des suppositoires. Pour
l'administration topique, on peut envisager des pommades, lotions et collyres.
Lesdites formes unitaires sont dosées pour permettre une administration
journalière de
0,01 à 20 mg de principe actif par kg de poids corporel, selon la forme
galénique.
Pour préparer des comprimés, on ajoute au principe actif, micronisé ou non, un
véhicule pharmaceutique qui peut être composé de diluants, comme par exemple
le
lactose, la cellulose microcristalline, l'amidon, et des adjuvants de
formulation comme
des liants, (polyvinylpyrrolidone, hydroxy-propylméthylcellulose, etc), des
agents
CA 02755528 2011-09-14
WO 2010/106270 PCT/FR2010/050448
14
d'écoulement comme la silice, des lubrifiants comme le stéarate de magnésium,
l'acide
stéarique, le tribehenate de glycerol, le stéaryl-fumarate de sodium. Des
agents
mouillants ou tensioactifs tels que le laurylsulfate de sodium peuvent aussi
être
ajoutés.
Les techniques de réalisation peuvent être la compression directe, la
granulation
sèche, la granulation humide ou la fusion à chaud.
Les comprimés peuvent être nus, dragéifiés, par exemple par du saccharose, ou
enrobés avec divers polymères ou autres matières appropriées. Ils peuvent être
conçus pour permettre une libération rapide, retardée ou prolongée du principe
actif
grâce à des matrices polymères ou à des polymères spécifiques utilisés dans
l'enrobage.
Pour préparer des gélules on mélange le principe actif avec des véhicules
pharmaceutiques secs (simple mélange, granulation sèche ou humide, ou fusion à
chaud), liquides ou semi-solides.
Les gélules peuvent être dures ou molles, pelliculées ou non, de manière à
avoir une
activité rapide, prolongée ou retardée (par exemple pour une forme entérique).
Une composition sous forme de sirop ou d'élixir ou pour l'administration sous
forme de
gouttes peut contenir le principe actif conjointement à un édulcorant, de
préférence
acalorique, du méthylparaben ou du propylparaben comme antiseptique, un agent
de
sapidité et un colorant.
Les poudres et granules dispersibles dans de l'eau peuvent contenir le
principe actif en
mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents
dispersants comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants et
des
agents correcteurs de goût.
Pour l'administration rectale, on recourt à des suppositoires préparés avec
des liants
fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des
polyéthylèneglycols.
Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des
solutions salines isotoniques ou des solutions stériles injectables contenant
des agents
de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par
exemple le
propylèneglycol ou le butylène-glycol.
CA 02755528 2011-09-14
WO 2010/106270 PCT/FR2010/050448
Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules,
éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs, ou bien avec une
matrice
polymère ou avec une cyclodextrine (timbres transdermiques, formes à
libération
5 prolongée).
Les compositions topiques selon l'invention comprennent un milieu compatible
avec la
peau. Elles peuvent se présenter notamment sous forme de solutions aqueuses,
alcooliques ou hydroalcooliques, de gels, d'émulsions eau-dans-huile ou huile-
dans-
10 eau ayant l'aspect d'une crème ou d'un gel, de microémulsions, d'aérosols,
ou encore
sous forme de dispersions vésiculaires contenant des lipides ioniques et/ou
non
ioniques. Ces formes galéniques sont préparées selon les méthodes usuelles des
domaines considérés.
15 A titre d'exemple, une forme unitaire d'administration d'un composé selon
l'invention
sous forme de comprimé peut comprendre les composants suivants :
Composé selon l'invention 50,0 mg
Mannitol 223,75 mg
Croscaramellose sodique 6,0 mg
Amidon de maïs 15,0 mg
Hydroxypropyl-méthylcellulose 2,25 mg
Stéarate de magnésium 3,0 mg
Par voie orale, la dose de principe actif administrée par jour peut atteindre
0,1 à 20
mg/kg, en une ou plusieurs prises.
Il peut y avoir des cas particuliers où des dosages plus élevés ou plus
faibles sont
appropriés ; de tels dosages ne sortent pas du cadre de l'invention. Selon la
pratique
habituelle, le dosage approprié à chaque patient est déterminé par le médecin
selon le
mode d'administration, le poids et la réponse dudit patient.
La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne également une
méthode de traitement des pathologies ci-dessus indiquées qui comprend
l'administration, à un patient, d'une dose efficace d'un composé selon
l'invention, ou un
de ses sels pharmaceutiquement acceptables.
