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WO 2013/098416 PCT/EP2012/077113
1
COMPOSES ANTI-DOULEUR
DESCRIPTION
La présente invention concerne des composés pour une utilisation dans le
traitement ou
la prévention de la douleur chez le mammifère, notamment chez l'homme, ainsi
qu'un
procédé de préparation de ces composés.
Les antalgiques utilisés aujourd'hui sont des produits anciens et plusieurs
d'entre eux
datent du 19ème siècle. La morphine demeure l'antalgique de référence pour les
douleurs
dites par excès de nociception.
Toutefois, la morphine peut être à l'origine de multiples effets indésirables,
tels que
somnolence, dépression respiratoire, nausées, vomissements, convulsions,
myosis,
constipation ou encore sensation de bouche sèche.
Ainsi, la découverte de nouveaux agents anti-douleur d'efficacité au moins
équivalente,
voire supérieure à la morphine et dépourvus d'effets indésirables est un axe
de recherche
majeur pour de nombreuses équipes à travers le monde.
Le document WO 2011/033241 décrit l'utilisation d'activateurs de canaux
potassiques,
notamment des canaux TREK, en tant qu'agents antalgiques. Cependant, ce
document
ne donne pas d'indications quant aux composés susceptibles de démontrer une
telle
activité.
Le 3,4-dihydroxy-a-cyanocinnamate de cinnamyle ou CDC, ainsi que son
utilisation
potentielle en tant qu'agents neuro- ou cardioprotecteurs, a été décrit en
tant qu'activateur
des canaux TREK-1 (Sanjay et al, Mol Pharmacol, 2004, 65, 599-610). Cependant,
ce
document ne décrit aucune activité antalgique du CDC.
Ainsi, un premier objectif de l'invention consiste à proposer des composés
anti-douleur
qui s'affranchissent des inconvénients de l'état de la technique et qui
apportent une
solution à tout ou partie des problèmes de l'état de la technique.
Un autre objectif est de proposer des composés anti-douleur dont l'efficacité
pour le
traitement de la douleur, notamment des douleurs dites par excès de
nociception, est
équivalente, voire supérieure, à celle des composés actuellement disponibles,
notamment
la morphine, tout en supprimant ou limitant les risques d'effets indésirables.
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Un autre objectif de l'invention est de proposer des agents anti-douleur
pouvant être
combinés à d'autres agents anti-douleur, tels que la morphine, diminuant ainsi
les risques
d'effets secondaires liés à leur utilisation.
L'invention a pour objet un composé de formule (A) :
0
RX.- lifET
Q
(A)
dans laquelle :
= R représente :
- un carbocycle à 5, 6 ou 7 atomes, substitué ou non substitué,
aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement
insaturé ;
- un hétérocycle à 5, 6 ou 7 atomes, substitué ou non substitué,
aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement
insaturé ;
- un carbocycle fusionné à 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 atomes, substitué
ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé,
partiellement ou totalement insaturé ;
- un hétérocycle fusionné à 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 atomes,
substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé,
partiellement ou totalement insaturé ;
= Q représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupement
C1-C6 alkyle, un groupement Cl-06 alkyl-amine, -ON, -NR1R2, -C(0)0R1, un
groupement -NR3C(0)0R4;
= Q, R et les atomes de carbone auxquels ils sont liés forment un
carbocycle, un hétérocycle, un carbocycle fusionné à 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11,
12, 13 ou 14 atomes, un hétérocycle fusionné à 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13
ou 14 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou non aromatique,
saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
= X représente 0, -0H2, S, NR1 ;
= E, identique ou différent, représente un groupement -CHG1 ;
= n représente 0, 1, 2 ou 3;
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= T représente :
- un atome d'hydrogène ;
- un groupement Cl-012 alkyle, substitué ou non substitué, ramifié
ou non ramifié ;
- un groupement de formule ¨(L)m-P(0)(0T1)2 dans laquelle :
= L, identique ou différent, représente un groupement ¨
CHG2, 0;
= m représente 0, 1, 2 ou 3 ;
= T1 représente un atome d'hydrogène, un
groupement Cl-06 alkyle, un benzyle;
- un résidu d'un acide aminé lié en position N-terminale ;
- un groupement aryle ;
- un groupement Ci-C6 alkyl-aryle ;
- un groupement Ci-C6 alkyl-hétérocycle ;
- un groupement C2-C6 alcényl-aryle ;
- un groupement C2-C6 alcényl-hétérocycle ;
- un groupement C2-C6 alcynyl-aryle ;
- un groupement C2-C6 alcynyl-hétérocycle ;
- un carbocycle à 5 ou 6 atomes, substitué ou non substitué, non
aromatique, saturé ou partiellement insaturé ;
- un hétérocycle à 5 ou 6 atomes, substitué ou non substitué,
aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement
insaturé ;
- un hétérocycle fusionné à 8, 9 ou 10 atomes, substitué ou non
substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou
totalement insaturé ;
= R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement Cl-06 alkyle ;
= R2 représente un atome d'hydrogène, un groupement Cl-06 alkyle, -
OH;
= R3 représente un atome d'hydrogène, un groupement Cl-06 alkyle ;
= R4 représente un atome d'hydrogène, un groupement Cl-06 alkyle,
un groupement 01-06 alkyl-aryle ;
= G1 représente un atome d'hydrogène, un groupement 01-06 alkyle, -
OH, un groupement de formule -(L1)q-P(0)(0R7)2 dans laquelle :
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= Li, identique ou différent représente 0, S, CHR8, -
NR8 ;
= q représente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 ;
= R7 et R8 représentent indépendamment un atome
d'hydrogène ou un groupement Cl-06 alkyle, un
benzyle ;
= G2 représente un atome d'hydrogène, un groupement Cl-06 alkyle, -
OH, un benzyle ;
ainsi qu'un isomère ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé,
pour une utilisation dans le traitement et/ou la prévention de la douleur
à l'exclusion de
i) cinnamyl 3-4-dihydroxy-a-cyanocinnamate (CDC),
ii) éthyl 3-4-dihydroxy-a-cyanocinnamate (EDHBCA),
iii) 2-éthylthiophényl 3-4-dihydroxy-a-cyanocinnamate (TEDHBCA),
iv) N-(3'-phénylpropyI)-3,4-dihydroxybenzylidènecyanoacétamide
(Tyrphostin
B46),
y) 1-carboxy-1-cyano-2(3,4-dihydroxyphényl)éthylène,
vi) 1-carboxy-1-cyano-2-phényléthylène,
vii) 1-carboxy-1-carboxy-2(4-hydroxyphényl)éthylène,
viii) 1-carboxy-1-cyano-2(3,4-dihydroxyphényl)éthylène,
ix) 1-carboxy-1-cyano-2(4,5-dihydroxyphényl)éthylène,
x) 1-carboxy-1-cyano-2(4-méthoxyphényl)éthylène,
xi) 1-carboxy-1-cyano-2(4-fluorophényl)éthylène,
xii) 1-carboxy-1-cyano-2(4-chlorophényl)éthylène,
Xiii) 1-carboxy-1-cyano-2(4-hydroxy-3,5-méthoxyphenyl)éthylène,
xiv) 1-carboxy-1-cyano-2(4-hydroxyphényl)éthylène,
xv) 1-carboxy-1-cyano-2(4-formylphényl)éthylène
xvi) 1-carboxy-2(4-hydroxyphényl)éthylène,
xvii) composé de formule
CI
0
=).L, N .
H
H,C CO2H
,
xviii) composé de formule
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H
H,CI CO2H
xix) composé de formule
Cl
0 =
el N
H
CO2H
9
5 xx) 2-éthoxybenzène 3-4-dihydroxy-a-cinnamate (CAPE),
xxi) acide 3-(3,4-dihydroxyphényI)-2-propènoïque,
xxii) 3-(3,4-dihydroxyphényI)-2-propènoate de méthyle,
xxiii) 3-(3,4-dihydroxyphényI)-2-propènoate d'éthyle,
xxiv) 3-(3,4-dihydroxyphényI)-2-propènoate de lauryle,
xxv) 3-(3,4-dihydroxyphényI)-2-propènoate de tert-butyle,
xxvi) 3-(3,4-dihydroxyphényI)-2-propènoate d' iso-pentyle,
xxvii) 3-(3,4-dihydroxyphényI)-2-propènoate de butyle,
xxviii) 3-(3,4-dihydroxyphényI)-2-propènoate d'octanyle,
xxix) 3-(3,4-dihydroxyphényI)-2-propènoate d' iso-propyle,
xxx) 3-(3,4-dihydroxyphényI)-2-propènoate d' iso-butyle,
xxxi) 3-(3,4-dihydroxyphényI)-2-propènoate de benzyle,
xxxii) 3-(3,4-dihydroxyphényI)-2-propènoate de phénéthyle.
De manière avantageuse, R représente :
- un carbocycle à 5 ou 6 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou
non
aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
- un hétérocycle à 5 ou 6 atomes, substitué ou non substitué, aromatique ou
non
aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
- un carbocycle fusionné à 9 ou 10 atomes, substitué ou non substitué,
aromatique ou non
aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
- un hétérocycle fusionné à 9 ou 10 atomes, substitué ou non substitué,
aromatique ou
non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé.
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De manière également avantageuse, Q, R et les atomes de carbone auxquels ils
sont liés
forment un carbocycle, un hétérocycle, un carbocycle fusionné à 5, 6, 7, 8, 9
ou 10
atomes ou un hétérocycle fusionné à 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 atomes, substitué ou
non
substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement
insaturé.
De manière avantageuse, T représente :
- un résidu d'un acide aminé, lié en position N-terminale et sélectionné
dans le groupe
constitué par la cystéine, la glycine, la lysine, la phénylalanine et la
sérine,
- un groupement de formule ¨(L)m-P(0)(0T1)2 dans laquelle :
= L, différents, représentent un groupement ¨CHG2 et
un groupement 0 avec G2 représente un atome
d'hydrogène ;
= m représente 2;
= T1 représente un atome d'hydrogène ;
- un groupement de formule ¨(L)m-P(0)(0T1)2 dans laquelle :
= L, différents, représentent un groupement ¨CHG2 et
un groupement 0 avec G2 représente un atome
d'hydrogène ;
= m représente 2;
= T1 représente un benzyle ;
De manière avantageuse, G1 représente un groupement de formule -(L1)q-
P(0)(0R7)2
dans laquelle :
= L1, différents, représentent 0 et OH R8;
= q représente 2;
= R7 représente un atome d'hydrogène ou un
groupement Cl-06 alkyle, un benzyle ;
= R8 représente un atome d'hydrogène.
Selon l'invention, le composé peut être un composé de formule (A), à
l'exclusion de
i) composé de formule
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0
R13
X4-T4
n6
R14 100 R1e->e
R15
dans laquelle
= Q6 représente H, -ON, -COOH
= X4 représente 0
= T4 représente H
= R13 représente H, -OH, 01-C2alkoxy,
= 14 -
I-< représente H, -OH, 01-C2alkoxy, -NO2, tert-butyle, iso-proline, -
CH2SMe, -OCH, -F, -Cl,
= R15 représente H, -OH, Cialkoxy, -NO2, tert-butyle, iso-proline, -CH2SPh,
-
IO CH2SMe,
= =-=16
I-< représente H, -OH,
ii) composé de formule
(R17). 0 ge (R19)
u
N
H
CO2R20
(R18)t
dans laquelle
= R17 représente un halogène, -0F3, -NO2, -NH2, -ON,
= R18 représente 01-C8alkyle, 02-C8alcényle, 01-C8alkoxy, -NH-01-C8alkyle, -
0(0)- 01-C8alkyle, -0-0(0)-01-C8alkyle, -002-01-C8alkyle, -0(0)-NH-01-
C8alkyle, -NH-C(0)-01-C8alkyle, avec les groupes 01-C8alkyle, Or
C8alcényle peuvent être ramifié ou non-ramifie et peuvent être
optionnellement substitué par au moins un groupe sélectionné parmi un
halogène, un alkoxy inférieur, -NH2, -NH-(alkyle inférieur), -N-(alkyle
inférieur)2, cycloalkyle, aryle et un hétérocycle,
= R19 représente un halogène, alkyle inférieur, alkoxy inférieur, -NH2, -NH-
(alkyle inférieur), -N-(alkyle inférieur)2, -0F3, -NO2, -ON,
= =-=20
I-< représente un hydrogène ou un alkyle inférieur,
= s représente un entier allant de 0 à 2,
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= t représente un entier allant de là 2,
= u représente un entier allant de 0 à 2.
Selon l'invention, le composé peut être un composé de formules (Al), (A2),
(A3) et (A4)
0 G1
RX 0
-r
Q RXT
Q
(Al) (A2)
0 G1 0 G1 G1
RX-rR x/IT
Q G1 Q G1
(A3) (A4)
dans lesquelles R, Q, X, T, T1, R1, R2, R3, R4, R7, R8 G1, G2, L et L1 sont
tels que définis
pour le composé de formule (A).
Selon l'invention, le composé peut être choisi parmi les composés de formules
(la), (lb),
(1c), (1d), (1e), (2a), (2b), (2c), (2d), (2e), (3a), (3b), (3c), (3d), (3e),
(4a), (4b), (4c), (4d)
ou (4e) :
0 0
R5
.."\----------------"---**-x-------T x------T
1 / i
R6/\Qi Q Q2 I Q
(la) (lb)
0 0
x T .------ 5
\ R \-----"----
.. ---"------"---.....',.. x-------T
1
. Q3 Q
R6/\Q1Q4
(i C) (i d)
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0 1
R5 -r 0
\I X
IR
X
R6/Q1 ______________ Q5 1 T
R6e Q
(le) (2a)
G1 G1
0 0
XT
Q2 I Q = Q3 Q
(2b) (2c)
G1 G1
0 0
R5
XT
1 I
R'---Q1e R6----Q1-Q5
(2d) (2e)
O G1 0 G1
1
1 I Q
G1
R6Q1 Q G Q2
(3a) (3b)
O G1 0 G1
X-r R5----__Wx-r
= Q3 Q G1R- , 1
----Qie G1
(3c) (3d)
O G1 0 G1 G1
R5
R5----__WxT
X.T
1I _
R6----Q1-Q5 G1R6 Q1 Q G1
(3e) (4a)
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0
G1
G1 0
G1
G1
/ Q2 Q i
G1 ,. Q3 Q
G1
(4b) (4c)
0 G1 G1
0 G1 G1
5 5
R
R
X T X
T
1
1
R6 /- C21C24 G1
R6 /.... \ C21-." Q5 G1
(4d) (4e)
dans lesquelles :
= X et T sont tels que définis pour le composé de formule (A) ;
= Q représente un atome d'hydrogène, un halogène, un groupement Cl-06
alkyle, un groupement Cl-06 alkyl-amine, -ON, NR1R2, -C(0)0R1 ;
5 = Q1 représente ¨CR1, N, NH+Z-, NH3+Z- dans lesquels Z- représente
indépendamment un ion halogénure, un ion carboxylate ;
= Q2 et Q3 représentent indépendamment ¨0R6R16, 0, S, NR1 ;
= Q4 représente N, NH+Z-;
= Q5 représente 0, S, NR1 ;
10 = R1, R9 et R1 représentent indépendamment un atome
d'hydrogène,
un groupement 01-C6 alkyle ;
= R2, identique ou différent, représente un atome d'hydrogène, un
groupement 01-C6 alkyle, -OH;
= R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un
groupement Cl-06 alkyle, un halogène, -OH, un groupement Cl-06 alkoxy, -
NH2, -NO2, un groupement de formule ¨(L3)v-[P(0)(0R21)2],, dans laquelle :
= L3, identique ou différent, représente 0, S, 0HR22, -
NR22 ;
= v représente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 ;
= w représente 1 ou 2;
= R21 et R22 représentent indépendamment un atome
d'hydrogène, un groupement Cl-06 alkyle, un
benzyle ;
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= G1, identique ou différent, représente un atome d'hydrogène, un
groupement Cl-06 alkyle, -OH, 2 groupements G1 adjacents et les atomes
de carbone auxquels ils sont liés forment un cycle époxyde, un
groupement de formule -X2¨(L1)q-P(0)(0R7)2 dans laquelle :
= LI, identique ou différent
représente 0, S, CHR8, -
NR8 ;
= q représente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 ;
= R7 et R8 représentent indépendamment un atome
d'hydrogène,
un groupement Ci-C6 alkyle, un
benzyle ;
= G2, identique ou différent, représente un atome d'hydrogène, un
groupement Ci-C6 alkyle, -OH, un benzyle.
De manière avantageuse, R9 et R19 représentent un atome d'hydrogène.
Selon l'invention, le composé peut être choisi parmi les composés de formules
(1a), (2a),
(3a) ou (4a) dans lesquelles :
= Q représente un atome d'hydrogène, ¨ON, -CH2NH3+Z-, -0(0)0H, -F;
= Q1 représente ¨CH, NH+Z-;
= Z- représente Cl-, TFA-;
= X représente 0, NH;
= T représente :
- un atome d'hydrogène ;
- un groupement méthyle ;
- un groupement éthyle ;
- un groupement tert-butyle ;
- un groupement iso-pentyle ;
- un groupement lauryle ;
- un groupement de formule ¨(L)m-P(0)(0T1)2 dans laquelle :
= L, identique ou différent, représente un groupement -
CHG2;
= m représente 0, 1, 2 ou 3 ;
= T1 représente un atome d'hydrogène, un méthyle, un
éthyle, un benzyle ;
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- un résidu d'un acide aminé, lié en position N-terminale et
sélectionné dans le groupe constitué par la cystéine, la glycine, la
lysine, la phénylalanine et la sérine ;
- un groupement phényle ;
- un groupement cyclohexyle ;
el
- un groupement ;
.
- un groupement ,
- un groupement indole ;
= G1, identique ou différent, représente un atome d'hydrogène, un
groupement éthyle, -OH, 2 groupements G1 adjacents et les atomes de
carbone auxquels ils sont liés forment un cycle époxyde, un groupement
de formule -(L1)q-P(0)(0R7)2 dans laquelle :
= L1, identique ou différent, représente 0, S, CHR8, -
NR8 ;
= q représente 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ou 6 ;
= R7 et R8 représentent indépendamment un atome
d'hydrogène, un groupement méthyle, un
groupement éthyle, un benzyle ;
= G2, identique ou différent, représente un atome d'hydrogène, un
groupement Cl-06 alkyle, -OH, un benzyle ;
= R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un
groupement C1-C6 alkyle, un halogène, -OH, un groupement Cl-06 alkoxy, -
NH2, -NO2, un groupement de formule ¨(L3)v-[P(0)(0R21)2],, dans laquelle :
= L3, identique ou différent, représente un groupement
¨CHR22, 0;
= y représente 0 ou 1 ;
= w représente 1 ou 2;
= R21 et R22 représentent indépendamment un atome
d'hydrogène, un méthyle, un éthyle, un benzyle.
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Selon l'invention, le composé peut être un composé de formule (1a) dans
laquelle :
= Q représente un atome d'hydrogène, ¨ON, -CH2NH3+TFA-, -C(0)0H, -F;
= Q1 représente ¨CH, NH+TFA-;
= X représente 0 ou NH;
= T représente un atome d'hydrogène, un groupement méthyle, un
groupement éthyle, un groupement tert-butyle, un groupement iso-pentyle,
un groupement lauryle, un groupement cyclohexyle, un résidu d'un acide
aminé lié en position N-terminale et sélectionné dans le groupe constitué
par la cystéine, la glycine, la lysine, la phénylalanine et la sérine, un
groupement de formule ¨(L)m-P(0)(0T1)2 dans laquelle :
= L, identique ou différent, représente un groupement -
CHG2, 0;
= m représente 0, 1, 2 ou 3 ;
= T1 représente un atome d'hydrogène, un méthyle, un
éthyle, un benzyle ;
= R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un
groupement Cl-06 alkyle, un halogène, -OH, un groupement Cl-06 alkoxy, -
NH2, -NO2, un groupement de formule ¨(L3)v4P(0)(0R21)2], dans laquelle :
= L3, identique ou différent, représente un groupement
-0HR22, 0 ;
= y représente 0 ou 1 ;
= w représente 1 ou 2;
= R21 et R22 représentent indépendamment un atome
d'hydrogène, un méthyle, un éthyle, un benzyle ;
= G2, identique ou différent, représente un atome d'hydrogène, un
méthyle, un éthyle, -OH, un benzyle.
Selon l'invention, le composé peut être un composé de formule (2a) dans
laquelle :
= Q représente un atome d'hydrogène, ¨ON;
= Q1 représente ¨OH;
= X représente O;
= T représente :
- un groupement de formule ¨(L)m-P(0)(0T1)2 dans laquelle :
= L représente O;
= m représente 1 ;
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= T1 représente un hydrogène, un méthyle, un éthyle,
un benzyle ;
el
=
- un groupement ,
S
=
- un groupement ,
- un groupement indole ;
= G1 représente un atome d'hydrogène, un méthyle, un éthyle, -OH,
un groupement de formule -(L1)q-P(0)(0R7)2 dans laquelle :
= L1, identique ou différent, représente 0, CHR8 ;
= q représente 0, 1 , 2, 3, 4, 5 ou 6 ;
= R7 et R8 représentent indépendamment un hydrogène, un méthyle,
un éthyle ou un benzyle ;
= R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un
groupement Cl-06 alkyle, un halogène, -OH, un groupement de formule -
(L)v-P(0)(0R21)21,, dans laquelle :
= L3, identique ou différent, représente un groupement
¨CHR22, O;
= y représente 0 ou 1 ;
= w représente 1 ou 2;
= R21 et R22 représentent indépendamment un hydrogène, un méthyle,
un éthyle, un benzyle.
Selon l'invention, le composé peut être un composé de formule (3a) dans
laquelle :
= Q représente ¨ON;
= Q1 représente ¨OH;
= X représente O;
= T représente un groupement phényle ;
= G1 représente un atome d'hydrogène, -OH, 2 groupements G1 adjacents
forment avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés un cycle époxyde ;
= R5 et R6 représentent OH.
Selon l'invention, le composé peut être un composé de formule (4a) dans
laquelle :
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WO 2013/098416 PCT/EP2012/077113
= Q représente ¨ON;
= Q1 représente ¨OH;
= X représente O;
= T représente un groupement phényle ;
5 = G1 représente un atome d'hydrogène, -OH, 2 groupements G1
adjacents
forment avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés un cycle époxyde ;
= R5 et R6 représentent OH.
De manière avantageuse, le composé selon l'invention est choisi parmi les
composés de
10 formule (1a1) à (1a20), (2a1) à (2a3), (3a1), (4a1) ou (4a2) :
0 0
le OEt Cl* OEt
CN CN
Cl
(1a1) (1a2)
0
O
OEt
HO /\
CN ES
CN
(1a3) HO
(1a4)
0
0 Cl
=
HO gli OH
=01 CN
C
CN l
HO (1a6)
(1a5)
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16
0
0
is OH HO is 0
CN
CN
HO
(1a7)
(1a8)
0 0
HOHO
is C) Es NH2
CN CN
HO HO
(1a9) (1a10)
0 0
is NH2 OH
CN CN
NH+
(1a11) TFA
(1a12)
0 0
go
OH
OH
gli CO2H
NH3+TFA
(1a14)
(1a13)
0 0
HO HO
ei \
OH
CO 2 el OH
H F
HO HO
(1a15) (1a16)
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WO 2013/098416
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17
0
00
F OH 0
HO ie
0
(1a17)
HO
(1a18)
0 HO, ,C)
,P" 0
H HO I
O
le OH 0 *
OH
HO NH3+CI CN
0
(1a19) HO, I
1:)
HO 0
(1a20)
0 O\ ,OH
HO .p,
le 0 \ 0
/ OH
OH
CN
HO ie HO 0
11,--OH
gli
I/
(2a1) HO CN 0
(2a2)
0 0
HO HO
CN CN FIN =
HO I \ HO
------S
(2a4)
(2a3)
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18
0
lael O 0
0
0 lel
011
CN
HO el
CN H
0
HO
HO
(4a1)
(3a1)
0 gli O
H OH
CN 0
OH le
HO
(4a2)
Selon l'invention, le composé est un composé choisi parmi les composés de
formules
(lb), (2b), (3b) ou (4b) dans lesquelles :
= Q représente ¨CN, -C(0)0H, -F, -CH2NH3+Z-, dans lesquelles Z- représente
indépendamment Cl- ou TFA-
= Q2 représente ¨CR9R10, 0, S;
= X représente 0 ou NH;
= T représente :
- un atome d'hydrogène ;
- un groupement méthyle ;
- un groupement éthyle ;
- un groupement propyle ou isopropyle,
- un groupement butyle ou tert-butyle ;
- un groupement phényle ;
=
=
- un groupement ,
=
- un groupement ,
- un groupement indole ;
= G1 représente un atome d'hydrogène, un groupement éthyle, -OH, 2
groupements G1 adjacents forment avec les atomes de carbone auxquels
ils sont liés un cycle époxyde ;
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19
= R9 et R19 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un
groupement C1-C6 alkyle.
Selon l'invention, le composé peut être un composé de formule (lb) dans
laquelle
= Q représente ¨CN, -CH2NH3+TFA- ;
= Q2 représente 0, S;
= X représente O;
= T représente un atome d'hydrogène.
(1b2), (1 b3) et (1b4)
0 0
/ 1 OH / i OH
0 CN S CN
(1b1) (1b2)
0 0
/ i OH3NH3
0 S NH +TFA-
+TFA-
(1b3) (1b4)
Selon l'invention, le composé peut être choisi parmi les composés de formules
(1c), (2c),
(3c) ou (4c) dans lesquelles
= Q représente ¨CN, -CH2NH3+Z-, -C(0)0H, -F;
= Q3 représente ¨CR9R19, 0, S;
= Z- est choisi parmi Cl- ou TFA-;
= X représente 0 ou NH;
= T représente :
- un atome d'hydrogène ;
- un groupement méthyle ;
- un groupement éthyle ;
- un groupement propyle ou isopropyle,
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- un groupement butyle ou tert-butyle ;
- un groupement phényle ;
=
- un groupement =
,
- un groupement =
,
5 - un groupement indole ;
= G' représente un atome d'hydrogène, un groupement éthyle, -OH, 2
groupements
G' adjacents forment avec les atomes de carbone auxquels ils sont liés un
cycle
époxyde ;
10 = R9 et R1 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un
groupement
C1-C6 alkyle.
Selon l'invention, le composé peut être un composé de formule (1c) dans
laquelle
= Q représente ¨CN- ;
15 = Q2 représente -NH;
= X représente O;
= T représente un atome d'hydrogène.
De manière avantageuse, le composé est un composé de formule (1c1)
0
---, \ OH
= NH CN
(1c1)
Selon l'invention, le composé peut être choisi parmi les composés de formules
(1d) ou
(1e) dans lesquelles
= X représente 0, ¨CH2, S, NR1 ;
= Q1 représente ¨CH, N, NH+Z-;
= Q4 représente N, NH+Z-;
= Z- représente indépendamment Cl- ou TFA-;
= T représente un atome d'hydrogène, un groupement éthyle ;
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= R5 et R6 représentent -OH.
De manière avantageuse, le composé est choisi parmi les composés de formules
(1d1)
ou (lei)
0 0
HO HO
OH OH
1. gli
HO HO NH
NH Cl
_
Cl
(1d1) (lei)
L'invention concerne également un procédé de préparation d'un composé de
formule (A)
comprenant :
(i) la préparation d'un composé de formule (E) par la réaction entre un
composé de
formule (C) et un composé de formule (D),
0 0
E
Q HX-1,-L in-7 Q X'[E$-, T
OH
(C) (D) (E)
dans lesquelles Q, X, E, T et n sont tels que définis pour le composé de
formule (A) ;
(ii) la réaction d'un composé de formule (E) avec un composé de formule RCHO
dans laquelle R est tel que défini pour le composé de formule (A), pour former
le composé
de formule (A).
Selon l'invention, l'étape (i) peut consister à faire réagir un acide de
formule (C) (1 eq) et
un composé de formule (D) (1,1 eq) dans le dichlorométhane anhydre, le N,N1-
dicyclohexylcarbodiimide (DCC) ou le 3-(diéthoxyphosphoryloxy)-1,2,3-
benzotriazin-
4(3H)-one (DEPBT) et le N,N-diméthylaminopyridine (DMAP) ou le N,N-
diisopropylethylamine (DIPEA) à 0 C. Le précipité ainsi formé est filtré et le
filtrat est
évaporé sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie et on obtient le
composé de
formule (E).
Selon l'invention, l'étape (ii) peut consister à coupler le composé de formule
(E) avec un
aldéhyde de formule RCHO en présence de pipéridine dans le dichlorométhane
anhydre.
Le mélange est lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium
et la
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22
phase organique est extraite avec de l'acétate d'éthyle, séchée et filtrée. Le
résidu
organique est purifié sur silice pour obtenir le composé de formule (A).
Dans un autre mode de réalisation de l'invention, l'étape (ii) peut consister
à faire réagir
prévention des douleurs aigues, des douleurs par excès de stimulations
nociceptives, des
douleurs chroniques, des douleurs neuropathiques, des douleurs viscérales, des
douleurs
cancéreuses, des douleurs par dysfonctionnement du système sympathique ou des
douleurs psychiques.
Par douleurs aigües, on entend les douleurs déclenchant des réactions dont la
finalité est
d'en diminuer la cause et d'en limiter les conséquences. Les douleurs aigües
sont
principalement des douleurs brèves et ne durent que quelques secondes. On peut
notamment citer, par exemple, les douleurs suite au contact de la peau avec le
feu ou
Par douleurs par excès de stimulations nociceptives, on entend celles
provenant de la
stimulation des nocicepteurs par des substances relarguées par les tissus
endommagés
ou enflammés, ces substances incluant notamment les protons extracellulaires,
les
Par douleurs chroniques, on entend les douleurs dont la durée peut être de
plusieurs
30 mois, voire de plusieurs années. Elles peuvent s'accompagner de pathologies
inflammatoires ou neuropathiques.
Par douleurs neuropathiques, on entend des douleurs liées à des lésions
périphériques
ou centrales. Ces douleurs sont liées à un dysfonctionnement des mécanismes de
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- les douleurs neuropathiques périphériques pouvant être causées par un
traitement
médicamenteux, par exemple par les alcaloïdes de la pervenche (vinorelbine)
utilisée
dans le traitement de cancers,
- les douleurs neuropathiques centrales causées par les dommages spinaux ou
traumatiques, par exemple une lésion au niveau du cerveau.
Ces douleurs peuvent durer longtemps après réparation des tissus endommagés et
peuvent donc devenir des douleurs chroniques.
Par douleurs viscérales, on entend les douleurs étant essentiellement de
nature
hypernociceptive, pouvant trouver son origine dans la zone cutanée. Elles
peuvent
s'accompagner d'une hyperalgésie de la peau et des tissus profonds, de
contractions
musculaires toniques et de réponses émotionnelles intenses.
Par douleurs cancéreuses, on entend les douleurs évoluant dans un contexte
cancéreux,
associant à la fois un excès de nociception lié à l'évolution cancéreuse et
une
composante neuropathique, liée à un dysfonctionnement du système nerveux
périphérique consécutif à l'envahissement lésionnel ou aux traitements.
Par douleurs par dysfonctionnement du système sympathique, on entend les
douleurs
s'exprimant à la fois sous la forme d'un excès de nociception, de signes
évocateurs d'une
composante neuropathique mais également de perturbations sympathiques.
Par douleurs psychiques, on entend les douleurs accompagnant des pathologies
mentales, comme par exemples la dépression ou la schizophrénie.
Dans le cadre de la présente invention, le composé de formule (A) peut être
incorporé
dans une composition pharmaceutique.
Ainsi, l'invention a également pour objet une composition pharmaceutique
comprenant un
composé de formule (A) et au moins un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
L'ensemble des caractéristiques ou préférences présentées pour le composé de
formule
(A) s'appliquent également à la composition selon l'invention.
Par véhicule pharmaceutiquement acceptable, on entend tout solvant, milieu de
dispersion ou additifs qui ne produit pas de réaction secondaire, par exemple
allergique,
chez l'homme ou l'animal. Le véhicule pharmaceutiquement acceptable peut être
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notamment choisi en fonction de la voie d'administration, par exemple, orale,
sous-
linguale, nasale, buccale, rectale ou parentérale (i.e. intraveineuse, sous-
cutanée,
intradermique ou intramusculaire). Le véhicule pharmaceutiquement acceptable
est
préférentiellement choisi pour une voie d'administration orale ou parentérale.
La dose dépend de facteurs tels que le mode d'administration, la nature de la
douleur,
l'âge, le poids et l'état de santé du patient.
Un autre aspect de l'invention concerne un kit comprenant :
- une première composition comprenant un composé de formule (A),
- une deuxième composition comprenant un agent anti-douleur.
L'ensemble des caractéristiques ou préférences présentées pour le composé de
formule
(A) s'appliquent également au kit selon l'invention.
Les agents anti-douleur utilisés dans le kit selon l'invention peuvent être
choisis parmi les
agents analgésiques de niveau 1 à 3 selon le classement de l'Organisation
Mondiale de la
Santé.
Les analgésiques de niveau 1 sont des analgésiques périphériques contre les
douleurs
faibles ou modérées, tels que le paracétamol, l'aspirine ou les anti-
inflammatoires non
stéroïdiens.
Les analgésiques de niveau 2 sont des analgésiques centraux faibles contre les
douleurs
modérées à sévères, pouvant correspondre à des associations entre analgésiques
de
niveau 1 et analgésiques opioïdes faibles, tels que tradamol.
Les analgésiques de niveau 3 sont des analgésiques centraux forts contre les
douleurs
très sévères et rebelles, tels que les opioïdes forts (morphine, péthidine,
dextromoramide)
et les antagonistes (pentazocine, nalbuphine).
Selon l'invention, les compositions peuvent être administrées en même temps,
simultanément ou extemporanément au patient.
Ainsi, l'utilisation du kit selon l'invention permet d'obtenir une efficacité
anti-douleur
équivalente, voire supérieure à celle obtenue par l'administration isolée de
l'agent anti-
douleur, tout en diminuant les risques d'effets secondaires liés à leur
utilisation.
L'invention a également pour objet un composé de formule (B)
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0
RO E'[ irT
Q
(B)
dans laquelle
= R représente :
5 - un carbocycle à 5, 6 ou 7 atomes, substitué ou non substitué,
aromatique
ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
- un hétérocycle à 5, 6 ou 7 atomes, substitué ou non substitué, aromatique
ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
- un carbocycle fusionné à 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 atomes, substitué ou non
10 substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou
totalement insaturé ;
- un hétérocycle fusionné à 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 atomes, substitué ou
non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou
totalement insaturé ;
15 = Q représente un atome d'hydrogène, ¨CN, -NR1R2, un
groupement
Ci-C2 alkyl-amine ;
= X représente 0, -NH;
= E, identique ou différent, représente un groupement ¨CHG1;
= n représente 0 ou 1 ;
20 = T représente :
- un atome d'hydrogène ;
- un groupement C2-C4 alcynyl-aryle, substitué ou non substitué ;
- un groupement C1-C12 alkyle, substitué ou non substitué, ramifié
ou non ramifié ;
25 - un groupement de formule ¨(L)m-P(0)(0T1)2 dans laquelle :
= L, identique ou différent, représente un groupement ¨
CHG2, O;
= m représente 0, 1,2 ou 3;
= T1 représente un atome d'hydrogène, un
groupement C1-C6 alkyle, un benzyle ;
- un résidu d'un acide aminé lié en position N-terminale ;
- un carbocycle à 5 ou 6 atomes, substitué ou non substitué, non
aromatique, saturé ou partiellement insaturé ;
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= G1 représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, -
OH, un groupement de formule -(L1)q-P(0)(0R7)2 dans laquelle :
= L1, identique ou différent, représente 0, S, CHR8, -
NR8;
= q représente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 ;
= R7 et R8 représente indépendamment un atome
d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, un benzyle
,
= G2 représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle,
-OH, un benzyle ;
= R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle ;
= R2 représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, -
OH;
ainsi qu'un isomère ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé ; à
l'exception
i) des composés de formule (B) dans laquelle R représente un groupement
aryle, T représente un atome d'hydrogène, Q représente ¨CN et n
représente 0,
ii) cinnamyl 3-4-dihydroxy-a-cyanocinnamate (CDC),
iii) acide 3-(3,4-dihydroxyphényI)-2-propènoïque,
iv) 3-(3,4-dihydroxyphényI)-2-propènoate de méthyle,
y) 3-(3,4-dihydroxyphényI)-2-propènoate d'éthyle,
vi) 3-(3,4-dihydroxyphényI)-2-propènoate de lauryle,
vii) 3-(3,4-dihydroxyphényI)-2-propènoate de tert-butyle,
viii) 3-(3,4-dihydroxyphényI)-2-propènoate d' iso-pentyle,
ix) 3-(3,4-dihydroxyphényI)-2-propènoate de butyle,
x) 3-(3,4-dihydroxyphényI)-2-propènoate d'octanyle,
xi) 3-(3,4-dihydroxyphényI)-2-propènoate d' iso-propyle,
xii) 3-(3,4-dihydroxyphényI)-2-propènoate d' iso-butyle,
xiii) 3-(3,4-dihydroxyphényI)-2-propènoate de benzyle,
xiv) 3-(3,4-dihydroxyphényI)-2-propènoate de phénéthyle,
xv) 3-(3,4-dihydroxyphényI)-2-propènoate de cyclohexyle,
xvi) éthyl 3-4-dihydroxy-a-cyanocinnamate (EDHBCA),
xvii) 3-(4-nitrophényI)-2-propènoate de méthyle,
xviii) 3-(4-chlorophényI)-2-propènoate de méthyle,
xix) 3-(4-bromophényI)-2-propènoate de méthyle,
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xx) 3-phény1-2-propènoate de méthyle,
xxi) 3-(3-chlorophényI)-2-propènoate de méthyle.
Selon l'invention, le composé peut être choisi parmi les composés de formules
(B1), (B2),
(B3), (B4) ou (B5) :
0 0
T3
ROH RO
Q Q
(B1) (B2)
0 0 G1
ROT4
RO)\T4
Q Q
(B3) (B4)
0
T5
RN
H
Q
(B5)
dans lesquelles :
= R représente :
- un carbocycle à 5, 6 ou 7 atomes, substitué ou non substitué, aromatique
ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
- un hétérocycle à 5, 6 ou 7 atomes, substitué ou non substitué, aromatique
ou non aromatique, saturé, partiellement ou totalement insaturé ;
- un carbocycle fusionné à 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 atomes, substitué ou non
substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou
totalement insaturé ;
- un hétérocycle fusionné à 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 atomes, substitué ou
non substitué, aromatique ou non aromatique, saturé, partiellement ou
totalement insaturé ;
= Q représente :
- un atome d'hydrogène ;
- CN ;
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- NR1R2;
- un groupement C1-C2 alkyl-amine ;
= T3 représente un groupement aryle, substitué ou non substitué ;
= T4 représente :
- un groupement C1-C12 alkyle, substitué ou non substitué, ramifié
ou non ramifié ;
- un groupement de formule ¨(L)m-P(0)(0T1)2 dans laquelle :
= L, identique ou différent, représente un groupement ¨
CHG2, 0;
= m représente 0, 1, 2 ou 3;
= T1 représente un atome d'hydrogène, un
groupement C1-C6 alkyle, un benzyle ;
- un carbocycle à 5 ou 6 atomes, substitué ou non substitué, non
aromatique, saturé ou partiellement insaturé ;
= T5 représente un
résidu d'un acide aminé
lié en position N-terminale ;
= G1 représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, -
OH, un groupement de formule -(L1)q-P(0)(0R7)2 dans laquelle :
= L1, identique ou différent, représente 0, S, CHR8, -
NR8;
= q représente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 ;
= R7 et R8 représente un atome d'hydrogène, un
groupement C1-C6 alkyle, un benzyle ;
= G2 représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, -
OH, un benzyle ;
= R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle ;
= R2 représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, -
OH.
Selon l'invention, le composé peut être un composé de formule (B1) dans
laquelle
= R représente :
- un groupement bis-hydroxyphényle ;
- un groupement indole ;
- un groupement furane ;
= Q représente :
- CN ;
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- un groupement CH2-NH3+CI-, NH3+CI-.
Selon l'invention, le composé peut être un composé de formule (B2) dans
laquelle
= R représente un groupement bis-hydroxyphényle ;
= Q représente CN ;
= T représente un groupement phényle.
Selon l'invention, le composé peut être un composé de formules (B3a), (B4a) ou
(B5a)
0 0 G1
R5
OT4 5
R
0T4
gOl
R6 Q R6
Q
1.1
(B3a) (B4a)
0
5 ,T5
R
N
H
le Q
R6
(B5a)
dans lesquelles :
= Q représente un atome d'hydrogène, ¨CN, -NR1R2, un groupement
C1-C2 alkyl-amine ;
= T4 représente :
- un atome d'hydrogène ;
- un groupement C1-C12 alkyle, substitué ou non substitué, ramifié
ou non ramifié ;
- un groupement de formule ¨(L)m-P(0)(0T1)2 dans laquelle :
= L, identique ou différent, représente un groupement ¨
CHG2, O;
= m représente 0, 1,2 ou 3;
= T1 représente un atome d'hydrogène, un
groupement C1-C6 alkyle, un benzyle ;
- un carbocycle à 5 ou 6 atomes, substitué ou non substitué,
non aromatique, saturé ou partiellement insaturé ;
- un résidu d'un acide aminé lié en position N-terminale ;
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= G' représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, -
OH, un groupement de formule -(L1)q-P(0)(0R7)2 dans laquelle :
= L1, identique ou différent, représente 0, S, CHR8, -
NR8;
5 = q représente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 ;
= R7 et R8 représentent indépendamment un atome
d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, un benzyle
,
= G2 représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, -
10 OH, un benzyle ;
= R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un
groupement C1-C6 alkyle, un halogène, -OH, un groupement C1-C6 alkoxy, -
NH2, -NO2, un groupement de formule ¨(L3)v-[P(0)(0R21)2],, dans laquelle :
= L3, identique ou différent, représente 0, S, CHR22, -
15 NR22 ;
= y représente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6;
= w représente 1 ou 2
= R21 et R22 représentent indépendamment un atome
d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, un
20 benzyle ;
= R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle ;
= R2 représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, -
OH.
25 Selon l'invention, le composé peut être un composé de formule (B3a) dans
laquelle :
= Q représente un atome d'hydrogène, ¨CN, -NR1R2, un groupement
C1-C2 alkyl-amine;
= T4 représente :
30 - un atome d'hydrogène ;
-un groupement tert-butyle ;
- un groupement iso-pentyle ;
- un groupement lauryle ;
- un groupement de formule ¨(L)m-P(0)(0T1)2 dans laquelle :
= L, identique ou différent, représente un groupement ¨
CHG2, O;
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= m représente 0, 1,2 ou 3;
= T2 représente un atome d'hydrogène, un méthyle, un
éthyle, un benzyle ;
- un groupement cyclohexyle ;
= G2 représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle,
-OH, un groupement de formule ¨(L2),-P(0)(0R16)2 dans laquelle :
= L2, identique ou différent, représente 0, S, CHR11, -
NR11 ;
= r représente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6;
= Ri et R11 représentent indépendamment un atome
d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, un
benzyle ;
= R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un
groupement C1-C6 alkyle, un halogène, -OH, un groupement C1-C6 alkoxy, -
NH2, -NO2, un groupement de formule ¨(L3)v4P(0)(0R21)2],, dans laquelle :
= L3, identique ou différent, représente un groupement
¨CHR22, O;
= y représente 0 ou 1 ;
= w représente 1 ou 2;
= R21 et R22 représentent indépendamment un atome
d'hydrogène, un méthyle, un éthyle, un benzyle ;
= R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle ;
= R2 représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, -
OH.
Selon l'invention, le composé peut être un composé de formule (B4a) dans
laquelle :
= Q représente un atome d'hydrogène, ¨CN, -NR1R2, un groupement
Ci-C2 alkyl-amine ;
= T4 représente :
- un atome d'hydrogène ;
- un groupement C1-C12 alkyle, substitué ou non substitué, ramifié
ou non ramifié ;
- un groupement de formule ¨(L)m-P(0)(0T1)2 dans laquelle :
= L représente O;
= m représente 1 ;
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= T1 représente indépendamment un atome
d'hydrogène, un méthyle, un éthyle, un benzyle ;
- un groupement cyclohexyle ;
= G1 représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, -
OH, un groupement de formule -(L1)q-P(0)(0R7)2 dans laquelle :
= L1, identique ou différent, représente 0, CHR8 ;
= q représente 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 ;
= R7 et R8 représentent indépendamment un atome
d'hydrogène, un méthyle, un éthyle, un benzyle ;
= R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un
groupement C1-C6 alkyle, un halogène, -OH, un groupement C1-C6 alkoxy, -
NH2, -NO2, un groupement de formule -(L3)v-[P(0)(0R21)2], dans laquelle :
= L3, identique ou différent, représente un groupement
¨CHR22, O;
= y représente 0 ou 1 ;
= w représente 1 ou 2;
= R21 et R22 représentent indépendamment un atome
d'hydrogène, un méthyle, un éthyle, un benzyle ;
= R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle ;
= R2 représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, -
OH.
Selon l'invention, le composé peut être un composé de formule (B5a) dans
laquelle :
= Q représente un atome d'hydrogène, ¨CN, -NR1R2, un groupement
C1-C2 alkyl-amine ;
= T5 représente un résidu d'un acide aminé lié en position N-
terminale et sélectionné dans le groupe constitué par la cystéine, la
glycine, la lysine, la phénylalanine et la sérine ;
= R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un
groupement C1-C6 alkyle, un halogène, -OH, un groupement C1-C6 alkoxy, -
NH2, -NO2, un groupement de formule ¨(L3)v-[P(0)(0R21)21õ dans laquelle :
= L3, identique ou différent, représente un groupement
¨CHR22, O;
= y représente 0 ou 1 ;
= w représente 1 ou 2;
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= R21 et R22 représentent indépendamment un atome
d'hydrogène, un méthyle, un éthyle, un benzyle ;
= R1 représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle ;
= R2 représente un atome d'hydrogène, un groupement C1-C6 alkyle, -
OH.
Les différents objets de l'invention et leurs modes de réalisation seront
mieux compris à la
lecture des exemples qui suivent. Ces exemples sont donnés à titre indicatif,
sans
caractère limitatif.
Exemple 1 : Acrylate de (E)-2-cyano-3-(3,4-dihydroxyphenyl) 3-phenylprop-2-
ynyle
0
3 4
*
HO 06
CN
HO
lei
Ci9Hi3N04
M= 319.08 g.mo1-1
Sous argon, l'iodobenzène (8.9 mmol) a été solubilisé dans un mélange 1,2-
diméthoxyéthane (10 mL) et eau (10 mL). Ensuite, ont été additionnés
successivement le
carbonate de potassium (21.7 mmol), l'iodure de cuivre (0.36 mmol), le
triphénylphosphine (0.72 mmol) et 10% palladium sur charbon (0.02 mmol Pd)
puis
laissés sous agitation pendant 20 min à température ambiante. L'alcool
propargylique a
été ensuite additionné et le mélange réactionnel porté à 80 C pendant 18 h.
Après
refroidissement, le mélange réactionnel a été filtré sur Célite0 et le filtrat
évaporé sous
vide. Ensuite, le résidu a été dissous dans 20 mL d'acétate d'éthyle et 20 mL
d'eau et la
phase aqueuse a été extraite avec l'acétate d'éthyle (3 x 20 mL), séchée avec
du sulfate
de magnésium, filtrée et évaporée sous vide. Le brut est purifié sur silice
(10%
cyclohexane/ acétate d'éthyle) et l'alcool sous forme d'une huile incolore est
isolé (99%).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 57.59 ¨ 7.24 (m, 5H), 4.52 (s, 2H), 2.12 (se, 1H).
Sous Argon, l'acide cyanoacétique (1.0 mmol) et l'alcool (0.8 mmol) ont été
solubilisés
dans 4 mL de dichlorométhane anhydre et le N,N1-dicyclohexylcarbodiimide (1.0
mmol) et
la N,N-diméthylaminopyridine (cat.) ont été ajoutés successivement à 0 C.
Après
consommation totale de l'acide (CCM), le précipité blanc formé a été filtré et
le filtrat
évaporé sous vide. Le résidu a été purifié sur silice (5i02, 20% acétate
d'éthyle
/cyclohexane) et l'ester sous forme d'une huile incolore (52%) a été obtenu.
RMN 1H (400
MHz, CDCI3): 5 7.64 ¨ 7.28 (m, 5H), 5.06 (s, 2H), 3.57 (s, 2H).
Sous argon, le 3,4-dihydroxybenzaldéhyde (0.45 mmol) et la pipéridine (cat.)
ont été
ajoutés sur le 2-cyanoacétate de 3-phénylprop-2-ynyle (0.45 mmol) solubilisé
dans 4 mL
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de dichlorométhane anhydre. Ensuite, à température ambiante, le mélange
réactionnel a
été agité jusqu'à consommation totale du 2-cyanoacétate de 3-phénylprop-2-
ynyle (CCM).
Après addition d'une solution aqueuse saturée de chlorure de magnésium, la
phase
organique a été extraite avec de l'acétate d'éthyle (3 x 8 mL), séchée avec
sulfate de
magnésium et filtrée. Après évaporation sous vide du solvant, le résidu a été
purifié sur
silice (Si02, 30% acétate d'éthyle /cyclohexane) et l'ester acrylate de (E-2-
cyano-3-(3,4-
dihydroxyphenyl) 3-phenylprop-2-ynyle sous forme d'un solide jaune pâle (40%)
a été
obtenu. RMN 1H (400 MHz, Me0D-c/4: 5 8.17 (s, 1H), 7.69 ¨ 7.27 (m, 8H), 5.14
(s, 2H).
HR ¨ESI-MS calculé pour C19H13N04 (M + Na) = 342.0732 ; trouvé 342.0742.
Exemple 2 : Acide (E)-2-cyano-3-(furan-3-y1) acrylique
0
32).=
en 1 OH
i
0 CN
08H5NO3
M= 163.02 g.mo1-1
Sous argon, l'acide cyanoacétique (7.05 mmol) a été dissout dans le
dichlorométhane
anhydre (10 mL), le t-butanol (7.76 mmol) et le N,N1-dicyclohexylcarbodiimide
(7.05 mmol)
ont été ajoutés à température ambiante. Après 1 h, le précipité a été filtré
sous vide et le
filtrat évaporé sous vide. Le résidu a été purifié sur silice (5i02, 10%
acétate d'éthyle
/cyclohexane) et l'ester t-butylique sous forme d'une huile incolore (61%) a
été obtenu.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 5: 3.39 (s, 2H), 1.51 (s, 9H).
Sous argon, le 3-furaldéhyde (2.34 mmol) et la pipéridine (cat.) ont été
ajoutés sur l'ester
butylique (2.12 mmol) solubilisé dans 15 mL de dichlorométhane anhydre.
Ensuite à
température ambiante, le mélange réactionnel a été agité jusqu'à consommation
totale de
l'ester (CCM). Après addition d'une solution aqueuse saturée de chlorure
d'ammonium, la
phase aqueuse a été extraite avec de l'acétate d'éthyle (3 x 8 mL), séchée
avec du
sulfate de magnésium et filtrée. Après évaporation sous vide du solvant, le
résidu a été
purifié sur silice (éluant : cyclohexane et acétate d'éthyle) et l'alcène sous
forme d'une
poudre jaune (45%) a été obtenu. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 5 8.03 (s, 1H), 8.02
- 7.23
(m, 3H), 1.56 (se, 9H).
Sous Argon, l'alcène (0.29 mmol) a été solubilisé dans le l'acide
trifluoroacétique (1 mL).
Après 1 h 30 d'agitation à température ambiante, l'acide trifluoroacétique a
été évaporé
sous vide. Le résidu a été trituré avec de l'éther et ensuite l'éther évaporé
sous vide.
L'expérience a été répétée 3 fois et l'acide (E)-2-cyano-3-(furan-3-y1)
acrylique sous forme
d'une poudre jaune pale (90%) a été obtenu. RMN 1H (400 MHz, Me0D-c/4: 5 8.28
(s,
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1H), 8.26 (s 1H, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.27 (d, J = 1.9 Hz, 1H). HR ¨ESI-MS
calculé pour
C8H5NO3 (M + Na) = 186.0167; trouvé 186.0170.
Exemple 3 : Acide 6,7-dihydroxy-1H-indole-2-carboxylique
0
3
HO gOi
2
OH
HO NH
1
5
C9H7N04
M= 193.03 g.mo1-1
La DL-DOPA (5 mmol) a été solubilisée dans l'eau (500 mL). Après 5 min
d'agitation à
température ambiante, une solution de ferricyanure de potassium (20 mmol) dans
60 mL
10 d'eau a été ajoutée. Ensuite, une solution aqueuse de soude à 1 M a été
ajoutée jusqu'à
pH = 13. Après 20 min d'agitation sous argon, le mélange réactionnel a été
acidifié avec
une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 6 M jusqu'à pH = 2 et la phase
aqueuse a
été extraite avec de l'acétate d'éthyle (3 x 100 mL). Les phases organiques
réunies ont
été séchées et filtrées sous vide et un solide marron pale est obtenu puis
lavé avec une
15 solution saline contenant 1 mmol de Na2S205 puis avec une solution
saline (2 x 100 mL).
La phase organique a été séchée avec du sulfate de magnésium, filtrée et
évaporée sous
vide. Le résidu a été purifié sur silice (Si02, 90% acétate d'éthyle /
méthanol) et l'acide
6,7-dihydroxy-1H-indole-2-carboxylique sous forme d'une poudre marron pale a
été
obtenu. RMN 1H (400MHz, Me0D-c/4: 5 6.95 (s, 1H) ; 6.93(s, 1H) ; 6.82 (s, 1H).
Exemple 4 : Chlorure de (E)-2-carboxy-3-(3,4-dihydroxyphényl)prop-2-én-1-
ammonium
0
3
HO 2
iel 1 OH
4
HO NH3itl-
C101-112CINO4
M= 245.04 g.mo1-1
Le triéthylphosphonoacétate (44.62 mmol) a été ajouté à une solution de
méthanol (108
mL) contenant du paraformaldéhyde (89.24 mmol) et de la pipéridine (4.46
mmol). Après
24 h à reflux, le solvant a été évaporé sous vide et l'alcool primaire a été
obtenu. Le
résidu a été solubilisé dans le toluène (60 ml), traité avec de l' acide para-
toluènesulfonique monohydrate (4.46 mmol) et le mélange réactionnel a été mis
à reflux
dans un montage Dean-Stark. Après 16 h, le mélange a été concentré sous vide
et distillé
sous pression réduite pour donner le phosphonate de vinyle sous forme d'une
huile jaune
pâle (92%). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 5 6.82 (dd, J = 2 Hz et JF-i_p = 41.9 Hz,
1H), 6.62
(dd, J= 2 Hz et JF-i_p = 20.9 Hz, 1H), 4.18 (m, 6H), 1.36 (m, 3H), 1.33 (m,
6H).
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Une solution de t-butoxycarbonylamine (5.08 mmol) dans du tétrahydrofurane
anhydre (7
ml) a été ajoutée, sous agitation, goutte à goutte à une suspension d'hydrure
de sodium
(50% dans l'huile, 9.30 mmol) dans le tétrahydrofurane anhydre (15 mL) sous
argon à 0
C. Le mélange réactionnel a été agité pendant 30 min à 0 C et une solution
d'acrylate-2-
diéthoxyphosphoryl d'éthyle (4.23 mmol) dans du tétrahydrofurane anhydre (7
mL) a été
ajoutée. La réaction a été agitée pendant 1 h à température ambiante. Ensuite,
de l'eau
(20 mL) a été ajoutée au mélange réactionnel. Celui-ci a été acidifié à pH 5
avec une
solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 M. La phase aqueuse a été extraite
avec de
l'acétate d'éthyle (3 x 30 mL), séchée avec du sulfate de magnésium et
évaporée sous
vide. Pour finir, le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (70%
acétate
d'éthyle / cyclohexane) pour donner le 3-t-butoxycarbonylamino-2-
diéthoxyphosphory1-3-
propionate d'éthyle sous forme d'une huile incolore (62%). RMN 1H (400 MHz,
CDCI3): 5
5.10 (se, 1H), 4.15 (m 6H), 3.60 (m, 2H), 3.26 (td, J = 23.0, 7.0 Hz, 1H),
1.40 (se, 9H),
1.33 (m, 6H), 1.25 (t, J= 7.0 Hz, 3H).
Sous argon, une solution de 3-t-butoxycarbonylamino-2-diéthoxyphosphory1-3-
propionate
d'éthyle (6.56 mmol) dans le tétrahydrofurane anhydre (11 mL) a été ajoutée
goutte à
goutte sur de l'hydrure de sodium (50% dans l'huile minérale, 9.2 mmol) en
suspension
dans le tétrahydrofurane anhydre (11 mL) à 0 C. Le mélange réactionnel a été
agité
pendant 30 min à 0 C et ensuite le 3,4-bis(méthoxyméthoxy)benzaldéhyde (5.05
mmol) a
été solubilisé dans le tétrahydrofurane anhydre (11 mL) qui est ajouté goutte
à goutte.
Après consommation totale de l'aldéhyde (CCM), la réaction a été arrêtée avec
de l'eau.
La phase aqueuse a été extraite avec de l'acétate d'éthyle (3 x 20 mL), séchée
avec du
sulfate de magnésium et filtrée. Après évaporation sous vide du solvant, le
résidu a été
purifié sur silice par chromatographie sur colonne (20% acétate d'éthyle /
cyclohexane) et
l'alcène (E) sous forme d'une huile incolore (60%) a été obtenu. RMN 1H (400
MHz,
CDCI3): 5 7.69 (s, 1H), 7.15 - 7.33 (m, 3H), 5.25 et 5.28 (2 x s, 4H), 5.8
(se, 1H), 4.26 (q, J
= 7.0 Hz, 2H), 4.20 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.50 (s, 6H), 1.42 (se, 9H), 1.30 (t,
J = 7.0 Hz).
L'alcène E (0.642 mmol) a été solubilisé dans le méthanol (2.5 mL) puis une
solution
aqueuse d'hydroxyde de lithium à 1M (1.92 mmol) a été ajoutée. Après
consommation
totale de l'ester (CCM), le solvant a été évaporé sous vide. La phase aqueuse
a été
traitée avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 M jusqu'à pH = 2.
Ensuite, la
phase aqueuse a été extraite avec l'acétate d'éthyle (3 x 10 mL), séchée avec
du sulfate
de magnésium et filtrée. Après évaporation du solvant sous vide, l'acide
désiré (91%) est
obtenu. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 5 7.69 (s, 1H), 7.15 - 7.33 (m, 3H), 5.25 et
5.28 (2 x s,
4H), 5.8 (se, 1H), 4.20 (d, J= 7.0 Hz, 2H), 3.50 (s, 6H), 1.42 (se, 9H).
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A une solution d'acide (E)-3-(3,4-bis(méthoxyméthoxy)phényI)-2-
((t-butoxy-
carbonylamino)méthyl) acrylique (0,25 mmol) dans du méthanol (50 mL) a été
ajouté une
solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 10% (10 mL). Le mélange réactionnel a
été
agité pendant 2 jours à température ambiante. Ensuite, le solvant a été
évaporé sous vide
et le résidu a été dissous dans 2 mL de dichlorométhane puis du méthanol a été
ajouté,
provoquant la précipitation du composé. Le précipité a été filtré sous
pression réduite et le
chlorure de de (E)-2-carboxy-3-(3,4-dihydroxyphenyl)prop-2-en-1-ammonium a été
obtenu
sous forme d'une poudre blanche (40%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 5 13.00 (s,
1H),
9.71 (se, 1H), 9.28 (se, 1H), 8.13 (se, 3H), 7.73 (s, 1H), 6.99 (d, J= 1.7 Hz,
1H), 6.87 (d, J
= 1.7 Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 3.84 (se, 2H). HR -ESI-MS
calculé
pourC10H12N04 (M + Hl = 210.0766; trouvé 210.0776.
Exemple 5 : Acide (Z)-2-fluoro-3-phénylacrylique
0
3 2
O
1 OH
F
C9H7F02
M= 166.04 g.mo1-1
A une solution fraîchement distillée de diisopropylamine (19.3 mmol) dans du
tétrahydrofurane anhydre (8 mL) a été ajouté du n-butyl lithium 1.6 M (18.8
mmol) à -
30 C. La solution a été agitée pendant 30 min à -30 C. Elle a été ensuite
transférée dans
une solution composée 2-fluoroacétate d'éthyle (4.7 mmol) et de chlorure de
triméthylsillyle (28.3 mmol) dans 45 mL de tétrahydrofurane anhydre, à -78 C.
Le
mélange réactionnel a été agité puis laissé revenir à 0 C sur une période de
4h. Le
mélange réactionnel a été traité par une solution saturée de carbonate de
sodium (100
mL) à 0 C. La phase aqueuse a été extraite par l'éther (3 x 50 mL). La phase
organique a
été séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée puis concentrée (20 mL). Elle
a été lavée
par une solution tartrique (50 mL) et agitée 12 h à température ambiante. La
phase
aqueuse a été extraite 2 fois par l'éther (2 x 20 mL). Les phases organiques
sont
rassemblées et séchées avec du sulfate de magnésium et concentrées sous
pression
réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie (Si02, 10% éther de
diéthyle/pentane)
pour conduire à au 2-fluoro-2-(triméthylsilyl)acétate d'éthyle sous forme
d'huile incolore
(800 mg, 95%). El-MS (70 eV) m/z: 178. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 5 4.95 (d, J =
48.1
Hz, 1H), 4.20 (q, J= 7.0 Hz, 2H), 1.28 (t, J= 7.0 Hz, 3H), 0.18 (s, 9H).
A une solution fraichement distillée de diisopropylamine (2.57 mmol) dans du
tétrahydrofurane anhydre (13 mL), a été ajoutée une solution 1.6 M de n-BuLi
(2.57 mmol)
à -30 C). La solution a été agitée pendant 30 min à -30 C puis refroidie à -78
C. Le 2-
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fluoro-2-(triméthylsilyl)acétate d'éthyle (2.25 mmol), dissout dans du
tétrahydrofurane
anhydre (2 mL) a été ajoutée à la solution de LDA formée puis agitée pendant
40 min à -
78 C suivie par addition d'une solution de benzaldéhyde (2.31 mmol) dans du
tétrahydrofurane anhydre (2 mL). La solution a été portée à -78 C jusqu'à
disparition
totale du 2-fluoro-2-(triméthylsilyl)acétate d'éthyle (suivi par GC-MS). Le
mélange
réactionnel a été traité par une solution saturée de chlorure d'ammonium (30
mL) à 0 C.
La phase aqueuse a été extraite par l'acétate d'éthyle (3 x 20 mL). Les phases
organiques réunies sont séchées avec du sulfate de magnésium puis concentrées
sous
pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de
silice (5% acétate
d'éthyle/cyclohexane) pour conduire au (Z) 2-fluoro-3-phénylacrylate d'éthyle
sous forme
d'huile incolore (216.7mg, 50%). El-MS (70eV): m/z = 194. RMN 1H (400 MHz,
CDCI3): 5
7.65 - 7.31 (m 5H), 6.92 (d, J = 35.2 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7 Hz, 2H), 1.40
(t, J = 7 Hz, 3H).
L'ester (1.12 mmol) a été solubilisé dans le méthanol et ensuite on ajoute une
solution
aqueuse de soude à 1.5 M (2.23 mmol). Après consommation totale de l'ester
(CCM), le
solvant a été évaporé sous vide. La phase aqueuse a été traitée avec une
solution d'acide
chlorhydrique à 1M jusqu'à pH = 2. Ensuite, la phase aqueuse a été extraite
avec
l'acétate d'éthyle (3 x 10 mL), séchée avec du sulfate de magnésium et
filtrée. Après
évaporation du solvant sous vide, l'acide (Z)-2-fluoro-3-phénylacrylique sous
forme d'un
solide blanc (91%) a été obtenu. RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 5 8.75 (se, 1H),
7.67-7.38
(m, 5H), 7.07 (d, J = 34.6 Hz, 1H). HR ¨ESI-MS calculé pour C9H602F (M - Hl =
165.0352; trouvé 165.0341
Exemple 6 : Acide (E)-2-cyano-3-(1H-indo1-2-yl)acrylidue
0
3'
5' 4' 1 OH
6' .NH ON
9. 1'
7' 8'
C12H8N202
M= 212.06 g.mo1-1
L'acide sulfurique (248 pL) a été ajouté à une solution d'acide indole-2-
carboxylique (2,48
mmol) dans l'éthanol absolu (8 mL). Le mélange réactionnel a été porté à
reflux pendant
15 h, et acide sulfurique (248 pL) a été ajouté. Le mélange réactionnel a été
chauffé
pendant encore 3 h. Après refroidissement à température ambiante, le solvant a
été
évaporé sous pression réduite, le résidu a été dissous dans 10 mL de DCM, et
la solution
résultante a été lavée avec une solution aqueuse saturée de carbonate de
sodium (3 x 20
mL), eau (10 mL) et saumure (10 mL). La phase organique a été séchée avec du
sulfate
de magnésium, filtrée, évaporée sous pression réduite pour donner une poudre
blanche
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(365.8 mg, 77%). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 5 8.93 (s, 1H), 7.70 et 7.43 (2 x d,
J = 8.1
Hz, 2H), 7.36 - 7.24 (m, 2H), 7.16 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.42 (q, J = 7.1 Hz,
2H), 1.42 (t, J =
7.1 Hz, 3H). Une solution de 1H -indole-2-carboxylate d'éthyle (2,65 mmol)
dans du
tétrahydrofurane anhydre (10 mL) a été ajoutée goutte à goutte à une solution
refroidie
(0 C) une suspension de hydrure de lithium aluminium (3.98 mmol) dans du
tétrahydrofurane anhydre (10 mL) et le mélange agité pendant 2 h. La réaction
a été
stoppée par addition goutte à goutte de méthanol (5 mL) et lavée avec de l'eau
(20 mL).
La phase organique a été séchée avec du sulfate de magnésium et concentrée
sous
pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne
(Si02, 40%
acétate d'éthyle / cyclohexane) pour donner une poudre blanche (386.7 mg,
99%). RMN
1H (400 MHz, CDCI3): 5 8.38 (se, 1H), 7.61 et 7.37 (2 x d, J= 8.0 Hz, 2H),
7.21 et 7.13 (m,
2H), 6.43 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 4.84 (se, 2H), 1.93 (se, 1H).
Le (1H-indo1-2-y1) méthanol (2.63 mmol) a été dissous dans du tétrahydrofurane
anhydre
(40 mL) et traité avec de l'oxyde de manganèse (30.24 mmol). Après agitation
pendant 18
h à température ambiante, le mélange réactionnel a été filtré et le filtrat
concentré sous
pression réduite pour donner une poudre brune (302 mg, 79%). RMN 1H (400 MHz,
CDCI3): 5 9.86 (s, 1H), 9.30 (se, 1H), 7.76 et 7.48 (2 x d, J = 8.1 Hz, 2H),
7.40 - 7.19 (m,
2H), 7.29 (s, 1H).
Sous argon, l'acide cyanoacétique (7.05 mmol) a été dissout dans le
dichlorométhane
anhydre (10 mL), le t-butanol (7.76 mmol) et le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide
(7.05 mmol)
sont ajoutés à température ambiante. Après 1 h, le précipité formé a été
filtré et le filtrat
évaporé sous vide. Le résidu a été purifié sur silice (5i02, 10% acétate
d'éthyle
/cyclohexane) et on obtient l'ester t-butylique sous forme d'une huile
incolore (61%). RMN
1H (400 MHz, CDCI3): 5: 3.39 (s, 2H), 1.51 (s, 9H).
Sous argon, l'indole-2-carbaldéhyde (1,91 mmol) et la pipéridine (cat.) sont
ajoutés sur le
2- cyanoacétate de t-butyle (1,91 mmol) solubilisé dans 4 mL de
dichlorométhane
anhydre. Ensuite, à température ambiante, le mélange réactionnel a été agité
jusqu'à
consommation totale du 2- cyanoacétate de t-butyle (CCM). Après addition d'une
solution
aqueuse saturée de chlorure d'ammonium la phase aqueuse a été extraite avec de
l'acétate d'éthyle (3 x 8 mL), séchée avec du sulfate de magnésium et filtrée.
Après
évaporation sous vide du solvant, le résidu a été purifié sur silice (5i02,
30% acétate
d'éthyle /cyclohexane) et on obtient l'ester sous forme d'un solide jaune
(69%). RMN 1H
(400 MHz, CDCI3): 5 9.50 (se, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.67 et 7.46 (2 x d, J = 8.1
Hz, 2H), 7.42
- 7.17 (m, 3H,), 1.59 (se, 9H).
Sous Argon, l'ester t-butylique (0.74 mmol) a été solubilisé dans le l'acide
trifluoroacétique
(3 mL). Après 1 h 30 d'agitation à température ambiante, l'acide
trifluoroacétique a été
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évaporé sous vide. Le résidu a été trituré avec de l'éther puis évaporation de
celui-ci.
L'expérience a été répétée 3 fois et l'acide (E)-2-cyano-3-(1H-indo1-2-
yl)acrylique sous
forme d'un solide jaune pâle (78%) a été obtenu. RMN 1H (400 MHz, Me0D-c/4: c5
11.17
(se, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.68 et 7.46 (2 x d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H),
7.32 et 7.12 (2 x t,
5 J = 7.5 Hz, 2H). HR ¨ESI-MS calculé pour C12H8N202 (M - H+) = 211.0508 ;
trouvé
211.0514.
Exemple 7: (E)-tert-butyl 3-(4-(bis(benzyloxy)phosphoryloxy)phényI)-2-
cyanoacrylate
=
2 3 I
2
1 Or4
0 41:-
ON
Bn0.1 s
Bn00
10 C28H28N206P
M= 505.51 g.mo1-1
Sous argon, le N-chlorosuccinimide (1,05 mmol) a été dissous dans du toluène
anhydre
(5 mL), puis a été ajouté du benzyle phosphite (0,95 mmol). Le mélange
réactionnel a été
15 agité pendant 2 heures à température ambiante, puis filtré pour enlever
le précipité. Le
filtrat ainsi obtenu a été concentré sous pression réduite pour obtenir le
dibenzylphosphorochloridate sous forme d'une huile incolore (95%).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): c57.35 (bs, 10H), 5.25 (m, 4H).
Sous argon, l'acide cyanoacétique (7.16 mmol) et le t-butanol (6.51 mmol) sont
dissouts
20 dans du dichlorométhane anhydre (30 mL) et refroidit à 0 C. Le DCC
(7.16 mmol) et le
DMAP (cat.) sont ajoutés à la solution. Le milieu est agité pendant 4 heures à
0 C et 1 h
à température ambiante. Le mélange réactionnel est filtré, puis concentré sous
pression
réduite. Le résidu ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur colonne
(5i02, 20%
Et0Ac/cyclohexane) pour obtenir l'ester butylique sous la forme d'une huile
incolore (86
25 %).
1H NMR (400 MHz, CDCI3): c54.23 (q, J= 6.5 Hz, 2H, H-3), 3.44 (s, 2H, H-2),
1.28 (t, J =
6.5 Hz, 3H, H-4).
Sous argon, le 4-hydroxybenzaldéhyde (0.53 mmol) et la pipéridine (cat.) ont
été ajoutés
à l'ester butylique (0.53 mmol) solubilisé dans le dichlorométhane anhydre.
Ensuite, le
30 mélange réactionnel a été agité, à température ambiante, jusqu'à
consommation totale de
l'ester (CCM). Après addition d'une solution aqueuse saturée de chlorure
d'ammonium, la
phase organique a été extraite avec de l'acétate d'éthyle (3 x 8 mL), séchée
avec du
sulfate de magnésium et filtrée. Après évaporation sous vide du solvant, le
résidu a été
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purifié sur silice (éluant : cyclohexane et acétate d'éthyle) pour obtenir le
composé (E)-
tert-butyl 2-cyano-3-(4-hydroxyphényl)acrylate sous forme d'une poudre marron
(71 %).
1H NMR (400 MHz, Me0D-c/4: 5 8.13 (s, 1H, H-3), 7.96 (m, 2H, H-2' and H-6'),
6.93 (m,
2H, H-3' and H-5'), 1.58 (s, 9H, 3 x CH3).
Sous argon, à une solution de (E)-tert-butyl 2-cyano-3-(4-
hydroxyphényk)acrylate (0,41
mmol) dans l'acétonitrile (2 mL) ont été ajoutés successivement et à
température
ambiante, du dibenzyle chlorophosphonate (0,61 mmol) puis du carbonate de
potassium
(1,64 mmol). Le mélange réactionnel a été agité pendant 5 jours, puis traité
par l'ajout
d'une solution aqueuse. La phase aqueuse a été extraite avec de l'acétate
d'éthyle (3 x 8
mL), séchée avec du sulfate de magnésium et filtrée. Après évaporation sous
vide du
solvant, le résidu a été purifié sur silice (5i02, Et0Ac/cyclohexane) et on
obtient le
composé sous forme d'une huile incolore (20%). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 5 8.09
(s,
1H), 7.90 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.38-7.29 (m, 10H), 7.21 (d, J= 8.3 Hz, 2H,),
5.13 (d, JP,H =
10.5 Hz, 4H), 1.59 (s, 9H).
Exemple 8 : évaluation de l'activation des canaux TREK-1 des composés selon
l'invention
Les ovocytes de xénope dépourvus de leurs cellules folliculaires sont injectés
avec 5Ong
d'ARNc codant le canal TREK-1.
18-24h après injection, les courants TREK-1 sont enregistrés par la technique
de la
double électrode. Dans une chambre de perfusion de 0,3 mL, l'ovocyte est
empalé avec
deux microélectrodes standards (résistance 1-2.5 M) remplies avec une solution
3M de
KCI et maintenu à un voltage imposé grâce à un amplificateur Dagan TEV 200
dans une
solution standard ND96 (96 mM NaCI, 2 mM KCI, 1.8 mM CaCl2, 2 mM MgC12, 5 mM
HEPES, pH 7.4 avec NaOH) pendant 3 min. Puis une solution du composé (20 nM)
est
perfusée pendant 15 minutes, suivi d'un rinçage avec ND96 pendant 6 minutes.
La
stimulation de la préparation, l'acquisition des données et les analyses sont
réalisées en
utilisant le logiciel pClamp.
Les résultats sont présentés dans le tableau 1.
Composé R (in vitro)
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WO 2013/098416
PCT/EP2012/077113
42
0
HO
le OH 2,87
HO NH, CI
HO 0
\
1,31
HO = N OH
H
0
HO
el 0
gl
HO CN i 2,2
0
1,43
0 ' CN
lei N\ \ 0
2,44
H
NC OH
0
S OH 1,44
F
0
HO le o_
1,12
C
HO N
0
HO is
1,14
ON o
HO
0
HO
gbi
HO (:)< 1,20
CN
CA 02860022 2014-06-19
WO 2013/098416 PCT/EP2012/077113
43
0
HO * 0 1,22
CN
HO
Tableau 1
Les résultats montrent que les composés selon l'invention présentent la
propriété d'activer
les canaux TREK-1.
Exemple 9 : évaluation de l'effet antalgique des composés selon l'invention
Les animaux (souris de 15-20 g) sont prétraités avec le composé (10 mg/kg) ou
le
véhicule (contrôle) 15 min avant injection de l'acide acétique (solution 0.6%,
10 mL/kg)
dans la cavité péritonéale de l'animal où elle active les nocicepteurs
directement et/ou
produit une inflammation des viscères (organes subdiaphragmatiques) et
subcutanée
(paroi musculaire) des tissus. Le nombre de crampes abdominales induites,
déterminées
pendant 15 min après l'injection de l'acide acétique est utilisée comme un
paramètre de
douleur. L'inhibition de la douleur (effet antalgique) est déterminée en
comparant le
nombre de crampes induites en présence et absence de molécules.
Les résultats sont présentés dans le tableau 2.
Composé Inhibition de la douleur en
`)/0 (in
vivo)
0
HO gOi OH 50
HO NH3+Ci
HO 0
Igbi \
51
HO N OH
H
0
HO s CN 0
* 22
HO
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WO 2013/098416 PCT/EP2012/077113
44
0
OH 31
0 CN
gOl \ 0
N \ 26
H
NC OH
0
gliOH 34
F
0
HO le C)--
- -ii 45
ON
HO
0
HO * 0 55
ON
HO
0
HO el 0< 43
ON
HO
0
HO
le 0 27
CN
HO
Tableau 2
Les résultats montrent que les composés selon l'invention présentent des
propriétés
significatives d'inhibition de la douleur.
