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Microcapsules contenant des rétinoïdes, leur procédé de préparation et
compositions
pharmaceutiques les contenant
L'invention se rapporte à des microcapsules comprenant un actif pharmaceutique
choisi parmi les
rétinoïdes, à leurs procédés de préparation, à une composition pharmaceutique
topique comprenant
ces microcapsules dans un milieu physiologiquement acceptable, et à son
utilisation en dermatologie.
Le traitement par voie topique de l'acné modérée est généralement la voie
d'administration de choix et
de première intention, alors que pour l'acné modérée à sévère, le traitement
par voie systémique
associé ou non à un traitement par voie topique est recommandé.
Plusieurs agents anti-acnéiques sont disponibles comme les antibiotiques, les
rétinoïdes, les
peroxydes, chacun d'entre eux agissant spécifiquement sur l'un des facteurs
physiopathologiques de
l'acné qui sont l'hyperkératinisation, l'inflammation, la colonisation par P.
Acnes et l'hyperproduction de
sébum. Parmi les possibilités de traitement, les rétinoïdes et les peroxydes
sont les plus largement
utilisés.
Cependant, ces agents anti-acnéiques présentent de nombreux effets secondaires
comme la
sécheresse cutanée, l'érythème, l'irritation et le peeling. De ce fait, leur
utilisation pose des problèmes
d'observance du traitement par les patients. Par conséquent, le besoin existe
de diminuer les effets
secondaires des rétinoïdes et des peroxydes administrés par voie topique.
Plusieurs artifices de formulation ont été mis au point et développés afin de
diminuer les effets
secondaires contraignants pour le patient. Cependant, rares sont les nouvelles
formulations lancées
sur le marché avec une amélioration de la tolérance.
A titre d'exemples, nous pouvons citer les produits ci-dessous contenant des
rétinoïdes pour lesquels
la tolérance est améliorée grâce à une libération contrôlée du principe actif
:
- Adsorption de la trétinoïne sur des microsphères poreuses appelées
Microsponges . Les
Microsponges sont des microsphères poreuses brevetées dans lesquelles le
principe actif est
adsorbé sous forme solide au niveau des pores de celles-ci. Il existe sur le
marché aux USA
deux produits contenant de la trétinoïne avec cette technologie, Retin-A Micro
0,1% et 0,04%
approuvés respectivement par la FDA en 1997 et 2002.
- Introduction d'un agent filmogène comme le polyolprépolymer-2. Ce polymère
permet de
maintenir le principe actif solubilisé ou dispersé sur les couches supérieures
de la peau limitant
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sa pénétration (Leyden, 1998). A ce jour, 3 produits utilisent cette
technologie afin d'améliorer la
tolérance des rétinoïdes : deux produits avec la trétinoïne Avita gel 0,025%
et Avita crème
0,025% approuvés aux USA par la FDA en 1997 et 1998 et plus récemment
Différine lotion
0,1% avec l'adapalène.
- Adsorption de l'adapalène sur des microsphères acryliques différentes de
Microsponges . Les
études cliniques ont montré que 50% des sujets ayant testé la nouvelle
formulation ont rapporté
avoir eu des effets secondaires contre 71% dans le groupe utilisant le produit
de référence (Rao
et al. 2009). Un nouveau produit contenant de l'adapalène avec cette
technologie a été lancé
en Inde.
Les deux technologies de formulation que sont l'adsorption et l'agent
filmogène contribuent à diminuer
les phénomènes d'irritation cutanés liés aux rétinoïdes en modulant la
cinétique de libération du dit
rétinoïde lors de son application sur la peau. En effet, généralement un effet
retard est recherché avec
une cinétique de libération et donc de pénétration dans la peau plus lente
comparée à celle du même
rétinoïde non adsorbé ou présent dans une composition dépourvue d'agent
filmogène.
La revue de la littérature décrit également d'autres technologies de
formulation comme les liposomes,
les nanoparticules solides lipidiques.
Schâfer-Korting et al. (1994), ont démontré que des liposomes contenant de la
trétinoïne à 0,01% sont
cliniquement équivalents à un gel commercial pris comme référence contenant
0,025% d'actif. Les 2
produits présentent la même réduction en nombre de comédons et par ailleurs
les liposomes sont
mieux tolérés. Patel et al. (2000), reportent une étude clinique comparative
en double aveugle avec 30
patients d'une durée de 3 mois qui démontre une efficacité d'environ 1,5 fois
supérieure avec la
formulation liposomale comparée à un gel de trétinoïne. De plus, les effets
secondaires sont
remarquablement diminués avec les liposomes.
Schubert et al. (2003), décrivent les nanoparticules lipidiques solides comme
des objets
submicroniques dont la taille est comprise entre 1 et 900nm et composés de
lipides permettant
l'incorporation de composés lipophiles peu solubles dans l'eau. Des études
préliminaires d'irritation
chez le lapin (test Draize) ont montré que les nanoparticules lipidiques de
trétinoïne étaient
significativement moins irritantes que le produit de référence commercial
Retin-A (Shah et al. 2007).
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Ces nouvelles technologies de formulation liposomes et nanoparticules
lipidiques solides permettent
d'améliorer la tolérance des compositions contenant de la trétinoine mais des
problèmes de stabilité de
la trétinoïne associés à des difficultés de fabrication ont limité le
développement de tels produits.
Ces différentes technologies développées avec des rétinoïdes ont pour
certaines amélioré la tolérance
au niveau de la peau mais la stabilité de la composition au cours du temps
n'est pas forcément
optimale. En effet, selon ces technologies, l'agent actif se trouve adsorbé
sur un support le mettant en
contact avec les autres ingrédients de la composition. L'agent actif peut être
alors instable au sein de
la composition, pouvant provoquer l'instabilité de la composition.
Par ailleurs, une cinétique de libération plus lente peu impacter l'efficacité
du rétinoïde. En effet, la
quantité de rétinoïde disponible pour être absorbé dans la peau diminue et
donc la concentration
présente dans les tissus cutanés peut-être en-deçà de la concentration
minimale efficace permettant
d'obtenir l'effet thérapeutique.
Il est donc nécessaire de mettre au point de nouvelles compositions
pharmaceutiques contenant des
agents actifs qui soient bien tolérées, présentant une cinétique de libération
assurant une
concentration thérapeutique efficace et ayant une stabilité physique et
chimique prolongée dans le
temps.
Par stabilité physique selon l'invention, on entend une composition dont les
propriétés physiques telles
caractères organoleptiques, pH, viscosité sont stables au cours du temps et à
différentes conditions de
températures, 4 C, température ambiante, 40 C.
Par stabilité chimique selon l'invention, on entend une composition dans
laquelle le principe actif est
stable chimiquement au cours du temps et ce quelle que soit la condition de
température : 4 C,
température ambiante, 40 C.
La Demanderesse a ainsi découvert une nouvelle composition pharmaceutique
topique contenant un
agent actif, tels que les rétinoïdes, détenu au sein de microcapsules, ce qui
permet une amélioration
de la tolérance, et en particulier une diminution des phénomènes d'irritation,
tout en présentant une
bonne stabilité physique et chimique des rétinoïdes et de la composition dans
son ensemble.
En effet, la Demanderesse a montré de manière surprenante que, grâce à cette
technique
d'encapsulation particulière, ces agents actifs solubilisés ou dispersés
étaient protégés par les
microcapsules des autres ingrédients de la composition. En effet,
l'utilisation des microcapsules selon
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la présente invention dans des compositions pharmaceutiques pour usage topique
permet d'améliorer
la stabilité chimique et physique des compositions finales, lorsque l'actif se
dégrade en présence
d'autres excipients présents dans la composition.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention contenant ces microcapsules
permettent
également une libération contrôlée de l'agent actif en deux phases :
-Une première phase de libération avec un effet retard ayant lieu
immédiatement après l'application
permettant de diminuer la concentration du rétinoïde responsable des
phénomènes d'irritation,
généralement dû à une quantité excessive de rétinoïde libérée immédiatement
après l'application,
La première phase présente également une cinétique de libération plus lente
par rapport à la deuxième
phase de libération.
-Une deuxième phase de libération avec une cinétique identique à celle du même
rétinoïde non
encapsulé.
La deuxième phase présente l'avantage de ne pas diminuer quantité de rétinoïde
disponible pour être
absorbé dans la peau et donc de diminuer la concentration thérapeutique
efficace du rétinoïde.
L'invention sera décrite plus en détail dans la description et les exemples
qui suivent, ainsi que dans
les figures annexées dans lesquelles :
La Figure 1 montre la quantité libérée en pourcentage d'un rétinoïde préféré
dans la présente invention
(le composé A ) en fonction de la racine carré du temps pour un gel de
référence et pour une
composition selon l'invention.
Les Figures 2 et 3 montrent respectivement la quantité de composé A exprimée
en pg/cm2 en fonction
de la racine carrée du temps pour une composition selon l'invention.
La Figure 4 présente les résultats d'une étude de tolérance effectuée sur un
gel de référence, un gel
placebo et des compositions selon l'invention.
La présente invention a pour objet des microcapsules obtenues par coacervation
complexe, qui
comprennent un actif pharmaceutique, par exemple un rétinoïde.
La coacervation complexe est une technique d'encapsulation. Elle permet
l'obtention de microcapsules
ou coacervats par la formation d'une couche polymère autour d'un coeur
lipophile pouvant être des
gouttelettes d'huile ou des particules solides.
Cette technologie appliquée agents actifs et plus particulièrement aux
rétinoïdes permet une libération
contrôlée de ceux-ci en deux phases par diffusion au travers de la couche
polymère en vue d'une
amélioration de la tolérance.
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Par libération contrôlée , on entend une libération d'une dose régulière de
l'actif au cours du temps.
Par phase de libération , on entend une cinétique de libération avec une
constante de libération
définie.
L'agent actif dans les microcapsules, en fonction de ses paramètres de
solubilité, peut être encapsulé
soit directement à l'état solide sous forme de particules solides, soit
dispersé dans une phase grasse,
ou solubilisé dans une phase grasse.
Dans le cas où l'agent actif est dispersé, l'encapsulation peut être réalisée
soit directement sur les
particules solides soit sur ces mêmes particules solides dispersées dans une
phase liquide non
solvante. Par phase liquide, on entend une phase non solide à température
ambiante. Cette phase
liquide est généralement non miscible à l'eau.
Selon la présente invention, les microcapsules sont obtenues à l'aide d'une
couche polymère formée
autour des gouttelettes d'huile contenant l'agent actif ou des particules
solides d'agent actif. Cette
couche polymère est constituée de deux biopolymères hydrophiles de charges
opposées.
La coacervation complexe correspond à la désolvatation simultanée de deux
polymères de type
polyélectrolytes hydrosolubles de charges opposées, provoquée suite à une
modification du pH du
milieu réactionnel et à l'attraction électrostatique induite des deux
polymères.
Ces complexes s'agrègent et forment des gouttelettes appelées coacervats.
Une fois le coacervat formé et déposé autour des gouttelettes d'huile
contenant l'agent actif, un agent
de réticulation est ajouté afin de solidifier ce coacervat et donc de former
ainsi des microcapsules.
On entend par microcapsule, des objets dont la taille est de l'ordre
micrométrique constituées d'une
membrane ou enveloppe enrobant une partie centrale pouvant être liquide ou
solide à température
ambiante. Les microcapsules fonctionnent comme des systèmes réservoirs, ainsi,
le ou les rétinoïdes
encapsulés au sein des microcapsules sont libérés par diffusion à travers la
membrane ou enveloppe
entourant ce coeur ou par rupture de celle-ci due au cisaillement lors de
l'application sur la peau.
Les microcapsules selon l'invention sont de faible taille, idéalement
inférieure à 120pm, préférablement
inférieure à 60pm et idéalement autour de 20pm.
Selon une première variante de l'invention, les microcapsules comprennent :
= Un agent actif pharmaceutique choisi parmi les rétinoïdes,
= Un polymère hydrophile cationique choisi parmi les gélatines de type A,
et
= Un polymère hydrophile anionique.
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Selon une seconde variante de l'invention, les microcapsules comprennent :
= L'acide 3"-tert-buty1-4'-(2-hydroxy-ethoxy)-4"-pyrrolidin-1-y141,1';3',11-
terpheny1-4-carboxylique
comme agent actif, sous forme solide ou sous forme dispersée dans une phase
lipophile,
= Un polymère hydrophile cationique, et
= Un polymère hydrophile anionique,
et se caractérisent en ce que l'aire sous la courbe déterminée en appliquant
sur des oreilles de souris,
une fois par jour pendant 4 semaines consécutives, 3 mg d'une composition
contenant lesdites
microcapsules, de telle sorte que la teneur en acide 3"-tert-buty1-4'-(2-
hydroxy-ethoxy)-4"-pyrrolidin-1-
y141,1';3',11-terpheny1-4-carboxylique soit de 0.01% en poids par rapport au
poids total de la
composition, et en mesurant l'épaisseur de l'oreille de souris à partir du
jour 2 puis quotidiennement
jusqu'au jour 26, en réalisant le graphique correspondant représentant
l'évolution de l'épaisseur de
l'oreille au cours du temps et en calculant l'aire sous cette courbe, soit
inférieure à 2000 pm par jour
De préférence, dans cette seconde variante l'aire sous la courbe est comprise
entre 1000 et 2000 pm
par jour.
Selon une troisième variante de l'invention, les microcapsules comprennent :
= L'acide 3"-tert-buty1-4'-(2-hydroxy-ethoxy)-4"-pyrrolidin-1-y141,1';3',11-
terpheny1-4-carboxylique
comme agent actif, sous forme solubilisée dans une phase lipophile,
= Un polymère hydrophile cationique ;
= Un polymère hydrophile anionique,
et se caractérisent en ce que l'aire sous la courbe déterminée en appliquant
sur des oreilles de souris,
une fois par jour pendant 4 semaines consécutives, 3 mg d'une composition
contenant lesdites
microcapsules, de telle sorte que la teneur en acide 3"-tert-buty1-4'-(2-
hydroxy-ethoxy)-4"-pyrrolidin-1-
y141,1';3',11-terpheny1-4-carboxylique soit de 0.01% en poids par rapport au
poids total de la
composition, et en mesurant l'épaisseur de l'oreille de souris à partir du
jour 2 puis quotidiennement
jusqu'au jour 26, en réalisant le graphique correspondant représentant
l'évolution de l'épaisseur de
l'oreille au cours du temps et en calculant l'aire sous cette courbe, soit
inférieure à 4000 pm par jour.
De préférence, dans cette troisième variante l'aire sous la courbe est
comprise entre 3000 et 4000 pm
par jour.
Dans les deuxième et troisième variantes de réalisation ci-dessus, pour la
détermination de l'aire sous
la courbe caractérisant les microcapsules selon l'invention, l'on peut
procéder en incorporant les
microcapsules par exemple dans une composition contenant les ingrédients
suivants :
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Composition (`)/0 en poids, par
Ingrédients
rapport au poids total)
Docusate de sodium 0.05
Edetate de sodium 0.10
Méthyl parabène 0.20
Glycérol 4.00
Propanedio1-1,2 4.00
Poloxamer 124 0.20
Copolymère acrylamide / AMPS (en
4.00
dispersion à 40% dans l'isohexadecane)
Eau purifiée Qsp 100
Les rétinoïdes pouvant être utilisés dans le cadre de l'invention comprennent
notamment l'acide tout-
trans rétinoïque ou trétinoïne, l'acide 13-cis-rétinoïque ou isotrétinoïne,
l'acitrétine, l'acide arotinoïque,
le rétinol, l'adapalène, le tazarotène, le rétinaldéhyde, l'étrétinate et, les
composés protégés dans la
demande de brevet W02006/066978 tel que l'acide 3"-tert-buty1-4'-(2-hydroxy-
ethoxy)-4"-pyrrolidin-1-
y141,1';3',11-terpheny1-4-carboxylique, les composés de la demande de brevet
FR0512367 dont l'acide
2-hydroxy-4[3-hydroxy-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthy1-2-naphty1)-1-
propynyeenzoique ou
l'un de ses énantiomères, les composés de la demande de brevet WO 05/56516
dont l'acide 4'-(4-
isopropylamino-butoxy)-3'-(5,5,8,8-tetramethy1-5,6,7,8-tetrahyd ro-naphthalen-
2-y1)-bipheny1-4-
carboxylique, les composés de la demande de brevet PCT/EP04/014809 dont
l'acide 4-{3-hydroxy-3-
[4-(2-éthoxy-ethoxy)-5,5,8,8-tetramethy1-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-y1]-
prop-1-yny1}-benzoïque,
les composés de la demande de brevet FR 2 861 069 dont l'acide 442-(3-tert-
buty1-4-diethylamino-
pheny1)-2-hydroxyimino-ethoxy]-2-hydroxy-benzoïque.
L'acide 3"-tert-buty1-4'-(2-hydroxy-ethoxy)-4"-pyrrolidin-1-y141,1';3',11-
terpheny1-4-carboxylique tel que
protégé dans la demande W02006/066978 appelé composé A dans la suite de la
présente
demande et l'adapalène sont particulièrement préférés.
Par polymère hydrophile cationique (ou macromolécule cationique) on entend un
polymère rendu
cationique par une diminution de pH en-dessous du point isoélectrique de celui-
ci.
La macromolécule chargée positivement est avantageusement choisie parmi les
biopolymères
cationiques tels que les polypeptides, les protéines ou les polysaccharides.
Comme exemple de biopolymères de type protéine cationique, on peut citer à
titre non limitatif la
gélatine de type A dont le point isoélectrique est compris entre pH = 7 ¨ 9,
obtenue par hydrolyse acide
partielle, telle que celle proposée par la société Weishardt International
sous le nom de Gelatine 280
BLOOM 20 MESH.
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Comme exemple de biopolymères de type polysaccharides cationiques, on peut
citer les dérivés de
chitine tels que les chitosans de haut poids moléculaire, cationiques à
pH=6.5, avec un fort degré de
désacétylation tels que ceux proposés par la société Chitinor sous le nom de
Chitopharm .
De façon préférentielle, le polymère cationique selon la présente invention
est la gélatine de type A.
Le polymère hydrophile anionique est avantageusement choisi parmi les
biopolymères anioniques tels
que les polypeptides, les protéines ou les polysaccharides.
Comme exemple de biopolymères de type protéines anioniques, on peut citer la
gélatine de type B
obtenue par hydrolyse alcaline partielle et dont le point isoélectrique est
compris entre pH = 4.7 ¨ 5.4,
Comme exemple de biopolymères de type polysaccharides anioniques, on peut
citer avec à titre
d'exemple non limitatif la gomme arabique ou acacia, la gomme gellane vendue
sous le nom de
Kelcogel par la société Kelco, les alginates tel que l'alginate de sodium
vendus sous le nom de
Satialgine par la société Cargill ; les carraghénanes tels que ceux
commercialisés par la société IMCD
sous le nom de Gelcarin et de Viscarin (par exemple : Gelcarin GP812N ,
Gelcarin GP379NF ,
Viscarin GP209NF8).
De façon préférentielle, le polymère anionique selon la présente invention est
la gomme arabique.
Le paramètre clé de formation de la couche polymère est la variation de pH. En
effet, une diminution
de pH en-dessous du point isoélectrique du polymère hydrophile rend ce
polymère cationique qui de ce
fait interagit avec le polymère hydrophile anionique, à cette valeur de pH. Un
correcteur de pH est ainsi
introduit dans la préparation.
Par correcteur de pH, on entend dans la présente invention, un acide afin de
diminuer le pH de la
préparation jusqu'au point isoélectrique des deux polymères, de façon à ce que
ces derniers soient de
charges opposées et puissent former les complexes de coacervation.
Préférentiellement, le pH de coacervation pour ce mode de réalisation est de
4.9 à 5Ø
Cet acide peut être par exemple non limitatif l'acide acétique.
Le correcteur de pH est ensuite éliminé à la fin de la préparation des
microcapsules au cours des
lavages successifs.
Les microcapsules selon l'invention comprennent avantageusement au moins un
agent réticulant, qui
permet la formation de liaisons covalentes entre ledit polymère hydrophile
anionique et ledit polymère
hydrophile cationique.
Comme agent réticulant, on peut citer à titre non limitatif la
transglutaminase, l'acide tannique, un
aldéhyde ou un de ses dérivés comme le formaldéhyde ou le glutaraldéhyde ou
des mélanges de ces
derniers.
De façon préférentielle, l'agent réticulant selon la présente invention est le
glutaraldéhyde.
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Cet agent réticulant permet la formation de liaisons covalentes de type amide
par la réaction chimique
des groupements aminés de la protéine avec les groupements carboxyliques du
polysaccharide. En fin
de réaction le glutaraldéhyde résiduel est éliminé par lavages successifs des
microcapsules.
Selon un premier mode de réalisation particulièrement préféré de l'invention,
les microcapsules selon
l'invention comprennent :
- le composé A,
-de la gélatine de type A, et
- de la gomme arabique.
Le composé A sous forme dispersée dans les microcapsules est de préférence
présent à une
concentration allant de 0.001 à 1% et plus préférentiellement allant de 0.1 à
0.7% en poids par rapport
à poids total des microcapsules.
Le Composé A sous forme solubilisée dans les microcapsules est de préférence
présent à une
concentration allant de 0.001 à 0.5% et plus préférentiellement allant de 0.1
à 0.3% en poids par
rapport à poids total des microcapsules.
Parmi les solvants du composé A, peuvent être notamment cités les
triglycérides comme par exemple
le mélange de triglycérides d'acides caprique / caprylique, vendu sous le nom
de Mygliol 812N, les
esters d'acides gras tel que par exemple le diisopropyl adipate vendu sous le
nom de Crodamol DA
par la société Croda, les acides gras polyéthoxylés tel que par exemple
l'oleoyl macrogo1-6 glycerides
vendu sous le nom de Labrafil M1944C5 par la société Gattéfossé , les alcools
gras tel que par
exemple l'octyl dodécanol vendu sous le nom dEutanol G, les esters d'alcools
gras, les glycols et
dérivés, les éthers de glycol tel que par exemple le PPG-15 stearyl ether
vendu sous le nom de
Arlamol PSE15 par la société Croda.
Selon un second mode de réalisation également préféré de l'invention, les
microcapsules selon
l'invention comprennent :
- de l'adapalène,
- de la gélatine de type A, et
- de la gomme arabique.
L'adapalène sous forme dispersée dans les microcapsules est de préférence
présent à une
concentration allant de 0.01 à 10% et plus préférentiellement allant de 3 à 7%
en poids par rapport à
poids total des microcapsules.
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Les microcapsules selon l'invention peuvent contenir en outre une phase
lipophile (ou phase grasse ou
phase huileuse) choisie parmi :
- les solvants appropriés de l'actif rétinoïde, lorsque celui-ci est
encapsulé sous forme solubilisée,
- les phases grasses non solvantes de l'actif, lorsque l'actif est
encapsulé sous forme dispersée.
Cette phase lipophile peut comprendre par exemple, les huiles végétales,
minérales, animales ou
synthétiques, des huiles de silicones, et leurs mélanges.
Comme exemple d'huile minérale, on peut citer par exemple des huiles de
paraffine de différentes
viscosités telles que le Primol 3520, le Marcol 152 vendus par la société
Univar.
Comme huile végétale, on peut citer l'huile d'amande douce (Prunus Amygdalus
Dulcis - Sweet
Almond oil) fournie par Sictia, l'huile de palme, l'huile de soja, l'huile de
sésame, l'huile de tournesol,
l'huile d'olive.
Comme huile animale, on peut citer la lanoline, le squalène, l'huile de
poisson, avec comme dérivé le
perhydrosqualene vendu sous le nom Sophiderm0 par la société Sophim.
Comme huile synthétique, on peut citer un ester tel que le cetearyl
isononanoate comme le produit
vendu sous le nom de Cetiol SN PH par la société Chitinor France, le
diisopropyl adipate comme le
produit vendu sous le nom de Crodamol DA par la société Croda, le palmitate
d'isopropyle comme le
produit vendu sous le nom de Crodamol IPPO par la société Croda, le caprylique
caprique triglyceride
tel que Miglyol 812 vendu par la société Univar.
Comme huile de silicone, on peut citer une dimethicone comme le produit vendu
sous le nom de Q7-
9120 Silicone Fluid0 de viscosité de 20 cSt à 12500 cst par la société Dow
Corning, une
cyclomethicone comme le produit vendu sous le nom de ST-Cyclomethicone 5NFO
également par la
société Dow Corning.
On peut citer également comme exemple de phase lipophile, le Propylène glycol
monocaprylate
(Capryol0 90) fourni par Gattéfossé, Propylène glycol laurate (Lauroglycol0
FCC) fourni par
Gattéfossé, Diisopropyl Adipate (Crodamol DA) fourni par CRODA, PPG-15
stearyl ether (Arlamol
PS15E) fourni par CRODA, et l'Apricot Kernel Oil PEG-6 Ester ou l'oleoyl
macrogo1-6 glycerides
(Labrafil Ml 944C5).
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Lorsque la coacervation complexe est réalisée autour de gouttelettes d'huile
dans lesquelles le principe
actif est dispersé ou solubilisé, le ratio pondéral polymère / huile, c'est-à-
dire la quantité totale en poids
de polymère hydrophile cationique ajoutée à celle de polymère hydrophile
anionique sur la quantité
totale de phase lipophile est avantageusement compris entre 0,2 et 0,8,
préférentiellement entre 0,3 et
0,5.
Les microcapsules peuvent également contenir des additifs permettant
d'améliorer leur stabilité. On
peut citer des additifs tels que des agents de suspension, des agents
gélifiants, des agents
conservateurs.
Par agent de suspension et agent gélifiant, on entend à titre d'exemple non
limitatif l'Acrylates/C10-30
Alkyl Acrylate Crosspolymer vendu sous le nom de Pemulen TR-1 ou Pemulen TR-2
par la société
Lubrizol, les carbomers vendus sous le nom d'Ultrez 200, d'Ultrez 10C), de
Carbopol 1382 ou de
Carbopol ETD202ONFO, de Carbopol 981 ou encore Carbopol 980 par la Société
Lubrizol, les
polysaccharides avec à titre d'exemples non limitatifs la gomme de xanthane
telle que le Xantura1180
vendu par la société Kelco ou la Satiaxane0 UCX 911 vendue par Cargill,
l'alcool polyvinylique te que
Polyvinyl alcohol 40-88 vendue par Merck, la gellan gum vendu sous le nom de
Kelcogel par la société
Kelco, la gomme guar, la cellulose et ses dérivés tel que la microcrystalline
cellulose et carboxymethyl
cellulose de sodium vendue sous le nom d'Avice10 CL-611 par la société FMC
Biopolymer,
l'hydroxypropylmethylcellulose en particulier le produit vendu sous le nom de
Methoce10 E4M premium
par la société Dow Chemical ou l'hydroxyéthylcellulose , en particulier, le
produit vendu sous le nom de
Natrosol HHX 250 par la société Aqualon, la famille des aluminium magnésium
silicates tel que le
Veegum K vendu par la société Vanderbilt, la famille des polymères acryliques
couplés à des
chaînes hydrophobes tel que le PEG-150/decyl/SMDI copolymer vendu sous le nom
de Aculyn0 44
(polycondensat comprenant au moins comme éléments, un polyéthylèneglycol à 150
ou 180 moles
d'oxyde d'éthylène, de l'alcool décylique et du méthylène bis(4-
cyclohexylisocyanate) (SMDI), à 35%
en poids dans un mélange de propylèneglycol (39%) et d'eau (26%), la famille
des amidons modifiés
tels que l'amidon de pomme de terre modifié vendu sous le nom de Structure
Solanace ou bien leurs
mélanges .et les gélifiants de la famille des polyacrylamides tels que le
mélange Sodium
acryloyldimethyltaurate copolymer / isohexadecane / polysorbate 80 vendu sous
le nom Sepineo
P600 (ou de Simulgel 600 PHAO) par la société Seppic, le mélange
polyacrylamide / isoparaffine
C13-14 / laureth-7 comme, par exemple, celui vendu sous le nom de Sepigel0 305
par la société
Seppic, la famille des carraghénanes en particulier réparties sous quatre
grandes familles : K, A, 8, w
tel que les Viscarin et les Gelcarin commercialisés par la société IMCD.
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WO 2013/178743
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Par agent conservateur, on entend par exemple non limitatif, le méthyl
parabène tel que la Nipagin M
vendu par Clariant, le propyl parabène, le chlorure de benzalkonium, le
phénoxyéthanol vendu sous le
nom de Phenoxetol par Clariant, l'alcool benzylique vendu sous le nom
d'alcool benzylique par Merck,
le benzoate de sodium vendu sous le nom de Probenz SP par Unipex, le sorbate
de potassium vendu
sous le nom de Sorbate de potassium par VWR, l'acide benzoique vendu sous le
nom Acide
benzoïque par VWR, le 2-Bromo-2-Nitropropane-1,3-Diol vendu sous le nom de
Bronopol par Jan
Dekker International, la chlorhexidine vendu sous le nom de Chlorexidine
digluconate 20% solution par
Arnaud Pharmacie, le chlorocrésol et ses dérivés, l'alcool éthylique et la
diazolidinylurée. Ces
conservateurs peuvent être utilisés seuls ou en association afin de protéger
efficacement les formules
contre toute contamination bactérienne.
Les microcapsules de la présente invention sont avantageusement utilisées pour
préparer des
compositions pharmaceutiques à usage topique.
La présente invention a donc également pour objet une composition
pharmaceutique topique
contenant les microcapsules décrites ci-avant, obtenues par coacervation
complexe comprenant un
actif pharmaceutique, tels que les rétinoïdes.
Préférentiellement l'actif pharmaceutique entrant dans les compositions selon
l'invention sera un
rétinoïde.
Les compositions selon la présente invention peuvent se présenter sous toutes
les formes galéniques
normalement utilisées pour une application topique, notamment sous forme de
dispersions aqueuses,
hydroalcooliques ou huileuses, de suspensions, de gels aqueux, anhydres ou
lipophiles, d'émulsions
(lotions, crèmes ou pommades) de consistance liquide, semi-solide ou solide,
obtenues par dispersion
d'une phase grasse dans une phase aqueuse (émulsions huile-dans-eau) ou
inversement (émulsions
eau-dans-huile) en présence ou non d'émulsionnant, ou encore de micro
émulsions.
De préférence, les compositions selon l'invention se présentent sous forme
d'émulsions (lotions,
crèmes, crèmes sans émulsionnant), de suspensions, de gels, et plus
préférentiellement sous la forme
de gels et d'émulsions.
Dans les compositions selon l'invention, lorsque le rétinoïde est l'adapalène,
celui-ci est
avantageusement présent à une concentration allant de 0,001% à 10% en poids,
et
préférentiellement de 0,01% à 5% en poids, par rapport au poids total de la
composition.
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Lorsque le rétinoïde est le composé A, celui-ci est avantageusement présent à
une concentration allant
de 0.00001 à 1% en poids, et préférentiellement de 0.0001 à 0.1% en poids, par
rapport au poids total
de la composition.
La composition selon l'invention peut également comprendre un ou plusieurs
agents gélifiants. A titre
d'exemple non limitatif d'agents gélifiants pouvant entrer dans les
compositions selon l'invention, on
peut citer l'Acrylates/C10-30 Alkyl Acrylate Crosspolymer vendu sous le nom de
Pemulen TR-1 ou
Pemulen TR-2 par la société Lubrizol, les carbomers vendus sous le nom
d'Ultrez 20 , d'Ultrez 10,
de Carbopol 1382 ou de Carbopol ETD202ONF, de Carbopol 981 ou encore
Carbopol 980 par la
Société Lubrizol, les polysaccharides avec à titre d'exemples non limitatifs
la gomme de xanthane telle
que le Xantura11800 vendu par la société Kelco ou la Satiaxane UCX 911 vendue
par Cargill, l'alcool
polyvinylique te que Polyvinyl alcohol 40-88 vendue par Merck, la gellan gum
vendu sous le nom de
Kelcogel par la société Kelco, la gomme guar, la cellulose et ses dérivés tel
que la microcrystalline
cellulose et carboxymethyl cellulose de sodium vendue sous le nom d'Avicel CL-
611 par la société
FMC Biopolymer, l'hydroxypropylmethylcellulose en particulier le produit vendu
sous le nom de
Methocel E4M premium par la société Dow Chemical ou l'hydroxyéthylcellulose ,
en particulier, le
produit vendu sous le nom de Natrosol HHX 250 par la société Aqualon, la
famille des aluminium
magnésium silicates tel que le Veegum K vendu par la société Vanderbilt, la
famille des polymères
acryliques couplés à des chaînes hydrophobes tel que le PEG-150/decyl/SMDI
copolymer vendu sous
le nom de Aculyn 44 (polycondensat comprenant au moins comme éléments, un
polyéthylèneglycol à
150 ou 180 moles d'oxyde d'éthylène, de l'alcool décylique et du méthylène
bis(4-
cyclohexylisocyanate) (SMDI), à 35% en poids dans un mélange de
propylèneglycol (39%) et d'eau
(26%)), la famille des amidons modifiés tels que l'amidon de pomme de terre
modifié vendu sous le
nom de Structure Solanace ou bien leurs mélanges .et les gélifiants de la
famille des polyacrylamides
tels que le mélange Sodium acryloyldimethyltaurate copolymer / isohexadecane /
polysorbate 80 vendu
sous le nom Sepineo P600 (ou de Simulge l 600 PHA) par la société Seppic, le
mélange
polyacrylamide / isoparaffine C13-14 / laureth-7 comme, par exemple, celui
vendu sous le nom de
Sepigel 305 par la société Seppic, la famille des carraghénanes en
particulier réparties sous quatre
grandes familles : K, A, 13, w tel que les Viscarin et les Gelcarin
commercialisés par la société IMCD.
La composition selon l'invention peut également comprendre une phase grasse,
qui peut être
constituée, à titre d'exemples non limitatifs, de:
- Une ou plusieurs huiles minérales, comme les huiles de paraffine de
différentes viscosités comme le
Marcol 152, le Marcol 52 ou le Primol 352 vendu par Univar,
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- Une ou plusieurs huiles végétales parmi lesquelles on peut citer l'huile
d'amande douce, l'huile de
palme, l'huile de soja, l'huile de sésame, l'huile de tournesol, l'huile de
ricin hydrogénée, l'huile de
coprah,
-Une ou plusieurs huiles synthétiques parmi lesquelles on peut citer l'Apricot
Kernel Oil PEG-6 ester
(Labrafil M1944CS), le propylène glycol laurate (Lauroglycol FOC), le
propylène glycol
monocaprylate (Capryol 90) fournis par Gattéfossé, des esters tel que le
cétéaryl isononanoate
comme le produit vendu sous le nom de Kollicream CL par la société BASF
France, le palmitate
d'isopropyle comme le produit vendu sous le nom de Crodamol IPP par la
société Croda,
- Une ou plusieurs huiles animales parmi lesquelles on peut citer la
lanoline, le squalène, l'huile de
poisson, l'huile de vison avec comme dérivé le squalane vendu sous le nom
Cosbiol par la société
Laserson.
-Une ou plusieurs huiles de silicone améliorant les propriétés de la formule à
l'application, comme la
Cyclomethicone (St-Cyclomethicone 5NF) ou la Dimethicone (Q7 9120 silicon
fluid de viscosité de 20
cst à 12500 cSt de Dow Corning),
- Un ou plusieurs épaississants de phase grasse de type alcool gras comme
l'alcool cétylique
(Crodacol 070 fourni par Croda/ Lanette 16 fourni par BASF mais aussi
Kolliwax CA fourni par
BASF), l'alcool cétearylique (Crodacol 1618 fourni par Croda, Tego Alkanol
1618 fourni par Evonik
mais aussi le Kolliwax CSA fourni par BASF), l'alcool stéarylique (Crodacol
S95 fourni par Croda,
Kolliwax SA fourni par BASF mais aussi Tego Alkanol 18 fourni par Evonik)
mais aussi l'alcool
behenique (Lanette 22 fourni par BASF, Nacol 22-98 fourni par Sasol mais
aussi Behenyl Alcohol
65 80 fourni par Nikko Chems) ou de type cire de Carnauba fourni par
Baerlocher mais aussi la cire
d'abeille vendu sous le nom de Cerabeil Blanchie DAB fourni par Univar, le
tribéhénate de glycéryle
tel que le Compritol 888 fourni par Gattéfossé. Dans ce cas, l'homme du
métier adaptera la
température de chauffage de la préparation en fonction de la présence ou non
de ces solides.
D'autres huiles ou corps gras peuvent être ajoutés à la phase grasse de la
composition de manière
variée par l'homme du métier afin de préparer une composition ayant les
propriétés souhaitées, par
exemple en consistance ou en texture.
Ainsi, lorsque la composition selon l'invention se trouve sous forme
d'émulsion, la phase grasse peut
être présente à une teneur allant de 1 à 95 % en poids par rapport au poids
total de la composition, de
préférence de 5 à 85%, plus préférentiellement de 15 à 50% en poids par
rapport au poids total de la
composition.
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La composition selon l'invention peut en outre contenir des additifs ou
combinaisons d'additifs, tels
que:
-des agents tensioactifs;
- des agents propénétrants ;
- des agents stabilisants ;
- des agents humectants ;
- des agents régulateurs d'humidité ;
- des agents régulateurs de pH ;
- des agents modificateurs de pression osmotique ;
- des agents chélatants ;
- des agents conservateurs;
- des filtres UV-A et UV-B;
- et des antioxydants.
Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les éventuels
composés à ajouter à ces
compositions de telle manière que les propriétés avantageuses attachées
intrinsèquement à la
présente invention ne soient pas ou substantiellement pas altérées par
l'addition envisagée.
Ces additifs peuvent être présents dans la composition dans des teneurs allant
de 0 à 40% en poids
par rapport au poids total de la composition.
La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des
microcapsules décrites ci-
avant.
Le procédé de préparation des microcapsules selon l'invention comprend les
étapes suivantes :
- Mise en solution des deux polymères hydrophiles de charges opposées
- Addition du rétinoïde et mélange des deux phases ;
- Ajout du correcteur de pH jusqu'au pH de coacervation ;
- Ajout d'un agent réticulant ;
- Séchage des microcapsules;
- Elimination de l'agent réticulant par lavage à l'aide d'une solution
saline
- Lavages successifs à l'eau de la préparation et séchage.
Dans le cas où le rétinoïde est à l'état solide, et encapsulé sous forme de
particules solides, il pourra
être incorporé directement à la solution de polymère hydrophile, avant l'ajout
du 2ème polymère. Dans le
cas où le rétinoïde est dispersé ou solubilisé dans une phase lipophile, celui-
ci est incorporé aux
mélanges des deux polymères hydrophiles de charges opposées.
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La présente invention a également pour objet l'utilisation d'une composition
selon l'invention pour le
traitement d'une ou plusieurs des pathologies suivantes:
1) les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation
portant sur la différenciation
et sur la prolifération cellulaire notamment pour traiter les acnés vulgaires,
comédoniennes,
polymorphes, rosacées, les acnés nodulokystiques, conglobata, les acnés
séniles, les acnés
secondaires telles que l'acné solaire, médicamenteuse ou professionnelle ;
2) les troubles de la kératinisation, notamment les ichtyoses, les états
ichtyosiformes, l'ichtyose
lamellaire, la maladie de Darrier, les kératodermies palmoplantaires, les
leucoplasies, le pityriasis rubra
pilaire et les états leucoplasiformes, le lichen cutané ou muqueux (buccal) ;
3) les affections dermatologiques avec une composante immuno-allergique
inflammatoire, avec ou
sans trouble de la prolifération cellulaire, et notamment toutes les formes de
psoriasis, qu'il soit cutané,
muqueux ou unguéal, et même le rhumatisme psoriasique, ou encore la dermatite
atopique et les
différentes formes d'eczema;
4) les désordres cutanés dus à une exposition aux rayonnements U.V. ainsi que
pour réparer ou lutter
contre le vieillissement de la peau, qu'il soit photo-induit ou chronologique
ou pour réduire les
pigmentations et les kératoses actiniques, ou toutes pathologies associées au
vieillissement
chronologique ou actinique, telle la xérose, les pigmentations et les rides ;
5) les conditions liées à des proliférations dermiques ou épidermiques
bénignes, qu'elles soient ou non
d'origine virale telles que verrues vulgaires, les verrues planes, le
molluscum contagiosum et
l'épidermodysplasie verruciforme, les papillomatoses orales ou florides;
6) les désordres dermatologiques tels que les dermatoses immunes comme le
lupus érythémateux, les
maladies immunes bulleuses et les maladies du collagène, telle la
sclérodermie;
7) les stigmates de l'atrophie épidermique et/ou dermique induite par les
corticostéroïdes locaux ou
systémiques, ou toute autre forme d'atrophie cutanée ;
8) les troubles de la cicatrisation, ou pour prévenir ou pour réparer les
vergetures, ou encore pour
favoriser la cicatrisation ;
9) les affections d'origine fongique au niveau cutané tel que le tinea pedis
et le tinea versicolor ;
10) les désordres de la pigmentation, tel l'hyperpigmentation, le mélasma,
l'hypopigmentation ou le
vitiligo;
11) les états cancéreux ou précancéreux, cutanés ou muqueux comme les
kératoses actiniques, la
maladie de Bowen, les carcinomes in-situ, le kératoacanthome et les cancers
cutanés comme le
carcinome basocellulaire (BCC), le carcinome spinocellulaire (SOC) et les
lymphomes cutanés tels que
le lymphome T.
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La composition pharmaceutique est préférentiellement destinée au traitement
de: l'acné les ichtyoses,
les états ichtyosiformes, la kératose palmoplantaire, le psoriasis.
La présente invention a donc également pour objet une composition telle que
décrite ci-avant, pour son
utilisation pour le traitement des pathologies décrites ci-dessus.
EXEMPLES :
Procédés d'obtention des microcapsules :
Les exemples de procédés suivants sont donnés à titre non limitatif, pour la
préparation de
microcapsules selon l'invention.
Les vitesses et temps d'agitation mis en oeuvre sont ajustés de façon à
permettre l'obtention de
microcapsules de la taille désirée.
Exemple 1 de procédé : obtention de microcapsules avec rétinoïde solide
encapsulé :
= Dans un réacteur, chauffer l'eau de dilution à 40 C.
= Dans un bécher formulaire de taille adaptée, préparer la solution de
gomme
arabique. Disperser le rétinoïde dans cette phase et chauffer à 40 C.
= Dans un 2ème bécher, préparer la solution aqueuse de gélatine de type A.
Chauffer à
40 C.
La phase aqueuse est chauffée afin de favoriser la solubilisation des deux
polymères
hydrophiles.
= Sous agitation, verser doucement la solution de gélatine de type A dans
la solution
aqueuse de gomme arabique contenant le rétinoïde dispersé. Maintenir
l'agitation
jusqu'à bonne homogénéisation du mélange.
= Procéder alors à une dilution dans le réacteur, avec l'eau de dilution à
40 C.
= Sous agitation, ajouter de l'acide acétique à la préparation en quantité
suffisante pour
descendre jusqu'au pH de coacervation (pH=4.9 dans le cas de la présente
invention).
= Diminuer alors la température jusqu'à atteindre 10 C pour obtenir une
gélification de
l'enrobage.
= Procéder à la solidification des coacervats par ajout de l'agent de
réticulation. (ex.
glutaraldéhyde).
= Procéder au séchage à 50 C.
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= Récupérer et laver les capsules dans une solution saline spécifique afin
d'éliminer le
glutaraldéhyde résiduel.
= Effectuer deux nouveaux lavages à l'eau afin d'éliminer les sels
résiduels.
= Ajouter alors le conservateur dans la préparation.
Sécher les coacervats sous un léger vide pour obtenir une pâte de capsules
manipulable.
Les caractérisations suivantes ont été menées :
-Mesure de la teneur en eau résiduelle par Karl Fisher
-La teneur en matière sèche est déterminée par gravimétrie après évaporation
totale de l'eau
-Mesure de la taille des particules à l'aide d'un granulomètre Laser de type
Malvern
Exemple 2 de procédé : obtention de microcapsules avec rétinoïde dispersé ou
solubilisé dans une
phase lipophile :
= Dans un réacteur, chauffer l'eau de dilution à 40 C.
= Dans un bécher formulaire de taille adaptée, préparer la solution aqueuse
de
polymères (gomme arabique et gélatine de type A). Chauffer le mélange à 40 C.
La phase aqueuse est chauffée afin de favoriser la solubilisation des deux
polymères
hydrophiles.
= Dans un 2ème bécher, disperser ou solubiliser le rétinoïde dans la phase
lipophile.
Chauffer à 40 C.
= Sous agitation, verser doucement la phase lipophile contenant le
rétinoïde dans la
solution aqueuse de polymère. Maintenir l'agitation jusqu'à bonne
homogénéisation
du mélange (émulsification).
= Procéder alors à une dilution de l'émulsion dans le réacteur, avec l'eau
de dilution à
40 C.
= Sous agitation, ajouter de l'acide acétique à l'émulsion en quantité
suffisante pour
descendre jusqu'au pH de coacervation (pH= 4.9 dans le cas de la présente
invention).
= Diminuer alors la température jusqu'à atteindre 10 C pour obtenir une
gélification de
l'enrobage.
= Procéder à la solidification des coacervats par ajout de l'agent de
réticulation (ex.
glutaraldéhyde).
= Procéder au séchage à 50 C.
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= Récupérer et laver les microcapsules dans une solution saline spécifique
afin
d'éliminer le glutaraldéhyde résiduel.
= Effectuer deux nouveaux lavages à l'eau afin d'éliminer les sels
résiduels.
= Ajouter alors le conservateur dans la préparation.
= Sécher les coacervats sous un léger vide pour obtenir une pâte de
microcapsules
manipulable.
Les caractérisations suivantes ont été menées :
-Mesure de la teneur en eau résiduelle par Karl Fisher
-La teneur en matière sèche est déterminée par gravimétrie après évaporation
totale de l'eau
-La quantité d'huile correspond à la somme des composés de la phase lipophile
-La teneur en polymère correspond à la somme des quantités de polymère
hydrophiles anionique et
cationique mises en oeuvre
-Mesure de la taille des particules à l'aide d'un granulomètre Laser de type
Malvern
-Dosage du principe actif (adapalène ou composé A) par HPLC après destruction
des microcapsules à
d'une solution de soude 0.1N à 80 C pendant une heure
Exemple 3 : composition de microcapsules d'adapalène encapsulé à l'état solide
Afin d'obtenir des microcapsules d'adapalène, les ingrédients suivants ont été
mis en oeuvre dans les
proportions suivantes:
Composition (/o p/p)
Ingrédients N 1
Gélatine de type A 5.35
Gomme arabique 5.35
Adapalène 0.80
Eau purifiée Qsp 100
Selon le procédé décrit en exemple 1 le pH a été ajusté à 4,9 avec de l'acide
acétique. Afin de
permettre la réticulation, une quantité de glutaraldéhyde correspondant à 16%
de la quantité totale de
polymères mis en oeuvre a été rajoutée.
En fin de préparation, 0.5% de phénoxyéthanol a été rajouté à la préparation.
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Après séchage, la composition des microcapsules d'adapalène est la suivante :
Caractérisations Résultats
Concentration en matière sèche ( /0 p/p capsules) 11.80
Teneur en eau ( % p/p Karl Fisher) 88.50
Taille de particule (Granulométrie Laser) D50 = 13.7 pm
Dgo = 25.7 pm
Exemple 4 : composition de microcapsules du composé A encapsulé à l'état
solide
Afin d'obtenir des microcapsules de composé A, les ingrédients suivants ont
été mis en oeuvre dans les
proportions suivantes:
Composition (% IAD)
Ingrédients N 2
Gélatine de type A 3.83
Gomme arabique 3.83
Composé A 0.04
Eau purifiée Qsp 100
Selon le procédé décrit en exemple 1 le pH a été ajusté à 4,9 avec de l'acide
acétique. Afin de
permettre la réticulation, une quantité de glutaraldéhyde correspondant à 16%
de la quantité totale de
polymères mis en oeuvre a été rajoutée.
En fin de préparation, 0.5% de phénoxyéthanol a été rajouté à la préparation.
Après séchage, la composition des microcapsules de composé A est la suivante :
Caractérisations Résultats
Concentration en matière sèche ( /0 p/ capsules) 7.70
Teneur en eau (% p/p Karl Fisher) 92.30
Taille de particule (Granulométrie Laser) D50 = 13.5 pm
Dgo = 25.0 pm
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Exemple 5: compositions de microcapsules d'adapalène dispersé dans la phase
grasse
Afin d'obtenir des microcapsules d'adapalène dispersé en phase grasse, les
ingrédients suivants ont
été mis en oeuvre dans les proportions suivantes:
Compositions (Y0 p/p)
Ingrédients N 3 N 4
Gélatine de type A 5.55 5.45
Gomme arabique 5.55 5.45
Caprique / caprylique triglycerides 40.30 29.1
Adapalène 4.00 5.20
Eau purifiée Qsp 100 Qsp 100
Selon le procédé décrit en exemple 2 le pH a été ajusté à 4,9 avec de l'acide
acétique. Afin de
permettre la réticulation, une quantité de glutaraldéhyde correspondant à 16%
de la quantité totale de
polymères mis en oeuvre a été rajoutée.
En fin de préparation, 0.5% de phénoxyéthanol a été rajouté à la préparation.
Après séchage, la composition des microcapsules d'adapalène est la suivante :
Résultats
Caractérisations N 3 N 4
Concentration en matière sèche (`)/0 p/p capsules) 55.40 45.30
Teneur en eau ( % p/p Karl Fisher) 44.60 54.69
Taille de particule (Granulométrie Laser) D50 = 13.1 pm D50 = 26 pm
Dgo = 22.2 pm Dgo = 38 pm
Exemple 6 : compositions de microcapsules d'adapalène dispersé dans la phase
grasse
Afin d'obtenir des microcapsules d'adapalène dispersé en phase grasse, les
ingrédients suivants ont
été mis en oeuvre dans les proportions suivantes:
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Compositions (Y0 p/p)
Ingrédients N 5 N 6 N 7
Gélatine de type A 5.60 6.90 5.30
Gomme arabique 5.60 6.90 5.30
Caprique / caprylique triglycerides 29.90 30.80 35.40
Adapalène 5.40 5.50 6.40
Eau purifiée Qsp 100 Qsp 100 Qsp 100
Selon le procédé décrit en exemple 2 le pH a été ajusté à 4,9 avec de l'acide
acétique. Afin de
permettre la réticulation, une quantité de glutaraldéhyde correspondant à 16%
de la quantité totale de
polymères mis en oeuvre a été rajoutée.
En fin de préparation, 0.5% de phénoxyéthanol a été rajouté à la préparation.
Après séchage, la composition des microcapsules d'adapalène est la suivante :
Résultats
Caractérisations N 5 N 6 N 7
Concentration en matière sèche (% p/p capsules) 46.5 50.2 52.4
Teneur en eau (% p/p Karl Fisher) 53.5 49.8 47.6
Teneur en polymère (% p/p) 11.2 13.8 10.6
Teneur en huile (% p/p) 29.9 30.8 35.4
Taille de particule (Granulométrie Laser) D50 = 19 pm D50 = 31 pm D50
= 34 pm
Dgo = 28 pm Dgo = 51 pm Dgo = 75
pm
D99 = 39 pm D99 = 69 pm D99 = 95
pm
Concentration Adapalène (% p/p HPLC) 3.9 6.5 5.0
Ratio Polymères / Huile 0.37 0.45 0.30
Exemple 7: compositions de microcapsules du Composé A dispersé dans la phase
grasse
Afin d'obtenir des microcapsules du Composé A dispersé en phase grasse, les
ingrédients suivants ont
été mis en oeuvre dans les proportions suivantes:
CA 02874375 2014-11-21
WO 2013/178743
PCT/EP2013/061183
23
Compositions (% p/p)
Ingrédients N 8 N 9 N 10
Gélatine de type A 6.1 5.1 6.9
Gomme arabique 6.1 5.1 6.9
Huile de paraffine (Primol 352) 32.3 34.2 30.7
Composé A 0.12 0.10 0.10
Eau purifiée Qsp 100 Qsp 100 Qsp 100
Selon le procédé décrit en exemple 2 le pH a été ajusté à 4,9 avec de l'acide
acétique. Afin de
permettre la réticulation, une quantité de glutaraldéhyde correspondant à 16%
de la quantité totale de
polymères mis en oeuvre a été rajoutée.
En fin de préparation, 0.5% de phénoxyéthanol a été rajouté à la préparation.
Après séchage, la composition des microcapsules du Composé A est la suivante :
Résultats
Caractérisations N 8 N 9
N 10
Concentration en matière sèche (`)/0 p/p capsules) 43.9
46.0 44.5
Teneur en eau (`)/0 p/p Karl Fisher) 56.1 54.0
55.5
Teneur en polymère (`)/0 p/p) 11.8 10.5
13.7
Teneur en huile (`)/0 p/p) 31.6 35.0
30.4
Taille de particule (Granulométrie Laser) D50 = 29pm D50 = 31 pm D50
= 25 pm
Dgo = 49 pm Dgo = 51 pm Dgo =
37 pm
D99 = 69 pm D99 = 69 pm D99 =
51 pm
Concentration Composé A (`)/0 p/p HPLC) 0.60 0.66
0.51
Ratio Polymères / Huile 0.37 0.30
0.45
Exemple 8: compositions de microcapsules du composé A solubilisé dans la phase
grasse
Afin d'obtenir des microcapsules du composé A solubilisé en phase grasse, les
ingrédients suivants
ont été mis en oeuvre dans les proportions suivantes:
CA 02874375 2014-11-21
WO 2013/178743
PCT/EP2013/061183
24
Compositions ( /0 pip)
Ingrédients N 11 N 12 N 13
Gélatine de type A 6.1 5.2 7.0
Gomme arabique 6.1 5.2 7.0
Caprique / caprylique triglycérides 24.0 25.5 22.9
Phénoxyéthanol 8.6 8.9 8.0
Composé A 0.15 0.16 0.15
Eau purifiée Qsp 100 Qsp 100 Qsp 100
Selon le procédé décrit en exemple 2 le pH a été ajusté à 4,9 avec de l'acide
acétique. Afin de
permettre la réticulation, une quantité de glutaraldéhyde correspondant à 16%
de la quantité totale de
polymères mis en oeuvre a été rajoutée.
Après séchage, la composition des microcapsules du composé A est la suivante :
Résultats
Caractérisations N 11 N 12 N 13
Concentration en matière sèche ( /0 p/p capsules) 44.0
45.0 44.0
Teneur en eau (% p/p Karl Fisher) 56.0 55.0
56.0
Teneur en polymère (% p/p) 12.2 10.4
13.6
Teneur en huile (% p/p) 32.6 34.4
30.9
Taille de particule (Granulométrie Laser) D50 = 5 pm D50 = 13 pm
D50 = 6 pm
Dgo = 9 pm Dgo = 25 pm
Dgo = 13 pm
D99 = 15 pm D99 = 43 pm
D99 = 21 pm
Concentration Composé A (% p/p HPLC) 0.12 0.17
0.14
Ratio Polymères / Huile 0.37 0.30
0.44
CA 02874375 2014-11-21
WO 2013/178743
PCT/EP2013/061183
Exemple 9: compositions de microcapsules du composé A solubilisé dans la phase
grasse
Afin d'obtenir des microcapsules du composé A solubilisé en phase grasse, les
ingrédients suivants
ont été mis en oeuvre dans les proportions suivantes:
Compositions ( /0 p/p)
Ingrédients N 14 N 15
Gélatine de type A 6.0 5.3
Gomme arabique 6.0 5.3
PPG-15 stearyl ether 32.5 34.4
Composé A 0.20 0.21
Eau purifiée Qsp 100 Qsp 100
Selon le procédé décrit en exemple 2 le pH a été ajusté à 4,9 avec de l'acide
acétique. Afin de
permettre la réticulation, une quantité de glutaraldéhyde correspondant à 16%
de la quantité totale de
polymères mis en oeuvre a été rajoutée.
En fin de préparation, 0.5% de phénoxyéthanol a été rajouté à la préparation.
Après séchage, la composition des microcapsules du composé A est la suivante :
Résultats
Caractérisations N 14 ¨ N 15
Concentration en matière sèche (`)/0 p/p capsules) 44.0 46.0
Teneur en eau (`)/0 p/p Karl Fisher) 56.0 54.0
Teneur en polymère (`)/0 p/p) 11.9 10.6
Teneur en huile (`)/0 p/p) 31.8 35.2
Taille de particule (Granulométrie Laser) D50 = 13 pm D50 = 15 pm
Dgo = 22 pm Dgo = 25 pm
D99 = 39 pm D99 = 39 pm
Concentration Composé A (`)/0 p/p HPLC) 0.20 0.24
Ratio Polymères / Huile 0.37 0.30
CA 02874375 2014-11-21
WO 2013/178743
PCT/EP2013/061183
26
Exemple 10: compositions de microcapsules du composé A solubilisé dans la
phase grasse
Afin d'obtenir des microcapsules du composé A solubilisé en phase grasse, les
ingrédients suivants
ont été mis en oeuvre dans les proportions suivantes:
Compositions (% p/p)
Ingrédients N 16 N 17 N 18
Gélatine de type A 6.1 5.2 - 6.9
Gomme arabique 6.1 5.2 6.9
PPG-15 stearyl ether 25.2 27.5 23.1
Phénoxyéthanol 7.4 7.0 7.8
Composé A 0.20 0.20 0.20
Eau purifiée Qsp 100 Qsp 100 Qsp
100
Selon le procédé décrit en exemple 2 le pH a été ajusté à 4,9 avec de l'acide
acétique. Afin de
permettre la réticulation, une quantité de glutaraldéhyde correspondant à 16%
de la quantité totale de
polymères mis en oeuvre a été rajoutée.
Après séchage, la composition des microcapsules du composé A est la suivante :
Résultats
Caractérisations N 16 N 17
N18
Concentration en matière sèche ( /0 p/p 45.0 45.5
41.0
capsules)
Teneur en eau (% p/p Karl Fisher) 55.0 54.5
59.0
Teneur en polymère (% p/p) 12.2 10.44
12.65
Teneur en huile (% p/p) 32.54 34.80
28.12
Taille de particule (Granulométrie Laser) D50 = 7 pm
D50 = 13 pm D50 = 5 pm
Dgo = 14 pm Dgo = 27 pm Dgo = 11 pm
D99 = 21 pm D99 = 43 pm D99 = 24 pm
Concentration Composé A (% p/p HPLC) 0.18 0.24
0.21
Ratio Polymères / Huile 0.37 0.30
0.45
CA 02874375 2014-11-21
WO 2013/178743
PCT/EP2013/061183
27
Exemple 11: Composition et stabilité d'un gel contenant des microcapsules
d'adapalène dispersé dans
une phase grasse
La composition de type comprenant les microcapsules N 5 a été réalisée et
suivie en stabilité pendant
3 mois et sous 3 conditions de température : +4 C, température ambiante et 40
C. A chaque pointage,
les caractérisations suivantes ont été réalisées :
- L'observation macroscopique est réalisée sur la formulation dans son
conditionnement d'origine.
- L'observation microscopique est réalisée à l'aide du microscope
Axio.Scope Al (lumière polarisée,
objectir20).
- La mesure du pH est prise dans la formulation.
- La mesure de la viscosité est réalisée à l'aide d'un appareil de type
Brookfield RVDVII+.
En fonction de l'aspect physique de la composition, les conditions opératoires
telles que le choix de
l'aiguille et de la vitesse peuvent varier. Les mesures sont réalisées après 1
min, dans les
conditionnements d'origine (pots de 250 ml large ouverture).
Afin de contrôler la stabilité chimique des compositions, le titre de
l'adapalène est vérifié par HPLC
après préparation (TO) et après 1 mois, 2 mois, 3 mois, aux 2 températures de
stockage : température
ambiante et 40 C :
-Les résultats au TO, sont exprimés en mg/g.
-Les résultats à chaque pointage analytique (Ti M, T2M, T3M), sont exprimés en
%/TO.
Ingredients Composition (% p/p)
Disodium Edetate 0.10
Glycérol 4.0
Propylène glycol 4.0
Sodium docusate 0.05
Microcapsules N 5 7.69
Poloxamer 124 0.20
Acrylamide / AMPS 4.0
copolymer
dispersion 40% /
lsohexadecane
Eau purifiée Qsp 100
CA 02874375 2014-11-21
WO 2013/178743
PCT/EP2013/061183
28
Gel léger blanc brillant lisse
Caractérisations pH : 4.44
au temps initial viscosité Brokfield (aiguille 27, vitesse 2.5rpm) : 88000
cP
TA 4 C 40 C
Aspect T1M Conforme Conforme Légèrement ivoire
macroscopique T2M Conforme Conforme Légèrement ivoire
T3M Conforme Conforme Légèrement ivoire
TA 4 C 40 C
Viscosité
T1M 91600 NA 85200
Brookfield
T2M 95200 NA 91400
T3M 95300 NA 83400
TA 4 C 40 C
H T1M 4.01 4.27 3.41
p
T2M 3.78 4.25 3.38
T3M 3.70 4.30 3.46
TA 4 C 40 C
Dosage (mg/g) TO 2.838
Adapalene T1M NR NR 106.3
%T0 T2M 102.2 NR NR
T3M 104.4 NR 102.6
NR: non réalisé
Les résultats de stabilité montrent que le gel comprenant des microcapsules N
5 d'adapalène est
stable physiquement et chimiquement.
Exemple 12: Composition et stabilité d'un gel contenant des microcapsules du
composé A dispersé
dans une phase grasse
La composition de type comprenant les microcapsules N 8 a été réalisée et
suivie en stabilité pendant
3 mois et sous 3 conditions de température : +4 C, température ambiante et 40
C. A chaque pointage,
les caractérisations suivantes ont été réalisées :
- L'observation macroscopique est réalisée sur la formulation dans son
conditionnement d'origine.
- L'observation microscopique est réalisée à l'aide du microscope
Axio.Scope Al (lumière polarisée,
objectir20).
- La mesure du pH est prise dans la formulation.
- La mesure de la viscosité est réalisée à l'aide d'un appareil de type
Brookfield RVDVII+.
En fonction de l'aspect physique de la composition, les conditions opératoires
telles que le choix de
l'aiguille et de la vitesse peuvent varier. Les mesures sont réalisées après 1
min, dans les
conditionnements d'origine (pots de 250 ml large ouverture).
CA 02874375 2014-11-21
WO 2013/178743
PCT/EP2013/061183
29
Afin de contrôler la stabilité chimique des compositions, le titre du composé
A est vérifié par HPLC
après préparation (TO) et après 1 mois, 2 mois, 3 mois, aux 2 températures de
stockage : température
ambiante et 40 C :
-Les résultats au TO, sont exprimés en mg/g.
-Les résultats à chaque pointage analytique (Ti M, T2M, T3M), sont exprimés en
%/TO.
Ingredients Composition (% p/p)
Sodium docusate 0.05
Sodium Edetate 0.10
Méthyl parabène 0.20
Glycérol 4.00
Propanedio1-1,2 4.00
Poloxamer 124 0.20
Microcapsules Composé A N 8 1.66
Acrylamide / AMPS copolymer
4.00
dispersion 40% / lsohexadecane
Eau purifiée Qsp 100
Gel blanc brillant
Observation microscopique : Beaucoup de petites microcapsules 2 à 20pm
Caractérisation
Viscosité Brookfield (aiguille 29, vitesse 5rpm) : 104000 cP
au temps initial
pH : 4.66
TA 4 C 40 C
Aspect T1M Conforme Conforme Conforme
macroscopique T2M NR NR NR
T3M Conforme Conforme Conforme
TA 4 C 40 C
Aspect T1M Conforme Conforme Conforme
microscopique T2M NR NR NR
T3M Conforme Conforme Conforme
TA 4 C 40 C
Viscosité
T1M 104000 NA 102000
Brookfield
T2M NR NA NR
T3M 106000 NA 104000
TA 4 C 40 C
H T1M 4.70 4.71 4.72
p
T2M NR NR NR
T3M 4.66 4.76 4.63
TA 4 C 40 C
Dosage (mg/g) TO 0.00954
Composé A T1M 99.60 NR 100.70
% / TO T2M 101.47 NR 99.60
T3M 105.70 NR 103.10
NR: non réalisé
CA 02874375 2014-11-21
WO 2013/178743
PCT/EP2013/061183
Les résultats de stabilité montrent que le gel comprenant des microcapsules N
8 du Composé A est
stable physiquement et chimiquement.
Exemple 13: Composition et stabilité d'un gel contenant des microcapsules du
composé A solubilisé
dans une phase grasse
La composition de type comprenant les microcapsules N 14 a été réalisée et
suivie en stabilité
pendant 3 mois et sous 3 conditions de température : +4 C, température
ambiante et 40 C. A chaque
pointage, les caractérisations suivantes ont été réalisées :
- L'observation macroscopique est réalisée sur la formulation dans son
conditionnement d'origine.
- L'observation microscopique est réalisée à l'aide du microscope
Axio.Scope Al (lumière polarisée,
objectir20).
- La mesure du pH est prise dans la formulation.
- La mesure de la viscosité est réalisée à l'aide d'un appareil de type
Brookfield RVDVII+.
En fonction de l'aspect physique de la composition, les conditions opératoires
telles que le choix de
l'aiguille et de la vitesse peuvent varier. Les mesures sont réalisées après 1
min, dans les
conditionnements d'origine (pots de 250 ml large ouverture).
Afin de contrôler la stabilité chimique des compositions, le titre du composé
A est vérifié par HPLC
après préparation (TO) et après 1 mois, 2 mois, 3 mois, aux 2 températures de
stockage : température
ambiante et 40 C :
-Les résultats au TO, sont exprimés en mg/g.
-Les résultats à chaque pointage analytique (Ti M, T2M, T3M), sont exprimés en
%/TO.
Ingredients Composition (% p/p)
Sodium docusate 0.05
Sodium Edetate 0.10
Méthyl parabène 0.20
Glycérol 4.00
Propanedio1-1,2 4.00
Poloxamer 124 0.20
Microcapsules Composé A N 14 4.16
Acrylamide / AMPS copolymer
4.00
dispersion 40% / lsohexadecane
Eau purifiée Qsp 100
CA 02874375 2014-11-21
WO 2013/178743
PCT/EP2013/061183
31
Gel blanc brillant
Caractérisation
Observation microscopique : Beaucoup de microcapsules 10 à 20pm
au temps initial Viscosité Brookfield (aiguille 29, vitesse 5rpm) : 127000
cP
pH : 4.98
TA 4 C 40 C
Aspect T1M Conforme Conforme
Conforme
macroscopique T2M NR NR NR
T3M Conforme Conforme Conforme
TA 4 C 40 C
Aspect T1M Conforme Conforme
Conforme
microscopique T2M NR NR NR
T3M Conforme Conforme Conforme
TA 4 C 40 C
Viscosité
T1M 127000 NR 124000
Brookfield
T2M NR NR NR
T3M 126000 NR 125000
TA 4 C 40 C
H T1M 4.59 4.68 4.62
p
T2M NR NR NR
T3M 4.63 4.68 4.55
TA 4 C 40 C
Dosage (mg/g) TO 0.01044
Composé A T1M 96.50 NR 95.70
% / TO T2M 95.70 NR 95.70
T3M 98.70 NR 99.80
NR: non réalisé
Les résultats de stabilité montrent que le gel comprenant des microcapsules N
14 du composé A est
stable physiquement et chimiquement.
Exemple 14: Composition et stabilité d'une crème contenant des microcapsules
du composé A
solubilisé dans une phase grasse
La composition de type comprenant les microcapsules N 16 a été réalisée et
suivie en stabilité
pendant 3 mois et sous 3 conditions de température : +4 C, température
ambiante et 40 C. A chaque
pointage, les caractérisations suivantes ont été réalisées :
- L'observation macroscopique est réalisée sur la formulation dans son
conditionnement d'origine.
- L'observation microscopique est réalisée à l'aide du microscope
Axio.Scope Al (lumière polarisée,
objectir20).
- La mesure du pH est prise dans la formulation.
- La mesure de la viscosité est réalisée à l'aide d'un appareil de type
Brookfield RVDVII+.
CA 02874375 2014-11-21
WO 2013/178743
PCT/EP2013/061183
32
En fonction de l'aspect physique de la composition, les conditions opératoires
telles que le choix de
l'aiguille et de la vitesse peuvent varier. Les mesures sont réalisées après 1
min, dans les
conditionnements d'origine (pots de 250 ml large ouverture).
Afin de contrôler la stabilité chimique des compositions, le titre du composé
A est vérifié par HPLC
après préparation (TO) et après 1 mois, 2 mois, 3 mois, aux 2 températures de
stockage : température
ambiante et 40 C :
-Les résultats au TO, sont exprimés en mg/g.
-Les résultats à chaque pointage analytique (Ti M, T2M, T3M), sont exprimés en
%/TO.
Ingredients Composition (% p/p)
Allantoine 0.2
Sodium docusate 0.05
Sodium Edetate 0.10
Méthyl parabène 0.20
Glycérol 2.00
Propanedio1-1,2 3.00
Poloxamer 124 0.10
Talc PH 2.00
Gomme xanthane 0.50
Solution acide lactique 1% p/p) 8.00
Microcapsules Composé A N 16 5.55
Cyclomethicone 5 8.00
Dimethicone 350 cSt 1.00
Huile de paraffine liquide 1.00
Phénoxyéthanol 0.80
Acrylamide / AMPS copolymer
4.00
dispersion 40% / lsohexadecane
Eau purifiée Qsp 100
CA 02874375 2014-11-21
WO 2013/178743
PCT/EP2013/061183
33
Crème blanche brillante
Observation microscopique: beaucoup microcapsules de 5pm à 20pm.
Caractérisation
Viscosité Brookfield (aiguille 6, vitesse 2rpm) : 185000 cP
au temps initial
pH : 4.98
TA 4 C 40 C
Aspect T1M Conforme Conforme Conforme
macroscopique T2M NR NR NR
Conforme
Très légèrement
T3M Conforme
ivoire
TA 4 C 40 C
Aspect T1M Conforme Conforme Conforme
microscopique T2M NR NR NR
T3M Conforme Conforme Conforme
, ,
TA 4 C 40 C
Viscosité
Brookfield T1M 166000 NR 158000
T2M NR NR NR
T3M 166000 NR NR
TA 4 C 40 C
H T1M 5.10 5.12 5.03
p
T2M NR NR NR
T3M 5.06 5.06 4.94
. ,
TA 4 C 40 C
Dosage (mg/g) TO 0.01052
Composé A T1M 101.00 NR 95.44
% / TO T2M 99.90 NR 102.90
T3M NR NR 101.6
NR: non réalisé
Les résultats de stabilité montrent que la crème comprenant des microcapsules
N 16 du Composé A
est stable physiquement et chimiquement.
Exemple 15: Profil de libération in vitro du composé A à partir des
microcapsules
La cinétique de libération du composé A à partir des microcapsules a été
évaluée sur des
microplaques de 24 puits (plaque Corning HTS Transwell) ayant une membrane en
polyester. Sur cette
membrane, environ 200mg de composition à étudier a été déposé. La phase
réceptrice est composée
d'un mélange propylène glycol / éthanol (20/80) permettant une bonne
solubilisation du Composé A.
Chaque plaque a été mise sous agitation le temps de l'analyse et des
prélèvements ont été effectués
régulièrement à 0,5h ; 1h ; 2h ; 3h ; 4h ; 5h et 24h. Le dosage du Composé A a
été réalisé par HPLC.
CA 02874375 2014-11-21
WO 2013/178743 PCT/EP2013/061183
34
La cinétique de libération du Composé A de la composition de l'exemple 13 a
été étudiée en
comparaison avec un gel de référence glyco-alcoolique comprenant le Composé A
solubilisé mais non
encapsulé. Pour chaque composition, la cinétique de libération a été réalisée
en triplicate.
Les valeurs obtenues à partir du gel de référence sont les suivantes :
Temps Racine carré Quantité Coefficient de Quantité
Coefficient de
(h) du temps libérée variation
libérée (%) variation
(h112) (lig/cm') (lig/cm') ( /0)
0,5 0.71 1.9296 0,0541 3.64
0,1052
1 1.00 3.9003 0,1676 7.36 0,2759
2 1.41 6.2557 0,2887 11.80 0,4400
3 1.73 8.9024 0,3043 16.80 0,8052
4 2.00 11.3779 0,3502 21.46 0,3297
2.24 13.7134 0,6812 25.86 0,6447
24 4.90 44.2732 1,9839 83.49
2,1664
Les valeurs obtenues à partir de l'exemple 13 sont les suivantes :
Temps Racine carré Quantité Coefficient de Quantité Coefficient
de
(h) du temps libérée variation libérée (%)
variation
(h1'2) (lig/cm') (lig/cm') ( /0)
0,5 0.71 0.2837 0,2159 0.45 0,3265
1 1.00 0.7622 0,5340 1.21
0,8041
2 1.41 1.7692 0,7359 2.82 1,0716
3 1.73 3.4933 0,6958 5.59 0,9207
4 2.00 5.4971 0,5041 8.83 0,5568
5 2.24 8.1934 0,3317 13.17 0,4253
24 4.90 41.8027 5,2623 67.40
10,4155
La Figure 1 montre la quantité libérée en pourcentage de composé A en fonction
de la racine carré du
temps à partir du gel de référence et de la composition de l'exemple 13.
La comparaison des courbes montre que le profil de libération du composé A à
partir des
microcapsules est différent de celui du Composé A solubilisé non encapsulé. En
effet, le profil de
libération des microcapsules est non linéaire et présente deux phases de
libération :
- l'une lente lors des premiers temps de l'étude entre 0 et 2 heures et,
CA 02874375 2014-11-21
WO 2013/178743
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- l'autre plus rapide à partir de 2 heures et ce jusqu'à 24 heures, fin de
l'étude.
Les Figures 2 et 3 montrent respectivement la quantité de composé A exprimée
en pg/cm2 en fonction
de la racine carré du temps. A partir des courbes obtenues, les régressions
linéaires ont été
déterminées entre 0 et 2 heures et entre 2 et 24 heures de manière à calculer
les constantes de
libération pour chaque intervalle de temps.
Les différents paramètres calculés sont présentés dans le tableau ci-dessous.
-La constante de libération calculée à partir de la régression linéaire
déterminée pour chaque profil de
libération
- Le temps de latence calculé à partir de la régression linéaire
correspondant à l'intervalle de temps 0-
2h
-Le point d'inflexion correspondant à l'intersection des 2 régressions
linéaires
Compositions Constante de Constante de Point Temps de
latence
libération 0-2h libération 2-24h d'inflexion (heure)
(pgicm2e2) (pgicm2e2) (heure)
Référence 6.085 11.102 2.58 0.14
Exemple 13 2.1228 11.926 2.62 0.36
La comparaison des résultats montre que les microcapsules du composé A
présentent une cinétique
de libération avec un effet retard lors des deux premières heures de l'étude
de libération. En effet, le
temps de latence avant libération est d'environ 2,5 fois supérieure à celui du
Composé A solubilisé non
encapsulé.
De plus dans ce même intervalle de temps, la cinétique de libération du
composé A à partir des
microcapsules est d'environ 3 fois plus lente comparée à celle du Composé A
solubilisé non
encapsulé.
Par contre, à partir de 2 heures, le profil de libération du composé A est
identique qu'il soit encapsulé
ou pas. En effet les constantes de libération entre 2 et 24 heures sont très
similaires.
L'encapsulation du composé A à partir du système tel que proposé par
l'invention offre l'avantage de
diminuer tout risque d'irritation du Composé A lors des premières heures après
l'application car la
quantité de rétinoïde libérée est plus faible. De ce fait, l'absorption est
moins importante et les risques
d'irritation diminués.
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Par contre, après les premières heures suivant l'application, le fait
d'obtenir une même cinétique de
libération sur les temps longs montre que le Composé A est disponible pour
être absorbé par les tissus
cutanés.
Les phénomènes d'irritation du composé A peuvent donc être modulés sans pour
autant impacter le
profil d'absorption du Composé A après 2 heures d'application.
Les microcapsules telles que définies par l'invention présentent également
l'avantage d'avoir un effet
retard sur la cinétique de libération du composé A de courte durée.
Exemple 16: Etude de tolérance : Evaluation de l'effet pro-inflammatoire des
formulations après
application répétée sur l'oreille de souris BALBB/C
Le but de cette étude est d'étudier l'effet irritant du composé A encapsulé
dans des microcapsules
obtenues par coacervation selon l'invention.
Une application répétée de 3mg de chaque composition à tester a été
administrée sur l'oreille des
souris au jour 1 et ce pendant 4 semaines. Des observations cliniques et
mesures de l'épaisseur de
l'oreille de souris directement reliées à l'inflammation sont réalisées à
partir du jour 2 et
quotidiennement jusqu'au jour 26.
Les résultats sont exprimés en calculant l'aire sous la courbe obtenue à
partir du graphique
représentant l'évolution de l'épaisseur de l'oreille au cours de l'étude.
Un test statistique de student a été réalisé pour chaque composition testée
versus le gel de référence
de manière à démontrer les différences significatives entre les différents
résultats obtenus.
Une composition placebo de type gel a été réalisée et à partir de laquelle,
une quantité de
microcapsules du Composé A a été introduite de manière à obtenir une teneur en
Composé A de
0.01% en poids du poids de la composition finale. Les microcapsules testées
correspondent à celles
décrites dans les exemples N 8 ; N 9; N 13 ; N 14 ; N 16 et N 18.
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La composition de type gel placebo est la suivante :
Ingredients Composition (% p/p)
Sodium docusate 0.05
Sodium Edetate 0.10
Méthyl parabène 0.20
Glycérol 4.00
Propanedio1-1,2 4.00
Poloxamer 124 0.20
Acrylamide / AMPS copolymer
4.00
dispersion 40% / lsohexadecane
Eau purifiée Qsp 100
Un gel de référence glyco-alcoolique dans lequel le Composé A est solubilisé
mais non encapsulé a
été utilisé.
La Figure 4 représente les différentes valeurs d'aire sous la courbe obtenues
pour chaque composition
testée.
Il ressort de ces résultats que le composé A dispersé ou solubilisé dans les
microcapsules est moins
irritant que le Composé A solubilisé dans un gel de référence.
La diminution de l'irritation liée au composé A versus la référence est plus
importante avec les
microcapsules contenant le composé A dispersé (N 8 et N 9).
La diminution de l'irritation liée au composé A versus la référence obtenue
avec les microcapsules
N 13; N 14; N 16 et N 18 dans lesquelles le Composé A est solubilisé est moins
marquée.
Les microcapsules du composé A obtenues par coacervation permettent de
diminuer l'irritation de
façon plus ou moins importante en fonction de la présentation du composé A:
dispersé ou solubilisé
au sein même de ces microcapsules.
