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Utilisation d'antagonistes PAR-1 pour la prévention et/ou le
traitement des pathologies fonctionnelles pelvi-périnéales
L'invention concerne les antagonistes PAR-1 et plus
particulièrement le vorapaxar, l'atopaxar et la 3-(2-Chloro-
phény1)-1-[4-(4-fluoro-benzy1)-pipérazin-1-y1]-propénone ou l'un
de leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour leur
utilisation dans la prévention et/ou le traitement des
pathologies fonctionnelles pelvi-périnéales.
Les pathologies fonctionnelles pelvi-périnéales englobent
différentes pathologies affectant la région pelvi-périnéale à
l'exclusion des lésions cancéreuses et de toutes pathologies
infectieuses, métaboliques ou endocriniennes avérées. Une des
pathologies fonctionnelles pelvi-périnéales est représentée par
le syndrome douloureux vésical, appelé encore cystite
interstitielle qui est défini comme étant, en l'absence
d'infection urinaire prouvée ou d'autres pathologies objectives,
une douleur pelvienne chronique, évoluant depuis plus de six
mois, parfois ressentie comme une sensation de pression ou comme
un inconfort perçu en relation avec la vessie et accompagnée par
au moins un symptôme urinaire : envie persistante et forte
d'uriner ou pollakiurie. Une nycturie accompagne très souvent ce
syndrome douloureux vésical. La pollakiurie se définit par une
fréquence anormalement élevée des mictions, au-delà de huit
mictions sur une période de 24 heures. La nycturie est définie
par un besoin d'uriner réveillant le patient une ou plusieurs
fois au cours de la nuit. Le diagnostic du syndrome douloureux
vésical ou cystite interstitielle est basé sur l'interrogatoire
et la réalisation d'un calendrier mictionnel. L'examen clinique
doit avoir éliminé toutes les autres causes de douleurs d'origine
vésicale, le diagnostic de syndrome douloureux vésical étant un
diagnostic d'exclusion. En cas de suspicion de syndrome
douloureux vésical, la réalisation d'une cystoscopie sous
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anesthésie générale ou régionale est l'examen clé pour le bilan
et le diagnostic. Classiquement cet examen peut mettre en
évidence des glomérulations de la muqueuse vésicale avec ou sans
lésions de Hunner. Cependant la cystoscopie peut parfois être
normale à la phase initiale et avec une absence de lésions de
Hunner. Elle permet dans le même temps de réaliser des biopsies
de vessie et une hydrodistension vésicale. L'hydrodistension
consiste en une dilatation de la vessie avec de l'eau réalisée
sous anesthésie. Les autres examens complémentaires, imagerie,
bilan urodynamique, biologie, cytologie ne sont pas
indispensables au diagnostic mais sont utiles pour le diagnostic
différentiel car le syndrome de la cystite interstitielle reste
un diagnostic d'exclusion.
Il semble exister deux catégories de patients : ceux qui ont
des altérations de la paroi vésicale et notamment des lésions de
Hunner (20% des cas) et ceux qui n'en ont pas. Cependant il
existe un continuum entre ces différentes présentations
cliniques. Il est difficile de connaître le nombre exact de
personnes atteintes par cette maladie, qui est probablement sous-
diagnostiquée. La prévalence varie selon les pays. En Europe, les
estimations vont d'une personne atteinte sur 12500 à une personne
sur 1500. Aux Etats-Unis, la prévalence est estimée à un individu
sur 1500 environ. Si les deux sexes peuvent être affectés, 90%
des patients souffrant de syndrome douloureux vésical sont des
femmes. Ce syndrome peut atteindre les personnes de toute
origine, mais la prévalence de la maladie semble plus importante
dans les pays occidentaux et les pays nordiques.
L'étiologie du syndrome douloureux vésical reste
indéterminée. Différentes études suggèrent que sa
physiopathologie est multifactorielle. Plusieurs théories
pathogéniques sont proposées même si aucune de ces étiologies ne
peut être retenue comme étant le facteur étiologique unique. Il
est surtout possible qu'il y ait des implications et des
interactions entre ces différents facteurs.
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- Un mécanisme infectieux, même si des analyses bactériennes,
virales et fongiques réalisées chez des patients atteints du
syndrome douloureux vésical n'ont jamais pu incriminer une cause
infectieuse responsable de cette affection. En effet, les
patients ayant un syndrome douloureux vésical ont souvent des
antécédents d'infections urinaires et 50% d'entres eux voient
débuter leur maladie dans les suites d'un épisode infectieux.
Cependant, jusqu'à maintenant, aucun facteur infectieux ni
bactérien ni viral n'a pu être retenu comme étant à l'origine de
la maladie et les traitements anti-infectieux sont inefficaces.
L'infection avec des germes atypiques a été proposée par de
nombreux auteurs. Il a été suggéré que les germes retrouvés dans
le syndrome douloureux vésical ne sont pas les agents directement
incriminés, mais leur présence peut être responsable d'une
réaction immunoallergique qui joue un rôle dans sa survenue.
- Une altération de la perméabilité urothéliale ; la muqueuse
vésicale est couverte par une couche de mucine qui est composée
de nombreux glycosaminoglycanes et de glycoprotéines. Ces
glycosaminoglycanes ont comme caractéristique de posséder une
charge négative leur permettant de former une barrière hydrophobe
imperméable. Cette couche mucineuse empêche ainsi l'urine de
pénétrer dans l'urothélium. Chez les patients atteints du
syndrome douloureux vésical, cette couche est défectueuse et
l'urothélium est anormalement perméable. Par conséquent, les
substances potentiellement toxiques dans l'urine pénètrent la
couche musculeuse de la paroi vésicale et dépolarisent les nerfs
sensitifs entraînant les symptômes du syndrome douloureux
vésical.
- Une réaction mastocytaire ; des cellules mastocytaires ont été
trouvées dans la paroi de la vessie chez 30 à 65% des patients
atteints du syndrome douloureux vésical. Les mastocytes
contiennent des granules cytoplasmiques comportant des
substances, telles que l'histamine, les leucotriènes, les
prostaglandines et les tryptases. Toutes ces substances
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interviennent dans la réaction inflammatoire. Dans le syndrome
douloureux vésical, l'oedème, la fibrose et la néovascularisation
peuvent être dus à la libération de ces médiateurs transportés
par les cellules mastocytaires. L'activation des mastocytes est
dépendante de la substance P et les études en microscopie
électronique ont montré une augmentation des terminaisons
nerveuses riches en substance P au contact des mastocytes.
Globalement, il semble exister un rôle important de ces cellules
mastocytaires dans le syndrome douloureux vésical. Si le rôle
exact primaire ou secondaire des mastocytes dans l'étiologie du
syndrome douloureux vésical reste débattu à ce jour, beaucoup de
recherches sont axées sur la compréhension de l'activation de ces
cellules et leur responsabilité dans la symptomatologie.
- Le mécanisme neuronal ; c'est le processus par lequel les nerfs
arrivent à sécréter des médiateurs locaux de l'inflammation. Il
existe dans le syndrome douloureux vésical une augmentation de
l'innervation sympathique et une activation de la
neurotransmission purinergique. L'existence d'une inflammation
neurogène locale pourrait être à l'origine d'une cascade de
réactions en chaîne. Ce
mécanisme est décrit dans le syndrome
douloureux vésical aussi bien que dans d'autres syndromes
douloureux, comme la fibromyalgie, le syndrome du côlon
irritable. Le composant majeur de ce mécanisme est la substance
P. Cette théorie s'appuie sur la présence d'une concentration
importante de substance P et d'un nombre important de fibres
nerveuses contenant de la substance P dans la paroi de la vessie
de patients atteints de syndrome douloureux vésical. De façon
intéressante il a été montré que la concentration urinaire en
substance P est proportionnelle au degré de douleur.
- Un mécanisme auto-immun ; 5% des patients porteurs du syndrome
douloureux vésical sont atteints d'une maladie auto-immune :
lupus, thyroïdite, sclérodermie, polyarthrite, syndrome de
Goujerot-Sjogren. Un certain nombre de travaux argumentent pour
des modifications immunitaires dans le syndrome douloureux
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vésical. Néanmoins, un mécanisme auto-immun ou le rôle exact du
mécanisme auto-immun dans le syndrome douloureux vésical demeure
controversé. L'altération de la perméabilité urothéliale peut
avoir comme conséquence des réactions inflammatoires et auto-
5 immunes pouvant expliquer la pathogénie du syndrome douloureux
vésical. L'existence du facteur kappa B nucléaire activé dans les
biopsies de vessie des patients porteurs de ce syndrome a
renforcé cette théorie. Ce facteur a été également trouvé dans
d'autres maladies auto-immunes, y compris l'arthrite rhumatoïde,
les maladies inflammatoires de l'intestin et l'asthme bronchique.
Mais aucune étude n'est concluante et les modifications des
réponses immunitaires ne sont pas spécifiques et pourraient
n'être que secondaires aux altérations tissulaires vésicales.
La symptomatologie du syndrome douloureux vésical est riche
et avant tout marquée par la symptomatologie douloureuse, la
topographie de la douleur est vésicale sus-pubienne avec
irradiation vers l'urètre mais peut toucher aussi le vagin, le
périnée, le rectum, le pelvis, le sacrum.... La douleur est décrite
à type de brûlure, de tiraillement, de pression ou d'inconfort.
Elle est plus ou moins déclenchée par le remplissage vésical et
parfois calmée par la miction. Les patients sont réveillés la
nuit par la douleur et le besoin d'uriner. Les douleurs évoluent
souvent par crise avec des périodes de plusieurs jours très
douloureuses et des périodes où la douleur est plus supportable
mais toujours présente.
Le symptôme urinaire constant est l'envie persistante et
forte d'uriner. Elle peut être associée à une pollakiurie diurne
et nocturne. Des impériosités mictionnelles ou urgenturies
peuvent être présentes, mais elles se rencontrent surtout et
c'est un diagnostic qu'il faudra éliminer lors d'une
hyperactivité vésicale dans laquelle les urgenturies ne sont pas
douloureuses. Souvent, les patients atteints du syndrome
douloureux vésical ne se plaignent pas d'une véritable urgenturie
mais plutôt d'une envie mictionnelle permanente allant de la
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simple gêne à une véritable douleur qui est soulagée par la
miction. Ce soulagement par la miction explique l'empressement de
ces patients à vider leur vessie ce qui entraîne la confusion
avec l'urgenturie. Si le besoin ne peut être soulagé, la gêne ou
la douleur s'accentue généralement sans qu'il se produise des
fuites urinaires ce qui peut être, en revanche, le cas pour
l'urgenturie. Cela est vrai pour la majorité des patients
atteints du syndrome douloureux vésical, mais il est possible
d'avoir un syndrome douloureux vésical et une urgenturie
associée, ce qui complique le bilan diagnostic.
Le syndrome clinique d'hyperactivité vésicale peut avoir
plusieurs origines : une origine neurologique
(traumatisme
médullaire, maladie de Parkinson, sclérose en plaques...), une
origine psycho-comportementale ou être idiopathique et rentrer
dans le cadre nosologique des pathologies fonctionnelles pelvi-
périnéales. Le syndrome clinique d'hyperactivité vésicale peut
s'accompagner ou non de contractions non inhibées du détrusor qui
est le muscle de la vessie. Toute contraction du détrusor ne
s'accompagne cependant pas nécessairement d'une fuite urinaire
involontaire. Plusieurs contractions, probablement la majorité
d'entre elles, se produisent contre un appareil urinaire
sphinctérien fermé. Au point de vue physiopathologique, cette
situation peut équivaloir à une obstruction urinaire infra-
vésicale. Avec le temps, une hypertrophie progressive des
faisceaux musculaires lisses peut se produire. A la cystoscopie,
dépendant de la fréquence, de l'amplitude et de la durée de ces
contractions, la paroi vésicale montrera des trabéculations plus
ou moins marquées, pouvant même causer une vessie multi-
diverticulaire. Avec le temps, une dégénérescence fibreuse peut
se manifester au sein de ces faisceaux musculaires hypertrophiés,
remplaçant les fibres musculaires lisses par des dépôts de
collagène et de tissu fibreux. La vessie deviendra de moins en
moins distensible, sa capacité de plus en plus réduite et sa
contractilité de moins en moins efficace. Ce processus peut donc
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aboutir à une vessie de petite capacité, non compliante et
acontractile (ou pour le moins à contractilité déficiente). Le
syndrome d'hyperactivité vésicale d'expression variable regroupe
les urgenturies associées ou non à une incontinence et/ou la
pollakiurie diurne et nocturne. Il n'y a pas qu'un seul symptôme
qui soit pathognomonique de l'hyperactivité vésicale, mais plutôt
un ensemble de symptômes qui peuvent être évocateurs de cette
pathologie : la présence d'une triade de symptômes peut
raisonnablement suggérer l'hyperactivité.
Les urgenturies ou impériosités correspondent à un besoin
urgent d'uriner accompagné d'une peur de la fuite. Elles sont
suivies ou non de mictions impérieuses, qui ne peuvent être
contrôlées et retardées par le patient, et occasionnent ainsi des
fuites par impériosité.
Parmi les pathologies fonctionnelles pelvi-périnéales, on
peut citer également les incontinences.
L'incontinence urinaire se définit par une perte
accidentelle ou involontaire d'urine par l'urètre. Cette
affection touche aussi bien les hommes que les femmes et
l'origine est souvent multifactorielle. La prévalence de ce
trouble représente environ 3 millions de personnes en France.
Elle est particulièrement fréquente chez les personnes âgées. La
continence urinaire nécessite un plancher pelvien fonctionnant
correctement une intégrité des sphincters et des commandes
nerveuses agissant sur ceux-ci et sur le détrusor. Toute
altération de l'une de ces structures peut conduire à
l'incontinence. Plusieurs formes d'incontinence
sont
classiquement distinguées :
- l'incontinence urinaire d'effort, caractérisée par une fuite
d'urine survenant à l'occasion d'un effort physique, à la toux
et aux éternuements, sans sensation de besoin préalable.
- l'incontinence urinaire par urgenturies caractérisée par une
fuite d'urine accompagnée ou immédiatement précédée d'un
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besoin urgent et irrépressible d'uriner aboutissant à une
miction ne pouvant être différée et retenue.
- l'incontinence urinaire mixte combine les deux types
d'incontinence prédéfinie.
- l'énurésie se manifestant notamment chez l'enfant par des
mictions involontaires survenant la nuit.
Outre la gêne occasionnée, l'incontinence urinaire peut
avoir des répercussions psychologiques (l'anxiété, la dépression)
et sociales (repli sur soi). L'incontinence urinaire peut être
favorisée par l'âge, le stress, l'obésité, des troubles
neurologiques, une infection, un prolapsus ou un relâchement
sphinctérien ou de muscles du plancher pelvien des suites d'une
chirurgie abdominale ou d'un accouchement par exemple.
L'incontinence anale, correspond à l'émission involontaire
de gaz et/ou de selles liquides et/ou solides, alors que
l'incontinence fécale exclut l'émission du gaz. L'incontinence
anale ne concerne pas seulement les personnes âgées mais aussi
les personnes de tous les âges, les femmes étant plus souvent
touchées que les hommes. En effet, les accouchements et la
survenue de la ménopause sont des facteurs favorisant cette
incontinence. Parmi les autres facteurs de risques figurent
certains traumatismes ou actes chirurgicaux au niveau du
sphincter anal. Mais l'incontinence peut aussi résulter de
certaines pathologies neurologiques (accidents vasculaires
cérébraux, diabète, sclérose en plaques...) de certaines chirurgies
anales ou de malformations congénitales. L'incontinence fécale
peut également accompagner un prolapsus du rectum ou être le
symptôme d'une autre maladie comme le cancer par exemple.
Les douleurs pelvi-périnéales chroniques incluant le
syndrome douloureux vésical, sont des douleurs caractérisées
également par leur chronicité (de plus de six mois), l'absence de
pathologie maligne et leur topographie : le pelvis d'une part, le
périnée d'autre part. Il existe une importante dissociation entre
l'ampleur de la plainte du patient et l'absence de facteurs
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lésionnels susceptibles de les justifier. La moitié des patients
se plaignent d'une douleur pelvienne isolée, un quart des
patients souffre également du syndrome du colon irritable, 10%
des patients souffrent d'un syndrome clinique d'hyperactivité
vésicale, les 15% restants cumulent les 3 syndromes. Les
associations sont très fréquentes entre toutes les pathologies
douloureuses : syndrome douloureux vésical,
vestibulodynie,
syndrome du colon irritable, douleurs pelviennes, fibromyalgie,
et douleurs myofasciales. Les patients se plaignent d'allodynie,
c'est à dire une douleur suscitée par un stimulus qui n'est pas
normalement ressenti comme douloureux. Il existe un terrain
favorisant l'expression de la douleur, en cas de fibromyalgie,
syndrome de fatigue chronique, migraines, syndrome douloureux
régional complexe, anxiété, dépression. Le syndrome douloureux
vésical prend ici tout son sens car cela peut recouvrir de
véritables maladies de la paroi vésicale avec une intolérance au
remplissage vésical mais cela peut également recouvrir des
hypersensibilités vésicales dont l'origine n'est pas forcément
dans la vessie.
Comme pour beaucoup de maladies dont on ne connaît pas les
causes exactes, il n'existe aucun traitement permettant de guérir
le syndrome douloureux vésical. Cependant, plusieurs options
thérapeutiques permettent de soulager les patients en réduisant
les symptômes. Dans un premier temps, les modifications
comportementales et la pratique d'auto-soins peuvent améliorer
les symptômes et doivent être mises en uvre autant que possible.
De même, il faut encourager les pratiques de gestion du stress
pour gérer l'exacerbation de symptômes induits par le stress. Des
thérapies physiques par des techniques manuelles appropriées
peuvent également être proposées.
Sur le plan pharmacologique on peut utiliser des médicaments
qui vont agir sur la douleur et l'inflammation principalement,
ainsi que directement sur la paroi altérée de la vessie pour la
protéger ou la reconstituer. Les anti-inflammatoires non
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stéroïdiens peuvent soulager les douleurs et l'inflammation mais
ils sont rarement suffisants et leur effet est peu durable dans
le temps. Ils sont généralement bien tolérés mais ils peuvent
entraîner des effets secondaires indésirables. De manière
5 générale, tous les médicaments antidouleur peuvent être essayés.
Le paracétamol et les antalgiques opiacés, les dérivés de la
morphine peuvent être efficaces, seuls ou en association avec
d'autres antidouleurs. Les antidépresseurs
tricycliques
administrés à des doses inférieures à celles utilisées pour
10 traiter la dépression, ont également une action sur la douleur.
L'administration d'antihistaminiques peut être efficace, la
sécrétion locale d'histamine par les mastocytes pouvant jouer un
rôle local dans l'inflammation. On peut administrer également le
pentosan-polysulfate ; il s'agit d'un polysaccharide dont la
structure est similaire à celle des glycosaminoglycanes qui est
éliminé dans les urines et permettrait de reconstituer la couche
altérée.
L'hydrodistension peut soulager les patients pendant
quelques semaines mais les effets s'estompent au fur et à mesure
des interventions et les répéter favorise le risque de survenue
d'un trouble de la compliance. Des instillations de différents
produits peuvent être proposées ; le traitement local ayant
l'avantage de permettre une application directe du produit au
contact de la muqueuse et de réduire l'exposition systémique.
L'instillation est une méthode thérapeutique consistant à
introduire une solution dans un conduit naturel ou une cavité de
l'organisme, pour laver, désinfecter et traiter ce conduit ou
cette cavité. L'administration de la solution dans la vessie se
fait au moyen d'une sonde. Parmi les produits ayant montré une
efficacité on trouve l'héparine qui a des propriétés anti-
inflammatoires et protectrices et qui contribue à renforcer
temporairement la couche altérée de glycoprotéines. En l'absence
d'études suffisamment robustes, il est difficile d'évaluer
correctement les bénéfices et les risques de ce traitement. Il
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semble que celui-ci soit susceptible d'améliorer seulement un
sous-ensemble de patients. On peut également instiller dans la
vessie des produits d'anesthésie locale comme la lidocaïne pour
diminuer la douleur. Le diméthyle sulfoxyde a montré un effet
contre la douleur, notamment en association avec des corticoïdes,
de l'héparine et/ou un anesthésique local. Les résultats sont
généralement bons au début du traitement, mais il faudra répéter
les instillations comme pour la plupart des autres médicaments.
Cependant ce produit est très mal toléré chez certains patients
chez qui il provoque des brûlures et peut même aggraver les
symptômes à l'initiation du traitement. L'acide hyaluronique ou
la chondroïtine sulfate qui auraient un effet de restauration de
la paroi vésicale détériorée ont montré une efficacité chez
certains patients.
L'instillation des produits dans la vessie peut soulager et
peut donc être proposée malgré l'inconvénient de devoir faire des
sondages urinaires avec leurs risques septique et traumatique.
La chirurgie doit être envisagée en dernier recours, lorsque
tous les autres traitements ont échoué et que les symptômes
deviennent extrêmement invalidants. En effet la chirurgie est
assez lourde, traumatisante et n'apporte parfois que peu ou pas
d'amélioration. Les différentes interventions possibles vont de
la cystectomie partielle à la plus radicale la cystectomie totale
avec urétrectomie.
Ainsi de nombreux traitements sont proposés pour la prise en
charge du syndrome douloureux vésical mais l'efficacité de ces
différents traitements est modeste avec des essais sur des petits
nombres de patients et pas toujours encadrés par des essais
prospectifs randomisés. Il apparaît donc clairement que les
traitements proposés aux personnes atteintes de ce syndrome sont
loin d'être suffisants. Il existe un besoin médical important et
donc un besoin de nouveaux médicaments ayant le moins d'effets
indésirables possibles puisqu'ils s'adressent à des personnes
physiologiquement fragilisées.
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Les récepteurs PAR (protease-activated receptors) sont des
récepteurs heptahélicoïdaux, couplés aux protéines G trimériques,
on distingue les PARI_ composés de 425 acides aminés, les PAR2
avec 397 acides aminés, les PAR3 constitués de 374 acides aminés
et les PAR4 avec 385 acides aminés. La thrombine active les PARI,
PAR3 et PAR4 en clivant leur extrémité N-terminale
extracellulaire entre l'arginine 41 et la sérine 42. Le peptide
clivé n'a pas d'activité particulière, la nouvelle extrémité N-
terminale du récepteur joue le rôle d'agoniste en se repliant
vers la surface cellulaire et en interagissant avec les domaines
extracellulaires.
Le PARI_ joue un rôle clé dans l'activation plaquettaire aux
faibles concentrations de thrombine alors que le PAR4 réagit aux
fortes concentrations. Ainsi, le rôle du PARI_ a été établit dans
le domaine de la biologie vasculaire et de l'athérothrombose. Des
antagonistes PARI_ ont émergé comme de nouveaux antithrombotiques
prometteurs et actifs par voie orale. On peut citer le vorapaxar,
l'atopaxar qui ont fourni des données cliniques prometteuses
(Capodanno et al. 2012). Le vorapaxar a d'ailleurs obtenu
l'enregistrement de la FDA en 2014 dans l'indication réduction
des événements thrombotiques chez des patients ayant un
historique d'infarctus du myocarde ou de maladies artérielles
périphériques . L'atopaxar n'est plus
actuellement en
développement comme antiagrégant.
Sur la paroi de la vessie, les PARI_ et les PAR2 s'expriment
à la fois sur les cellules urothéliales mais également sur les
cellules du détrusor (Saban et al. 2007).
Des études ont montré l'implication importante des PAR2 dans
la contractilité vésicale (Nakahara et al. 2004).
Il a été démontré que l'activation des PAR par la thrombine
induisait une inflammation de la vessie dans différents modèles
animaux (De Garavilla et al. 2007 ; Saban et al. 2007).
Les inventeurs ont montré qu'un antagoniste sélectif des
PARI_ constitue une approche thérapeutique innovante pour traiter
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l'inflammation et la douleur associée dans les pathologies
fonctionnelles pelvi-périnéales et notamment dans le syndrome
douloureux vésical.
De façon inattendue, les inventeurs ont découvert que le
vorapaxar, l'atopaxar et la 3-(2-Chloro-phény1)-1-[4-(4-fluoro-
benzy1)-pipérazin-1-y1]-propénone, ou l'un de leurs sels
pharmaceutiquement acceptables, est capable de protéger la vessie
en diminuant efficacement ses réponses contractiles myogéniques.
Le vorapaxar est décrit dans la demande de brevet WO
03089428, il s'agit de l'éthyl N-[(3R,3aS,4S,4aR,7R,8aR,9aR)-4-
[(E)-2-[5-(3-fluoropheny1)-2-pyridyl]viny1]-3-methyl-1-oxo-
3a,4,4a,5,6,7,8,8a,9,9a-decahydro-3H-benzo[f]isobenzofuran-7-
yl]carbamate.
L'atopaxar est la
[(1-(3-tert-buty1-4-methoxy-5-
morpholinopheny1)-2-(5,6-diethoxy-fluoro-l-imino-1,3-dihydro-2H-
isoindol-2y1) ethanone hydrobromide.
La 3-(2-Chloro-phény1)-1-[4-(4-fluoro-benzy1)-pipérazin-1-
y1]-propénone représentée par la formule :
CI o
le ei F
N'N
N
ses sels pharmaceutiquement acceptables ainsi que son utilisation
comme antiagrégant plaquettaire, dans le traitement tant curatif
que préventif de la thrombose artérielle ou veineuse, de l'angor
stable, des troubles du rythme cardiaque, de l'infarctus du
myocarde, de l'hypertension, de l'insuffisance cardiaque, des
accidents vasculaires cérébraux, des syndromes coronaires aigus,
pour inhiber la prolifération des cellules musculaires lisses
(resténose), dans le traitement tant curatif que préventif des
désordres inflammatoires, des maladies pulmonaires, des maladies
gastro-intestinales, du développement de la fibrose chez les
patients atteints de maladies chroniques du foie, des maladies de
la peau, pour le traitement tant curatif que préventif de la
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prolifération des cellules endothéliales,
fibroblastes,
cardiofibroblastes, gliales, musculaires lisses ou cancéreuses
sont décrits dans le brevet WO 2007/147824.
Dans la présente invention, le terme pharmaceutiquement
acceptable se réfère à des entités moléculaires et des
compositions qui ne produisent aucun effet adverse, allergique ou
autre réaction indésirable quand elles ont administrées à un
humain. Quand utilisé ici, le terme
excipient
pharmaceutiquement acceptable inclut tout diluant, adjuvant ou
excipient, tels que des agents préservatifs, des agents de
remplissage, des agents désintégrant, mouillant, émulsifiant,
dispersant, antibactérien ou antifongique, ou bien encore des
agents qui permettraient de retarder l'absorption et la
résorption intestinale et digestive. L'utilisation de ces milieux
ou vecteurs est bien connu de l'homme du métier.
Les sels pharmaceutiquement acceptables
pour l'usage
thérapeutique d'un composé de la présente invention comprennent
les sels non toxiques conventionnels du composé de l'invention
tels que ceux formés à partir d'acides organiques ou
inorganiques. A titre d'exemple on peut citer les sels dérivés
d'acides inorganiques comme les acides chlorhydrique,
bromhydrique, phosphorique, sulfurique, et ceux dérivés d'acides
organiques comme les acides acétique, trifluoroacétique,
propionique, succinique, fumarique, malique,
tartarique,
citrique, ascorbique, maléique, glutamique, benzoïque,
salicylique, toluenesulfonique, méthanesulfonique, stéarique,
lactique.
Ces sels peuvent être synthétisés à partir d'un composé de
l'invention contenant une partie basique et les acides
correspondants selon les méthodes chimiques conventionnelles.
Les solvates acceptables pour l'usage thérapeutique d'un
composé de la présente invention comprennent les solvates
conventionnels tels que ceux formés lors de la dernière étape de
préparation d'un composé de l'invention du fait de la présence de
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solvants. A titre d'exemple on peut citer les solvates dus à la
présence d'eau ou d'éthanol.
Le Vorapaxar, l'atopaxar et la 3-(2-Chloro-phény1)-1-[4-(4-
fluoro-benzy1)-pipérazin-1-y1]-propénone sont des antagonistes
5 sélectifs des PARI.
Les antagonistes PARI connus à ce jour sont le N3-
cyclopropy1-7-([4-(1-methylethyl)phenyl]methyl)-7H-pyrrolo[3,2-
f]quinazoline-1,3-diamine (SCH-79797), le vorapaxar (SCH-530348),
l'atopaxar (E5555) et le SCH-602539.
10 L'invention a pour objet l'utilisation d'un antagoniste PARI
comme médicament dans la prévention et/ou le traitement des
pathologies fonctionnelles pelvi-périnéales.
L'invention a pour objet l'utilisation du vorapaxar comme
médicament dans la prévention et/ou le traitement des pathologies
15 fonctionnelles pelvi-périnéales.
L'invention a pour objet l'utilisation de l'atopaxar comme
médicament dans la prévention et/ou le traitement des pathologies
fonctionnelles pelvi-périnéales.
L'invention a pour objet l'utilisation de la 3-(2-Chloro-
phény1)-1-[4-(4-fluoro-benzy1)-pipérazin-1-y1]-propénone comme
médicament dans la prévention et/ou le traitement des pathologies
fonctionnelles pelvi-périnéales.
L'invention a pour objet l'utilisation d'un antagoniste
PARI, comme médicament dans la prévention et/ou le traitement du
syndrome douloureux vésical.
L'invention a pour objet l'utilisation du vorapaxar comme
médicament dans la prévention et/ou le traitement du syndrome
douloureux vésical.
L'invention a pour objet l'utilisation de l'atopaxar comme
médicament dans la prévention et/ou le traitement du syndrome
douloureux vésical.
L'invention a pour objet l'utilisation de la 3-(2-Chloro-
phény1)-1-[4-(4-fluoro-benzy1)-pipérazin-1-y1]-propénone
comme
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médicament dans la prévention et/ou le traitement du syndrome
douloureux vésical.
L'invention a pour objet l'utilisation d'un antagoniste
PARI, comme médicament dans la prévention et/ou le traitement du
syndrome d'hyperactivité vésicale.
L'invention a pour objet l'utilisation du vorapaxar comme
médicament dans la prévention et/ou le traitement du syndrome
d'hyperactivité vésicale.
L'invention a pour objet l'utilisation de l'atopaxar comme
médicament dans la prévention et/ou le traitement du syndrome
d'hyperactivité vésicale.
L'invention a pour objet l'utilisation de la 3-(2-Chloro-
phény1)-1-[4-(4-fluoro-benzy1)-pipérazin-1-y1]-propénone
comme
médicament dans la prévention et/ou le traitement du syndrome
d'hyperactivité vésicale.
Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation d'un
antagoniste PARI chez des patients présentant une incontinence
urinaire et/ou une incontinence anale ou fécale.
Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation du
vorapaxar chez des patients présentant une incontinence urinaire
et/ou une incontinence anale ou fécale.
Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation de
l'atopaxar chez des patients présentant une incontinence urinaire
et/ou une incontinence anale ou fécale.
Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation de la
3-(2-Chloro-phény1)-1-[4-(4-fluoro-benzy1)-pipérazin-1-y1]-
propénone chez des patients présentant une incontinence urinaire
et/ou une incontinence anale ou fécale.
Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation d'un
antagoniste PARI chez des patients présentant des douleurs pelvi-
périnéales chroniques.
Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation du
vorapaxar chez des patients présentant des douleurs pelvi-
périnéales chroniques.
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Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation de
l'atopaxar chez des patients présentant des douleurs pelvi-
périnéales chroniques.
Un autre objet de l'invention concerne l'utilisation de la
3-(2-Chloro-phény1)-1-[4-(4-fluoro-benzy1)-pipérazin-1-y1]-
propénone chez des patients présentant des douleurs pelvi-
périnéales chroniques.
La présente invention concerne en outre une composition
pharmaceutique comprenant un antagoniste PARI_ comme principe
actif et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable,
pour son utilisation comme médicament dans la prévention et/ou le
traitement des pathologies fonctionnelles pelvi-périnéales,
notamment du syndrome douloureux vésical, du syndrome de
l'hyperactivité vésicale, des douleurs pelvi-péritonéales
chroniques. La présente invention concerne également une
composition pharmaceutique comprenant un antagoniste PARI_ comme
principe actif et au moins un excipient pharmaceutiquement
acceptable, pour son utilisation comme médicament chez des
patients présentant une incontinence urinaire et/ou une
incontinence annale ou fécale.
Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention
peuvent être formulées pour l'administration à l'être humain. Les
compositions selon l'invention peuvent être administrées par voie
orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse,
transdermique, locale ou rectale. Dans ce cas le principe actif
peut être administré sous formes unitaires d'administration, en
mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux êtres
humains. Les formes unitaires d'administration appropriées
comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés,
les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou
suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et
buccale, les formes d'administration sous-
cutanée ou
transdermique, topique, intramusculaire, intraveineuse, intra-
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nasale ou intraoculaires, les formes
d'administration
intravésicales, intramurales ou rectale.
Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de
comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un
véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le
lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique, la
silice ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose
ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de
telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et
qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée
de principe actif.
On obtient une préparation en gélules en mélangeant
l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange
obtenu dans des gélules molles ou dures.
Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut
contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, un
antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant
approprié.
Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent
contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de
dispersion ou des agents mouillant, ou des agents de mise en
suspension, de même qu'avec des correcteurs du goût ou des
édulcorants.
Pour une administration rectale, on recourt à des gels,
crèmes, poudres, suspensions, solutions, mousses ou des
suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la
température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des
polyéthylènes glycols.
Pour une administration parentérale (intraveineuse,
intramusculaire, intradermique, sous-cutanée), intra-nasale,
intraoculaire, intravésicale, intramurale on utilise des
suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des
solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de
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dispersion et/ou des agents mouillants pharmacologiquement
compatibles.
Le principe actif peut également être formulé sous forme de
microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports
additifs.
Les formulations appropriées pour la forme d'administration
choisie sont connues par l'homme du métier et décrites, par
exemple dans : Remington, The science and Practice of Pharmacy,
19ème édition, 1995, Mack Publishing Company.
Avantageusement, la composition pharmaceutique selon la
présente invention est destinée à une administration par voie
locale, on parle de traitement endovésical, la composition
pharmaceutique selon la présente invention est destinée à être
utilisée sous une forme d'administration endovésicale. Parmi les
traitements endovésicaux on préfèrera l'instillation vésicale,
et/ou l'injection intramurale, c'est-à-dire une administration
dans l'épaisseur de la paroi de la vessie.
Les dosages de l'antagoniste PARI_ dans les compositions de
l'invention peuvent être ajustés afin d'obtenir une quantité de
substance qui est efficace pour obtenir la réponse thérapeutique
désirée pour une composition particulière à la méthode
d'administration. La dose efficace du composé de l'invention
varie en fonction de nombreux paramètres tels que, par exemple,
la voie d'administration choisie, le poids, l'âge, le sexe, la
nature de la pathologie, le type du ou des traitements
administrés et la sensibilité de l'individu à traiter. En
conséquence, la posologie optimale devra être déterminée par le
spécialiste en la matière en fonction des paramètres qu'il juge
pertinents. Bien que les doses efficaces puissent varier dans de
larges proportions, les doses journalières pourraient
s'échelonner entre 0,1 mg et 1000 mg par 24 heures, et
préférentiellement entre 1 et 200 mg, pour un adulte d'un poids
moyen de 70 kg, en une ou plusieurs prises.
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Les exemples suivants permettent de mieux comprendre
l'invention sans en limiter la portée.
Exemple 1: effet de la 3-(2-Chloro-phény1)-1-[4-(4-fluoro-
benzy1)-pipérazin-1-y1]-propénone sur un modèle de vessie isolée
5 de rat (Shimizu et al., Biol. Pharm. Bull. 34(7):1122-1125,
2011).
But de l'expérience : Evaluer le rôle de la 3-(2-Chloro-
phény1)-1-[4-(4-fluoro-benzy1)-pipérazin-1-y1]-propénone
sur
l'amplitude de contraction vésicale à la trypsine et au TFLLR.
10 L'expérience est menée parallèlement sur des vessies naïves et
sur des vessies ayant subies une procédure d'inflammation.
L'effet du composé de l'invention est comparé à celui d'un
antagoniste PARI_ de référence le composé SCH203099, (Ahn et al.
Biochem. Pharmacol. 60(10):1425-1434, 2000).
15 Protocole
Afin d'induire une inflammation de la vessie, le
cyclophophamide est injecté bilatéralement chez des rats (Wistar
Han femelles, pesant 250 à 275g le jour de l'expérimentation,
provenant de Charles River laboratory France) par voie
20 intrapéritonéale à la dose de 150 mg/kg dans un volume final de
5 mL/kg.
Une évaluation de la douleur est réalisée 2 heures après
l'administration du cyclophosphamide.
Chez des animaux naïfs (sans administration de
cyclophosphamide) ou 24 heures après l'administration du
cyclophosphamide, les animaux sont anesthésiés au pentobarbital
(60 mg/kg) et euthanasiés. La vessie est rapidement prélevée et
placée dans une solution oxygénée de Krebs-Henseleit modifiée de
la composition suivante (mM) : NaC1 114 ; KC1 4,7 ; CaC12 2,5 ;
MgSO4 1,2 ; KH2PO4 1,2 ; NaHCO3 25 et glucose 11,7 (pH 7,4 avec
95% 02 et 5% CO2). La vessie est nettoyée de son tissu conjonctif,
pesée, les portions distales et proximales sont enlevées et la
vessie est coupée dans le sens longitudinal en deux strips
égaux. Ces strips sont attachés par du fil de soie et immergés
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dans une cuve à organe isolé de 10 mL (EMKA Technologies)
contenant la solution oxygénée de Krebs-Henseleit avec un mélange
02/002 de 95%/5% et maintenu à 37 C. Les strips de vessie sont
connectés par le fil de soie à des capteurs isométriques (modèle
IT50, EMKA Technologies) connectés à des amplificateurs (EMKA
Technologies). Les réponses contractiles sont enregistrées en
utilisant le logiciel 10X20 (EMKA Technologies).
Pendant une période de stabilisation initiale d'au moins 90
minutes, des rinçages sont réalisés toutes les 15 minutes et la
tension de chaque strip de vessie est réajustée à 1,0g. Ensuite
les strips sont exposés à 50 mM de KC1 pour vérifier leur
viabilité. Si l'amplitude de contraction des strips est
inférieure à 1,0g, les tissus sont écartés et ne sont pas inclus
dans l'expérience. Après une deuxième période de stabilisation et
de lavage d'au moins 45 minutes, une concentration du composé de
l'invention, ou du produit de référence (5CH203099) ou de
véhicule est incubée pendant 30 minutes. Ensuite une courbe
concentration-réponse cumulative à l'agoniste sélectif PARI,
TFLLR (0,1 pM à 0,1 mM) ou à la trypsine (10 U à 10000 U
BAEE/mL) est réalisée.
Résultats
En présence de trypsine à 3000 U BAEE/mL, l'inflammation
augmente d'un facteur 2,5 la contractilité vésicale due à
l'activation PAR. L'amplitude de contraction est de 0,99 0,20g
pour le groupe véhicule naïf versus 2,73 0,34g pour le groupe
véhicule traité par du cyclophosphamide.
Le composé de l'invention antagonise la contraction vésicale
à la trypsine seulement aux fortes concentrations chez les
animaux naïfs comme le montre la figure 1. L'amplitude de
contraction vésicale est divisée par deux avec le composé de
l'invention à 30pM versus véhicule (0,55 0,24g versus 0,99
0,20g) et rien n'est observé aux autres concentrations du composé
de l'invention.
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Le composé de l'invention antagonise de façon concentration-
dépendante la contraction vésicale à la trypsine en condition
inflammée (Figure 2). Jusqu'à 3pM le composé de l'invention
semble inactif, à 10pM le composé de l'invention diminue de 35%
la contraction vésicale (1,76 0,30g versus 2,73 0,34g). A
30pM le composé de l'invention réduit de 70% environ la
contraction vésicale (0,92 0,17g versus 2,73 0,34g).
Le produit de référence (SCH203099) antagonise la
contraction vésicale à la trypsine seulement aux fortes
concentrations chez les animaux naïfs (Figure 3). L'amplitude de
contraction vésicale est divisée par deux en présence de 10pM de
SCH203099 versus le véhicule (0,48 0,11g versus 0,99 0,20g)
et rien n'est observé aux autres concentrations du SCH203099.
Le composé SCH203099 antagonise de façon concentration-
dépendante la contraction vésicale à la trypsine en condition
inflammée (Figure 4). Une réduction de 25% est observée avec 3pM
de SCH203099 (2,05 053g versus 2,73 0,34g), une diminution de
35% est notée en présence 10pM de SCH203099 (1,77 0,38g versus
2,73 0,34g) et le SCH203099 à 30pM réduit de 60% la contraction
vésicale (1,04 0,16g versus 2,73 0,34g).
En présence de 100pM de TFLLR, l'inflammation augmente d'un
facteur 2 la contractilité vésicale due à l'activation PARI_
L'amplitude de contraction est de 0,59 0,14g pour le groupe
véhicule naïf versus 1,10 0,18g pour le groupe véhicule traité
par du cyclophosphamide.
Le composé de l'invention antagonise de façon concentration-
dépendante la contraction vésicale au TFLLR chez les animaux
naïfs. A 1pM le composé de l'invention paraît inactif, à 3pM une
diminution de 45% de la contraction vésicale est observée (0,33
0,05g versus 0,59 0,14g). A 10pM le composé de l'invention
réduit de 70% la contraction vésicale (0,18 0,04g versus 0,59
0,14g). A 30pM le composé de l'invention abolit complètement la
contraction vésicale (0,00 0,04g versus 0,59 0,14g) avec même
une relaxation du tissu au cours de l'expérience (Figure 5).
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Le composé de l'invention antagonise également de façon
concentration-dépendante la contraction vésicale au TFLLR en
condition inflammée (Figure 6). Jusqu'à 3pM peu d'effet probant
(10% de réduction seulement), à 10pM le composé de l'invention
diminue de 60% la contraction vésicale (0,45 0,13g versus 1,10
0,18g) et à 30pM le composé de l'invention réduit de 90% la
réponse contractile (0,11 0,04g versus 1,10 0,18g).
Le produit de référence (SCH203099) antagonise la
contraction vésicale au TFLLR seulement aux fortes concentrations
chez les animaux naïfs (Figure 7). L'amplitude de contraction
vésicale est divisée par deux en présence de 10pM de SCH203099
versus le véhicule (0,26 0,07g versus 0,59 0,14g) et rien
n'est observé aux autres concentrations du SCH203099.
Le composé SCH203099 antagonise de façon concentration-
dépendante la contraction vésicale au SFLLR en condition
inflammée (Figure 8). A 3pM de SCH203099, peu d'effet probant
n'est observé (réduction de 10%). Une diminution de 35% est notée
en présence 10pM de SCH203099 (0,73 0,10g versus 1,10 0,18g)
et le SCH203099 à 30pM réduit de 55% la contraction vésicale
(0,49 0,08g versus 1,10 0,18g).
En résumé, les contractions vésicales induites par la
trypsine sont antagonisées de la même manière par le produit de
référence (SCH203099) et le composé de l'invention. En revanche,
sur les contractions vésicales induites par l'agoniste PARI, le
composé de l'invention est plus puissant sur les vessies
inflammées.
Les inventeurs ont ainsi démontré de façon surprenante que
le composé de l'invention réduit efficacement les réponses
contractiles exacerbées d'une vessie inflammée et/ou hyperactive,
c'est-à-dire que le composé de l'invention semble
particulièrement intéressant dans les cas d'un syndrome
douloureux vésical mais également dans le cas d'un syndrome
d'hyperactivité vésicale.
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Exemple 2 : effets du vorapaxar et de l'atopaxar sur un
modèle de vessie isolée de rat.
Le but de cette étude est d'évaluer les effets du vorapaxar
et de l'atopaxar sur l'amplitude de contraction vésicale à la
trypsine et au TFLLR.
Ces expériences ont été menées sur des vessies naïves. Le
protocole utilisé est le même que celui décrit dans l'exemple 1.
Résultats obtenus avec le vorapaxar :
En présence de trypsine à 3000 U BAEE/mL, l'inflammation
augmente d'un facteur deux la contractilité vésicale. L'amplitude
de contraction passe de 0,93 0,10g à 1,97 0,14g. Le vorapaxar
à 3 pM antagonise la contraction vésicale à la trypsine chez les
animaux naïfs comme le montre la figure 9. L'amplitude de
contraction vésicale est antagonisée en présence de 3 pM de
vorapaxar versus véhicule (0,79 0,14g versus 1,04 0,16g,
respectivement). A la concentration de 10 pM la moindre
efficacité est due à la faible solubilité du composé. Ceci est
confirmé à la concentration de 30 pM.
En présence de 100 pM de TFLLR, la contractilité vésicale
augmente par l'activation PARI_ L'amplitude de contraction est de
0,57 0,11g. Le vorapaxar antagonise de façon concentration-
dépendante la contraction vésicale au TFLLR chez les animaux
naïfs (Figure 10). A 3 nM le vorapaxar induit une diminution de
près de 50% de la contraction vésicale (0,31 0,12g versus 0,57
0,11g). A 10 nM le vorapaxar réduit de 75% la contraction
vésicale (0,14 0,02g versus 0,57 0,11g). A partir de 1 pM le
vorapaxar abolit complètement la contraction vésicale (0,04
0,03g 0,57 0,11g), comme le montre la figure 10.
Résultats obtenus avec l'atopaxar :
En présence de trypsine à 3000 U BAEE/mL l'amplitude de
contraction augmente de plus d'un facteur deux (0,76 0,08g
versus 1,93 0,09g). L'atopaxar antagonise de façon
concentration-dépendante la contraction vésicale à la trypsine
chez les animaux naïfs comme le montre la figure 11. A 1 pM
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l'atopaxar induit une légère diminution de la contraction
vésicale (1,02 0,20g versus 1,17 0,10g). A 3 pM l'atopaxar
réduit de 38% la contraction vésicale (0,74 0,19g versus 1,17
0,10g). A 10 pM l'atopaxar réduit de 70% la contraction vésicale
5 (0,36 0,15 g versus 1,17 0,10g) et l'abolit complètement à
30pM (Figure 11).
En présence de 100 pM de TFLLR, la contractilité vésicale
augmente par l'activation PARI_ L'amplitude de contraction
atteint 0,50 0,09g. L'atopaxar antagonise de façon
10 concentration-dépendante la contraction vésicale au TFLLR chez
les animaux naïfs à partir de 10 nM (figure 12). A 10 nM
l'atopaxar induit une diminution de plus de 50% de la contraction
vésicale (0,21 0,03g versus 0,50 0,09g). A 1 pM l'atopaxar
abolit presque la contraction vésicale avec une réduction de plus
15 de 80% (0,08 0,03g versus 0,50 0,09g), comme le montre la
figure 12.
En conclusion, le vorapaxar et l'atopaxar préviennent les
contractions vésicales en conditions physiologiques. Les
inventeurs ont ainsi démontré que les antagonistes PARI_ réduisent
20 efficacement les réponses contractiles, c'est-à-dire qu'ils
semblent être particulièrement intéressants dans les pathologies
fonctionnelles pelvi-périnéales et notamment dans les cas de
syndrome douloureux vésical.
