Note: Descriptions are shown in the official language in which they were submitted.
CA 03149554 2022-02-02
WO 2021/028640 PCT/FR2020/051464
1
Description
Titre : Comprimé orodispersible d'opioide à faible dosage
et son procédé de préparation.
[0001] La présente invention concerne une forme pharmaceutique orale
d'opioïde,
notamment de morphine et ses sels, à libération immédiate à faible dosage et
son
procédé de préparation.
Domaine technique
[0002] Les opioïdes et notamment la morphine sont utilisés pour le traitement
de
la douleur modérée à sévère. La morphine est également utilisée pour le
traitement des douleurs chroniques.
Technique antérieure
[0003] Les comprimés orodispersibles ou ODT (orodispersible tablets)
représentent une forme galénique en plein essor, qui s'est beaucoup développée
au cours des dernières années. En effet, les comprimés orodispersibles
présentent de nombreux avantages et sont particulièrement adaptés aux patients
ayant des difficultés de déglutition, par exemple les enfants et les personnes
âgées. Cependant, ces populations ne sont pas les seules à présenter une
dysphagie, puisqu'environ 30 à 50 % de la population est concernée par ce
problème. Les comprimés orodispersibles sont également adaptés aux personnes
n'ayant pas un accès facile à l'eau, notamment lors de voyages. Un autre
avantage desdits comprimés est qu'ils permettent une utilisation pratique et
discrète.
[0004] Ainsi, même si les comprimés orodispersibles restent une forme assez
répandue et appréciée des patients, notamment pour leur utilisation pratique
et
rapide, une étude effectuée par la Demanderesse a montré que le goût et la
sensation en bouche d'un comprimé semblent être les paramètres les plus
importants pour les patients, et donc le mauvais goût et/ou la sensation
désagréable en bouche sont une des causes majeures de la non- observance des
traitements médicaux, et donc de leur non-réussite.
CA 03149554 2022-02-02
WO 2021/028640 PCT/FR2020/051464
2
[0005] Pour permettre une désintégration rapide, les comprimés orodispersibles
sont de structure poreuse et sont comprimés à des pressions plus faibles que
les
comprimés conventionnels, les inconvénients étant qu'ils peuvent être plus
fragiles
et difficiles à manipuler.
[0006] Dans la demande de brevet WO 01/19336, les comprimés orodispersibles
décrits sont obtenus par compression directe. Cependant cette méthode de
compression directe n'est pas toujours pleinement satisfaisante, notamment en
termes de friabilité et temps de désagrégation des comprimés ainsi obtenus.
[0007] La demande de brevet WO 00/06126 au nom de TAKEDA CHEMICAL
INDUSTRIES divulgue une forme ODT pouvant contenir un principe actif qui n'est
pas un opioïde, un sucre et entre 5 à 7% d'hydroxypropyl cellulose. La
quantité de
principe actif est de 0,01 et 70 partie par poids. Les comprimés ODT sont
réalisés
à partir de granules enrobés.
[0008] La demande de brevet WO 00/78292 au nom de TAKEDA CHEMICAL
INDUSTRIES divulgue une forme ODT pouvant contenir de la morphine dans son
noyau et réalisée à partir de mannitol. La quantité de principe actif est
entre 0,01
et 70 partie par poids. La demande divulgue également l'utilisation de
cellulose
microcristalline comme liant, de crospovidone comme désintégrant.
[0009] La demande de brevet WO 2009/086046 déposée par Eurand Inc.
divulgue une forme ODT pouvant contenir de la morphine dans son noyau. La
demande divulgue également de la povidone ou de l'HPC comme liant, de la
crospovidone comme désintégrant, de la cellulose microcristalline comme
diluant
et du magnésium stéarate comme lubrifiant.
[0010] La demande de brevet WO 2007/141328 au nom de la demanderesse
décrit des comprimés sublinguaux contenant une faible dose de principe actif
enrobé sur un noyau.
[0011] Cependant il existe toujours à ce jour certaines caractéristiques
limitant le
développement industriel des comprimés orodispersibles, notamment l'uniformité
de teneur en principe actif pour les faibles dosages.
[0012] On appelle faible dosage en principe actif, un dosage de 0,1 à 5%, de
préférence de 0,2 à 3% et plus préférentiellement encore de 0,5 à 1,5% en
masse
CA 03149554 2022-02-02
WO 2021/028640 PCT/FR2020/051464
3
de principe actif par rapport à la masse totale du comprimé avec une teneur en
principe actif par comprimé de 7 à 0,5 mg, de préférence de 5,5 à 1,5 mg, plus
préférentiellement encore d'environ 5 mg, 2,5 mg ou 1 mg.
[0013] Il apparait donc nécessaire aujourd'hui de proposer un comprimé
orodispersible présentant une faible dose d'opioïde, notamment de morphine ou
de ses sels et qui présente une uniformité de teneur même à faible dosage et
une
sensation en bouche plaisante.
Résumé
[0014] Il a maintenant été trouvé de façon surprenante par la Demanderesse
qu'à
l'aide d'une formulation bien spécifique, il était possible d'obtenir
industriellement
des comprimés orodispersibles présentant un faible dosage en opioïde, qui
présentent une uniformité de teneur satisfaisante, un temps de désintégration
rapide et une acceptabilité en bouche tout à fait satisfaisante.
[0015] Ainsi, il est proposé un comprimé orodispersible d'opioïde à faible
dosage
comprenant :
10 à 30%, de préférence 15 à 25 % et plus préférentiellement encore environ
20%
en masse par rapport à la masse totale du comprimé de granulés d'opioïde et 70
à
90%, de préférence de 75 à 85% et plus préférentiellement encore environ 80%
en masse par rapport à la masse totale du comprimé d'un mélange d'excipients
de
compression,
les granulés comprenant 8 à 27%, de préférence 10 à 25% en masse par rapport
à la masse des granulés dudit opioïde et 72% à 93%, de préférence 70 à 90 % en
masse par rapport à la masse des granulés d'un mélange de diluant et de liant,
et
ledit mélange d'excipients de compression comprenant au moins un agent de
désintégration, un agent soluble diluant, un agent lubrifiant, un agent
perméabilisant, et éventuellement un édulcorant, un arôme et/ou un colorant,
le ratio entre l'agent lubrifiant et l'agent perméabilisant étant supérieur ou
égal à 1,
la quantité d'agent lubrifiant étant de 1 à 2%, de préférence de 1, 05 à 1,50%
en
masse par rapport à la masse totale du comprimé, et
la quantité d'agent perméabilisant étant de 0,5 à 5%, de préférence de 1 à 2,5
%
en masse par rapport à la masse totale du comprimé.
CA 03149554 2022-02-02
WO 2021/028640 PCT/FR2020/051464
4
[0016] Selon un autre aspect, il est proposé un procédé de préparation d'un
comprimé orodispersible.
[0017] Selon un autre aspect, il est proposé l'utilisation d'une quantité
donnée de
stéarate de magnésium et d'une silice ayant une grande affinité pour les
milieux
aqueux, telle qu'une silice colloïdale, une silice précipitée, ou un mélange
de silice
colloïdale et de silice précipitée, de préférence une silice précipitée, pour
améliorer l'homogénéité de comprimé orodispersible à faible dosage en opioïde.
Description détaillée
[0018] La présente invention porte sur un comprimé orodispersible d'opioïde à
faible dosage comprenant :
10 à 30%, de préférence 15 à 25 % et plus préférentiellement encore environ
20%
en masse par rapport à la masse totale du comprimé de granulés d'opioïde et 70
à
90%, de préférence de 75 à 85% et plus préférentiellement encore environ 80%
en masse par rapport à la masse totale du comprimé d'un mélange d'excipients
de
compression,
les granulés comprenant 8 à 27%, de préférence 10 à 25% en masse par rapport
à la masse des granulés dudit opioïde et 72% à 93%, de préférence 70 à 90 % en
masse par rapport à la masse des granulés d'un mélange de diluant et de liant,
et
ledit mélange d'excipients de compression comprenant au moins un agent de
désintégration, un agent soluble diluant, un agent lubrifiant, un agent
perméabilisant, et éventuellement un édulcorant, un arôme et/ou un colorant,
le ratio entre l'agent lubrifiant et l'agent perméabilisant étant supérieur ou
égal à 1,
la quantité d'agent lubrifiant étant de 1 à 2%, de préférence de 1,05 à 1,50%
en
masse par rapport à la masse totale du comprimé, et
la quantité d'agent perméabilisant étant de 0,5 à 5%, de préférence de 1 à 2,5
%
en masse par rapport à la masse totale du comprimé.
[0019] Au sens de la présente invention, un comprimé orodispersible est un
comprimé qui se désintègre ou se désagrège dans la bouche, uniquement au
contact de la salive, sans apport d'eau et sans être mâché, en moins de 60
secondes, de préférence en moins de 40 secondes, et plus préférentiellement
encore en moins de 30 secondes, en formant une suspension facile à avaler.
CA 03149554 2022-02-02
WO 2021/028640 PCT/FR2020/051464
[0020] Le temps de désintégration (ou désagrégation) dans la bouche correspond
à la durée qui sépare, d'une part, le moment de la mise en place du comprimé
dans la bouche au contact de la salive et, d'autre part, le moment de la
déglutition
de la suspension résultant de la désintégration (désagrégation) du comprimé au
5 contact de la salive. Ce temps de désintégration correspond au temps de
désintégration in vivo.
[0021] On peut également mesurer le temps de désintégration in vitro des
comprimés orodispersibles selon l'invention. Ce temps de désintégration est
mesuré selon la Pharmacopée Européenne 2.9.1 sur un appareil Erweka ZT 301
ou tout autre appareil de mesure du temps de désintégration des comprimés,
correspondant à la Pharmacopée Européenne 2.9.1. Le temps de désintégration
in vitro des comprimés selon l'invention est de 10 à 20 secondes.
[0022] Les granulés de la présente invention se rapportent à des agglomérats
de
particules, qui comprennent un opioïde comme principe actif, un diluant et un
liant.
[0023] L'opioïde est choisi parmi la morphine, la bupremorphine, la
desomorphine,
la dihydromorphine, l'hydrocodone, l'hydromorphone, la méthadone, l'oxycodone,
l'oxymorphone.
[0024] L'opioïde peut être sous forme libre ou sous forme d'ester, de sel,
d'hydrate, de solvate, de polymorphe, d'isomère ou d'autres formes
pharmaceutiquement acceptables.
[0025] L'invention est tout particulièrement adaptée à la morphine ou au
sulfate de
morphine. Dans ce qui suit on utilisera indifféremment sulfate de morphine
ou
morphine sulfate .
[0026] L'opioïde est présent dans les granulés à raison de 8 à 27%, de
préférence
de 15 à 25% et plus préférentiellement encore environ 20% masse par rapport à
la
masse totale des granulés.
[0027] Le diluant présent dans les granulés est un diluant pharmaceutiquement
acceptable qui est soluble et est choisi parmi le mannitol, la cellulose
microcristalline et leurs mélanges.
CA 03149554 2022-02-02
WO 2021/028640 PCT/FR2020/051464
6
[0028] Le liant présent dans les granulés est un liant pharmaceutiquement
acceptable, de préférence un dérivé de cellulose, notamment
l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, et
l'hydroxyéthylcelllulose,
et leurs mélanges.
[0029] Le ratio en poids entre le diluant et le liant dans les granulés est de
20 :1 à
:1, de préférence de 15 :1.
[0030] Les granulés de la présente invention peuvent être obtenus par un
procédé
en lui-même connu tel que, par exemple, l'extrusion-sphéronisation, la
granulation
humide ou à chaud.
10 [0031] Les granulés sont présents dans le comprimé orodispersible à raison
de 10
à 30 /0, de préférence de 15 à 25%, plus préférentiellement d'environ 20% en
masse de la masse totale du comprimé. En dessous de 10%, il est difficile
d'obtenir une bonne homogénéité en principe actif. Au-delà de 30%, le temps de
désintégration du comprimé est diminué et la sensation en bouche n'est pas
très
satisfaisante.
[0032] Le comprimé orodispersible comprend également un mélange d'excipients
de compression.
[0033] Un agent diluant présent dans le mélange d'excipients de compression
est
choisi parmi la cellulose microcristalline, un polyol de moins de 13 atomes de
carbone, notamment le mannitol, le xylitol, le sorbitol et / ou le maltitol,
ou leurs
mélanges
[0034] L'agent diluant se présente soit sous la forme du produit directement
compressible dont le diamètre moyen des particules est de 100 à 500 m, soit
sous la forme d'une poudre dont le diamètre moyen des particules est inférieur
à
100 m.
[0035] II est utilisé de préférence au moins deux agents diluants différents
tels que
le Mannitol 60 et le Mannitol SD200
[0036] La proportion d'agent diluant retenue pour la constitution du comprimé
orodispersible par rapport à la masse du comprimé est de 30 à 90% en masse.
CA 03149554 2022-02-02
WO 2021/028640 PCT/FR2020/051464
7
[0037] L'agent de désagrégation, encore appelé agent de désintégration ou
désintégrant, est choisi dans le groupe comprenant notamment la
carboxyméthylcellulose sodique réticulée désigne dans le métier par le terme
croscarmellose, la crospovidone et leur mélange. Grâce au choix et à la
proportion
de cet agent de désagrégation, le comprimé conserve une dureté acceptable pour
des conditions de manipulation normales des comprimés lorsqu'ils sont
conservés
en conditionnement étanche jusqu'à des températures d'au moins 30 C.
[0038] La proportion d'agent de désagrégation retenue pour la constitution du
comprimé orodispersible est de 1 à 15% en masse, de préférence de 2 à 10% en
masse et plus préférentiellement d'environ 5 % en masse par rapport à la masse
du comprimé.
[0039] Le lubrifiant préférentiellement utilisé dans ce mélange d'excipients
est
choisi dans le groupe comprenant le stéarate de magnésium, le stéarylfumarate
de sodium, l'acide stéarique, le polyéthylèneglycol micronisé (Macrogol 6000
micronisé), et leurs mélanges Il peut être utilisé dans une proportion de 1 à
2% en
masse par rapport à la masse totale du comprimé. De préférence on utilise du
stéarate de magnésium. Une quantité inférieure à 1% peut être insuffisante en
condition industrielle notamment pour les faibles dosages et provoquer des
phénomènes de collage. Une quantité supérieure à 2% augmente le temps de
désintégration du comprimé.
[0040] Comme agent perméabilisant on utilise un composé choisi dans le groupe
comprenant notamment des silices ayant une grande affinité pour les solvants
aqueux, telles que les silices colloïdales, les silices précipitées, par
exemple les
silices précipitées connues sous le nom de marque Syloïd , les maltodextrines,
les 13-cyclodextrines et leurs mélanges.
[0041] Selon un mode de réalisation avantageux des comprimés conformes à
l'invention, l'agent perméabilisant est choisi parmi la silice précipitée, la
silice
colloïdale, et leurs mélanges, et de manière encore plus avantageuse, l'agent
perméabilisant est une silice précipitée. En effet, non seulement ces silices
contribuent à une meilleure désagrégation des comprimés mais en outre, de par
leurs propriétés de perméabilisant/d'agent d'écoulement, elles favorisent les
réarrangements particulaires au cours de la compression et elles permettent de
CA 03149554 2022-02-02
WO 2021/028640 PCT/FR2020/051464
8
réduire ,d'une part, la quantité de lubrifiant hydrophobe nécessaire pour
assurer la
fabrication dans des conditions optimales et, d'autre part, de réduire
l'intensité de
la force de compression pour obtenir un comprimé manipulable dans des
conditions industrielles.
[0042] La proportion d'agent perméabilisant par rapport à la masse du comprimé
est comprise entre 0,5 et 5% en masse, de préférence de 1 à 2,5% en masse par
rapport à la masse totale du comprimé.
[0043] Pour obtenir une bonne homogénéité en principe actif et un temps de
désintégration satisfaisants sans difficulté lors de la fabrication
industrielle, il est
important que le ratio en poids du lubrifiant à l'agent perméabilisant soit
supérieur
ou égal à 1.
[0044] Le mélange d'excipients entrant dans la composition des comprimés selon
l'invention peut également comprendre un édulcorant, un arôme et un colorant.
[0045] L'édulcorant peut être choisi dans le groupe comprenant notamment
l'aspartam, l'acesulfame de potassium, le saccharinate de sodium, la
néohespéridine dihydrochalcone, et leurs mélanges.
[0046] Les arômes et colorants sont ceux utilisés habituellement en pharmacie
pour la préparation de comprimés.
[0047] Les comprimés conformes à l'invention présentent, par rapport aux
comprimés du genre en question qui existent déjà, une amélioration, de la
palatabilité et en particulier du goût et de la texture et peuvent permettre
de
réduire le ratio masse du comprimé/dose de principe actif.
[0048] Ils présentent une dureté satisfaisante permettant leur manipulation
dans
des conditions opératoires standards sans précautions opératoires
particulières. A
titre indicatif, on signale que des duretés répondant à ces conditions sont
généralement comprises entre 20 et 70 Newtons.
[0049] Selon un mode de réalisation particulier, le comprimé selon l'invention
comprend:
10 à 30% de granulés d'opioïde ;
60 à 85% de diluant ;
CA 03149554 2022-02-02
WO 2021/028640 PCT/FR2020/051464
9
2 à 10% de désintégrant,
1 à 2% de lubrifiant ;
0,5 à 5% d'agent perméabilisant ;
0 à 5% d'édulcorant, d'arôme et/ou de colorant,
les pourcentages étant en masse par rapport à la masse totale du comprimé.
[0050] L'invention porte également sur un procédé de préparation d'un comprimé
orodispersible tel que décrit précédemment comprenant :
- la préparation de granulés d'opioïde par granulation humide, granulation
sèche,
granulation à chaud et/ ou sphéronisation dudit opioïde avec un diluant et un
liant ;
- la préparation d'un mélange pulvérulent comprenant un désintégrant, un
diluant,
un agent perméabilisant et éventuellement un arôme, un édulcorant et/ou un
colorant ;
- le mélange des granulés d'opioïde avec le mélange pulvérulent obtenu à
l'étape
précédente ;
- la lubrification du mélange par ajout de l'agent lubrifiant ;
- la compression du mélange lubrifié.
[0051] Les granulés sont préparés de la façon suivante :
On réalise une étape de mélange du principe actif, du diluant et du liant, à
une
vitesse de pale comprise entre 200 et 80 rpm (rotation par minute), de
préférence
entre 170 et 110 rpm et plus préférentiellement encore de 140 rpm à une
température comprise en 30 et 10 C, de préférence entre 25 et 15 C, et plus
préférentiellement encore à 20 C.La durée de cette étape est comprise entre
500
et 75 secondes, de préférence entre 400 et 150 secondes et plus
préférentiellement encore de 300 secondes de sorte à obtenir un mélange
homogène.
On réalise ensuite une étape de mouillage selon les connaissances générales de
l'Homme du Métier en fonction de la quantité de matière première utilisée.
Enfin une étape de granulation est effectuée à une vitesse de pale comprise
entre
170 et 50 rpm (rotation par minute), de préférence entre 140 et 80 rpm et plus
préférentiellement encore de 110 rpm à une température comprise en 30 et 10
C,
de préférence entre 25 et 15 C, et plus préférentiellement encore à 20 C, la
vitesse émotteur est comprise entre 1500 et 500 rpm, de préférence entre 1250
et
CA 03149554 2022-02-02
WO 2021/028640 PCT/FR2020/051464
750 rpm, et plus préférentiellement encore à 1000 rpm,
On sèche les grains obtenus par granulation jusqu'à une température comprise
entre 40 et 24 C, de préférence entre 36 et 28 C, et plus préférentiellement
encore à 32 C. Le séchage se poursuit jusqu'à atteindre une perte à
dessiccation
5 de moins de 3,00%. cette perte à dessiccation est réalisée au moyen d'une
thermobalance Mettler HR 73 (10 minutes à 105 C).
On réalise ensuite une étape de réduction de la taille des particules grâce à
un
broyage (broyeur couteau/marteau ou broyeur conique),suivie d'un tamisage au
travers d'une grille ayant une d'ouverture de 1100 lm à 100 lm, de préférence
10 entre 800 lm et 200 lm et plus préférentiellement encore de 500 lm
[0052] De façon séparée, on prépare le mélange d'excipients de compression à
l'exception du lubrifiant.
[0053] Puis on ajoute les granulés préalablement préparés.
[0054] On peut également mélanger les granulés avec une partie des excipients
de compression puis ajouter les excipients restants.
[0055] L'étape de lubrification est réalisée de la façon suivante.
[0056] La quantité totale de lubrifiant, de préférence de stéarate de
magnésium
est ajoutée au mélange précédemment effectué, la lubrification est réalisée
avec
une vitesse de rotation comprise entre 1 et 20 rpm, de préférence entre 5 et
15
rpm et plus préférentiellement encore 10 rpm pendant 1 à 12 minutes, de
préférence 3 à 9 minutes et plus préférentiellement encore 6 minutes suivant
la
masse du mélange.
[0057] L'étape de compression est réalisée sur une machine rotative réglée
afin
d'obtenir des comprimés ayant les caractéristiques cibles masse et dureté
données.
[0058] Enfin, l'invention porte sur l'utilisation de 1 à 2 % de lubrifiant et
d'un agent
perméabilisant dans un ratio lubrifiant/agent perméabilisant >1, pour
améliorer
l'homogénéité en principe actif opioïde d'un comprimé orodispersible
faiblement
dosé, le % étant en masse par rapport à la masse du comprimé orodispersible.
CA 03149554 2022-02-02
WO 2021/028640 PCT/FR2020/051464
11
[0059] Les exemples ci-après permettent de mieux comprendre l'invention. Ils
sont donnés à titre d'illustration seulement mais ne sont pas limitatifs.
Exemples
[0060] EXEMPLE 1 :
[0061] On prépare des comprimés orodispersibles de morphine sulfate dosés à 1
mg, 2,5 mg et 5 mg.
[0062] Ces comprimés sont préparés comme indiqué ci-après, avec les
constituants présentés dans le tableau 1 ci-dessous.
CA 03149554 2022-02-02
WO 2021/028640 PCT/FR2020/051464
12
[Tableau 1]
Dosage Dosage
Ingrédient Fonction Dosage
1 mg 2.5 mg 5 mg
Pour les granulés
Morphine
Principe Actif 2.00% 1.0 mg 2.5 mg 2.0% 5.0 mg --
2.00%
Sulfate
Mannitol 60 Diluant 7.50% 3.8 mg 9.4 mg 7.50%
18.75m7.50%
g
Hydroxypropyl
Liant 0.50% 0.3 mg 0.6 mg 0.50% 1.25 mg
0.50%
Cellulose
Excipients de compression
Crospovidone
(Polyplasdone Désintégrant 5.00% 2.5 mg 6.3 mg 5.00% -- 12.5
mg 5.00%
Ultra())
Mannitol SD200 Diluant 55.80% 27.9 mg 69.8 mg 55.80% 139. 55.80%
mg
Mannitol 60 Diluant 13.95% 7.0 mg 17.4 mg 13.95% 34.9 mg 13.95%
Cellulose
Diluant 10.00% 5.0 mg 12.5 mg 10.00% 25.0 mg 10.00%
microcristalline
Acesulfame K+ Edulcorant 2.00% 1.0 mg 2.5 mg 2.00% 5.0 mg 2.00%
Saveur orange Arôme 1.00% 0.5 mg 1.3 mg 1.00% 2.5 mg
1.00%
. , Agent
Silice précipitee
(Syloid 244 ) d'écoulement/ 1.00% 0.5 mg 1.3 mg 1.00% 2.5
mg 1.00%
pérméabilisant
Stéarate de
Lubrifiant 1.25% 0.6 mg 1.6 mg 1.25% 3.1 mg
1.25%
magnésium
TOTAL 100.0% 50 mg 125 mg 100.0% 250 mg 100.0%
[0063] On réalise une étape de mélange des matières premières suivantes : HPC-
SL, Mannitol 60 PhE, Morphine Sulfate, à une vitesse de pale de 140 rpm à une
5 température d'environ 20 C.
[0064] La durée de cette étape est de 300 secondes de sorte à obtenir un
mélange homogène.
CA 03149554 2022-02-02
WO 2021/028640 PCT/FR2020/051464
13
[0065] On réalise une étape de mouillage du mélange ci-dessus au moyen d'une
pompe péristaltique. La durée de cette étape est de 1 à 10 minutes, de
préférence
2 à 5 minutes et plus préférentiellement encore 3 minutes.
[0066] Enfin la granulation est effectuée à une vitesse de pale de 110 rpm et
à
une température de 20 C, la vitesse émotteur est de 1000 rpm,
[0067] La durée de l'étape de granulation est d'environ 60 secondes.
[0068] On sèche les grains obtenus à une température de 32 C. Le séchage se
poursuit jusqu'à atteindre une perte à dessiccation de moins de 3,00%.
[0069] Les granulés subissent ensuite une étape de réduction de taille au
moyen
d'un broyeur au travers d'une grille ayant une ouverture de 500 m.
[0070] Pré-mélange et mélange de la phase externe.
[0071] Les matières suivantes sont pré-mélangées dans une cuve, granules de
morphine sulfate obtenus précédemment, Polyplasdone Ultra, Acésulfame de
Potassium, Arôme, Syloid 244, la moitié de la quantité totale de Mannitol 200
SD
[0072] La vitesse de rotation de la cuve est fixée à 10 rpm pendant 1 à 20
minutes,
de préférence 5 à 15 minutes et plus préférentiellement encore 10 minutes.
[0073] S'ensuit l'étape de mélange avec l'ajout de la seconde moitié de
Mannitol
200 SD, le Mannitol 60 et la Cellulose Microcristalline à une vitesse de
rotation de
la cuve de 10 rpm pendant 30 minutes.
[0074] Etape de lubrification :
[0075] La quantité totale de Stéarate de magnésium est ajoutée au mélange
précédemment effectué, la lubrification est réalisée avec une vitesse de
rotation
de 10 rpm pendant 6 minutes.
[0076] On comprime le mélange obtenu sur une machine rotative afin d'obtenir
des comprimés ayant les caractéristiques cibles masses et dureté données dans
les tableaux 2 à 4 respectivement pour les comprimés de morphine dosés à 1 mg,
2,5 mg et 5 mg.
CA 03149554 2022-02-02
WO 2021/028640 PCT/FR2020/051464
14
[0077] [Tableau 4]
Paramètre Cible
Masse 50 mg
Dureté 40 N
[0078] [Tableau 5]
Paramètre Cible
Masse 125 mg
Dureté 55 N
[0079] [Tableau 6]
Paramètre Cible
Masse 250 mg
Dureté 60 N
[0080] Pour chacun des comprimés, le temps de désagrégation moyen en bouche
était de 40 secondes.
[0081] Exemple 2
On procède comme pour l'exemple 1, avec les compositions données dans le
Tableau 7 ci-dessous.
CA 03149554 2022-02-02
WO 2021/028640 PCT/FR2020/051464
[Tableau 7]
Dosage Dosage Dosage
Ingrédient Fonction
1 mg 2.5 mg 5 mg
Pour les granulés
Morphine
API 2.00% 1.0 mg 2.5 mg 2.00% 5.0 mg 2.00%
Sulfate
Mannitol 60 Diluant 7.50% 3.8 mg 9.4 mg 7.50% 18.75 mg
7.50%
Hydroxypropyl Liant 0.50% 0.3 mg 0.6 mg 0.50% 1.25 mg
0.50%
Cellulose
Mélange d'excipients de compression
Crospovidone Désintégrant 5.00% 2.5 mg 6.3 mg 5.00% 12.50 mg
5.00%
Mannitol
Diluant 56.00% 28.0 mg 70.0 mg 56.00% 140.0 mg
56.00%
SD200
Mannitol 60 Diluant 14.00% 7.0 mg 17.5 mg 14.00% 35.0 mg
14.00%
Cellulose
Diluant 10.00% 5.0 mg 12.5 mg 10.00% 25.0 mg
10.00%
Microcristalline
Acesulfame
Edulcorant 2.00% 1.0 mg 2.5 mg 2.00% 5.0 mg 2.00%
K+
Saveur orange Arôme 1.00% 0.5 mg 1.3 mg 1.00% 2.5 mg
1.00%
Agent
Syloïd
d'écoulement/ 1'00% 0.5 mg 1.3 mg 1.00% 2.5 mg
1.00%
pérméabilisant
Magnesium
Lubrifiant 1.00% 0.5 mg 1.3 mg 1.00% 2.5mg
1.00%
Stearate
TOTAL 100.00% 50 mg 125 mg 100.00% 250 mg 100.00%
[0082] Pour le comprimé à 1%, on a observé un léger collage lors de la
compression.
5 [0083] Exemple 3:
[0084] On procède comme dans l'exemple 1 avec les compositions suivantes
CA 03149554 2022-02-02
WO 2021/028640 PCT/FR2020/051464
16
[0085] [Tableau 8]
Dosage Dosage Dosage
Ingrédient Fonction
1 mg 2.5 mg 5 mg
Pour les granulés
Morphine
API 2.00% 1.0 mg 2.5 mg 2.00% 5.0 mg
2.00%
Sulfate
Mannitol 60 Diluant 7.50% 3.8 mg 9.4 mg 7.50% 18.75 mg
7.5%
Hydroxyprop
Liant 0.50% 0.3 mg 0.6 mg 0.50% 1.25 mg
0.50%
yl Cellulose
Mélange d'excipients de compression
Crospovidon
Désintégrant 5.00% 2.5 mg 6.3 mg 5.00% 12.50 mg
5.00%
Mannitol
Diluant 55.60% 27.8 mg 69.5 mg 55.60% 139.0 mg
55.60%
SD200
Mannitol 60 Diluant 13.90% 7.0 mg 17.4 mg 13.90% 34.8 mg
13.90%
Cellulose
Microcristallin Diluant 10.00% 5.0 mg 12.5 mg 10.00% 25.0 mg
10.00%
Acesulfame
Edulcorant 2.00% 1.0 mg 2.5 mg 2.00% 5.0 mg
2.00%
K+
Saveur
Arôme 1.00% 0.5 mg 1.3 mg 1.00% 2.5 mg
1.00%
orange
Syloïd Agent .0 1 0% 0.5 mg 1.3 mg 1.00% 2.5 mg
1.00%
d'écoulement/
pérméabilisant
Magnesium
Lubrifiant 1.50% 0.8 mg 1.9 mg 1.50% 3.75mg
1.50%
Stearate
TOTAL 100.00% 50 mg 125 mg 100.00% 250 mg
100.00%
[0086]
Aucune difficulté n'est apparue lors de la fabrication de ces comprimés. Ils
présentaient un temps de désintégration en bouche de moins de 40 secondes et
étaient tout à fait satisfaisant en bouche..
