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CA 03160623 2022-05-06
WO 2021/105461 PCT/EP2020/083782
Utilisation de composés pour la prévention et/ou le traitement de la
spondylarthrite ankylosante et
compositions correspondantes
DOMAINE DE L'INVENTION
La présente invention porte sur l'utilisation de composés de formule (I) ou
(la), ainsi que de compositions les
comprenant, pour le traitement et/ou la prévention de la spondylarthrite
ankylosante.
ARRIERE-PLAN TECHNIQUE
Une articulation rassemble notamment deux extrémités osseuses recouvertes de
cartilage ainsi qu'une
membrane synoviale enveloppant l'ensemble. Le rôle de la membrane synoviale
est de faciliter les
mouvements articulaires, en sécrétant un lubrifiant : le liquide synovial. Un
rhumatisme inflammatoire
consiste notamment en l'inflammation de la membrane synoviale. Le liquide
synovial est alors secrété en
trop grande quantité et la membrane synoviale s'épaissit anormalement. Les
tissus mous et les surfaces
osseuses de l'articulation sont alors endommagés. L'articulation devient
anormalement gonflée et
douloureuse, empêchant les mouvements.
La spondylarthrite ankylosante est un rhumatisme inflammatoire qui touche le
plus souvent la colonne
vertébrale, le bassin et le sacrum, caractérisant une forme de la maladie dite
axiale . La forme dite
périphérique touche les articulations autres que la colonne vertébrale. La
spondylarthrite ankylosante
peut également toucher les zones d'insertion des tendons et des muscles au
niveau des os, dont notamment
le tendon d'Achille, mais également d'autres organes tels que l'oeil, le c ur
et les intestins. La spondylarthrite
ankylosante est fortement associée à la présence du marqueur FILA 827. La
spondylarthrite ankylosante n'est
pas une polyarthrite rhumatoïde : la spondylarthrite ankylosante se manifeste
principalement chez des
patients jeunes tandis que la polyarthrite rhumatoïde et les rhumatismes
chroniques touchent
principalement des patients plus âgés, les traitements sont également
différents. De plus, la spondylarthrite
ankylosante raidit et déforme les articulations, et notamment la colonne
vertébrale. Le patient ressent un
raidissement de la colonne et des articulations, et une période plus ou moins
longue de dérouillage du
corps est nécessaire au patient le matin afin de pouvoir de nouveau se
mouvoir. L'inflammation de la colonne
vertébrale peut, comme dans le cas de l'articulation sacro-iliaque, évoluer
vers l'ankylose. L'ankylose est une
ossification de l'atteinte articulaire qui soude les différentes pièces
osseuses formant l'articulation. Cette
ankylose provoque une perte de mobilité et une gêne fonctionnelle importantes.
Un des risques pour le
patient est que l'ankylose consécutive à la formation d'os se développe dans
une posture anormale du rachis.
A l'heure actuelle, il n'existe aucun traitement curatif et les mécanismes
physiopathologiques demeurent
inconnus.
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FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26)
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La spondylarthrite ankylosante est une maladie évoluant par poussées
inflammatoires pendant lesquelles
l'inflammation est particulièrement forte espacées par des périodes dites de
rémission pendant lesquelles le
patient peut mener une vie normale.
Les traitements symptomatiques de la spondylarthrite comprennent en premier
lieu l'administration
d'antalgiques pour réduire la douleur, d'anti-inflammatoires non stéroïdiens
(AINS) ainsi que de cortisone ou
de ses dérivés pour réduire l'inflammation. Cependant, l'administration
chronique de ces médicaments
endommagent, entre autres, l'estomac, le foie et les reins. De plus,
l'utilisation chronique de dérivés de la
cortisone induit notamment une fragilité osseuse, des effets
neuropsychiatriques, une fonte musculaire et
une réduction de l'immunité, laissant le patient vulnérable aux infections.
Par ailleurs, leur efficacité se réduit
avec le temps nécessitant l'augmentation des doses ou le recours à des
médicaments plus agressifs et
souvent, causant davantage d'effets secondaires tels que les anti-TNF, le
méthotrexate ou la sulfasalazine
par exemple.
Le méthotrexate est un anticancéreux utilisé pour prévenir et réduire le
nombre de poussées inflammatoires.
Cependant, ce médicament comprend de nombreux effets secondaires tels que
fièvre, anémie, troubles
respiratoires, risques tératogènes et toxicité médullaire entre autres
risques. De ce fait, il n'est pas
correctement toléré par tous les patients. D'autres médicaments, en
remplacement ou en conjonction avec
le méthotrexate, sont utilisés tels que des inhibiteurs du TNF (pour Tumor
Necrosis Factor en anglais),
protéine impliquée dans les processus inflammatoires. La sulfasalazine, un
anti-inflammatoire, est également
utilisée dans le traitement de certaines formes de la spondylarthrite
ankylosante lorsque la prise d'AINS ne
suffit plus. Cependant, les effets secondaires sont fréquents et comprennent
notamment maux d'estomac,
éruptions cutanées et plaies buccales. En outre, le methotrexate et la
sulfasalazine ne sont pas efficaces pour
les formes axiales de la spondylarthrite ankylosante et leur efficacité est
limitée à la forme périphérique.
Enfin, dans les cas les plus graves, seule la chirurgie permet de corriger les
déformations du squelette et les
formes invalidantes de la maladie.
Aucun de ces médicaments n'est exempt d'effets secondaires. Il existe
notamment un risque
d'affaiblissement du système immunitaire, ainsi qu'une forte toxicité sur les
organes vitaux du patient tels
que le foie et le rein.
Il existe donc un besoin de développer de nouveaux composés et nouvelles
compositions pour le traitement
et/ou la prévention de la spondylarthrite ankylosante qui réduisent les
inconvénients de l'art antérieur.
RESUME DE L'INVENTION
Ces objectifs sont atteints grâce à l'invention tel que décrite ci-dessous.
La présente invention a pour objet un composé de formule (I) :
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FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26)
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(
X
N
R70/44
Rï ___________________ R1 R8
4 3
(I)
ou un de ses stéréoisomères, un de ses sels, un de ses hydrates, un de ses
solvates ou un de ses cristaux
pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel :
- X est choisi parmi 0, CH2, S, Se, CHF, CF2 et C=CI-12;
- Ri est choisi parmi H, azido, cyano, alkyle en C1-C8, thio-alkyle en C1-C8,
hétéroalkyle en Ci-C8 et OR ; dans
lequel R est choisi parmi H et alkyle en Ci-Cg;
- R2, R3, R4 et R5 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H,
halogène, azido, cyano, hydroxyle,
alkyle en Ci-C12, thio-alkyle en Ci-C12, hétéroalkyle en C1-C12, haloalkyle en
C1-C12 et OR ; dans lequel R est
choisi parmi H, alkyle en Ci-C12, C(0)(Ci-C12)alkyle, C(0)NH(Ci-C12)alkyle,
C(0)0(Ci-C12)alkyle, C(0)aryle,
C(0)(C1-C12}alkyle aryle, C(0)NH(Ci-C12)alkyle aryle, C(0)0(Ci-C12)alkyle
aryle et C(0)CHRAANH2 ; dans lequel
RAA est une chaîne latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ;
- R6 est choisi parmi H, azido, cyano, C1-C8 alkyle, C1-C8thio-alkyle, C1-C8
hétéroalkyle et OR; dans lequel R est
choisi parmi H et Ci-C8 alkyle;
- R7 est choisi parmi H, P(0)R8R10 et P(S)R8Rio ; dans lequel
- R9 et Rio sont choisis indépendamment l'un de ['autre parmi OH, 0R11, NHR13,
NR131:44, un alkyle en CrC8,
un alcényle en C2-C8, un alcynyl en C2-C8, un cycloalkyl en C3-C10, un aryle
en C8-C12, (Ci-C8)alkyle aryle, (Ci-
C8)aryle alkyle, (C1-C8) heteroalkyle, (C1-C8) heterocycloalkyle, un
heteroaryle et NHCHRARA,C(0)R12 ; dans
lequel :
- Rn est choisi parmi un groupe C1-C10 alkyle, C3-C10 cycloalkyle, Cs-C18
aryle, alkylaryle, Cs-Cu aryle
substitué, Ci-C10 heteroa lkyle, C3.C10 heterocycloalkyle, haloalkyle, un
heteroaryle, -(CH2)6C(0)(C1-
C15)a lkyle, -(CH2)o0C(0)(Q-C18)a lkyle, -(CH2)b0C(0)0(Ci-
C15)alkyle, -(C1-12)5SC(0)(Ci-C18)alkyle, -
(CH2)0C(0)0(Ci-Cis)a lkyle and -(CHIC(0)0(Ci-Ci5)alkyle aryle; dans lesquels n
est un entier choisi de 1 à 8;
P(0)(01-1)0P(0)(OH)2; halogène, nitro, cyano, Ci-Co alkoxy, Ci-Co haloalkoxy, -
N(Riia)2, Ci-C6 acylamino, -
CORnb,
CORnb ; NHS02(Ci-C8 alkyl), - SO2N(R113)2 502 dans lequel chacun de Rila
est indépendamment
choisi parmi H et un Ci-Co alkyle et R1113 est indépendamment choisi parmi OH,
Ci-C6 alkoxy, NH2, NH(Ci-Co
alkyle) ou N(Ci-C8alkyle)2 ;
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FEUILLE DE REMPLACEMENT (REGLE 26)
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- Rn est choisi parmi H, Ci-Cio alkyle, C2-C8 alcényle, C2-C8 alcynyle,
Ci_Cio haloalkyle, C3.C10 cycloalkyle, C3-Cio
heterocycloalkyle, C5-Cis aryle, CT-C4 alkylaryle and C5-C12 heteroaryle; dans
lesquels lesdits groupes aryle ou
heteroaryle sont optionnellement substitué parmi un ou deux groupes choisi
parmi un halogène,
trifluoromethyl, Ci-C6 alkyle, C1-C6 alkoxy et cyano; et
- RA et RA' sont indépendamment choisi parmi H, un Ci_Cio alkyle, C2-Cio
alcényle, C2-C10 alcynyle, C3_C1.0
cycloalkyle, C1-C1othio-alkyle, Cl_Cio hydroxylalkyle, Ci-Cio alkylaryle and
Cs-Cu aryle, C310heterocycloalkyle,
un heteroaryle, -(CH2)3NHC(=K1H)NF12, (1H-indo1-3-yl)methyl, (1H-imidazol-4-
yl)methyl et une chaine latérale
choisie parmi un acide aminé protéinogène ou un acide aminé non protéinogène;
dans lesquels lesdits
groupes aryle sont optionnellement substitué avec un groupe choisi parmi un
hydroxyle, Ci.Cio alkyl, Ci-Co
alkoxy, un halogène, un nitro et un cyano; ou
- R9 et Rioforment ensemble avec les atomes de phosphore auxquels ils sont
attaché un cycle à 6 membres
dans lequel ¨Ro¨Rio¨
représente
¨CH2-0-12-CHR¨; dans lequel R est choisi parmi H, un groupe (C5-C6) aryle et
(C5-C6) heteroaryle, dans lequel
lesdits groupes aryle ou heteroaryle sont optionnellement substitués par un
halogène, trifluoromethyl, un
C1-05 alkyle, un Ci-C6 alkoxy et cyano; ou
R9 et R19 forment ensemble avec les atomes de phosphore auxquels ils sont
attaché un cycle à 6 membres
dans lequel ¨R8--R30¨ représente ¨0-CH2-CH2-CHR-0¨; dans lequel R est choisi
parmi H, un groupe (C5-C6)
aryle et (C5-C6) heteroaryle, dans lequel lesdits groupes aryle ou heteroaryle
sont optionnellement substitués
par un halogène, trifluoromethyl, un (Ci-C6) alkyle, un (Ci-C6) alkoxy et
cyano;
- R9 est choisi parmi H, OR, 1\11-1R13, NR13R14, NH-NHR13, SH, CN, N3 et
halogène ; dans lequel R13 et R14 sont
choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, (Ci-C8) alkyle, (C1-C8) alkyle
aryle, et -CR8Rc-C(0)-0Ro dans
lequel R9 et Rc sont indépendamment un atome d'hydrogène, un (C1-C6) alkyle,
un (C1-C6) alkoxy, benzyle,
indolyle ou imidazolyle, où le (Ci-C6) alkyle et le (Ci-C6)) alkoxy peuvent
être éventuellement et
indépendamment l'un de l'autre substitué par un ou plusieurs des groupes
halogène, amino, amido,
guanidyle, hydroxyle, thiol ou carboxyle, et le groupe benzyle est
éventuellement substitué par un ou
plusieurs des groupes halogène ou hydroxyle, ou R9 et Rcforment ensemble avec
l'atome de carbone auquel
ils sont attachés un groupe cycloalkyle en C3-C6 éventuellement substitué par
un ou plusieurs halogènes,
amino, amido, guanidyle, hydroxyle, thiol et carboxyle et Ro est un hydrogène,
un (CI-C6) alkyle, un (C2-C6)
alcényle, un (C2-C6) alcynyle ou un (C3-C6) cycloalkyle;
- Y est choisi parmi CH, CF-12, C(CH3)2 et CCH3;
- --'-- représente une simple ou une double liaison selon Y; et
- représente l'anomère alpha ou bêta selon la position de RI
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ou
un composé de formule (la) :
0
\I xii
R'13 RI8 P-=õ/
X' 2 0 \ M' OM' 6 __
. Ou R'7
R'è R12
Rr4 R 3
R'14 R' 2 Di
a ' 9
R'11 R'10 (la)
ou un de ses stéréoisomères, un de ses sels, un de ses hydrates, un de ses
solvates ou un de ses cristaux,
.. dans lequel
- X'a et X'2 sont indépendamment choisis parmi 0, CH2, S, Se, CHF,
CF2, et C=CF12;
- R'1 et R'13 sont indépendamment choisis parmi H, azido, cyano, un
alkyl en C1-C8, un thio-alkyl en
Cl-C8, un hétéroalkyl en C1-C8, et OR, dans lequel R est choisi parmi H et un
alkyl en Cl-C8,
- R'2, R'3, R'4, R's, R's, R'10, R'11) R'I2 sont indépendamment
choisis parmi H, un halogène, un azido,
un cyano, un hydroxyl, un alkyl en C1-C12, un thioalkyl en Ca-C12, un hétéro-
alkyl en C1-C12, un
ha loalkyl en C1-C12 et OR, dans lequel R peut être choisi parmi H, un alkyl
en C1-C12, un C(0)( Ca-C12)
alkyle, un C(0)NH(C2-C12) alkyle, un C(0)0(C1-C12) alkyle, un C(0) aryle, un
C(0)( C1-C12) aryle, un
C(0)N1-1(C1-C12) alkyle aryle, un C(0)0(C1-C12) alkyle aryle ou un groupe
C(0)CHRAANI-12 dans lequel
RAA est une chaine latérale choisi parmi un acide aminé protéinogène
R'5 et R's sont indépendamment choisis parmi H, un azido, un cyano, un alkyl
en Ca-C8 et OR, dans
lequel R est choisi parmi H et un alkyl en Ci-C8;
R'7 et R'14 sont indépendamment choisis parmi H, OR, NHR, NRR', NH-NHR, SH,
CN, Na et un
halogène, dans lequel R et R' sont indépendamment choisit parmi H et un (C1-
C8) alkyle aryle ;
- et r2 sont indépendamment choisis parmi CH, CH2, C(CH3)2 ou CCH3
;
- M' est choisi parmi H ou un contre-ion adapté ;
représente une liaison simple ou double en fonction de \el et Y'2; et -,em
représente un
anomère alpha ou béta en fonction de la position de R'1 et R'13;
et leurs combinaisons.
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Dans un premier mode de réalisation préféré, le dérivé pharmaceutiquement
acceptable est le composé de
formule (1).
Dans une variante du premier mode de réalisation, X représente un oxygène.
Dans une variante du premier mode de réalisation, R1 et R6 représentent chacun
indépendamment l'un de
l'autre un hydrogène.
Dans une variante du premier mode de réalisation, R2, RI, R4 et R5
représentent chacun indépendamment
l'un de l'autre un hydrogène ou un OH.
Dans une variante du premier mode de réalisation, Y représente un CH.
Dans une variante du premier mode de réalisation, Y représente un CH2.
Dans une variante du premier mode de réalisation, R7 représente un hydrogène.
Dans une variante du premier mode de réalisation, R7 représente P(0)(OH)2.
Dans une variante du premier mode de réalisation,
X représente un oxygène ; et/ou
R1 et R6 représente chacun indépendamment un hydrogène ; et/ou
R2, R3, R4 et Rs représente chacun indépendamment un hydrogène ou R2, Ra, R4
et R5 représente
indépendamment OH ; et/ou
Y représente un CH ou un CH2; et/ou
R7 représente P(0)89R1o, dans lequel R9 et Rio sont indépendamment choisis
parmi OH, ORn., NHR3.3,
CrCs alkyle, C2-C8 alcényle, C2-Cs alcynyle, C3.C1ocycloalkyle, C5-C12 aryle,
Cl-Cs aryle alkyle, CI-Cs alkyle aryle,
Ci-Cs heteroalkyle, Ci.Ca heterocycloalkyle, heteroaryle et NHCRARA,C(0)R12.
Dans une variante particulièrement préférée du premier mode de réalisation, le
composé de l'invention est
choisi parmi les composés de formule 1-A à I-J :
[Tableau 1]
Composés (anornères) Structure
e
HO' (beta) OH rek
Hcf 15F.1
6
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0 1
I-B
N
)
HO I ---C;( NH2
(alpha) OH
0 0
I-C
(beta) HO OH
NH2
HO -61-[
0 0
I-D
Ha- I --(;) NF-12
(alpha) OH
Il
o
I-E (beta) 0 I NH2
OH
HO 61-1
0 0
Il /
I-F (alpha)
NH2
OH
Hd 611
0
I-G (beta) HO
/N(Y+j NH2
HO: :ôH
0
I-H (alpha) H0 n
NH2
HO :OH
0
N
(beta) H0
NH2
HCi''
0
I-J (alpha) Ho
NH2
HO' :OH
7
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Dans un deuxième mode de réalisation préféré, le dérivé pharmaceutiquement
acceptable est le composé
de formule (la).
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, X'1 et X'2 représentent
chacun indépendamment un
oxygène.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, R'7 et R'14 représentent
chacun indépendamment un
NH2.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, R'l et/ou R'13 représentent
chacun indépendamment
un hydrogène.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, 1:116 et/ou R'8
représentent chacun indépendamment
un hydrogène.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, R'2, R'3, R'4, R'5, R'9,
R'll et R'12 représentent
chacun indépendamment un hydrogène.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, R'2, R'3, R'4, R'5, R'9,
R'11 et R'12 représentent
chacun indépendamment un OH.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, YI et Y'2 représentent
chacun indépendamment un
CH.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, Y'l et Y'2 représentent
chacun indépendamment un
CH2.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, le composé selon
l'invention est choisi parmi les
composés de formule la-A à la-I :
[Tableau 2]
Composés Structure
(anorrières)
0
la-A %% mi2
p-.
0
Nre
0-
(ben, beta) H2N HO OH
HO OH
8
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0
0
0
la-B 0
0 p.._ 4- NH2
0- . I.
(beta, alpha) H2N Hd '..OH
HO OH
O 0
0-
0
l a -C 0 0
...p\....0 o"=,,, \ N4.---
N142
- "44.'''Ç /.
(alpha, alpha) H2N H d '0H
HO OH
/ o
0 0
la-D 0 /
(ii
P¨
O
N. 5
,,c ,
(beta, beta) HO ''OH
HO OH
la-E 0
H2N50,,,----0"-
NH2
(beta, alpha) HO' -OH
HO OH
l a - F
O o
O 0 ,y).,,N /
µt p-
P--.,-,/ 1 WI-12
(alpha, alpha) 0
,-, µ,.-__ _., i _ =-= 0-
Hd. '-'0H
HO OH
la-G / o
O o
(:,)µ \IL.. "õ,....\õõ),,, ,
(beta, beta) ri )--0
,r
NH2
21'4 0 0'
Niõ5- ====C Oi-i
HO OH
HO OH
O/ 0
0 0
0 0 /....õ\"0,, ,0\1 /
la-H
f NH2
H2NII
C \
u P¨n/ \
,_____. .. I
Nr.$',..... O
...... 0-
(beta, alpha) Hd O1-1
HO OH
9
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la-I 0
0
(alpha, alpha)
NH2
H2NHO OH
0 0 OR
01-1
HO OH
Dans une variante du premier mode de réalisation préféré, le composé de
formule (I) est l'alpha-NMN de
formule IF:
OH
1 0
Oz¨p
NH2
il
0 g \
,(511
Dans une variante du premier mode de réalisation préféré, le composé de
formule (1) est le NMN-H de
formule I-D ou 1C.
Dans une variante du premier mode de réalisation préféré, le composé de
formule (I) est le nicotinamide
riboside (noté NR) de formule I-G ou I-H ou le dihydronicotinamide riboside
(noté -NR-H) de formule 1-J ou J-
De préférence, le composé de formule (1) est choisi parmi le composé I-A, le
composé 1-B, le composé 1-Cõ le
composé I-D, le composé I-E, le composé I-F, le composé I-G, le composé I-H,
le composé 1-1, le composé I-J,
de préférence le composé I-C, le composé I-D ou le composé I-F, et leurs
combinaisons. De manière
davantage préférée, le composé de formule (I) est choisi parmi le composé IB,
le composé 1C, le composé ID,
le composé IF et leurs combinaisons.
De préférence, le composé de formule (la) est choisi parmi les composés de
formule la-A à la-1, de manière
davantage préférée parmi le composé de formule la-B, le composé de formule la-
C, le composé de formule
la-E, le composé de formule la-F, le composé de formule la-H, le composé de
formule la-I et le composé de
formule la-G ainsi que leurs combinaisons
Avantageusement, le composé de formule (I) ou le composé de formule (la) peut
être utilisé pour prévenir
ou traiter la forme périphérique de la spondylarthrite ankylosante.
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Avantageusement, le composé de formule (I) ou le composé de formule (la) peut
être utilisé pour prévenir
ou traiter la forme axiale de la spondylarthrite ankylosante.
Avantageusement, le composé de formule (I) ou le composé de formule (la) peut
être utilisé dans une
quantité comprise entre 0,01 mg/kg/jour et 1000 mg/kg/jour, de préférence
entre 1 mg/kg/jour et 100
mg/kg/jour, de manière davantage préférée entre 5 mg/kg/jour et 50 mg/kg/jour,
de manière encore plus
préférée entre 10 mg/kg/jour et 20 mg/kg/jour.
Avantageusement, le composé de formule (I) ou le composé de formule (la) peut
être administré par voie
orale, oculaire, sublinguale, intraveineuse, intraartérielle, intramusculaire,
intra-articulaire, sous-cutanée,
transcutanée, vaginale, péridurale, intravésicale, rectale ou inhalation.
Dans un mode de réalisation préféré, le composé de formule (I) ou le composé
de formule (la) , peut être
administré par voie orale.
Dans un mode de réalisation davantage préféré, le composé de formule (I) ou le
composé de formule (la)
peut être administré sous forme d'un comprimé sublingual ou d'une gélule
gastrorésistante.
Dans un mode de réalisation alternatif préféré, le composé de formule (I) ou
le composé de formule (la) peut
.. être administré par voie intra-articulaire.
Avantageusement, le composé de formule (I) ou le composé de formule (la) peut
être utilisé dans le
traitement et/ou la prévention de la spondylarthrite ankylosante chez des
mammifères, de préférence des
humains.
Avantageusement, le composé de formule (I) ou le composé de formule (la) peut
être utilisé en combinaison
avec au moins un agent thérapeutique supplémentaire.
Avantageusement, l'au moins un agent thérapeutique supplémentaire peut être un
antalgique, un anti-
inflammatoire non stérdidien, la cortisone, un dérivé de la cortisone, un
immunosuppresseur, un
immunomodulateur, un anti-TNF, un anti-interleukine et leurs combinaisons.
Avantageusement, l'antalgique peut être choisi parmi le paracétamol,
l'aspirine, la codéine, la
dihydrocodéine, le tramadol, la morphine, la buprénorphine, le fentanyl,
l'hydromorphone, la nalbuphine,
l'oxycodone, la péthidine et leurs combinaisons.
Avantageusement, l'anti-inflammatoire non stéroïdien peut être choisi parmi
l'ibuprofène, le kétoprofène,
le naproxène, l'alminoprofène, l'acéclofénac, l'acide méfénamique, l'acide
niflumique, l'acide tiaprofénique,
le célécoxib, le dexkétoprofène, le diclofénac, l'étodolac, l'étoricoxib, le
fénoprofène, le flurbiprofène,
l'indométacine, le méloxicam, le nabumétone, le piroxicam, le sulindac, le
ténoxicann et leurs combinaisons.
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Avantageusement, le dérivé de la cortisone peut être choisi parmi la
bétaméthasone, la ciprofloxacine, le
cortivazol, la dexaméthasone, la fludrocortisone, le methylprednisolone, la
prednisolone et la triamcinolone
et leurs combinaisons.
Avantageusement, l'immunosuppresseur peut être choisi parmi l'azathioprine, le
cyclophosphamide, le
.. chlorambucil, la ciclosporine, le méthotrexate et leurs combinaisons.
Dans un mode de réalisation préféré, l'immunosuppresseur peut être le
méthotrexate ou la ciclosporine, de
manière davantage préférée le methotrexate.
Avantageusement, l'immunomodulateur peut être choisi parmi le léflunomide, la
sulfasalazine et leurs
combinaisons, de préférence la sulfasalazine.
Avantageusement, l'anti-TNF peut être choisi parmi l'infliximab, l'etanercept,
l'adalimumab, le certolizunnab,
le golimumab et leurs combinaisons.
Avantageusement, l'anti-interleukine peut être un anti-interleukine 17.
Avantageusement, l'inhibiteur de l'interleukine 17 peut être choisi parmi
l'ixékizumab et le sécukinumab.
Avantageusement, l'anti-interleukine peut être un anti-interleukine 12, de
préférence l'ustekinumab.
La présente invention porte également sur une composition comprenant un
composé de formule (I) tel que
défini dans la présente demande et/ou un composé de formule (la) tel que
défini dans la présente demande
et au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable pour son utilisation
dans la prévention et/ou le
traitement de la spondylarthrite ankylosante.
De préférence, le composé de formule (I) est choisi parmi le composé I-A, le
composé I-B, le composé I-Cõ le
composé I-D, le composé I-E, le composé I-F, le composé I-G, le composé I-H,
le composé 1-1, le composé I-J,
de préférence le composé 1-C, le composé I-D ou le composé I-F, et leurs
combinaisons. De manière
davantage préférée, le composé de formule (I) est choisi parmi le composé IB,
le composé IC, le composé ID,
le composé IF et leurs combinaisons.
De préférence, le composé de formule (la) est choisi parmi les composés de
formule la-A à la-I, de manière
davantage préférée parmi le composé de formule la-B, le composé de formule la-
C, le composé de formule
la-E, le composé de formule la-F, le composé de formule la-H, le composé de
formule la-let le composé de
formule la-G ainsi que leurs combinaisons.
De préférence, la composition selon l'invention comprend en outre au moins un
agent thérapeutique
supplémentaire tel que ceux définis ci-dessus.
.. Avantageusement, la composition selon l'invention peut se présenter sous la
forme d'un comprimé, d'une
gélule, d'un sachet, d'un granulé, d'une capsule molle, d'une pastille, d'un
lyophilisat, d'une suspension, d'un
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gel, d'un sirop, d'une solution, d'une émulsion eau/huile, d'une émulsion
huile/eau, d'une huile, d'une crème,
d'un lait, d'une pulvérisation, d'une pommade, d'une ampoule, d'un
suppositoire, d'un collyre, d'une ovule
vaginale, d'une capsule vaginale, d'un liquide pour inhalation, d'un
inhalateur à poudre sèche, d'un
inhalateur pressurisé à valve doseuse.
Avantageusement, la composition selon l'invention peut être une composition
pharmaceutique.
Avantageusement, la composition selon l'invention peut être un complément
alimentaire.
Avantageusement, la composition selon l'invention peut être administrée par
voie orale, oculaire,
sublinguale, intraveineuse, intraartérielle, intramusculaire, intra-
articulaire, sous-cutanée, transcutanée,
vaginale, péridurale, intravésicale, rectale ou inhalation.
Dans un mode de réalisation préféré, la composition selon l'invention peut
être administré par voie orale.
Dans un mode de réalisation davantage préféré, la composition selon
l'invention peut être administré sous
forme d'un comprimé sublingual ou d'une gélule gastrorésistante.
Dans un mode de réalisation préféré, la composition selon l'invention peut
être administré par voie injectable,
de préférence intra-articulaire.
Dans un mode de réalisation préféré, la composition selon l'invention peut en
outre comprendre au moins
un agent thérapeutique supplémentaire tel que défini ci-dessus pour son
utilisation dans la prévention et/ou
le traitement de la spondylarthrite ankylosante tel qu'exposé ci-dessus.
Un autre objet de l'invention est une préparation sous forme juxtaposée (ou
kit of parts en anglais)
comprenant un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus et/ou un composé
de formule (la) tel que
défini ci-dessus et/ou une composition selon l'invention telle que définie ci-
dessus et au moins un agent
thérapeutique supplémentaire pour son utilisation dans la prévention et/ou le
traitement de la
spondylarthrite ankylosante tel qu'exposé ci-dessus.
DÉFINITIONS
Dans la présente invention, les termes suivants ont la signification suivante.
Sauf indication contraire, la nomenclature des substituants qui ne sont pas
explicitement définis dans la
présente invention est obtenue en nommant la partie terminale de la
fonctionnalité suivie de la
fonctionnalité adjacente vers le point d'attache.
Alkyle par lui-même ou en tant que partie d'un autre substituant, désigne un
radical hydrocarbyle de
formule CnFl2n+1 dans laquelle n'est un nombre supérieur ou égal à 1. En
général, les groupes alkyles de
cette invention comprennent de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à
8 atomes de carbone, plus
préférablement de 1 à 6 atomes de carbone, encore plus préférablement de 1 à 2
atomes de carbone. Les
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groupes alkyles peuvent être linéaires ou ramifiés et peuvent être substitués
comme indiqué dans la présente
invention. Les alkyles convenant à la mise en uvre de l'invention peuvent
être choisis parmi methyle, ethyle,
n-propyle, 1-propyle, n- butyle, i-butyle, s-butyle and t-butyle, pentyle et
ses isomères tels que n-pentyle et
iso-pentyle, et hexyl eet ses isomères tels que n-hexyle et iso-hexyle,
heptyle et ses isomères (par exemple
n-heptyle, iso-heptyle), octyle et ses isomères (par exemple n-octyle, iso-
octyle), nonyle et ses isomères (par
exemple n-nonyle, iso-nonyle), clécyle et ses isomères (par exemple n-décyle,
iso-décyle), undécyle et ses
isomères, clodécyle et ses isomères. De préférence, les groupes alkyles
peuvent être choisis parmi methyle,
ethyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle, i-butyle, s-butyle, t-butyle, n-
pentyle, n-hexyle, n-heptyle, n-octyle, n-
nonyle et n-decyle. Les groupes alkyles saturés et ramifiés peuvent être
choisis, de manière non limitative,
.. parmi isopropyle, sec-butyle, isobutyle, tert-butyle, isopentyle, 2-
methylbutyle, 3-methylbutyle, 2-
met hyl pentyle,
3-nnethylpentyle, 4-methylpentyle, 2-methylhexyle, 3-methylhexyle, 4-
methylhexyle, 5-methylhexyle, 2,3-
dimethylbutyle, 2,3-dimethylpentyle, 2,4-dimethylpentyle, 2,3-dimethylhexyle,
2,4-dimethylhexyle, 2,5-
dimethylhexyle, 2,2-dimethylpentyle, 2,2-dimethylhexyle, 3,3-dimtheylpentyle,
3,3-climethylhexyle, 4,4-
dimethylhexyle, 2-ethylpentyle, 3-ethylpentyle, 2-ethylhexyle, 3-ethylhexyle,
4-ethylhexyle, 2-methy1-2-
ethylpentyle, 2-methy1-3-ethylpentyle, 2-methy1-4-ethylpentyle, 2-methy1-2-
ethylhexyle, 2-methy1-3-
ethylhexyle, 2-methy1-4-ethylhexyle, 2,2-diethylpentyle, 3,3-diethylhexyle,
2,2-diethylhexyle, et 3,3-
diethylhexyle. Les groupes alkyle préférés sont les suivants : méthyle,
éthyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle,
i-butyle, s-butyle et t-butyle. Les Cx-Cy-alkyles désignent les groupes
alkyles qui comprennent de x à y atomes
.. de carbone.
Lorsque le suffixe "ene" ("alkylène") est utilisé en conjonction avec un
groupe alkyle, cela signifie que le
groupe alkyle tel que défini ici a deux liaisons simples comme points
d'attache à d'autres groupes. Le terme
"alkylène" comprend le méthylène, l'éthylène, le méthylméthylène, le
propylène, l'éthyléthylène et le 1,2-
di m éthylét hylène.
Le terme "alcényie" tel qu'il est utilisé ici se réfère à un groupe
hydrocarbyle insaturé, qui peut être linéaire
ou ramifié, comprenant une ou plusieurs doubles liaisons carbone-carbone. Les
groupes alcényles appropriés
comprennent entre 2 et 12 atomes de carbone, de préférence entre 2 et 8 atomes
de carbone, et encore
plus préférablement entre 2 et 6 atomes de carbone. Des exemples de groupes
alcényles sont l'éthényle, le
2-propényle, le 2-butényle, le 3-butényle, le 2-pentényle et ses isomères, le
2-hexényle et ses isomères, le
2,4-pentadiényle et les groupes similaires.
Le terme "a Icynyle", tel qu'il est utilisé ici, désigne une classe de groupes
hydrocarbyle insaturés monovalents,
dans lesquels l'insaturation résulte de la présence d'une ou plusieurs
triple(s) liaison(s) carbone-carbone. Les
groupes alcynyle ont généralement, et de préférence, le même nombre d'atomes
de carbone que celui décrit
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ci-dessus pour les groupes alcényle. Des exemples non limitatifs de groupes
alcynyle sont l'éthynyle, le 2-
propynyle, le 2-butynyle, le 3-butynyle, le 2-pentynyle et ses isomères, le 2-
hexynyle et ses isomères, etc.
Alcoxy désigne un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, qui est attaché à
une autre partie par un atonie
d'oxygène. Les exemples de groupes alcoxy comprennent les groupes méthoxy,
isopropoxy, éthoxy, tert-
butoxy, et autres. Les groupes alcoxy peuvent être éventuellement substitués
par un ou plusieurs
substituants. Les groupes alcoxy inclus dans les composés de cette invention
peuvent être éventuellement
substitués par un groupe solubilisant.
Aryle , tel qu'il est utilisé ici, désigne un groupe hydrocarbyle aromatique
polyinsaturé ayant un seul cycle
(par exemple phényle) ou plusieurs cycles aromatiques fusionnés ensemble (par
exemple naphtyle) ou liés
par covalence, contenant généralement 5 à 18 atomes, de préférence 5 à 12, de
manière davantage préférée
de 6 à 10, dont au moins un cycle est aromatique. Le cycle aromatique peut
éventuellement comprendre un
ou deux cycles supplémentaires (cycloalkyle, hétérocyclyle ou hétéroaryle) qui
y sont fusionnés. L'aryle est
également destiné à inclure les dérivés partiellement hydrogénés des systèmes
carbocycliques énumérés ici.
Les exemples d'aryle comprennent le phényle, le biphénylyle, le biphénylényle,
le 5- ou 6-tétralinyle, le
naphtalène-1- ou -2-yle, le 4-, 5-, 6 ou 7-indényle, le 1- 2-, 3-, 4- ou 5-
acénaphtylényle, le 3-, 4- ou 5-
acéna phtényle, 1- ou 2-pentalényle, 4- ou 5-indanyle, 5-, 6-, 7- ou 8-
tétrahydronaphtyle, 1,2,3,4-
tétra hydronaphtyle, 1,4-dihydronaphtyle, 1-, 2-, 3-, 4-ou 5-pyrényle.
Lorsqu'au moins un atome de carbone dans un groupe aryle est remplacé par un
hétéroatome, le cycle
résultant est appelé ici cycle hétéroaryie .
Alkylaryle désigne un groupe aryle substitué par un groupe alkyle.
Acide aminé désigne un acide carboxylique alpha-aminé, c'est-à-dire une
molécule comprenant un
groupe fonctionnel acide carboxylique et un groupe fonctionnel amine en
position alpha du groupe acide
carboxylique, par exemple un acide aminé protéinogène ou un acide aminé non
protéinogène.
Acide aminé protéinogène désigne un acide aminé qui est incorporé dans les
protéines lors de la
traduction de l'ARN messager par les ribosomes dans les organismes vivants,
c'est-à-dire Alanine (ALA),
Arginine (ARG), Asparagine (ASN), Aspartate (ASP), Cystéine (CYS), Glutamate
(acide glutamique) (GLU),
Glutamine (GLN), Glycine (GLY), Histidine (1-11S), Isoleucine (ILE), Leucine
(LEU), Lysine (LYS), Méthionine (MET),
Phénylalanine (PHE), Praline (PRO), Pyrrolysine (PYL), Sélénocystéine (SEL),
Serine (SER), Thréonine (THR),
Tryptophane (TRP), Tyrosine (TYR) ou Valine (VAL).
Acide aminé non protéinogène tel qu'il est utilisé ici fait référence à un
acide aminé qui n'est pas
naturellement codé ou trouvé dans le code génétique d'un organisme vivant. Des
exemples non limitatifs
d'acide aminé non protéinogène sont l'ornithine, la citrulline,
l'argininosuccinate, l'homosérine,
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l'homocystéine, l'acide cystéine-sulfinique, l'acide 2-aminomuconique, 6-
arninolevulinic acid, 8-alanine,
cystathionine, y-aminobutyrate, DOPA, 5-hydroxytryptophane, D-sérine, acide
iboténique, a-aminobutyrate,
2-aminoisobutyrate, D-leucine, D-valine, D-alanine ou D-glutamate
Le ternie "cycloalkyle" tel qu'il est utilisé ici est un groupe alkyle
cyclique, c'est-à-dire un groupe hydrocarbyle
monovalent, saturé ou insaturé, ayant 1 ou 2 structures cycliques. Le terme
"cycloalkyle" inclut les groupes
hydrocarbyle monocycliques ou bicycliques. Les groupes cycloalkyle peuvent
comprendre 3 atomes de
carbone ou plus dans le cycle et généralement, selon la présente invention,
comprendre de 3 à 10, plus
préférablement de 3 à 8 atomes de carbone et encore plus préférablement de 3 à
6 atomes de carbone. Les
exemples de groupes cycloalkyle comprennent, sans s'y limiter, le
cyclopropyle, le cyclobutyle, le
cyclopentyle, le cyclohexyle, le cyclopropyle étant particulièrement préféré.
Par excipient pharmaceutiquement acceptable , il est fait référence à un
véhicule ou un support inerte
utilisé en tant que solvant ou diluant dans lequel le principe actif est
formulé et/ou administré, et qui ne
produit pas une réaction indésirable, allergique ou autre lorsqu'il est
administré à un animal, de préférence
un être humain. Cela comprend tous les solvants, milieux de dispersion,
revêtements, agents antibactériens
et antifongiques, agents isotoniques, retardants d'absorption et autres
ingrédients similaires. Pour
l'administration humaine, les préparations doivent répondre à des normes de
stérilité, de sécurité générale
et de pureté, telles que requises par les offices de régulation, tels que par
exemple la FDA ou l'EMA. Au sens
de l'invention, excipient pharmaceutiquement acceptable inclut tous les
excipients pharmaceutiquement
acceptables ainsi que tous les supports, diluants, et/ou adjuvants
pharmaceutiquement acceptables.
Halogène ou halo signifie fluor , chloro, bromo ou iodo. Les groupes
halo préférés sont le fluoro et le
chloro.
Haloalkyle seul ou en combinaison, désigne un radical alkyle ayant la
signification telle que définie ci-
dessus, dans lequel un ou plusieurs atomes d'hydrogène sont remplacés par un
halogène tel que défini ci-
dessus. Parmi les exemples de tels radicaux halogénoalkyle, on peut citer le
chlorométhyle, le 1-bromoéthyle,
le fluorométhyle, le difluorométhyle, le trifluorométhyle, le 1,1,1-
trifluoroéthyle et les radicaux similaires.
Cx-Cy-hafoalkyle et Cx-Cy-alkyle désignent des groupes alkyles qui comprennent
de x à y atomes de carbone.
Les groupes halogénoalkyle préférés sont le difluorométhyle et le
trifluorométhyle.
Fiétéroalkyle désigne un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, dans lequel
un ou plusieurs atomes de
carbone sont remplacés par un hétéroatome choisi parmi les atomes d'oxygène,
d'azote et de soufre. Dans
les groupes hétéroalkyle, les hétéroatomes sont liés le long de la chaîne
alkyle uniquement à des atomes de
carbone, c'est-à-dire que chaque hétéroatome est séparé de tout autre
hétéroatome par au moins un atome
de carbone. Toutefois, les hétéroatomes d'azote et de soufre peuvent
éventuellement être oxydés et Les
hétéroatomes d'azote peuvent éventuellement être quaternisés. Un hétéroalkyle
est lié à un autre groupe
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ou à une autre molécule uniquement par un atome de carbone, c'est-à-dire que
l'atome de liaison n'est pas
choisi parmi les hétéroatomes inclus dans le groupe hétéroalkyle.
Le terme "hétéroaryle" tel qu'il est utilisé ici, seul ou en tant que partie
d'un autre groupe, désigne, sans s'y
limiter, des cycles aromatiques de 5 à 12 atomes de carbone ou des systèmes
cycliques contenant 1 ou 2
cycles qui sont fusionnés ou liés par covalence, contenant généralement 5 ou 6
atomes ; dont au moins un
est aromatique, dans lequel un ou plusieurs atomes de carbone dans un ou
plusieurs de ces cycles sont
remplacés par des atomes d'oxygène, d'azote et/ou de soufre, les hétéroatomes
d'azote et de soufre pouvant
éventuellement être oxydés et les hétéroatomes d'azote pouvant éventuellement
être quaternisés. Ces
cycles peuvent être fusionnés à un cycle aryle, cycloalkyle, hétéroaryle ou
hétérocyclyle. Parmi les exemples
non limitatifs de tels hétéroaryles, on peut citer furanyle, thiophényle,
pyrazolyle, imidazolyle, oxazolyle,
isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, triazolyle, oxadiazolyle,
thiadiazolyle, tétrazolyle, oxatriazolyle,
thiatriazolyle, pyridinyle, pyrimiclyle, pyrazinyle, pyridazinyle, oxazinyle,
dioxinyle, thiazinyle, triazinyle,
imidazo [2, 1 -b] [1 ,3] thiazolyle, thiéno [3 ,2-b] furanyle, thiéno [3 ,2-b]
thiophényle, thiéno [2,3-cl] [1,3]
thiazolyle, thiéno [2,3-d] imidazolyle, tétrazolo [I,5-a] pyridinyle,
indolyle, indolizinyle, isoindolyle,
benzofuranyle, isobenzofuranyle, benzothiophényle, isobenzothiophényle,
indazolyle, benzimidazolyle, 1,3-
benzoxazolyle, 1,2- benzisoxazolyle, 2,1-benzisoxazolyle, 1,3-benzothiazolyle,
1,2-benzoisothiazolyle, 2,1-
benzoisothiazolyle, benzotriazolyle, 1,2,3-benzoxadiazolyle,
2,1,3- benzoxadiazolyle, 1,2,3-
benzothiadiazolyle, 2,1,3-benzothiadiazolyle, thiénopyridinyle, purinyle,
imidazo[1,2-a]pyridinyl, 6-oxo-
pyridazin-1(6H)-yl, 2- oxopyridin-1(2H)-yl, 6-oxo-pyridazin-1(6H)-yl, 2-
oxopyridin-1(2H)-yl, 1,3- benzodioxolyl,
quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl.
Lorsqu'au moins un atome de carbone dans un groupe cycloalkyle est remplacé
par un hétéroatome, le cycle
résultant est appelé ici "hétérocycloalkyle" ou "hétérocyclyle".
Les termes "hétérocyclyle", "hétérocycloalkyle" ou "hétérocyclo", tels qu'ils
sont utilisés ici par eux-mêmes
ou en tant que partie d'un autre groupe, désignent des groupes cycliques non
aromatiques, totalement
saturés ou partiellement insaturés (par exemple, monocyclique de 3 à 7
chaînons, bicyclique de 7 à 11
chaînons ou contenant un total de 3 à 10 atomes de cycle) qui ont au moins un
hétéroatome dans au moins
un cycle contenant un atome de carbone. Chaque cycle du groupe hétérocyclique
contenant un hétéroatome
peut avoir 1, 2, 3 ou 4 hétéroatomes choisis parmi les atomes d'azote,
d'oxygène et/ou de soufre, où les
hétéroatomes d'azote et de soufre peuvent éventuellement être oxydés et les
hétéroatomes d'azote peuvent
éventuellement être quaternisés. N'importe lequel des atomes de carbone du
groupe hétérocyclique peut
être substitué par un oxo (par exemple pipéridone, pyrrolidinone). Le groupe
hétérocyclique peut être
attaché à n'importe quel hétéroatome ou atome de carbone du cycle ou du
système cyclique, lorsque la
valence le permet. Les cycles des hétérocycles à plusieurs cycles peuvent être
fusionnés, pontés et/ou reliés
par un ou plusieurs atomes spire. Les groupes hétérocycliques exemplaires non
limitatifs comprennent les
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groupes oxétanyle, pipéridinyle, azétidinyle, 2-imidazolinyle, pyrazolidinyle,
imidazolidinyle, isoxazolinyle,
oxazolidinyle, isoxazoliclinyle, thiazolidinyle, isothiazolidinyle,
pipéridinyle, 3H- indolyle, indolinyle,
isoindolinyle, 2-oxopipérazinyle, pipérazinyle, homopipérazinyle, 2-
pyrazolinyle, 3-pyrazolinyle, tétrahydro-
2H-pyranyle, 2H-pyranyle, 4H-pyranyle, 3,4-dihydro-2H-pyranyle, 3-dioxolanyle,
1,4-dioxanyle, 2, 5-
dioximidazolidinyle, 2-oxopipéridinyle, 2-oxopyrrolodinyle,
indolinyle, tétrahydropyranyle,
tétrahydrofuranyie, tétrahydroquinollnyke, tétrahydroisoquinolin-1-yle,
tétrahydroisoquinolin-2-yle,
tétrahydroisoquinolin-3-yle, tétrahydroisoquinoléine-4-yi, thiomorpholine-4-
yl, oxyde de thiomorpholine-4-
ylsulf, thiomorpholine-4-ylsulfone, 1,3- dioxolanyl, 1,4-oxathianyl, 1H-
pyrrolizinyl, tétrahydro-1,1-
dioxothiophényl, N- formylpipérazinyl et morpholine-4-yl.
Le terme "précurseur" tel qu'il est utilisé ici désigne également les dérivés
pharmacologiquement acceptables
des composés de formule (I) ou (la) tels que les esters dont le produit de
biotransformation in vivo est le
médicament actif. Les précurseurs sont caractérisés par une biodisponibilité
accrue et sont facilement
métabolisés en composés actifs in vivo. Les précurseurs appropriés aux fins de
l'invention comprennent
notamment les esters carboxyliques, en particulier les esters alkyliques, les
esters aryliques, les esters
acyloxyalkyliques et les esters carboxyliques de dioxolène ; les esters
d'acide ascorbique.
Pharmaceutiquement acceptable signifie approuvé ou susceptible d'être
approuvé par un organisme de
réglementation ou inscrit dans une pharmacopée reconnue pour l'utilisation
chez les animaux, et plus
préférablement chez l'homme. Il peut s'agir d'une substance qui n'est pas
indésirable sur le plan biologique
ou autre, c'est-à-dire que la substance peut être administrée à un individu
sans provoquer d'effets
biologiques indésirables ou d'interactions délétères avec l'un des composants
de la composition dans
laquelle elle est contenue. De préférence, un sel ou un excipient
pharmaceutiquement acceptable
désigne tout sel ou tout excipient autorisé par la Pharmacopée européenne
(notée Ph. Eur. ) et la
pharmacopée américaine (désignée par United States Pharmacopeia (USP) en
anglais).
Le terme "principe actif" ou agent thérapeutique désigne une molécule ou
une substance dont
l'administration à un sujet ralentit ou arrête la progression, l'aggravation
ou la détérioration d'un ou de
plusieurs symptômes d'une maladie ou d'un état ; soulage les symptômes d'une
maladie ou d'un état ; guérit
une maladie ou un état. Selon l'un de ces modes de réalisation, l'ingrédient
thérapeutique est une petite
molécule, naturelle ou synthétique. Selon une autre, l'ingrédient
thérapeutique est une molécule biologique
comme par exemple un oligonucléotide, un siRNA, un miRNA, un fragment d'ADN,
un aptamère, un anticorps
et autres. Les sels pharmaceutiquement acceptables comprennent les sels
d'addition d'acides et de bases
de ces sels. Les sels d'addition d'acide appropriés sont formés à partir
d'acides qui forment des sels non
toxiques. Il s'agit par exemple de l'acétate, l'adipate, l'aspartate, le
benzoate, le bésylate, le
bicarbonate/carbonate, le bisulfate/sulfate, le borate, le camsylate, le
citrate, le cyclamate, l'édisylate,
l'esylate, le formiate, le fumarate, le gluceptate, le gluconate, le
glucuronate, l'hexafluorophosphate,
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l'hibenzate, le chlorhydrate/chlorure, le brom hydrate/bromure,
l'hydroioclure/iodure, iséthionate, lactate,
malate, maléate, malonate, mésylate, méthylsulfate, naphtylate, 2-napsylate,
nicotinate, nitrate, orotate,
oxalate, palmitate, pamoate,
phosphate/hydrogénophosphate/dihydrogénophosphate, pyroglutamate,
saccharate, stéarate, succinate, tannate, tartrate, tosylate, trifluoroacétate
et sels de xinofoate. Les sels
basiques appropriés sont formés à partir de bases qui forment des sels non
toxiques. On peut citer comme
exemples les sels d'aluminium, d'arginine, de benzathine, de calcium, de
choline, de diéthylamine, de
diolamine, de glycine, de lysine, de magnésium, de méglumine, d'olamine, de
potassium, de sodium, de
trométhamine, de 2-(diéthylamino)éthanol, d'éthanolamine, de morpholine, de 4-
(2-
hydroxyéthyl)morpholine et de zinc. Des hémisels d'acides et de bases peuvent
également être formés, par
exemple, des hémisulfates et des sels de calcium chimique. Les sels
pharmaceutiquement acceptables
préférés sont le chlorhydrate/chlorure, le bromure/hydrobromure, le
bisulfate/sulfate, le nitrate, le citrate
et l'acétate.
Les sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être préparés par une ou
plusieurs de ces méthodes :
i. en faisant réagir le composé avec l'acide souhaité ;
ii. en faisant réagir le composé avec la base souhaitée ;
iii. en éliminant un groupe protecteur labile en milieu acide ou basique d'un
précurseur approprié du composé
ou en ouvrant le cycle d'un précurseur cyclique approprié, par exemple une
lactone ou un lactame, en
utilisant l'acide désiré ; ou
iv. en transformant un sel du composé en un autre par réaction avec un acide
approprié ou au moyen d'une
colonne d'échange d'ions appropriée.
Toutes ces réactions sont généralement effectuées en solution. Le sel peut
précipiter de la solution et être
recueilli par filtration ou peut être récupéré par évaporation du solvant. Le
degré d'ionisation du sel peut
varier de complètement ionisé à presque non ionisé.
Solvate est utilisé ici pour décrire un complexe moléculaire comprenant le
composé de l'invention et une
ou plusieurs molécules de solvant pharmaceutiquement acceptables, par exemple,
l'éthanol.
Le terme "substituant' ou "substitué" signifie qu'un radical hydrogène sur un
composé ou un groupe est
remplacé par tout groupe souhaité qui est substantiellement stable dans les
conditions de la réaction sous
une forme non protégée ou lorsqu'il est protégé par un groupe protecteur. Les
exemples de substituants
préférés comprennent, sans s'y limiter, un halogène (chloro, iodo, brorno ou
fluoro); un alkyle ; un a lcényle ;
un alcynyle, tel que décrit ci-dessus ; un hydroxy ; un alcoxy ; un nitro ; un
thiol ; un thioéther ; une imine ;
un cyano ; un amido ; un phosphonato ; une phosphine ; un carboxyle ; un
thiocarbonyle ; un suifonyle ; un
sulfonamide ; une cétone ; un aldéhyde ; un ester; un oxygène (-0); un
haloalkyle (par ex, trifluorométhyle) ;
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un cycloalkyle, qui peut être monocyclique ou polycyclique condensé ou non
condensé (par exemple,
cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle), ou un
hétérocycloalkyle, qui peut être monocyclique
ou polycyclique condensé ou non condensé (par exemple, pyrrolidinyle,
pipéridinyle, pipérazinyle,
morpholinyle ou thiazinyle), monocyclique ou polycyclique fusionné ou non
fusionné, aryle ou hétéroaryle
(par exemple, aryle, hétéroaryle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, pipérazinyle,
morpholinyle ou thiazinyle),
monocyclique ou polycyclique fusionné ou non fusionné (par exemple, aryle,
hétéroaryle, pyrrolidinyle,
pipéridinyle, pipérazinyle, morpholinyle ou thiazinyle), phényle, naphtyle,
pyrrolyle, indolyle, furanyle,
thiophényle, imidazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, triazolyle,
tétrazolyle, pyrazolyie, pyridyle,
quinolinyle, isoquinolinyle, acridinyle, pyrazinyle, pyridazinyle,
pyrimidinyle, benzimidazolyle,
benzothiophényle ou benzofuranyle) ; amino (primaire, secondaire ou tertiaire)
; CO2CH3 ; CONH2 ;
OCH2CONH2; NI-12; 502NE12; OCHF2; CF3; OCF3; et ces groupements peuvent
également être éventuellement
substitués par une structure ou un pont annulaire fusionné, par exemple -0CH20-
. Ces substituants peuvent
éventuellement être encore substitués par un substituant choisi parmi ces
groupes. Dans certaines
représentations, le terme "substituant" ou l'adjectif "substitué" désigne un
substituant choisi dans le groupe
constitué par un alkyle, un alcényle, un alcynyle, un cycloalkyle, un
cycloalcényle, un hétérocycloalkyle, un
aryle, un hétéroaryle, un arylalkyle, un hétéroarylalkyle, un ha loalkyle, -
C(0)NR11R12, -NR1.3C(0)R1.4, un halo, -
01113, cyano, nitro, un haloalcoxy, -C(0)R13, -NR1.1.111.2, -5R13, -C(0)OR'13,
-0C(0)R13, -NR13C(0)NR11R1.2, -
0C(0)NR11R12, -NR13C(0)01:114, -5(0)rR13, -NR1.3S(0)rRi4, -05(0)rRi4,
S(0)rNRIIR12, -0, -S, et -N-R13, où r est 1
ou 2; Rm. et R12, pour chaque occurrence, sont, indépendamment, H, un alkyle
éventuellement substitué, un
alcényle éventuellement substitué, un alcynyle éventuellement substitué, un
cycloalkyle éventuellement
substitué, un cycloalcényle éventuellement substitué, un hétérocycloalkyle
éventuellement substitué, un
aryle éventuellement substitué, un hétéroaryle éventuellement substitué, un
arylalkyle éventuellement
substitué, ou un hétéroarylalkyle éventuellement substitué ; ou Ru et R12 pris
ensemble avec l'azote auquel
ils sont attachés sont un hétérocycloalkyle éventuellement substitué ou un
hétéroaryle éventuellement
substitué ; et R13 et RIA pour chaque occurrence sont, indépendamment, H, un
alkyle éventuellement
substitué, un alcényle éventuellement substitué, un alcynyle éventuellement
substitué, un cycloalkyle
éventuellement substitué, un cycloalcényle éventuellement substitué, un
hétérocycloalkyle éventuellement
substitué, un aryle éventuellement substitué, un hétéroaryle éventuellement
substitué, un arylalkyle
éventuellement substitué, ou un hétéroarylalkyle éventuellement substitué.
Dans certaines variantes, le
terme "substituant" ou l'adjectif "substitué" désigne un groupe solubilisant.
Le terme administration , ou une variante de ce terme (par exemple,
administrer ), signifie fournir le
principe actif, seul ou dans le cadre d'une composition pharmaceutiquement
acceptable, au patient chez
qui/à qui l'état, le symptôme ou la maladie doit être traité ou prévenu.
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Traiter , soigner et traitement , tels qu'ils sont utilisés dans la
présente invention, sont censés
inclure le soulagement, l'atténuation ou l'ablation d'un état ou d'une maladie
et/ou de ses symptômes
associés.
Prévenir , empêcher et prévention , tels qu'ils sont utilisés dans la
présente invention, font
référence à une méthode permettant de retarder ou d'empêcher l'apparition d'un
état ou d'une maladie
et/ou de ses symptômes connexes, d'empêcher un patient de contracter un état
ou une maladie, ou de
réduire le risque qu'un patient contracte un état ou une maladie.
Les liaisons d'un carbone asymétrique peuvent être représentées ici en
utilisant un triangle plein ( ),
un triangle pointillé ( " ) ou une ligne en zigzag (
).
DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION
La présente invention a pour objet le composé de formule (I) et/ou le composé
de formule (la) pour son
utilisation dans la prévention et/ou le traitement de la spondylarthrite
ankylosante ainsi que des
compositions le comprenant.
Le nicotinamide adénine dinucléotide (NAD) est une coenzyme présente dans
toutes les cellules vivantes. Le
NAD existe dans la cellule soit sous sa forme oxydée NAD+, soit sous sa forme
réduite NADH. Le rôle de NAD
est celui d'un transporteur d'électrons intervenant dans les réactions
d'oxydoréduction du métabolisme. Le
NAD intervient en outre dans de nombreux processus cellulaires tels que la
ribosylation de l'ADP dans le
cadre de modifications post-traductionnelles des protéines.
Le NAD peut être synthétisé de novo par la cellule à partir d'acides aminés
comme le tryptophane ou
l'aspartate. Cependant, cette synthèse est marginale car la principale voie de
synthèse de NAD est la voie de
sauvetage par laquelle la cellule, et principalement le noyau cellulaire,
recycle des composés pour reformer
le NAD à partir de précurseurs. Les précurseurs du NAD comprennent la niacine,
le nicotinamide riboside, le
nicotinamide mononucléotide et le nicotinamicle.
Le NMN est un des composés permettant la synthèse de NAD par la voie de
sauvetage et a pour formule I-
E :
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0
NH2
.... 0
Ni+ \
r--- -----
Fid /gers=-= Nre
HO OH
Les inventeurs ont en effet démontré que le composé de formule (I) ou de
formule (la) ainsi que la
composition selon l'invention permettait d'obtenir un effet sur le gonflement
des articulations provoqué par
la spondylarthrite ankylosante, sans pour autant présenter d'effets
indésirables.
Plus exactement, les inventeurs ont constaté que les composés de formule (I)
ou de formule (la) ainsi que les
compositions les comprenant permettait de traiter les poussées inflammatoires
caractéristiques de la
spondylarthrite ankylosante en réduisant le gonflement des articulations,
l'inflammation au niveau de la
colonne vertébrale et l'ankylose du bassin de manière significative. Par
ailleurs, l'administration chronique
de NMN permet de prévenir, ou à tout le moins d'espacer, la survenue de ces
poussées. En effet, administré
de manière chronique entre chaque poussée, le composé de formule (I) ou de
formule (la) et les compositions
les comprenant permettent de réduire l'inflammation et par conséquent
d'éviter, ou à tout le moins
d'espacer, les poussées de spondylarthrite ankylosante. Les composés et
compositions selon l'invention sont
particulièrement efficaces pour traiter la forme axiale ainsi que la forme
périphérique de la spondylarthrite
ankylosante.
De plus, le NMN, molécule naturellement présente dans le corps, présente de
nombreux avantages.
Notamment, le NMN ne pose aucun problème de tolérance chez les patients.
L'utilisation de NMN et de la
composition selon l'invention n'induit en effet aucune allergie. De plus,
l'utilisation de NMN et de la
composition selon l'invention ne provoque pas les effets secondaires
fréquemment rencontrés avec les
traitements conventionnels. Les composés de formule (I) ou (la)
structurellement proches du NMN
.. présentent les mêmes avantages.
Les composés de formule (I) ou (la) et les compositions selon l'invention
n'induisent notamment aucun
phénomène de dépendance physique ou psychologique, contrairement aux
antalgiques comprenant de la
morphine ou les dérivés de l'opium. Les composés de formule (I) ou (la) et les
compositions selon l'invention
n'induisent en outre aucune fragilité osseuse ou vulnérabilité aux infections
comme cela est observé avec
.. l'administration chronique de cortisone ou de ses dérivés. L'utilisation
des composés de formule (I) ou (la) et
les compositions selon l'invention pour prévenir et/ou traiter la
spondylarthrite ankylosante est donc sûre
pour les patients.
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Les composés de formule (I) ou (la) et les compositions selon l'invention
peuvent également être utilisés chez
l'enfant et l'adulte. Ils sont en effet bien tolérés par les enfants. Dans le
contexte de l'invention, on considère
qu'un patient est un enfant lorsque son âge est inférieur à 18 ans et qu'il
est un adulte à partir de 18 ans. Par
conséquent, ['invention trouve également son intérêt pour traiter la
spondylarthrite ankylosante chez les
enfants.
Dans un mode de réalisation davantage préféré, les composés de formule (I) ou
(la) se trouve sous la forme
d'un zwitterion. On entend par zwitterion une espèce chimique moléculaire
possédant des charges
électriques de signe opposé et situées, en général, sur des atomes non
adjacents de la molécule.
L'utilisation des composés de formule (I) ou (la) et les compositions selon
l'invention permet premièrement
de traiter l'inflammation lors de poussées de spondylarthrite ankylosante
ainsi que la sensation de
raidissement de la colonne vertébrale.
La réduction de l'inflammation, et notamment du gonflement, des articulations
ainsi que la prévention des
poussées inflammatoires permettent également de réduire la douleur liée à
l'inflammation et de réduire le
raidissement des articulations. Cela permet donc d'éviter l'administration, ou
à tout le moins de réduire la
fréquence d'administration et la dose, de médicaments utilisés pour lutter
contre les symptômes de la
spondylarthrite ankylosante à savoir les antalgiques, les anti-inflammatoires
non stéroïdiens, la cortisone
et/ou la cortisone et ses dérivés. Cela permet en outre d'éviter d'administrer
les traitements utilisés de
manière conventionnelle pour traiter la spondylarthrite ankylosante tel que le
méthotrexate, ou à tout le
moins de réduire leur fréquence d'administration ou leur dose.
En réduisant le recours aux thérapies utilisées de manière conventionnelles,
voire en les remplaçant, la
présente invention permet donc d'éviter, ou à tout le moins de réduire,
l'utilisation des traitements
conventionnels de la spondylarthrite ankylosante et donc d'éviter, ou à tout
le moins de réduire, l'apparition
d'effets secondaires liés à ces thérapies.
Outre l'aspect thérapeutique, l'invention permet donc de maintenir la qualité
de vie du patient en lui
permettant d'accomplir les gestes du quotidien avec davantage de facilité, et
éventuellement d'éviter au
patient de devoir arrêter toute activité professionnelle. L'invention
participe donc à maintenir la qualité de
vie du patient, ou à tout le moins éviter qu'elle ne se dégrade trop.
Utilisation
Selon la présente invention, les composés de formule (I) ou (la) et les
compositions selon l'invention sont
utilisés pour prévenir et/ou traiter la spondylarthrite ankylosante. Plus
exactement, ils peuvent être utilisés
de manière ponctuelle pour traiter une poussée de spondylarthrite ankylosante
ou de manière chronique
pour réduire l'inflammation et espacer l'apparition de poussées. En d'autres
termes, les composés de
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formule (I) ou (la) et les compositions selon l'invention peuvent être
utilisés à titre préventif ou curatif, afin
de réduire l'inflammation, et en particulier le gonflement des articulations,
de la colonne vertébrale et
l'ankylose du bassin caractéristiques des formes périphérique et axiale de la
spondylarthrite ankylosante.
Les composés de formule (I) ou (la) et les compositions selon l'invention
peuvent être administrés à une
quantité thérapeutiquement efficace. Dans le contexte de l'invention, une
quantité thérapeutiquement
efficace signifie que la composition est administrée à un patient en quantité
suffisante pour obtenir l'effet
thérapeutique désiré.
Dans un mode de réalisation, les composés de formule (I) ou (la) est utilisé
dans une quantité comprise entre
0,01 mg/kg/jour et 1000 mg/kg/jour, de préférence entre1 mg/kg/jour et 100
mg/kg/jour, de manière
davantage préférée entre 5 mg/kg/jour et 50 mg/kg/jour, de manière encore plus
préférée entre 10
mg/kg/jour et 20 mg/kg/jour. L'homme du métier peut adapter la dose de NMN à
administrer en fonction
de l'âge et du poids du patient, et de l'intensité de la douleur à traiter.
Un niveau de dosage approprié peut être d'environ 0.01 à 250 mg/kg par jour,
d'environ 0,05 à 100 mg/kg
par jour, ou d'environ 0.1 à 50 mg/kg par jour. Dans cette fourchette, la dose
peut être de 0.05 à 0.5, de 0,5
à 5 ou de 5 à 50 mg/kg par jour. Pour l'administration orale, les compositions
sont de préférence fournies
sous forme de comprimés contenant de 1.0 à 1000 milligrammes du principe
actif, notamment 1.0 5.0, 10.0,
15.0, 20.0, 25.0, 50.0, 75. 0, 100.0, 150.0, 200.0, 250.0, 300.0, 400.0,
500.0, 600.0, 750.0, 800.0, 900.0 et
1000.0 milligrammes de l'ingrédient actif pour l'ajustement symptomatique de
la dose au patient à traiter.
Par exemple, la posologie peut être comprise entre 100mg/jour et 5000mg/jour,
de préférence entre
.. 500mg/jour et 1000mg/jour. Les composés peuvent être administrés selon un
schéma de 1 à 4 fois par jour,
de préférence une, deux ou trois fois par jour, de préférence trois fois par
jour. La durée du traitement
dépend et est déterminée par le médecin. Elle peut aller d'un jour à un an ou
même plus, de préférence
d'une semaine à trois mois, plus préférablement de deux semaines à six
semaines. Il sera toutefois entendu
que le niveau de dose spécifique et la fréquence de dosage ainsi que la durée
pour un patient donné peuvent
varier et dépendront de divers facteurs, notamment l'activité du composé
spécifique employé, la stabilité
métabolique et la durée d'action de ce composé, l'âge, le poids corporel,
l'état de santé général, le sexe, le
régime alimentaire, le mode et le moment d'administration, le taux
d'excrétion, la combinaison de
médicaments, et l'hôte soumis au traitement.
Les composés de formule (I) ou (la) et les compositions selon l'invention
peuvent être administrés une fois
par jour ou plusieurs fois par jour. Notamment, les composés de formule (I) ou
(la) et les compositions selon
l'invention peuvent être administrés entre let 12 fois par jour, de préférence
entre 2 et 10 fois par jour, de
manière davantage préférée entre 3 et 5 fois par jour.
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La dose administrée et la fréquence d'administration dépendent notamment du
niveau de développement
de l'inflammation. Elles peuvent également dépendre divers facteurs tels que
le poids, l'âge et le sexe du
patient.
Composés de formule (I) et (la)
La présente invention porte notamment sur le composé de formule (I) :
,........)Leo
. ,
R70/44
Re _____________ R1 Re
, õ
. - ,..
Re -m2
4 3
(I)
ou un de ses stéréoisomères, un de ses sels, un de ses hydrates, un de ses
solvates ou un de ses cristaux
pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, dans lequel;
- X est choisi parmi 0, CH2, 5, Se, CHF, CF2 et C=CH2;
- R1 est choisi parmi H, azido, cyano, alkyle en C1-C8, thio-alkyle en C1-C8,
hétéroalkyle en C1-C8 et OR; dans
lequel R est choisi parmi H et alkyle en Ci-Cs;
- R2, Rg, R4 et Rs sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H,
halogène, azido, cyano, hydroxyle,
alkyle en C1-C12, thio-alkyle en C1-C12, hétéroalkyle en C1-C22, haloalkyle en
C1-C12 et OR ; dans lequel R est
choisi parmi H, alkyle en C1-C12, C(0)(C2-C12)alkyle, C(0)NH(C2-C22)alkyle,
C(0)0(C2-C22)alkyle, C(0)aryle,
C(0)(C1-C12)alkyle aryle, C(0)NH(01-C12)alkyle aryle, C(0)0(C1-C22)alkyle
aryle et C(0)CHRAANH2; dans lequel
R4A est une chaîne latérale choisie parmi un acide aminé protéinogène ;
- R6 est choisi parmi H, azido, cyano, Ci-C8alkyle, Ci-C8thio-alkyle, Ci-C8
hétéroalkyle et OR; dans lequel R est
choisi parmi H et Ci-C8 alkyle;
- R7 est choisi parmi H, P(0)R8R10 et P(S)R8Rio ; dans lequel
- Rg et R19 sont choisis indépendamment l'un de l'autre parmi OH, ORn, NHR13,
NR12R14, un alkyle en C1-C8,
un alcényle en C2-C8, un alcynyl en C2-C8, un cycloalkyl en C3-Cao, un aryle
en Cs-C12, (C2-C8)alkyle aryle, (C1-
C8)aryle alkyle, (C1-C8) heteroalkyle, (C1-C8) heterocycloalkyle, un
heteroaryle et NHCHRARA,C(0)R12 ; dans
lequel :
- Rn est choisi parmi un groupe CrCio alkyle, C3-C10 cycloalkyle, C5-C18
aryle, C1-C10 alkylaryle, C9-C12 aryle
substitué, Ca-C10 heteroalkyle, C3..Cio heterocycloalkyle, CI-C28 haloalkyle,
un heteroaryle, -(CH2)5C(0)(C2-
C15)alkyle, -(CF12)50C(0)(C2-Cis)alkyle, -(CH2)00C(0)0(C2-
Cis)alkyle, -(CH2)5SC(0)(Ci-C2s)alkyle, -
(CH2)nC(0)0(C1-C1.5)alkyle and -(0-12)14(0)0(C1-Cis)alkyle aryle; dans
lesquels n est un entier choisi de 1 à 8;
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P(0)(OH)OP(0)(OH)2, halogène, nitro, cyano, Ci-C6 alkoxy, Ci-Ce haloalkoxy,
NIR acylami no, -CORnb,
CORub ; NHS02(Ci-C6 alkyl), - SO2N(Rn0)2502dans lequel chacun de R116 est
indépendamment choisi parmi
H et un C1-C6alkyle et Rub est indépendamment choisi parmi OH, C1-Cs alkoxy,
NH2, NI-1 (Ci-C6alkyle) ou N
C6 alkyle)2;;
- R12 est choisi parmi H, Ci_Cio alkyle, C2-C8 alcényle, C2-Ca alcynyle,
C1.Ci0haloalkyIe, Ca.Cmcycloalkyle,
heterocycloalkyle, C5-Ciaaryle, C1-C4 alkylaryle and Cs-C12 heteroaryle; dans
lesquels lesdits groupes aryle ou
heteroaryle sont optionnellement substitué parmi un ou deux groupes choisi
parmi un halogène,
trifluoromethyl, C1-C6 alkyle, C1-C6 alkoxy et cyano; et
- RA et RA sont indépendamment choisi parmi H, un Ci_Cio alkyle, C2-C10
alcényle, C2-C10 alcynyle, C3_Cio
cycloalkyle, CiCiothio-alkyle, Ci.Clohydroxylalkyle, alkylaryle and Cs-C12
aryle, CB_Cio heterocycloalkyle,
un heteroaryle, -(CH2)3NHC(=N1-1)N1-12, (1H-indoI-3-yl)methyl, (1H-imidazol-4-
yl)methyl et une chaine latérale
choisie parmi un acide aminé protéinogène ou un acide aminé non protéinogène;
dans lesquels lesdits
groupes aryle sont optionnellement substitué avec un groupe choisi parmi un
hydroxyle, Ci.Cia alkyl,
alkoxy, un halogène, un nitro et un cyano; ou
- R3 et Rioforment ensemble avec les atomes de phosphore auxquels ils sont
attaché un cycle à 6 membres
dans lequel
représente
¨0-12-CH2-CHR¨; dans lequel R est choisi parmi H, un groupe (C5-C6) aryle et
(C5-C6) heteroaryle, dans lequel
lesdits groupes aryle ou heteroaryle sont optionnellement substitués par un
halogène, trifluoromethyl, un
Cr-C6 alkyle, un C1-C6 alkoxy et cyano; ou
R3 et R10 forment ensemble avec les atomes de phosphore auxquels ils sont
attaché un cycle à 6 membres
dans lequel ¨R9¨R10¨ représente ¨0-0-12-C1-12-CHR-0¨; dans lequel R est choisi
parmi H, un groupe (C5-C6)
aryle et (C5-C6) heteroaryle, dans lequel lesdits groupes aryle ou heteroaryle
sont optionnellement substitués
par un halogène, trifluoromethyl, un (Ci-C6) alkyle, un (Ci-C6) alkoxy et
cyano;
- R8 est choisi parmi H, OR, NHR13, NR131:114, NH-NHR13, SH, CN, N3 et
halogène ; dans lequel R11 et R14 sont
choisis indépendamment l'un de l'autre parmi H, (Ci-Cs) alkyle et (C1-Cs)
alkyle aryle, et -CR8Rc-C(0)-OR0 dans
lequel RB et Rc sont indépendamment un atome d'hydrogène, un (CrC6) alkyle, un
(C1-C6) alkoxy, benzyle,
indolyle ou imidazolyle, où le (C1-C6) alkyle et le (C1-C6)) alkoxy peuvent
être éventuellement et
indépendamment l'un de l'autre substitué par un ou plusieurs des groupes
halogène, amino, amido,
guanidyle, hydroxyle, thiol ou carboxyle, et le groupe benzyle est
éventuellement substitué par un ou
plusieurs des groupes halogène ou hydroxyle, ou R6 et Rc forment ensemble avec
l'atome de carbone auquel
ils sont attachés un groupe cycloalkyle en C3-C6 éventuellement substitué par
un ou plusieurs halogènes,
amino, amido, guanidyle, hydroxyle, thiol et carboxyle et RD est un hydrogène,
un (Ci-C6) alkyle, un (C2-C6)
alcényle, un (C2-C6) alcynyle ou un (C3-C6) cycloalkyle ;
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- Y est choisi parmi CH, CH2, C(013)2 et CCH3;
- représente une simple ou une double liaison selon Y; et
- représente l'anomère alpha ou bêta selon la position de R1
ou
le composé de formule (la) :
O
1\ X'1
\\
Y2 R'13 R'8
1=t1.1
M' R'7
R'è R'2
R.4 R 3
R'14 R' 2 j R,9
R'11 R10 (la)
ou un de ses stéréoisomères, un de ses sels, un de ses hydrates, un de ses
solvates ou un de ses cristaux,
dans lequel
- X'1 et X'2 sont indépendamment choisis parmi 0, CI-12, S, Se, CHF, CF2,
et C.CHz ;
- R'1 et R'13 sont indépendamment choisis parmi H, azido, cyano, un alkyl
en Cl-C8, un thio-alkyl en
C1-C8, un hétéroalkyl en Cl-C8, et OR, dans lequel R est choisi parmi H et un
alkyl en Cl-C8,
R'2, R'3, Fe9, R'10,R'11,R'12 sont indépendamment choisis parmi
H, un halogène, un azido,
un cyano, un hydroxyl, un alkyl en C1-C12, un thioalkyl en C1-C12, un hétéro-
alkyl en C1-C12, un
haloalkyl en Ci-C22et OR, dans lequel R peut être choisi parmi H, un alkyl en
Ci-C12, un 00)( C1-C12)
alkyle, un C(0)NH(Ci-C12) alkyle, un C(0)0(C1-C12) alkyle, un C(0) aryle, un
00)( Ci-C12) aryle, un
C(0)NH(C2-C12) alkyle aryle, un C(0)0(C1-C12) alkyle aryle ou un groupe
C(0)CHRAANH2 dans lequel
RAAest une chaine latérale choisi parmi un acide aminé protéogène ;
- Ris et W8 sont indépendamment choisis parmi H, un azido, un cyano, un
alkyl en Ci-C8 et OR, dans
lequel R est choisi parmi H et un alkyl en Ci-C3;
- R'7 et R'14 sont indépendamment choisis parmi H, OR, NHR, NRR', NH-NHR,
SI-1, CN, N3 et un
halogène, dans lequel R et R' sont indépendamment choisit parmi H et un (Ci-
C8) alkyle aryle ;
- Y'1 et Y'2 sont indépendamment choisis parmi CH, CH2, C(0-13)2 ou CC1-13;
- M' est choisi parmi H ou un contre-ion adapté ;
- représente une
liaison simple ou double en fonction de et Y'2 ; et
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- vvvvv représente un anomère alpha ou béta en fonction de la
position de R'1 et R'23;
et leurs combinaisons pour leur utilisation dans la prévention et/ou le
traitement de la spondylarthrite
ankylosante.
Dans un premier mode de réalisation préféré, le dérivé pharmaceutiquement
acceptable est le composé de
formule (I).
Dans une variante du premier mode de réalisation, X représente un oxygène.
Dans une variante du premier mode de réalisation, R1 et Re représentent chacun
indépendamment l'un de
l'autre un hydrogène.
Dans une variante du premier mode de réalisation, R2, R3, R4 et R5
représentent chacun indépendamment
l'un de l'autre un hydrogène ou un OH.
Dans une variante du premier mode de réalisation, Y représente un CH.
Dans une variante du premier mode de réalisation, Y représente un CFI2.
Dans une variante du premier mode de réalisation, R7 représente un hydrogène.
Dans une variante du premier mode de réalisation, R7 représente P(0)(OH)2.
Dans une variante du premier mode de réalisation, le composé de l'invention
est choisi parmi les composés
de formule I-A à I-J :
[Tableau 11
Composés (anomères) Structure
I- 0
i¨s-'
A o
1:1 o /
Ho-, /.\\ sr+ vH2
(beta) uH
Hd OH
,
I-B 0 1 o
HO)-0/y)'1 /
I NH2
(alpha) OH
Ild --0H
/
I-C 0
HO-PO ;17\" Nre NI-12
(beta)
HO: -;61i
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0
1-0
HO NH2
(alpha) OH.
HO 01-1
0
I-E (beta)
NH2
OH .
731-1
0 1 0
pif
1.-F (alpha) - ¨ID NH
OH
Hd.
N
I-G (beta) HO/ NH2
0
I-H (alpha) HO
NH2
0
(beta) HO
NH2
:6F1
0
õµ
(alpha) Hoy7N
NH2
De préférence, le composé de formule (I) est choisi parmi le composé I-A, le
composé I-B, le composé I-Cõ le
composé l-D, le composé I-E, le composé I-F, le composé l-G, le composé l-H,
le composé l-I, le composé I-J,
de préférence le composé I-C, le composé I-D ou le composé I-F, et leurs
combinaisons. De manière
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davantage préférée, le composé de formule (I) est choisi parmi le composé113 ,
le composé IC, le composé ID,
le composé IF et leurs combinaisons.
Dans un deuxième mode de réalisation préféré, le dérivé pharmaceutiquement
acceptable est le composé
de formule (la).
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, X11 et X'2 représentent
chacun indépendamment un
oxygène.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, R'7 et R'14 représentent
chacun indépendamment un
NH2.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, RI et/ou R'13 représentent
chacun indépendamment
un hydrogène.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, R'6 et/ou R'8 représentent
chacun indépendamment
un hydrogène.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, R'2, R'3, R'4, R'5, R'9,
R'10, R1.1 et R'12 représentent
chacun indépendamment un hydrogène.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, R'2, R'3, R'4, R'5, R'9,
R'10, R'll et R'12 représentent
chacun indépendamment un OH.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, Y'l et Y'2 représentent
chacun indépendamment un
CH.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, Y'1 et Y'2 représentent
chacun indépendamment un
CH2.
Dans une variante du deuxième mode de réalisation, le composé selon
l'invention est choisi parmi les
composés de formule la-A à la-I :
[Tableau 2)
Composés Structure
(anomères)
O
eye
la-A 0,, IF\
o,NHa
Nr, 0
(beta, beta) H2N .$ Hô 'OH
HO OH
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.0____eo
O
la-B 0 t% /........\õ,0 µ,,N-
t% p-
0).___O P.___ + Whi2
\ / + 0 ,,----o= 1 0- . '''.
(beta, alpha) H2N HO: -171-1
HO OH
0
0.____.e0
fa-C " /4.,,(c) ,,%1\1---
54 p Ni +
NH2
(alpha, alpha) HzN HO -'0H
1-10 OH
0
/O....?
0
la-D 0 /4 O,,..r...,j /
rt
Fiz -.0 P---
, 0
N,,.5 '(---C) 1.- Ci- '. ':' NH
(beta, beta) Hd .b11
Ho OH
Cit\ Pt-- /**.s-S" '')'''N 0
0
la-E 0 0-----e/
0
1-121\1)\--0 --- 'I---Ci7 \ - NH
:3X' 0- ,,' (-,
(beta, alpha) HO OH
HO OH
la-F
O o
o ttõ.........\,,o,.7.,,r4 /
(alpha, alpha) H2N)\--0
NH2
N ..5 '===c 0 HO: --OH
HO OH
la-G
O o
(I `',_
2N \--0 p¨õ, I 0
(beta, beta) H I NH2
N.+
= ,
O O
N:.50-,70 0H H H
0 0 oFi
/ 0
0 0
la-H 0 t " ./.......\"0 -
\---0 t5 ...,p_43 ....7.
NH2
H2N \ \----,/17--- P-
N$C).: =-= 0-
(beta, alpha) HO' 'OH
HO OH
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la-1 / 0
0 0
p....., A 0
(alpha, alpha) \ NE-
12
Hel
HO.. --OH
HO OH
De préférence, le composé de formule (I) est choisi parmi le composé I-A, le
composé I-B, le composé 1-Cõ le
composé I-D, le composé I-E, le composé I-F, le composé I-G, le composé I-H,
le composé 1-1, le composé 1-J,
de préférence le composé I-C, le composé 1-D ou le composé I-F, et leurs
combinaisons. De manière
davantage préférée, le composé de formule (I) est choisi parmi le composé 1B ,
le composé IC, le composé ID,
le composé IF et leurs combinaisons.
De préférence, le composé de formule (la) est choisi parmi les composés de
formule la-A à la-1, de manière
davantage préférée parmi le composé de formule la-B, le composé de formule la-
C, le composé de formule
la-E, le composé de formule la-F, le composé de formule la-H, le composé de
formule la-1 et le composé de
formule la-G ainsi que leurs combinaisons.
Mode d'administration et forme galénique
Les composés de formule (I) ou (la) ainsi que les compositions selon
l'invention peuvent être administrés par
voie orale, oculaire, sublinguale, intraveineuse, intraartérielle,
intramusculaire, intra-articulaire, sous-
cutanée, transcutanée, vaginale, péridurale, intravésicale, rectale ou
inhalation.
Selon le mode d'administration envisagé, les composés ou la composition selon
l'invention peuvent se
présenter sous la forme d'un comprimé, d'une gélule, d'un sachet, d'un
granulé, d'une capsule molle, d'un
lyophilisat, d'une pastille, d'une suspension, d'un gel, d'un sirop, d'une
solution, d'une émulsion eau/huile,
d'une émulsion huile/eau, d'une huile, d'une crème, d'un lait d'une
pulvérisation, d'une pommade, une
ampoule, un suppositoire, un collyre, une ovule vaginale, d'une capsule
vaginale, un liquide pour inhalation,
d'un inhalateur à poudre sèche, d'un inhalateur pressurisé à valve doseuse.
Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule (I) ou (la) ainsi
que les compositions selon
l'invention sont administrés pa r voie injectable, et notamment par voie sous-
cutanée, intraveineuse ou intra-
articulaire, de préférence intra-articulaire.
Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule (I) ou (la) ainsi
que les compositions selon
l'invention sont administrés par voie orale.
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La forme orale selon l'invention peut également être à libération immédiate :
une telle forme galénique
permet une absorption rapide du précurseur de NAD et ainsi un délai d'action
réduit. Les formes galéniques
à libération immédiate sont notamment les comprimés dispersibles,
effervescents, orodispersibles et
su blingu aux.
Les comprimés dispersibles sont des comprimés non enrobés ou pelliculés qui
peuvent être dispersés dans
un liquide avant administration afin d'avoir une dispersion homogène. Les
comprimés dispersibles se
désagrègent habituellement en trois minutes une fois mis dans de l'eau ou un
autre liquide.
Un comprimé effervescent est un comprimé conçu pour se fragmenter et se
dissoudre rapidement dans l'eau
ou dans un autre liquide et ceci en libérant du dioxyde de carbone (CO2).
Cette libération induit
l'effervescence et la fragmentation du comprimé.
Un comprimé orodispersible est un comprimé clispersible qu'on place sur la
langue. Le principe actif est alors
absorbé au niveau de la muqueuse gastro-intestinale.
On entend par comprimé sublingual un lyophilisat oral se plaçant sous la
langue afin que le principe actif
soit absorbé par la muqueuse sublinguale, et notamment par les veine et artère
raffines.
La forme orale selon l'invention peut également être à libération retardée. La
dissolution et l'absorption du
précurseur de NAD s'effectuent au niveau intestinal, ce qui limite
l'irritation gastrique ou la dégradation des
principes actifs fragiles à pH acide. il s'agit majoritairement de formes
gastrorésistantes, c'est-à-dire que les
comprimés ou granulés sont recouverts d'un film polymérique, insoluble en
milieu acide mais perméable à
l'eau en milieu alcalin ou de type lipidique dégradé par les lipases
intestinales.
On entend par gastro-résistante une forme galénique qui ne se dissout pas
dans l'estomac. De telles
formes galéniques sont à libération différée c'est-à-dire qu'elles présentent
un enrobage ou une composition
d'enrobage résistant au pH acide de l'estomac (pH<2) pour se dissoudre dans
l'intestin. Le caractère
gastrorésistant est déterminé en suivant le test établi par la Pharmacopée
européenne. Brièvement, le
caractère gastrorésistant d'une gélule est mesuré dans de l'acide
chlorhydrique 0,1 M à 37 C comme milieu
de désagrégation dans un appareil à désagrégation. Ce milieu mime les
conditions physicochimiques de
l'estomac. Les gélules sont incubées dans ce milieu pendant 1h. La gélule ne
doit présenter ni signe de
désagrégation, ni fissure pouvant entraîner une perte de contenu. La gélule
est ensuite incubée pendant 1h
dans une solution de tampon phosphate de pH 6,8 à 37 C, cette solution mimant
les conditions du milieu
intestinal conformément aux recommandations de la pharmacopée européenne. La
gélule doit être
totalement désagrégée en moins d'une heure.
La forme orale selon l'invention peut également être à libération prolongée et
séquentielle. Les formes à
libération séquentielle (libération à intervalle de temps précis) et prolongée
(libération continue du principe
33
,
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actif jusqu'à épuisement) favorisent l'étalement de la libération du principe
actif dans le temps afin de
maintenir une concentration plasmatique efficace plus longtemps dans
l'organisme du patient. De telles
formes galéniques permettent d'obtenir un soulagement de la douleur du patient
pendant un laps de temps
plus long, et d'espacer les prises de médicament.
Dans un mode de réalisation davantage préféré, les composés de formule (I) ou
(la) ainsi que les compositions
selon l'invention sont administrés par voie orale, sous forme d'une gélule
gastrorésistante ou d'un comprimé
sublingual. Ces formes galéniques permettent une meilleure absorption et une
meilleure distribution à tous
les organes.
Le mode d'administration et la forme galénique sont déterminés par l'homme du
métier en fonction de la
localisation anatomique de la douleur à traiter et du patient.
Combinaisons thérapeutiques
Les composés de formule (I) ou (la) ainsi que les compositions selon
l'invention peuvent également être
utilisés en combinaison avec au moins un agent thérapeutique supplémentaire,
en particulier les agents
thérapeutiques utilisés de manière usuelle pour traiter les poussées de
spondylarthrite ankylosante.
Plus précisément, les antalgiques, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, la
cortisone et ses dérivés peuvent
être utilisés pour traiter et soulager les poussées de spondylarthrite
ankylosante.
L'antalgique peut être choisi parmi le paracétamol, l'aspirine, la codéine, la
dihydrocodéine, le tramadol, la
morphine, la buprénorphine, le fentanyl, l'hydromorphone, la nalbuphine,
l'oxycodone, la péthidine et leurs
combinaisons.
De préférence, l'antalgique est un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS).
L'anti-inflammatoire non
stéroïdien peut être choisi parmi l'ibuprofène, le kétoprofène, le naproxène,
l'a lminoprofène l'acéclofénac,
l'acide méfénamique, l'acide niflumique, l'acide tiaprofénique, le célécoxib,
le dexkétoprofène, le diclofénac,
l'étodolac, l'étoricoxib, le fénoprofène, le flurbiprofène, l'indométacine, le
méloxicam, le na bumétone, le
piroxicam, le sulindac, le ténoxicam et leurs combinaisons. L'administration
conjointe d'anti-inflammatoire
non stéroïdien et de NMN est particulièrement intéressante pour le traitement
de la spondylarthrite
ankylosante. L'administration de NMN en combinaison avec des AINS permet d'une
part de réduire la
fréquence d'administration des AINS ainsi que la dose d'Al NS administrée.
Ainsi, cela permet de réduire les
effets secondaires des AINS pour le patient. Cela permet également de
prolonger l'efficacité des AINS chez
les patients avant de modifier le traitement du patient.
Le dérivé de la cortisone peut être choisi parmi la bétaméthasone, la
ciprofloxacine, le cortivazol, la
dexaméthasone, la fludrocortisone, le methylpreclnisolone, la prednisolone et
la triamcinolone et leurs
combinaisons.
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Les composés de formule (I) ou (la) ainsi que les compositions selon
l'invention peuvent également être
administrés en combinaison avec un traitement de la spondylarthrite
ankylosante tels qu'un
immunosuppresseur, un immunomodulateur, un anti-TNF, un anti-interleukine ou
leurs combinaisons.
L'utilisation d'un tel traitement en combinaison avec le NMN, un de ses
dérivés ou un de ses sels ainsi que
de compositions les comprenant est également compatible avec l'administration
d'antalgiques, d'AINS, de
cortisone et/ou de dérivés de la cortisone pour traiter les poussées.
On entend par anti-TNF des molécules permettant d'inhiber l'action du TNF
tels que des anticorps dirigés
contre le TNF, des anticorps dirigés contre le récepteur au TNF, des
inhibiteurs compétitifs ou non compétitifs
de la liaison du TNF à son récepteur. De même, on entend par anti-
interleukine des molécules permettant
d'inhiber l'action d'une interleukine spécifique tels que des anticorps
dirigés contre ladite interleukine, des
anticorps dirigés contre le récepteur à ladite interleukine, des inhibiteurs
compétitifs ou non compétitifs de
la liaison de ladite interleukine à son récepteur.
L'immunosuppresseur peut être choisi parmi l'azathioprine, le
cyclophosphamide, le chlorambucil, la
ciclosporine, le méthotrexate et leurs combinaisons. De préférence,
l'immunosuppresseur peut être le
méthotrexate ou la ciclosporine, de manière davantage préférée le
methotrexate.
L'immunomodulateur peut être choisi parmi le léflunomide, la sulfasalazine et
leurs combinaisons, de
préférence la sulfasalazine.
L'anti-TNF peut être choisi parmi l'infliximab, l'etanercept, l'adalimumab, le
certolizumab, le golimumab et
leurs combinaisons. L'utilisation conjointe d'anti-TNF et de NMN dans le
traitement de la spondylarthrite
ankylosante peut être particulièrement intéressante, qu'il s'agisse de la
forme axiale ou périphérique de la
maladie.
L'anti-interleukine peut être un inhibiteur de l'interleukine 17, choisi parmi
l'ixékizumab et le sécukinumab.
L'anti-interleukine peut également être un anti-interleukine 12, de préférence
l'ustekinumab. L'ustekinumab
est un anticorps permettant de cibler l'interleukine 12 et l'interleukine 23.
L'administration des composés de formule (I) ou de formule (la) selon
l'invention en association d'un des
traitements susmentionnés de la spondylarthrite ankylosante permet notamment
de réduire la fréquence
d'administration de ces traitements et/ou la dose administrée, et par
conséquent la survenue et l'importance
des effets indésirables liés à ces traitements. L'administration combinée des
composés selon l'invention avec
les traitements conventionnels de la spondylarthrite ankylosante permet par
ailleurs de retarder le moment
où ces traitements perdent leur efficacité sur la maladie. L'administration
combinée des composés selon
l'invention avec ces traitements permet donc de prolonger leur efficacité et
permettent donc d'offrir
davantage d'alternatives thérapeutiques aux patients.
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Compositions
La composition selon l'invention comprend un composé de formule (I) et/ou un
composé de formule (la) et
au moins un excipient pharmaceutiquement acceptable. La composition selon
l'invention peut comprendre
en outre au moins un agent thérapeutique supplémentaire tel que ceux
mentionnés ci-dessus pour son
utilisation dans la prévention et/ou le traitement de la spondylarthrite
ankylosante tel qu'exposé ci-dessus.
Dans le contexte de la présente invention, un excipient désigne toute
substance autre que les composés
selon l'invention ou un agent thérapeutique dans la composition et n'ayant pas
d'effet thérapeutique.
L'excipient n'interagit pas sur le plan chimique avec le NMN ou tout agent
thérapeutique supplémentaire.
L'excipient peut être choisi parmi un agent de charge, un lubrifiant, un
arôme, un colorant, un émulsifiant,
un agent de compression, un diluant, un conservateur, un gélifiant, un
plastifiant, un tensioactif ou leurs
combinaisons. L'homme de l'art sait quel excipient choisir en fonction de la
forme galénique qu'il aura choisie.
La composition selon l'invention peut être une composition pharmaceutique. En
ce cas, l'excipient est un
excipient pharmaceutiquement acceptable tel que défini ci-dessus.
La composition selon l'invention peut également être un complément
alimentaire.
Un autre objet de l'invention est une préparation sous forme juxtaposée (ou
kit of parts en anglais)
comprenant un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus et/ou un composé
de formule (la) tel que
défini ci-dessus et/ou une composition selon l'invention telle que définie ci-
dessus et au moins un agent
thérapeutique supplémentaire pour son utilisation dans la prévention et/ou le
traitement de la
spondylarthrite ankylosante tel qu'exposé ci-dessus.
Procédé de préparation des composés de formule (I) et (la)
Les composés de formule (I) ou de formule (la) peuvent être préparés selon
toute méthode bien connue de
l'homme du métier.
Procédé de préparation des composés de formule (I)
Les composés de formule (I) peuvent être préparés selon le procédé décrit dans
la demande internationale
WO 2017/024255A1 ainsi que selon la méthode décrite ci-dessous.
En particulier, les composés de formule (I) divulgués ici peuvent être
préparés comme décrit ci-dessous à
partir des substrats A-E. Il sera entendu par un homme du métier que ces
schémas réactionnels ne sont en
aucune façon limitatifs et que des variations peuvent être faites sans
s'écarter de l'esprit et de la portée de
la présente invention.
Selon un mode de réalisation, l'invention concerne une méthode de préparation
des composés de formule
(I) tels que décrits ci-dessus.
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La méthode implique dans une première étape la mono-phosphorylation d'un
composé de formule (A), en
présence de chlorure de phosphoryle et d'un phosphate de trialkyle, pour
conduire au phosphorodichloridate
de formule (B),
, 3 3
X
H0/414.-
Ci 6 . ________________________________________________ RB
Re R2 Re õ rR2
R4 R3 n4 n3
A B
dans lesquels X, Ri, R2, Rs, R4, Rs, Rg, R8, Y, ''''.1 .-7. et ,,,,,,-, sont
tels que définis ci-dessus pour les composés de
formule (I).
Dans une seconde étape, le phosphorodichloridate de formule (B) est hydrolysé
pour conduire au phosphate
de formule (C),
N ...õ IFL /===== x ..i...
H 1
R6' x '.r .'R i ____ R8 y ________ CI I u Re R1
Cl R8
Rïs,., :R2 R5` R4 R3 R2
R4 n3
A B
dans lesquels X, Ri, R2, Rs, R4, Rs, Rg, Rg, Y, --7--- et -,,,---, sont tels
que définis ci-dessus pour les composés de
formule (I).
Selon un mode de réalisation, le composé de formule (A) est synthétisé à
l'aide de diverses méthodes
connues de l'homme du métier.
Selon un mode de réalisation, le composé de formule (A) est synthétisé par
réaction du pentose de formule
(D) avec un dérivé azoté de formule (E), dans lequel R, R2, Rs, R4, R5, R6,
R7, Y sont tels que décrits ci-dessus
pour les composés de formule I, conduisant au composé de formule (A-1) qui est
ensuite déprotégé
sélectivement pour donner le composé de formule (A),
(1-5., ..e0
R(:),X,,7....c)A0 õ.õ--...,,,,,,,)-LREI
6' ______ ( + I 1:20/4.1/4: ___________________ R8"` 'iSi R8
--..N-%
R ''s I, 'R2 R4 R3
6 R4 R3 Re'.,., , R2
ISA n.3 A
D E A-I
dans lesquels X, Ri, R2, R3, R4, R5, Rg, RB, Y, --- - et --v-,,,-^ sont tels
que définis ci-dessus pour les composés de
formule (I).
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Selon un mode de réalisation, R est un groupe protecteur approprié connu de
l'homme du métier. Dans un
mode de réalisation, le groupe protecteur est choisi parmi les triarylméthyles
et/ou silyles. Des exemples non
limitatifs de triarylméthyle comprennent les groupes trityle,
monométhoxytrityle, 4,4'-diméthoxytrityle et
4,4',4"-triméthoxytrityle. Des exemples non limitatifs de groupes silyle
comprennent les groupes
triméthylsilyle, tert-butyldiméthylsilyle,
triisopropylsilyle, -- tert-butyldiphénylsilyle, -- tri-iso-
propylsilyloxyméthyle et [2-(triméthylsily1)éthoxylméthyle.
Selon un mode de réalisation, tout groupe hydroxyle attaché au pentose est
protégé par un groupe
protecteur approprié connu de l'homme du métier.
Le choix et l'échange des groupes protecteurs relèvent de la compétence de
l'homme du métier. Les groupes
protecteurs peuvent également être éliminés par des méthodes bien connues de
l'homme du métier, par
exemple, avec un acide (par exemple, un acide minéral ou organique), une base
ou une source de fluorure.
Dans un mode de réalisation préféré, le dérivé azoté de formule (E) est couplé
au pentose de formule (D) par
une réaction en présence d'un acide de Lewis conduisant au composé de formule
(A-1). Des exemples non
limitatifs d'acides de Lewis comprennent le TMSOTf, BF3.0Et2, TICI4 et FeCl3.
Dans un mode de réalisation, la méthode de la présente invention comprend en
outre une étape de réduction
du composé de formule (A) par diverses méthodes bien connues de l'homme du
métier conduisant au
composé de formule (A') dans lequel est CH2 et R1, R2, R3, Ra, Rs, R6, R8, Y,
et sont tels que définis
ci-dessus pour les composés de formule (1).
Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne une
méthode de préparation des
composés de formule 1-A, 1-C, I-E, 1-G.
Dans une première étape, le nicotinamide de formule E est couplé au ribose
tétraacétate de formule D par
une réaction de couplage en présence d'un acide de Lewis, conduisant au
composé de formule A-1 :
0
I ,
AcOyym Ac 1--N H2 N f
+ __________________________________ Ac0
NH2
Ac6. bAc Acd bAc
D E A-1
Dans une seconde étape, un traitement ammoniacal du composé de formule A-1 est
réalisé, conduisant au
composé de formule 1-A;
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1
1
Aco'Yr / HO
NH2 _________________________________________________ NH2
Acd IbAc HO OH
A-1 1-A
Dans une troisième étape, la mono-phosphorylation du composé de formule I-A,
en présence de chlorure de
phosphoryle et d'un phosphate de trialkyle, conduit au phosphorodichloridate
de formule I-A':
IIO
NH2 o
NH2
Cl
Hd 1-OH
HO OH
I-A I-At
Dans une quatrième étape, le phosphorodichloridate de formule B est hydrolysé
pour conduire au composé
de formule I-C:
1 0 1
3./41/4"=\" N It
I -.1 NH2 _________ HOPC-C)/YNre N+
Cl NH2
OH
H6:.
HO OH
I-A' 1-C
=
Dans un mode de réalisation, une étape de réduction du composé de formule 1-A
est réalisée, conduisant au
composé de formule I-E.
Le composé de formule 1-E est ensuite mono-phosphorylé comme décrit à la
quatrième étape et hydrolysé
pour conduire au composé de formule I-G.
Selon un mode de réalisation, les composés de formule (I) sont sélectionnés
parmi les composés I-A à I-J du
tableau ci-dessous :
[Tableau I.]
Composés (anomères) Structure
o
I-A o
HO NH2
(beta) OH
id
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0
I-B m /.4,1ço
HO rei2
(alpha) OH
Hci i'm
0
I-C II
0
P /.4...,( ',.r.NJ =
HO' i ¨17J r-4112
(beta) OH
id bii
0
I-D
HO' i ei mt,
(alpha) OH
Md bhi
o 1 o
I-E (beta) -
NH2
OH
HICi :..6H
0 \ 0
1-F (alpha)
- NH2
OH . .
1-I6 -61-1
\ 0
I-G (beta) HO NH2
lid -6}1
CD----e
1-H (alpha) Ni-I2
Hd -ÉIH
0
0 rj----y/
I-1(beta) HO "( tlilz
Hd :61-1
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0 ep¨ya
I-J (alpha)
I Id OH
De préférence, le composé de formule (1) est choisi parmi le composé I-A, le
composé I-B, le composé I-Cõ le
composé I-D, le composé I-E, le composé I-F, le composé I-G, le composé I-H,
le composé 1-1, le composé I-J,
de préférence le composé I-C, le composé I-D ou le composé I-F, et leurs
combinaisons. De manière
davantage préférée, le composé de formule (1) est choisi parmi le composé IB,
le composé IC, le composé ID,
le composé IF et leurs combinaisons.
Procédé de préparation des dérivés de formule (la)
En particulier, les composés de formule la présentés ici peuvent être préparés
comme décrit ci-dessous à
partir des substrats X-XIII. Il sera entendu par un homme du métier ordinaire
que ces schémas ne sont en
aucune façon limitatifs et que des variations de détail peuvent être faites
sans s'écarter de l'esprit et de la
portée de la présente invention.
Selon un mode de réalisation, l'invention porte sur une méthode de préparation
du composé de formule I
décrit ci-dessus.
La méthode consiste d'abord à mono-phosphoryier un composé de formule X, en
présence de chlorure de
phosphoryle dans un phosphate de trialkyle, pour obtenir le composé
phosphorodichloridate XI,
,
X' 0
N, 0
H Ri
R' 7 Fe7
Fe's , ,
4 3 X 5R4R3 xi
dans laquelle X'1, R'1, R'2, R'3, R'4, R's, R'6, et
sont tels que définis ci-dessus.
Dans une deuxième étape, l'hydrolyse du phosphorodichloridate XI obtenu dans
la première étape donne le
composé de phosphate de formule XII,
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1Xr0
=
M 0
R2
4 (XII)
dans laquelle R'2, R'3, R'4, R'5, R'6, et sont tels que définis ci-
dessus.
Le composé de phosphate de formule XII obtenu dans la deuxième étape est
ensuite mis à réagir avec un
composé de phophorodichloridate de formule XIII obtenu comme décrit dans la
première étape,
o
:I R'
e 13 R8
tX2 Cl
C I
R.14 "
2
R'11
dans laquelle X'2, R'8, R'9, R'19, R'12, R'13,
et sont tels que décrits ici pour la formule la,
pour donner le composé de formule la tel que décrit ici.
Selon un mode de réalisation, le procédé comprend en outre une étape de
réduction du composé de formule
la, en utilisant diverses méthodes connues des spécialistes, pour donner le
composé de formule la, où Y'i et
le2 sont identiques et représentent chacun CH2 et où X'2, R'2, R'3, R'4,
R'5, R'6, R'8, R'9, R'10, R'11) R'12,
R'13, R'14, le2 et sont tels que décrits ici pour la formule la.
Dans une variante, R est un groupe de protection approprié connu de ceux qui
sont habiles dans cet art. Les
groupes triarylméthyle et/ou silyle sont des exemples de groupes protecteurs
appropriés. Les exemples non
limitatifs de triarylméthyle comprennent le trityle, le monométhoxytrityle, le
4,4'-diméthoxytrityle et le
4,41,4"-triméthoxytrityle. Les exemples non limitatifs de groupes silyle
comprennent le triméthylsilyle, le tert-
butyldiméthylsilyle, le triisopropylsilyle, le tert-butyldiphénylsilyle, le
tri-iso-propylsilyloxyméthyle et le [2-
(triméthylsilyl)éthoxy]méthyle.
Selon l'une des représentations, tout groupe hydroxy attaché à l'anneau
pentose est protégé par un groupe
de protection approprié connu des spécialistes de cet art.
La sélection et l'échange des groupes de protection relèvent de la compétence
de ceux qui sont compétents
dans ce domaine. Tout groupe de protection peut également être éliminé par des
méthodes connues dans
l'art, par exemple, avec un acide (par exemple, un minéral ou un acide
organique), une base ou une source
de fluorure.
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Selon un mode de réalisation préféré, les dérivés azotés de formule XV sont
ajoutés au pentose XIV par une
réaction de couplage en présence d'un acide de Lewis pour donner le composé de
formule X-1.. Parmi les
exemples non limitatifs d'acides de Lewis appropriés, on peut citer le TMSOTf,
le BF3.0Et2, le TIC14 et le FeCl3.
Selon une réalisation spécifique, l'invention porte sur une méthode de
préparation du composé de formule
VIII,
p
/
HC
ou leurs sels et/ou solvates pharmaceutiquement acceptables.
Dans une première étape, le nicotinamide de formule XV est ajouté au
tétraacétate de ribose XIV, par une
réaction de couplage en présence d'un acide de Lewis, pour donner le composé
de formule X-1:
/ \
0 N
+ NH2 Ac0/447 NH2
I
AcCi OAc N Acd bAc
XIV XV X-1
=
Dans une deuxième étape, un traitement ammoniacal du composé de formule X-1
donne le composé de
formule X:
/ \ / \
o N
Ac0/4 NH2 ______ 1.10/N(' NH2
AcC3 bAc HO: -OH
X-1 X
Dans une troisième étape, la mono-phosphorylation d'un composé de formule X,
en présence de chlorure de
phosphoryle dans un phosphate de trialkyle, donne le composé
phosphorodichloridate XI:
O
N
HO OE'r N N112 __ e Cl NH2
Cl
HO: --OH
Ho OH
X
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Dans une quatrième étape, le composé phosphorodichloridate XI obtenu dans la
troisième étape est
partiellement hydrolysé pour donner le composé phosphate de formule XII:
/\o O O\
N¨
N N1-12 NH,
0 HO
HO -OH 116 bH
XI XII
Dans une cinquième étape, on fait ensuite réagir le composé phosphate de
formule XII obtenu dans la
quatrième étape, avec le composé phosphorodichloridate de formule XI obtenu
comme décrit dans la
troisième étape, pour obtenir le composé de formule VIII.
Selon une autre concrétisation spécifique, l'invention porte sur une méthode
de préparation du composé de
formule IX,
o
H NH2
112N
H OH
MO OH
ou leurs sels et/ou solvates pharmaceutiquement acceptables.
D'après une variante, le composé de formule IX est obtenu à partir du composé
de formule VIII,
préalablement synthétisé comme décrit ci-dessus.
Dans cette réalisation, le composé de formule IX est obtenu en réduisant le
composé de formule VIII, à l'aide
d'un agent réducteur approprié connu des spécialistes, pour donner le composé
de formule IX.
Selon un mode de réalisation, les composés préférés de l'invention sont les
composés la-A à du tableau
2:
[Tableau 2]
Composés Structure
(anomères)
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0.____eiõ
,
la-A N---
0 0
/.........ÇO,,r...
0 p-..
NH2
õ
(beta, beta) H2N HO' -014
HO OH
0
0µ1 µpt ..., ,õ.....\"0,,v,,N-__
la-B \ 0 "
/. + NH2
(beta, alpha) Hel He `ori : '
HO''
OH
0
la-C 0 v.
µ.1. + NH2
N ....5 -z.. 0 0 -
(alpha, alpha) Fr,N Hd -10H
HO OH
(.9._.?
0 0
la-D 0 l% õA., 0,7,
O p.__ õ
µ k... NH,
H). --.0 0 ''."0/1-= 0 Cr ' i=
1\1,1 't 0
(beta, beta) HO: OH
HO OH
0 0 c
la-E 0 µt /...,,..)
P¨ ''' \ NH2
1-12N)\--0
(beta, alpha) HO' 01-1
HO OH
la-F
O 0
0 µ5
NH2
(alpha, alpha) H2N"----0= (3
HO' -OH
HO OH
la-G
0 0
(:)%/y1)...d.N /
7N)\---(- / \ 0 NH2
H
(beta, beta) o .,----ci 1 oH
N.
OH
Hà --.0H
HO OH
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la-H o
µµ
= /
NH2
H2N)\--0 0
Nt,
(beta, alpha) $ HO 'OH
HO OH
la-I 0
0
(alpha, alpha) = 0 OH NH2
H2 0 ss` 0
N OH
HO OH HO OH
De préférence, le composé de formule (la) est choisi parmi le composé de
formule la-B, le composé de
formule la-C, le composé de formule la-E, le composé de formule la-F, le
composé de formule la-H, le
composé de formule la-I et le composé de formule la-G ainsi que leurs
combinaisons.
.. FIGURES
[Fig. 1] est un graphique montrant l'évolution de la moyenne du poids des
souris en fonction des traitements.
[Fig. 2] est un graphique montrant l'évolution de la moyenne du score
articulaire en fonction des traitements.
[Fig. 3] est un graphique montrant l'évolution de la moyenne du score de queue
en fonction des traitements.
EXEMPLE
Dans la suite de la présente description, les exemples sont fournis à titre
illustratif de la présente invention
et ne visent en aucun cas à en limiter la portée.
L'efficacité de l'utilisation de NMN (composélE) selon l'invention a été
évaluée chez des souris TgA86 servant
de modèle de spondylarthrite ankylosante âgées de 3 semaines. Les souris TgA86
développent une
spondylarthrite ankylosante périphérique et axiale avec une incidence de 100%.
Chez ces souris, la forme
périphérique se manifeste par un gonflement articulaire et une déformation des
pattes tandis que la forme
axiale est caractérisée cliniquement par des queues courbes et une ankylose du
bassin.
Brièvement, des souris mâles TgA86 ont été réparties en deux groupes
comprenant chacun dix souris : (i) un
groupe contrôle dans lequel les souris sont traitées avec le véhicule c'est-à-
dire une solution de NaCI à 0,9%
(10 mL/kg) noté Véhicule ; (ii) un groupe de souris traitées au NMN (185
mg/kg) noté NMN . Les
solutions sont injectées par voie intrapéritonéale.
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Les souris sont traitées pendant 10 semaines selon les conditions mentionnées
ci-dessus. Le score articulaire,
le score de queue et le poids des souris sont mesurés toutes les semaines. Le
score articulaire est établi selon
le tableau 3 suivant :
[Tableau 31
Pathologie périphérique
- Score articulaire Interprétation Paramètres
0 Pas de maladie Pas d'arthrite (apparence normale, la
souris
peut supporter son poids en s'accrochant à
une surface inversée ou inclinée telle qu'une
grille métallique ou un couvercle de cage
pendant un certain temps, force de prise
maximale).
0.5 Maladie légère Apparition de l'arthrite : léger
gonflement
articulaire, tous les autres paramètres comme
le score O.
1 Maladie légère à Déformation articulaire en raison du
modérée gonflement, inflammation de la patte,
tous les
autres paramètres comme le score 1.
1.5 Maladie modérée Gonflement de l'articulation de la
patte,
déformation + déformation vers l'intérieur du
dernier doigt, appui bref lorsque la souris
s'accroche à une surface inversée ou inclinée
telle qu'une grille métallique ou un couvercle
de cage, force de prise réduite.
2 Maladie
modérée à Gonflement important de l'articulation de la
sévère patte et des doigts, déformation de
l'articulation de la jambe, déformation, pas de
support lorsque la souris s'accroche à une
surface inversée ou inclinée comme une grille
métallique ou un couvercle de cage, pas de
_
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force de préhension, escalade/alimentation
affectée.
Le score de queue est un indicateur permettant d'évaluer la forme axiale de la
spondylarthrite ankylosante
et de l'ankylose du bassin (voir https://www.biomedcode.com/wp-
content/uploads/2019/07/TgA86-white-
paper.pdf). Le score de queue est établi selon le tableau 4 suivant :
[Tableau 4]
Pathologie axiale
Score de queue Interprétation Paramètres
0 Pas de maladie Normal. Phénotype de la queue
normal.
1 Maladie modérée Queue normale avec les premiers
signes de
flexion de la queue (flexion légère en un ou
plusieurs endroits).
2 Maladie modérée à Multiples flexions légères à sévères
de la
sévère queue (flexions serrées).
3 Maladie sévère Ankylose de la queue avec de sévères
flexions
serrées de la queue.
La significativité des valeurs analysées avec le test de Student (T-test) sont
indiquées comme indiqué dans le
tableau 5 :
[Tableau 5]
Symbole
T-test >0.1
T-test >0.05 **
Comme on peut le voir sur la figure 1, le poids des souris traitées par le NMN
suit une évolution similaire à
celui du groupe contrôle. La baisse observée n'est pas significative. Ce
résultat démontre que le NMN est
bien supporté par les souris et n'induit aucune souffrance ou toxicité chez
l'animal. L'administration de NMN
est donc sûre.
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Comme on peut le voir sur la figure 2, l'administration de NMN permet de
réduire le score articulaire des
souris par rapport au groupe contrôle, c'est-à-dire que l'administration de
NMN permet de réduire
l'inflammation des articulations dans ce modèle de spondylarthrite ankylosante
périphérique. La réduction
est par ailleurs particulièrement significative à partir de la 5ème semaine de
traitement, démontrant ainsi
l'efficacité du traitement par le NMN sur les gonflements des articulations
induit par la spondylarthrite
ankylosante.
La figure 3 montre l'évolution du score de queue permettant de déterminer
l'amélioration ou l'aggravation
de la forme axiale de la spondylarthrite ankylosante dans ce modèle de souris.
Comme on peut le voir,
l'administration de NMN permet de réduire le score de queue chez les souris
traitées par rapport au groupe
contrôle, c'est-à-dire que la colonne vertébrale des souris est moins déformée
et le bassin moins ankylosé.
La réduction est significative dès la deuxième semaine de traitement. Par
conséquent le NMN est efficace
pour traiter la forme axiale de la spondylarthrite ankylosante.
Les composés de formule (I) ou (la) ainsi que les compositions le comprenant
peuvent donc être utilisés avec
succès et sécurité pou r traiter et prévenir la spondylarthrite ankylosante.
La présente invention permet donc
de fournir une alternative thérapeutique aux traitements conventionnels de la
spondylarthrite ankylosante,
ou à tout le moins de proposer un complément thérapeutique aux traitements
conventionnels afin de réduire
leur fréquence d'utilisation et leur dosage. Du fait de l'innocuité des
composés selon l'invention ainsi que des
compositions le comprenant, la présente invention permet de traiter et/ou
prévenir la spondylarthrite
ankylosante sans induire les effets secondaires provoqués par les traitements
conventionnels.
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