USE OF NEW INJECTABLE BIODEGRADABLE MICROSPHERES, PROCESS FOR PREPARATION THEREOF AND INJECTABLE SUSPENSION COMPRISING THEM

UTILISATION DE NOUVELLES MICROSPHERES INJECTABLES BIODEGRADABLES, PROCEDE DE PREPARATION DE CES NOUVELLES MICROSPHERES ET SUSPENSION INJECTABLES LES RENFERMANT

French Abstract

PRECIS DE LA DIVULGATION:

L'invention concerne l'usage de nouvelles microsphères
injectables biodégradables renfermant un copolymère d'acide
lactique et glycolique et un stéroïde anti-oestrogène ou
anti-progestomimétique. L'invention concerne aussi un
procédé de préparation de ces nouvelles microsphères et
des suspensions injectables les renfermant.

Claims

Les réalisations de l'invention, au sujet desquelles un
droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué,
sont définies comme il suit:

1. Usage de nouvelles microsphères injectables
biodégradables, pour la préparation d'un médicament
présentant une activité anti-oestrogène ou anti-
progestomimétique, caractérisé en ce lesdites microsphères
injectables biodégradables sont constituées par:
- un copolymère d'acide lactique et glycolique,
- un s t é r o ï d e a n t i - o e s t r o g è n e o u a n t i-
progestomimétique.

2. Usage selon la revendication 1, caractérisé en ce que
le copolymère d'acide lactique et glycolique est un
copolymère d'acide D,L-lactique et d'acide glycolique.

3. Usage selon la revendication 1, caractérisé en ce que
le copolymère renferme de 25 à 75% d'acide D,L-lactique et
de 75 à 25% d'acide glycolique.

4. Usage selon la revendication 2, caractérisé en ce que
le copolymère renferme de 25 à 75% d'acide D,L-lactique et
de 75 à 25% d'acide glycolique.

5. Usage selon la revendication 3, caractérisé en ce que
le copolymère renferme environ 50% d'acide D,L-lactique et
environ 50% d'acide glycolique.

6. Usage selon la revendication 1, 2, 3 ou 4, caractérisé
en ce que le stéroïde anti-oestrogène ou anti-progestomimé-
tique est un 19-nor stéroïde ou 19-nor D-homo stéroïde
substitué en position llbéta et non-substitué ou substitué
en 2.



7. Usage selon la revendication 5, caractérisé en ce que
le stéroïde anti-oestrogène ou anti-progestomimétique est un
19-nor stéroïde ou 19-nor D-homo stéroïde substitué en
position llbéta et non-substitué ou substitué en 2.

8. Usage selon la revendication 7, caractérisé en ce que
le stéroïde anti-progestomimétique est un produit répondant
à la formule (IA):


Image
(IA)



dans laquelle R1 représente un radical organique renfermant
de 1 à 18 atomes de carbone ou un radical organique
renfermant de 1 à 18 atomes de carbone et un ou plusieurs
hétéroatomes, l'atome immédiatement adjacent au carbone en
11 étant un atome de carbone, R2 représente un radical
hydrocarboné renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, X
représente le reste d'un cycle pentagonal ou hexagonal non-
substitué ou substitué et saturé ou porteur d'une
insaturation, les cycles A et B ayant l'une des structures
suivantes:

a) - soit A et B représentent le groupement:


Image

dans lequel R' et R" identiques ou différents représentent
un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle ayant de 1 à 4



atomes de carbone;

b) - soit A et B représente le groupement:

Image

Rx représentant un atome d'hydrogène ou un groupement -ORe,
dans lequel Re représente un atome d'hydrogène, un radical
alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone non-substitué ou
substitué ou un radical acyle;

c) - soit A et B représentent le groupement:

Image


ainsi que les sels d'addition des produits de formule (IA)
avec les acides pharmaceutiquement acceptables.

9. Usage selon la revendication 8, caractérisé en ce que
dans le produit de formule (IA),
- R1 comporte un hétéroatome d'azote ou de soufre,
- R2 représente un radical méthyle ou éthyle,
- X représente le reste d'un cycle,


Image


dans lequel R2 conserve la même signification que
précédemment, R3 et R4 identiques ou différents,


représentent soit un atome d'hydrogène, soit un radical OH,
Oalc4, O-CO-alc5, alc4 et alc5 représentant un radical
alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou aralkyle
renfermant de 7 à 15 atomes de carbone, soit un radical
alkényle ou alkynyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone,
soit un radical -?-CH2OH, soit un radical -COCH2OCOalc6,
dans lequel alc6 représente un radical alkyle renfermant de
1 à 8 atomes de carbone non-substitué ou substitué ou un
radical aralkyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone,
soit un radical CO-CO2H, ou CO-CO2-alc7 dans lequel alc7
représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de
carbone, soit un radical -?=O, soit un radical Image, dans
lequel alc8 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8
atomes de carbone ou un radical aralkyle renfermant de 7 à
15 atomes de carbone, soit un radical -C?N, soit R3 et R4
forment ensemble un radical:
Image
dans lequel Z1 représente un atome d'hydrogène, un radical
alkyle ou un radical acyle renfermant de 1 à 8 atomes de
carbone et Z2 un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes
de carbone.

10. Usage selon la revendication 8, caractérisé en ce que
dans le produit de formule (IA), X représente le reste d'un
cycle:



Image


dans lequel R2 conserve la même signification que
précédemment R'3 représente un radical OH, et R'4 un radical
alkynyle ou alkényle renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone.

11. Usage selon la revendication 9, caractérisé en ce que
dans le produit de formule (IA), X représente le reste d'un
cycle:

Image


dans lequel R2 conserve la même signification que
précédemment R'3 représente un radical OH, et R'4 un radical
alkynyle ou alkényle renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone.

12. Usage selon la revendication 8, 9, 10 ou 11,
caractérisées en ce que le produit de formule (IA) est
choisi dans le groupe constitué par:
- la 17béta-hydroxy 11béta-[4-(diméthylamino) phényl]
17alpha-(1-propynyl) estra-4,9-dien-3-one;
- la 17béta-hydroxy 11béta-[4-[(méthyl) (1-méthyléthyl)
amino] phényl] 17 alpha-(1-propynyl) estra-4,9-dien-3-one;
- la (Z)-11béta-[4-(diméthylamino) phényl] 17béta-hydroxy
17alpha-(1-propényl) estra-4,9-dien-3-one.

13. Usage selon la revendication 7, caractérisé en ce que
le stéroïde anti-oestrogène est un prodouit répondant à la


formule (IB):
Image (IB)
dans laquelle les cycles A et B ont l'une des structures
suivantes:

a) soit A et B représente le groupement:
Image
dans lequel R2 et R'2 identiques ou différents représentent
un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4
atomes de carbone;

b) soit A et B représentent le groupement:
Image
R17 et R'17 sont tels que:
- soit R17 et R'17 forment ensemble une fonction cétone,
- soit R17 est un radical hydroxyle ou un radical acyloxy et


R'17 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle,
alcényle ou alcynyle ayant au plus 8 atomes de carbone, non-
substitué ou substitué,
X, Y et Z sont tels que:
- X représente un radical méthylène, un groupement arylène,
un radical CH2-O ou arylènoxy lié au stéroïde par un atome
de carbone,
- Y représente une simple liaison ou une chaîne aliphatique
linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, renfermant de 1
à 18 atomes de carbone, non-interrompue ou interrompue par
un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux arylène
ou oxygène, et terminée ou non par un radical arylène,
- Z représente une simple liaison ou un radical CH2-O lié au
radical Y par l'atome de carbone,
étant entendu que lorsque Y et Z sont une simple liaison, X
ne peut être un radical méthylène ou CH2-O,
RA et RA', identiques ou différents, représentent un atome
d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié
renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, non-substitué ou
substitué par un radical aryle, alkyl ou dialkylamino,
hydroxy ou carboxyl estérifié, ou RA et RA' forment avec
l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à 5 ou 6
chaînons, saturé ou non, renfermant ou non un ou plusieurs
autres hétéroatomes choisis parmi le groupe constitué par
les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre et non-substitué
ou substitué par un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de
carbone, étant entendu que l'un au moins des substituants RA
ou RA' n'est pas un atome d'hydrogène.

14. Usage selon la revendication 13, caractérisé en ce que
dans le produit de formule (IB),
- Z représente une simple liaison,
- R2 et R'2 identiques représentent un atome d'hydrogène ou



un radical méthyle,
- R17 représente un radical hydroxyle,
- R'17 représente un atome d'hydrogène, un radical éthynyle
ou un radical propynyle,
- X représente un radical méthylène et Y est une chaîne
linéaire saturée renfermant de 5 à 10 atomes de carbone, ou
X représente un radical phénylène et Y est une chaîne
linéaire saturée renfermant de 3 à 10 atomes de carbone.

15. Usage selon la revendication 13 ou 14, caractérisé en
ce que le produit de formule (IB) est le N-butyl 4-
(3,17béta-dihydroxy estra-1,3,5(10)-trien-11béta-yl) N-
méthyl benzèneoctanamide.

16. Microsphères, caractérisées en ce qu'elles sont
constituées par:
- un copolymère d'acide lactique et glycolique,
- un stéroïde anti-progestomimétique répondant à la formule
(IA):
Image (IA)

dans laquelle R1 représente un radical organique renfermant
de 1 à 18 atomes de carbone ou un radical organique
renfermant de 1 à 18 atomes de carbone et un ou plusieurs
hétéroatomes, l'atome immédiatement adjacent au carbone en
11 étant un atome de carbone, R2 représente un radical
hydrocarboné renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, X
représente le reste d'un cycle pentagonal ou hexagonal non-




substitué ou substitué et saturé ou porteur d'une insatura-
tion, les cycles A et B ayant l'une des structures
suivantes:

a) - soit A et B représentent le groupement:

Image

dans lequel R' et R" identiques ou différents représentent
un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle ayant de 1 à 4
atomes de carbone:

b) - soit A et B représente le groupement:

Image

Rx représentant un atome d'hydrogène ou un groupement -ORe,
dans lequel Re représente un atome d'hydrogène, un radical
alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone non-substitué ou
substitué ou un radical acyle;

c) - soit A et B représentent le groupement:

Image

ainsi que les sels d'addition des produits de formule (IA)
avec les acides pharmaceutiquement acceptables.

17. Microsphères selon la revendication 16, caractérisé en
ce que dans le produit de formule (IA):


- R1 comporte un hétéroatome d'azote ou de soufre,
- R2 représente un radical méthyle ou éthyle,
- X représente le reste d'un cycle,


Image


dans lequel R2 conserve la même signification que
précédemment, R3 et R4 identiques ou différents,
représentent soit un atome d'hydrogène, soit un radical OH,
Oalc4, O-CO-alc5, alc4 et alc5 représentant un radical
alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou aralkyle
renfermant de 7 à 15 atomes de carbone, soit un radical
alkényle ou alkynyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone,

soit un radical -?-CH2OH, soit un radical -COCH2OCOalc6,
dans lequel alc6 représente un radical alkyle renfermant de
1 à 8 atomes de carbone non-substitué ou substitué ou un
radical aralkyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone,
soit un radical CO-CO2H, ou CO-CO2-alc7 dans lequel alc7
représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de
carbone, soit un radical -?=O, soit un radical Image, dans
lequel alc8 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8
atomes de carbone ou un radical aralkyle renfermant de 7 à
15 atomes de carbone, soit un radical -C?N, soit R3 et R4
forment ensemble un radical:



Image



dans lequel Z1 représente un atome d'hydrogène, un radical
alkyle ou un radical acyle renfermant de 1 à 8 atomes de
carbone et Z2 un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes
de carbone.

18. Microsphères selon la revendication 16, caractérisé en
ce que dans le produit de formule (IA), X représente le
reste d'un cycle:

Image



dans lequel R2 conserve la même signification qu'à la
revendication 16, R'3 représente un radical OH, et R'4 un
radical alkynyle ou alkényle renfermant jusqu'à 4 atomes de
carbone.

19. Microsphères selon la revendication 17, caractérisé en
ce que dans le produit de formule (IA), X représente le
reste d'un cycle:


Image


dans lequel R2 conserve la même signification qu'à la
revendication 16, R'3 représente un radical OH, et R'4 un
radical alkynyle ou alkényle renfermant jusqu'à 4 atomes de
carbone.


20. Microsphères selon la revendication 16, 17, 18 ou 19,
caractérisées en ce que le produit de formule (IA) est
choisi dans le groupe constitué par:
- la 17béta-hydroxy 11béta-[4-(diméthylamino) phényl ]
17alpha-(1-propynyl) estra-4,9- dien-3-one;
- la 17béta-hydroxy 11béta-[4-[(méthyl) (1-méthyléthyl)
amino ] phényl] 17 alpha-(1-propynyl) estra-4,9-dien-3-one;
- la (Z) -11béta-[4-(diméthylamino) phényl] 17béta-hydroxy
17alpha-(1-propényl) estra-4,9-dien-3-one.

21. Microsphères, caractérisées en ce qu'elles sont
constituées par:
- un copolymère d'acide lactique et glycolique,
- un stéroïde anti-oestrogène répondant à la formule (IB):
Image (IB)
dans laquelle les cycles A et B ont l'une des structures
suivantes:

a) soit A et B représente le groupement:
Image
dans lequel R2 et R'2 identiques ou différents représentent



un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4
atomes de carbone;

b) soit A et B représentent le groupement:

Image

R17 et R'17 sont tels que:
- soit R17 et R'17 forment ensemble une fonction cétone,
- soit R17 est un radical hydroxyle ou un radical acyloxy et
R'17 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle,
alcényle ou alcynyle ayant au plus 8 atomes de carbone, non-
substitué ou substitué,
X, Y et Z sont tels que:
- X représente un radical méthylène, un groupement arylène,
un radical CH2-O ou arylènoxy lié au stéroïde par un atome
de carbone,
- Y représente une simple liaison ou une chaîne aliphatique
linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, renfermant de 1
à 18 atomes de carbone, non-interrompue ou interrompue par
un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux arylène
ou oxygène, et terminée ou non par un radical arylène,
- Z représente une simple liaison ou un radical CH2-O lié au
radical Y par l'atome de carbone,
étant entendu que lorsque Y et Z sont une simple liaison, X
ne peut être un radical méthylène ou CH2-O,
RA et RA', identiques ou différents, représentent un atome
d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié
renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, non-substitué ou
substitué par un radical aryle, alkyl ou dialkylamino,
hydroxy ou carboxyl estérifié, ou RA et RA' forment avec


l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à 5 ou 6
chaînons, saturé ou non, renfermant ou non un ou plusieurs
autres hétéroatomes choisis parmi le groupe constitué par
les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre et non-substitué
ou substitué par un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de
carbone, étant entendu que l'un au moins des substituants RA
ou RA' n'est pas un atome d'hydrogène.

22. Microsphères selon la revendication 21, caractérisé en
ce que dans le produit de formule (IB),
- Z représente une simple liaison,
- R2 et R'2 identiques représentent un atome d'hydrogène ou
un radical méthyle,
- R17 représente un radical hydroxyle,
- R'17 représente un atome d'hydrogène, un radical éthynyle
ou un radical propynyle,
- X représente un radical méthylène et Y est une chaîne
linéaire saturée renfermant de 5 à 10 atomes de carbone, ou
X représente un radical phénylène et Y est une chaîne
linéaire saturée renfermant de 3 à 10 atomes de carbone.

23. Microsphère selon la revendication 21 ou 22,
caractérisé en ce que le produit de formule (IB) est le N-
butyl 4-(3,17béta-dihydroxy estra-1,3,5(10)-trien-11béta-yl)
N-méthyl benzèneoctanamide.

24. Procédé de préparation des microsphères constituées
par:
- un copolymère d'acide lactique et glycolique,
- un stéroïde anti-oestrogène ou anti-progestomimétique
caractérisé en ce que l'on prépare simultanément:
- une phase organique renfermant un stéroïde anti-
oestrogène ou anti-progestomimétique, un copolymère d'acide
lactique et glycolique, un solvant non miscible avec la


phase aqueuse,
- une phase aqueuse renfermant un émulsionnant,
ajoute la phase organique dans la phase aqueuse sous forte
agitation pour obtenir une émulsion dont on évapore le
solvant sous pression réduite, filtre les microsphères ainsi
obtenues, les lave et sèche.

25. Procédé selon la revendication 24, caractérisé en ce
que:
- le copolymère d'acide lactique et glycolique est un
copolymère de type "PLGA Polylactique Glycolic Acid",
- le solvant non miscible est un solvant non miscible avec
la phase dispersante,
- l'émulsionnant peut être constitué par un polyoxyéthylène
sorbitant monooléate, de l'alginate de sodium, ou par un
alcool polyvinylique,
- l'évaporation du solvant sous pression réduite est
effectuée en effectuant un léger chauffage.

26. Procédé selon la revendication 25, caractérisé en ce
que le copolymère est un copolymère de type RESOMER?, et en
ce que le solvant non miscible avec la phase dispersante est
le chloroforme ou le dichlorométhane.

27. Procédé de préparation des microsphères constituées
par:
- un copolymère d'acide lactique et glycolique,
- un stéroïde anti-oestrogène ou anti-progestomimétique
caractérisée en ce que l'on prépare une phase organique
renfermant:
- un s t é r o ï d e a n t i - o e s t r o g è n e o u a n t i-
progestomimétique,
- un copolymère d'acide lactique et glycolique,
- un solvant organique,


puis nébulise directement ladite phase organique pour
obtenir les microsphères recherchées, les lave et sèche.

28. Procédé selon la revendication 27, caractérisé en ce
que:
- le solvant organique est un solvant organique choisi dans
le groupe constitué par l'acétone, l'éthanol, le
tétrahydrofuranne, le dichlorométhane et le chloroforme.

29. Suspensions injectables, caractérisés en ce qu'elles
renferment des microsphères telles que décrites à la
revendication 16, 17, 18, 19, 21 ou 22.

30. Suspensions injectables, caractérisés en ce qu'elles
renferment des microsphères telles que décrites à la
revendication 20.

31. Suspensions injectables, caractérisés en ce qu'elles
renferment des microsphères telles que décrites à la
revendication 23.

32. Suspensions injectables, caractérisé en ce qu'elles
renferment de 20 à 100 mg/ml de microsphères telles que
décrites à la revendication 16, 17, 18, 19, 21 ou 22.

33. Suspensions injectables, caractérisé en ce qu'elles
renferment de 20 à 100 mg/ml de microsphères telles que
décrites à la revendication 20.

34. Suspensions injectables, caractérisé en ce qu'elles
renferment de 20 à 100 mg/ml de microsphères telles que
décrites à la revendication 23.

Description

~,~2~

Utilisation de nouvelles micros~hères in~ectables
biodeqradables ~rocédé de ~ré~aration de ces nouvelles
microsheres et sus~ensions in~ectables les renfermant.




La présente invention concerne l'utilisation de nouvelles
microsphères injectables biodégradables pour l'obtention d'un
médicament présentant une activité anti-oestrogène ou anti-
progestomimétique, le procédé de préparation de ces nouvelles
10 microsphères et les suspensions injectables les renfermant.
On sait que la libération d'un principe actif sur une
période de temps de l'ordre de 1 à 2 mois pose un certain
nombre de problèmes qui ne sont pas toujours aises à résoudre.
Cette libération doit en effet être parfaitement regulière et
15 bien contrôlée dans le temps pour éviter tout surdosage du
principe actif ; de plus, la forme galénique qui procure cet
étalement de l'activité du principe actif dans le temps doit
être parfaitement bien tolérée et biodégradable, pour ne pas
laisser de résidus pouvant provoquer des réactions
20 indesirables.
La demanderesse a ainsi éte amenee à rechercher une forme
galénique injectable ne présentant pas les inconvenients
precités et a trouvé que des microsphères parfaitement sphéri-
ques renfermant un copolymère d'acide lactique et glycolique
25 repondaient parfaitement bien au problème pose. Lorsque l'on
cherche à administrer un steroide anti-oestrogène ou anti-
progestomimétique dont les effets immédiats peuvent être
différents des effets recherches dans un traitement de longue
- .
durée, les microsphères présentent en outre l'interêt de ne
30 pouvoir detourner le principe actif de l'utilisation pour
laquelle il a eté prescrit à l'origine.
Des photographies des microsphères utilisées dans la
presente invention figurent en annexe.
L'invention a ainsi pour objet l'utilisation de nouvelles
35 microsphères injectables biodégradables pour l'obtention d'un
médicament presentant une activite anti-oestrogène ou anti-
progestomimetique, caractérisee en ce que lesdites micro-
sphères injectables biodégradables sont constituées par :




- un copolymère d'acide lactique et glycolique,
- un stéroïde anti-oestrogène ou anti-progestomimétique.
Parmi les copolymeres d'acide lactique et glycolique on
retient notamment ceux caractérisés en ce que le copolymère
5 d'acide lactique et glycolique est un copolymère d'acide D,L-
lactique et d'acide glycolique et plus particulierement ceux
renfermant 25 a 75 % d'acide D,L-lactique et de 75 à 25 %
d'acide glycolique.
Parmi ces derniers on retient plus particulièrement les
10 copolymères commercialises sous la marque RESOMER ~ RG ~56 par
la Societe Boehringer Ingelheim.
Parmi les copolymeres d'acide D,L-lactique et d'acide
glycolique on retient de preference les copolymères renfermant
environ 50 % d'acide D,L-lactique et environ 50 % d'acide
15 glycolique.
Parmi ces derniers on retient tout particulièrement les
copolymères commercialisés sous la marque RESOMER ~RG 503, RG
504, RG 505, RG 506 ou RG 508 par la Société Boehringer
Ingelheim. Ces copolymères offrent une gamme de masse molécu-
20 laire en poids (mw) s'échelonnant de 40.000 à 93.000.
Ces derniers polymères qui sont totalement biodégradables
et parfaitement bien toleres permettent d'obtenir une libera-
tion du principe actif qui peut s'echelonner sur une periode
de temps de 1 à 3 mois.
Selon l'invention, le steroide anti-oestrogène ou anti-
progestomimétique est un 19-nor stéroïde ou 19-nor D-homo-
stéroïde substitue en position 11 béta et eventuellement en 2.
Parmi les microsphères de l'invention, on retient plus
particulièrement celles dans lesquelles le steroïde anti-
30 progestomimetique est un produit répondant à la formule (IA) :
R~
' 1~
~ (IA)
35 l ~ l ' J
,,

dans laquelle R1 représente un radical organique renfermant de

2 ~




1 à 18 atomes de carbone et eventuellement un ou plusieurs
hétéroatomes, l'atome immédiatement adjacent au carbone en 11
etant un atome de carbone, R2 représente un radical hydro-
carbone renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, X représente le
5 reste d'un cycle pentagonal ou hexagonal eventuellement
substitue et éventuellement porteur d'une insaturation, les
cycles A et B ayant l'une des structures suivantes :
a) - Soit A et B représentent le groupement :
R'

R f L A ¦ ~ I
0~
dans lequel R' et R'' identiques ou différents représentent un
atome d'hydrogène, ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes
15 de carbone ;
b) - Soit A et B représentent le groupement :


20Rx ~

Rx représentant un atome d'hydrogène ou un groupement -ORe,
dans lequel Re represente un atome d'hydrogène, un radical
alkyle ayant de 1 ~ 6 atomes de carbone eventuellement
25 substitue ou un radical acyle ;
c) - Soit A et B representent le groupement :
.'. ' ~
A 3
300~ ~ ' ~

ainsi que les sels d'addition des produits de formule (IA)
avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
Les sels d'addition avec les acides des produits de
35 formule (IA) peuvent être par exemple les sels formés avec les
acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique,
phosphorique, acetique, formique, propionique, benzoïque,
maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique,

2 ~ 2 ~




oxalique, glyoxylique, aspartique, alcane sulfoniques tels que
les acides methane ou éthane sulfoniques, arylsulfoniques,
tels que les acides benzène ou pa:ratoluène sulfoniques et
arylcarboxyliques.
Parmi les produits de formule (IA) on retient notamment
- ceux dans lesquels :
- R1 comporte un hétéroatome de preference l'azote ou le
soufre,
- R2 represente un radical methyle ou éthyle,
- X represente le reste d'un cycle,
R2 R3
. "_ ~

~ ~ ~ R4
dans lequel R2 conserve la même signification que précédem-
ment, R3 et R4 identiques ou differents, representent soit un
atome d'hydrogene, soit un radical OH, Oalc4, O-CO-alc5, alc4
et alc5 représentant un radical alkyle renfermant de 1 à 8
20 atomes de carbone ou aralkyle renfermant de 7 à 15 atomes de
carbone, soit un radical alkényle ou alkynyle renfermant de 2

à 8 atomes de carbone, soit un radical -C-CH2OH, soit un
radical -COCH2OCOalc6, dans lequel alc6 represente un radical
25 alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone eventuellement
:- substitué ou un radical aralkyle renfermant de 7 à lS atomes
de carbone, soit un radical CO-CO2H, ou CO-CO2-alc7 dans
lequel alc7 represente un radical alkyle renfermant de 1 à 8
atomes de carbone,
Hl NHalc8
soit un radical -C=O, soit un radical -C=O, dans lequel alc8
represente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de
carbone ou un radical aralkyle renfermant de 7 à 15 atomes de
carbone, soit un radical -C- N, soit R3 et R4 forment ensemble
35 un radical :
ICH3




HC-O-Z
f-Z2




dans lequel Zl représente un atome d'hydrogène, un radical
alkyle ou un radical acyle renfer~ant de 1 a 8 atomes de
carbone et Z2 un radical alkyle renfermant de 1 a 8 atomes de
carbone et de préférence ceux dans lesquels X représente le
5 reste d'un cycle : R2 R~3

~ R 4

dans lequel R2 conserve la même signification que precedemment
R'3 représente un radical OH, et R'4 un radical alkynyle ou
alkényle renfermant jusqu'a 4 atomes de carbone.
Parmi ces derniers on retient tout particulièrement les
15 produits dont les noms suivent :
- la 17béta-hydroxy llbéta-t4(diméthylamino) phenyl] 17alpha-
(l-propynyl) estra-4,9-dien-3-one ;
- la 17béta-hydroxy llbéta-t4-t(méthyl) (1-methylethyl) amino]
phenyl] 17alpha-(1-propynyl) estra-4,9-dien-3-one ;
20 - la (Z)-llbeta-~4-(diméthylamino) phenyl] 17béta-hydroxy
17alpha-(1-propènyl) estra-4,9-dien-3-one.
Parmi les microsphères de l'invention on retient égale-
ment celles dans lesguelles le stéroïde anti-oestrogène est un
produit répondant ~ la formule (IB) :

' /0
RA-N-C
RA
X ~ R17 ~IB~
~ ~R 17
¦ A ¦ B ¦

dans laquelle les cycles A et B ont l'une des structures
suivantes :
a) soit A et B representent le groupement :




:

2,~2~ 3




R2
R'~ ~

dans lequel R2 et R'2 identiques ou différents représentent un
atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 a 4 atomes
de carbone ;
b) soit A et B représentent le groupement :

.. ' ~J
~0
15 R17 et Rl17 sont tels que :
- soit R17 et R'17 forment ensemble une fonction cetone,
- soit R17 est un radical hydroxyle ou un radical acyloxy et
R'17 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle,
alcényle ou alcynyle ayant au plus 8 atomes de carbone, éven-
20 tuellement substitué,X, Y et Z sont tels que :
- X représente un radical methylène, un groupement arylène, un
radical CH2-0 ou arylènoxy lié au stéroïde par un atome de
carbone,
25 - Y represente une simple liaison ou une chaine aliphatique
lineaire ou ramifiée, saturee ou insaturee, renfermant de 1 à
18 atomes de carbone, éventuellement interrompue par un ou
plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux arylène ou
oxygène et éventuellement terminée par un radical arylène,
30 - Z représente une simple liaison ou un radical CH2-0 lié au
radical Y par l'atome de carbone,
etant entendu que lorsque Y et Z sont une simple liaison, X ne
peut être un radical méthylène ou CH2-0,
RA et RA', identiques ou différents, représentent un atome
35 d'hydrogène, un radical alkyle lineaire ou ramifié renfermant
de 1 à 8 atomes de carbone, éventuellement substitue par un
radical aryle, alkyl ou dialkylamino, hydroxy ou carboxyl
estérifié, ou RA et RA' forment avec l'atome d'azote auquel





ils sont liés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, sature ou non,
renfermant éventuellement un ou plusieurs autres hétéroatomes
choisis parmi le groupe constitue par les atomes d'oxygene,
d'azote et de soufre et éventuellement substitué par un
5 radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, etant entendu
~ue 1'un au moins des substituants RA ou RA' n'est pas un
atome d'hydrogène.
Parmi ces derniers, on retient de préférence ceux dans
lesquels :
10 - Z represente une simple liaison,
- R2 et R'2 identiques représentent un atome d'hydrogène ou un
radical méthyle,
- R17 représente un radical hydroxyle,
- R'17 represente un atome d'hydrogène, un radical ethynyle ou
15 un radical propynyle,
- X représente un radical methylène et Y est une chaîne
linéaire saturée renfermant de 5 à 10 atomes de carbone,
ou X représente un radical phénylène et Y est une chaîne
linéaire saturee renfermant de 3 à 10 atomes de carbone et de
20 préférence le N-butyl 4-(3,17béta-dihydroxy estra-1,3,5(10)-
trièn-llbéta-yl) N-méthyl benzèneoctanamide.
Les produits de formule (IA) peuvent ainsi par exemple
être constitués par les produits décrits dans les demandes de
brevets français déposés par la demanderesse le 9 Janvier 1981
25 sous le numéro 81-00272, le 29 Juin 1984 sous le numéro 84-
10304 ou le 30 Décembre 1987 sous le numero 87-18376.
- Les produits de formule (IA) peuvent également être
constitués par les produits decrits dans la demande de brevet
français déposée par la demanderesse le 11 Juin 1982 sous le
30 numéro 82-10205.
Les produits de formule (IB) peuvent par exemple être
constitués par les produits decrits dans la demande de brevet
français déposee par la demanderesse le 24 Février 1989 sous
le numero 89-02384.
L'invention a également pour objet un procédé de
préparation des microspheres telles que definies ci-dessus,
` procédé caracterise en ce que l'on prépare simultanement :
- une phase organique renfermant un steroïde anti-oestrogène

2 ~ ? ~



ou anti-progestomimétique, un copolymère d'acide lactique et
glycolique, un solvant non miscible avec la phase aqueuse,
- une phase aqueuse renfermant un emulsionnant,
ajoute la phase organique dans la phase aqueuse sous forte
5 agitation pour obtenir une émulsion dont on évapore le solvant
sous pression réduite, filtre les microsphères ainsi obtenues,
les lave et sèche.
Dans des conditions preferentielles de mise en oeuvre de
l'invention le procédé ci-dessus decrit est caracterise en ce
10 que :
- le copolymère d'acide lactique et glycolique est un
copolymère de tvpe "PLGA Polylactique Glycolic Acid" tel que
les copolymères RESOMER ~,
- le solvant non miscible est un solvant non miscible avec la
15 phase dispersante tel que le chloroforme ou le dichloro-
méthane,
- l'émulsionnant peut être constitue par un polyoxyéthylène
sorbitan monooléate, de l'alginate de sodium, ou par un alcool
polyvinylique,
20 - l'evaporation du solvant sous pression réduite est
avantageusement réalisee en effectuant un léger chauffage.
Lors de la mise en oeuvre du procede ci-dessus décrit, on
utilise de preférence les copolymères commercialisés sous la
marque RESOMER @~ RG 503, RG 504, RG 505, RG 506 ou RG 508 afin
25 d'obtenir des microsphères qui libèrent le principe actif dans
- un delai d'un mois environ.
Parmi les solvants non miscibles precites, on utilise de
préférence le dichloromethane.
L'emulsionnant peut avantageusement être un alcool poly-
30 vinylique tel que le produit commercialise sous la marque
Mowiol ~ par la Société Hoechst. Ce dernier peut être utilisé
à une concentration voisine de 0,3 p/v. La réaction est
avantageusement effectuée à une température comprise entre 5
et 15 C.
Pour effectuer l'evaporation du solvant, on opère avanta-
geusement sous pression réduite en augmentant progressivement
la température du milieu reactionnel. A l'issue de l'étape
d'évaporation, on filtre les microsphères sur verre fritté,

2 ~




lave et met à secher a l'étuve pendant 24 heures environ. On
peut stériliser les microsphères par radiostérilisation.
L'invention a egalement pour objet une variante du
procédé de preparation des microsphères telles que décrites
5 ci-dessus caractérisee en ce que l'on prepare une phase
organique renfermant :
- un steroïde anti-oestrogène ou anti-progestomimetique,
- un copolymère d'acide lactique et glycolique,
- un solvant organique,
10 puis nebulise directement ladite phase organique pour obtenir
les microsphères recherchees, les lave et sèche.
Dans des conditions preférentielles de mise en oeuvre de
cette variante, le solvant organique est un solvant organique
tel que l'acétone, l'ethanol, le tétrahydrofuranne, le dichlo-
15 rométhane ou le chloroforme.
L'invention a également pour objet les microsphèrestelles qu'obtenues lors de la mise en oeuvre du procedé ci-
dessus décrit et de sa variante.
Les microsphères objet de la presente invention peuvent
20 être utilisées dans le traitement à longue durée d'affections
nécessitant une libération très progressive et continue du
principe actif.
Les microsphères renfermant un steroïde antiprogesto-
mimetique peuvent ainsi par exemple être ut~lisées dans le
25 traitement des dérèglements hormonaux, dans le traitement de
l'endométriose ou dans le traitement de tumeurs hormono
dependantes.
De la même manière, les microsphères renfermant un
stéroïde anti-oestrogène peuvent être utilisees pour lutter
30 contre les troubles dus à une hypersécrétion de glucocorti-
coïdes et notamment contre le vieillissement en géneral et
plus particulièrement contre l'hypertension, l'athérosclerose,
l'ostéoporose, le diabète, l'obésité ainsi que la dépression
de l'immunité et l'insomnie.
Ces produits peuvent également présenter un intérêt dans
le traitement de certaines tumeurs hormono-dépendantes.
Les microsphères objet de l'invention peuvent être
administrees par voie sous cutanée ou intramusculaire.

~J~$e~

L'invention a enfin pour objet les suspensions injec-
tables renfermant les microsphères objet de l'invention. Ces
suspensions peuvent être aqueuses et peuvent avantageusement
renfermer de 20 à 100 mg/ml de microsphères telles que
5 décrites ci-dessus ; elles peuvent être preparees selon les
méthodes usuelles.
Comme indigué dans la demande de brevet français déposée
par la demanderesse le 24 Février 1989 sous le numéro 89-
02384, les produits de formule (IB) peuvent être préparés par
10 un procéde caractérisé en ce que l'on soumet un compose de
- formule (II) :
\

X ~ Rl7
~ "`R' (II)

0~
dans laquelle X, Y, R17 et R'17 ont la signification dejà
indiquée, etant entendu que R17 ne peut représenter un radical
hydroxyle,
- soit à l'action d'un agent d'oxydation pour obtenir le
25 produit de formule (III) :
C
:
X ~ ~ R17
: I R 17 (III)
~ ~
0~
que l'on soumet à l'action d'un agent permettant d'activer la
fonction carboxylique, puis a l'action d'un composé de formule
35 (IV) :
,,RA
H-N'' (IV)
RA'

rl L~
ll
dans laquelle RA et RA' ont la signification dejà indiquée
pour obtenir le produit de formule (Ia) correspondant au
composé de formule (I) dans laque:Lle Z est une simple liaison
et les cycles A et ~ représentent le groupement :




R2
R'2 ¦ A l B
0~/
lO dans lequel R2 et R'2 sont un atome d'hydrogene,
RA.
- soit à une réaction d'introduction du radical / N-C0-
RA
pour obtenir le produit de formule (I'a) correspondant au
15 compose de formule (I) dans laquelle Z est un radical méthyl-
ènoxy et les cycles A et B ont la même signification que dans
les produits de formule (Ia),
produits (Ia) et (I'a) que, si désiré,
- soit l'on soumet a un agent de reduction lorsque Rl7 et R'17
20 forment ensemble une fonction cetone,
- soit l'on soumet à un agent d'acylation lorsque Rl7
représente une fonction hydroxy,
- soit l'on soumet ~ un agent de saponification lorsque R17
représente une fonction acyloxy,
: 25 - soit l'on soumet à une alkylation en position 2, lorsque
l'un au moins des radicaux R2 et R'2, représente un atome
d'hydrog~ne,
~ - soit l'on soumet à un agent d'aromatisation du cycle A, puis
à un agent de saponification menagee pour obtenir les produits
30 de formule (Ib) correspondant aux produits de formule (Ia) et
les produits de formule (I'b) correspondant aux produits de
formule (I'a) et dans lesquelles les cycles A et B
représentent le groupement :


~0

~2~
12
produits de formules (Ib) et (I'b) que si desiré,
- soit, lorsque R17 et R'17 forment ensemble une fonction
cétone, l'on soumet à un agent de reduction ou l'on soumet à
un complexe métallique de formule (V) :
M-R'17 (V)

dans laquelle M represente un atome metallique et R'17 a la
même signification qu'à la revendication 1, étant entendu
qu'il ne s'agit pas d'un atome d'hydrogène,
10 soit, lorsque R17 est un radical hydroxyle, l'on soumet à un
a~ent d'acylation selective en position 17,
soit, lorsque RA ou RA' est un atome d'hydrogène, 1'on soumet
à un agent d'alkylation.
Il va être donné maintenant à titre non limitatif des
15 exemples de mise en oeuvre de l'invention.
ExemPle 1 : micros~hères de 17béta-hvdroxY llbéta-[4-
~diméthvlamino) ~hénvll 17al~ha-(1-~ro~vnvl~ estra-4,9-dien-3-
one (ci-arès ~roduit ~)
Dans un réacteur thermostate à 10C contenant 250 ml
20 d'une solution aqueuse à 0,3 % p/p de polyvinyl alcool
hydrolyse (Mowiol 8/88) maintenue à 10C, on introduit une
solution organique de viscosite connue constituée par 1 g de
copolymère d'acide D,L-lactique et d'acide glycolique
(RESOMER R S03) dans 17 g de dichloromethane et 0,5 g de
25 produit A.
On emulsionne 15 minutes sous forte agitation (250 t/m).
on maintient l'agitation (250 t/m) et elève la température à
17-C pendant 1 heure.
En maintenant l'agitation, on élève la température à 22C
30 sous pression réduite à 550 mm de Hg pendant 15 minutes. On
abaisse la pression à 500 mm de Hg pendant 45 minutes en
maintenant les autres paramètres. On abaisse la pression à
400 mm de Hg pendant 2 heures 30 minutes en maintenant l'agi-
tation dans l'enceinte thermostatee à 22-C.
A l'issue de ces cycles, on ramène pression et tempé-
rature à l'ambiance.
On filtre les microsphères ainsi obtenues sous pression
reduite (filtre porosité 3) lave, sèche en étuve sous pression

~J~2
13
reduite.
Exemple 2 : microsPhères de 17bet~-hYdroxY llbéta-r4-
(diméthvlamino) DhénYl~ 17alPha-~l-DroPVnYl) e~tra-~.9-die~-3-
one ~ci-a~rès produit A)
En operant comme à l'exemple 1, mais au depart d'une
solution organique constituée par l g de copolymère d'acide
D,L-lactique et d'acide glycolique (RESOMER R 505) dans 23 g
de dichloromethane et 0,5 g de produit A, on a obtenu des
microsphères renfermant le produit A.
10 ExemDle 3 : microsPhère~ de 17béta-hYdroXY llbeta-r4-~(méthYl)
~l-méthYl éthYl) amino] PhénYl~ 17alPha-~1-DroPynYl) e~tra-
4.s-dien-3-one ~ci-aDre~ produit B)
En opérant comme à l'exemple 1, mais au depart d'une
solution organique constituée par 1 g de copolymère d'acide
15 D,L-lactique et d'acide glycolique (RESOMER R 504) dans 17,5 g
de dichlorométhane et 0,5 g de produit B, on a obtenu des
microsphères rénfermant le produit B.
Exemple 4 : mi¢rosPhères de ~Z~llbéta-r4-~diméthvlamino)
Dhénvll 17béta-hYdroxY 17alPha-(l-Dro~énvl) e~tra-4,9-dien-3-
20 one ~ci-aPrès Produit C)
En opérant comme à l'exemple 1, mais au départ d'une
solution organique constituée par l g de copolymère d'acide
D,L-lactique et d'acide glycolique (RESOMER R 506) dans 28 g
de dichloromethane et 0,75 g de produit C, on a obtenu des
25 microsphères renfermant le produit C.
BxemPle 5 : micro~Phère~ de 17béta-hYdroxY llbéta-r4-
~dimethvlamino) PhénYl] 17alDha-~l-DropvnYl) estra-4,9-dien-3-
one ~ci-aDrès Droduit A)
On introduit dans un reacteur 5 g de copolymère d'acide
30 D,L-lactigue et d'acide glycolique (RESOMER R 503), 55 g de
chlorure de méthylène, 1,5 g de produit A. On agite vigoureu-
sement la solution organique ainsi obtenue et nébulise. On
filtre les microsphères ainsi obtenues, lave et sèche à
l'étuve.
35 ExemPle 6 :
on a préparé un soluté injectable aqueux renfermant :
- microsphères obtenues à l'exemple l .................. 200 mg
- excipient aqueux stérile q.s.p. ................ ~..... ..2 ml

2~2
14
Exem~le 7 :
On a preparé un solute injectable huileux renfermant :
- microspheres obtenues à l'exemple 3 .................. lS0 mg
- excipient huileux stérile q.s.p. ..................... 2 ml




Etude Pharmacocinétique
Matériel et méthode :
on a utilisé 25 rats femelles repartis en 5 groupes de 5
animaux. Un groupe a servi de temoin.
Les rats des 4 autres groupes ont reçu une administration
unique de 33 mg de produit A inclu dans des microsphères.
Au jour l, chacun de ces 4 groupes a reçu un traitement
différent.
- Groupe A : microsphères obtenues à l'exemple 1 admi-
15 nistrees par voie sous cutanée.
- Groupe B : microsphères obtenues à l'exemple 1 admi-
nistrées par voie intramusculaire.
- Groupe C : microsphères obtenues à l'exemple 2 admi-
nistrees par voie sous-cutanee.
- Groupe D : microsphères obtenues à l'exemple 2 admi-
nistrées par voie intramusculaire.
Des prelèvements sanguins ont ete effectues dans le sinus
rétro orbiculaire aux jours suivants :
. jour 1, avant administration,
. jours 4 - 8 - 12 - 19 - 26.
Le produit A a eté dosé dans le plasma par spectrophoto-
métrie U.V après extraction et separation par HPLC.
Ré~ultats :
Le produit A n'a pas eté detecté au jour 1 avant
30 traitement ni dans les prelèvements du groupe témoin.
Les moyennes et écarts types de la moyenne des concen-
trations plasmatiques de produit A des groupes traités du jour
4 au jour 26 figurent dans le tableau ci-après :



~2~

I
¦ JOURS DE PRELEVEMENT

¦TRAITEMENT ¦ J-l ¦ J-4 ¦ J-8 ¦ J-12 ¦ J-l9 ¦ J-26 ¦
5 1 l l l l l l l
¦Groupe A ¦ 0.003 10.055¦ 0.078¦ 0.101 ¦ 0.046 ¦ 0.043 ¦
l + l + l + l + l + l + l
¦CONC(mg.1-1)¦ 0.003 ¦0.015¦ 0.018¦ 0.021 ¦ 0.007 ¦ 0.012 ¦
10 ¦Groupe B ¦ 0.000 ¦0.124¦ 0.132¦ 0.127 ¦ 0.034 ¦ 0.023 ¦
l + l + l + l + l + l + l
ICONC(mg.l-l)l 0.000 l0.008l 0.018l 0.019 1 0.008 1 0.002 1

¦Groupe C ¦ 0.000 ¦0.053¦ 0.025¦ 0.020 ¦ 0.154 ¦ 0.063 ¦
15 1 1 + I + l + l + l + l +
¦CONC(mg.l-l)¦ 0.000 ¦0.005¦ 0.003¦ 0.004 ¦ 0.013 ¦ 0.016 ¦

¦Groupe D ¦ 0.000 ¦0.044¦ 0.033¦ 0.014 ¦ 0.073 ¦ 0.080 ¦
l + l + l + l + l + l + l
20 ¦CONC(mg.1-1)¦ 0.000 10.0041 o.oog¦ 0.004 ¦ 0.011 ¦ 0.008 ¦

Con¢lusion :
Les differents traitements permettent d'obtenir une
25 libération lente et permanente du produit A qui se traduit par
une activite pharmacologique et des concentrations
plasmatiques mesurables pendant au moins 26 jours.




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. - ~ , . ........ ~ , . . .
- . -~
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