Note : Les revendications sont présentées dans la langue officielle dans laquelle elles ont été soumises.
Les réalisations de l'invention, au sujet desquelles un
droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué,
sont définies comme il suit:
1. Usage de nouvelles microsphères injectables
biodégradables, pour la préparation d'un médicament
présentant une activité anti-oestrogène ou anti-
progestomimétique, caractérisé en ce lesdites microsphères
injectables biodégradables sont constituées par:
- un copolymère d'acide lactique et glycolique,
- un s t é r o ï d e a n t i - o e s t r o g è n e o u a n t i-
progestomimétique.
2. Usage selon la revendication 1, caractérisé en ce que
le copolymère d'acide lactique et glycolique est un
copolymère d'acide D,L-lactique et d'acide glycolique.
3. Usage selon la revendication 1, caractérisé en ce que
le copolymère renferme de 25 à 75% d'acide D,L-lactique et
de 75 à 25% d'acide glycolique.
4. Usage selon la revendication 2, caractérisé en ce que
le copolymère renferme de 25 à 75% d'acide D,L-lactique et
de 75 à 25% d'acide glycolique.
5. Usage selon la revendication 3, caractérisé en ce que
le copolymère renferme environ 50% d'acide D,L-lactique et
environ 50% d'acide glycolique.
6. Usage selon la revendication 1, 2, 3 ou 4, caractérisé
en ce que le stéroïde anti-oestrogène ou anti-progestomimé-
tique est un 19-nor stéroïde ou 19-nor D-homo stéroïde
substitué en position llbéta et non-substitué ou substitué
en 2.
7. Usage selon la revendication 5, caractérisé en ce que
le stéroïde anti-oestrogène ou anti-progestomimétique est un
19-nor stéroïde ou 19-nor D-homo stéroïde substitué en
position llbéta et non-substitué ou substitué en 2.
8. Usage selon la revendication 7, caractérisé en ce que
le stéroïde anti-progestomimétique est un produit répondant
à la formule (IA):
Image
(IA)
dans laquelle R1 représente un radical organique renfermant
de 1 à 18 atomes de carbone ou un radical organique
renfermant de 1 à 18 atomes de carbone et un ou plusieurs
hétéroatomes, l'atome immédiatement adjacent au carbone en
11 étant un atome de carbone, R2 représente un radical
hydrocarboné renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, X
représente le reste d'un cycle pentagonal ou hexagonal non-
substitué ou substitué et saturé ou porteur d'une
insaturation, les cycles A et B ayant l'une des structures
suivantes:
a) - soit A et B représentent le groupement:
Image
dans lequel R' et R" identiques ou différents représentent
un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle ayant de 1 à 4
atomes de carbone;
b) - soit A et B représente le groupement:
Image
Rx représentant un atome d'hydrogène ou un groupement -ORe,
dans lequel Re représente un atome d'hydrogène, un radical
alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone non-substitué ou
substitué ou un radical acyle;
c) - soit A et B représentent le groupement:
Image
ainsi que les sels d'addition des produits de formule (IA)
avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
9. Usage selon la revendication 8, caractérisé en ce que
dans le produit de formule (IA),
- R1 comporte un hétéroatome d'azote ou de soufre,
- R2 représente un radical méthyle ou éthyle,
- X représente le reste d'un cycle,
Image
dans lequel R2 conserve la même signification que
précédemment, R3 et R4 identiques ou différents,
représentent soit un atome d'hydrogène, soit un radical OH,
Oalc4, O-CO-alc5, alc4 et alc5 représentant un radical
alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou aralkyle
renfermant de 7 à 15 atomes de carbone, soit un radical
alkényle ou alkynyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone,
soit un radical -?-CH2OH, soit un radical -COCH2OCOalc6,
dans lequel alc6 représente un radical alkyle renfermant de
1 à 8 atomes de carbone non-substitué ou substitué ou un
radical aralkyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone,
soit un radical CO-CO2H, ou CO-CO2-alc7 dans lequel alc7
représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de
carbone, soit un radical -?=O, soit un radical Image, dans
lequel alc8 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8
atomes de carbone ou un radical aralkyle renfermant de 7 à
15 atomes de carbone, soit un radical -C?N, soit R3 et R4
forment ensemble un radical:
Image
dans lequel Z1 représente un atome d'hydrogène, un radical
alkyle ou un radical acyle renfermant de 1 à 8 atomes de
carbone et Z2 un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes
de carbone.
10. Usage selon la revendication 8, caractérisé en ce que
dans le produit de formule (IA), X représente le reste d'un
cycle:
Image
dans lequel R2 conserve la même signification que
précédemment R'3 représente un radical OH, et R'4 un radical
alkynyle ou alkényle renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone.
11. Usage selon la revendication 9, caractérisé en ce que
dans le produit de formule (IA), X représente le reste d'un
cycle:
Image
dans lequel R2 conserve la même signification que
précédemment R'3 représente un radical OH, et R'4 un radical
alkynyle ou alkényle renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone.
12. Usage selon la revendication 8, 9, 10 ou 11,
caractérisées en ce que le produit de formule (IA) est
choisi dans le groupe constitué par:
- la 17béta-hydroxy 11béta-[4-(diméthylamino) phényl]
17alpha-(1-propynyl) estra-4,9-dien-3-one;
- la 17béta-hydroxy 11béta-[4-[(méthyl) (1-méthyléthyl)
amino] phényl] 17 alpha-(1-propynyl) estra-4,9-dien-3-one;
- la (Z)-11béta-[4-(diméthylamino) phényl] 17béta-hydroxy
17alpha-(1-propényl) estra-4,9-dien-3-one.
13. Usage selon la revendication 7, caractérisé en ce que
le stéroïde anti-oestrogène est un prodouit répondant à la
formule (IB):
Image (IB)
dans laquelle les cycles A et B ont l'une des structures
suivantes:
a) soit A et B représente le groupement:
Image
dans lequel R2 et R'2 identiques ou différents représentent
un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4
atomes de carbone;
b) soit A et B représentent le groupement:
Image
R17 et R'17 sont tels que:
- soit R17 et R'17 forment ensemble une fonction cétone,
- soit R17 est un radical hydroxyle ou un radical acyloxy et
R'17 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle,
alcényle ou alcynyle ayant au plus 8 atomes de carbone, non-
substitué ou substitué,
X, Y et Z sont tels que:
- X représente un radical méthylène, un groupement arylène,
un radical CH2-O ou arylènoxy lié au stéroïde par un atome
de carbone,
- Y représente une simple liaison ou une chaîne aliphatique
linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, renfermant de 1
à 18 atomes de carbone, non-interrompue ou interrompue par
un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux arylène
ou oxygène, et terminée ou non par un radical arylène,
- Z représente une simple liaison ou un radical CH2-O lié au
radical Y par l'atome de carbone,
étant entendu que lorsque Y et Z sont une simple liaison, X
ne peut être un radical méthylène ou CH2-O,
RA et RA', identiques ou différents, représentent un atome
d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié
renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, non-substitué ou
substitué par un radical aryle, alkyl ou dialkylamino,
hydroxy ou carboxyl estérifié, ou RA et RA' forment avec
l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à 5 ou 6
chaînons, saturé ou non, renfermant ou non un ou plusieurs
autres hétéroatomes choisis parmi le groupe constitué par
les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre et non-substitué
ou substitué par un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de
carbone, étant entendu que l'un au moins des substituants RA
ou RA' n'est pas un atome d'hydrogène.
14. Usage selon la revendication 13, caractérisé en ce que
dans le produit de formule (IB),
- Z représente une simple liaison,
- R2 et R'2 identiques représentent un atome d'hydrogène ou
un radical méthyle,
- R17 représente un radical hydroxyle,
- R'17 représente un atome d'hydrogène, un radical éthynyle
ou un radical propynyle,
- X représente un radical méthylène et Y est une chaîne
linéaire saturée renfermant de 5 à 10 atomes de carbone, ou
X représente un radical phénylène et Y est une chaîne
linéaire saturée renfermant de 3 à 10 atomes de carbone.
15. Usage selon la revendication 13 ou 14, caractérisé en
ce que le produit de formule (IB) est le N-butyl 4-
(3,17béta-dihydroxy estra-1,3,5(10)-trien-11béta-yl) N-
méthyl benzèneoctanamide.
16. Microsphères, caractérisées en ce qu'elles sont
constituées par:
- un copolymère d'acide lactique et glycolique,
- un stéroïde anti-progestomimétique répondant à la formule
(IA):
Image (IA)
dans laquelle R1 représente un radical organique renfermant
de 1 à 18 atomes de carbone ou un radical organique
renfermant de 1 à 18 atomes de carbone et un ou plusieurs
hétéroatomes, l'atome immédiatement adjacent au carbone en
11 étant un atome de carbone, R2 représente un radical
hydrocarboné renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, X
représente le reste d'un cycle pentagonal ou hexagonal non-
substitué ou substitué et saturé ou porteur d'une insatura-
tion, les cycles A et B ayant l'une des structures
suivantes:
a) - soit A et B représentent le groupement:
Image
dans lequel R' et R" identiques ou différents représentent
un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle ayant de 1 à 4
atomes de carbone:
b) - soit A et B représente le groupement:
Image
Rx représentant un atome d'hydrogène ou un groupement -ORe,
dans lequel Re représente un atome d'hydrogène, un radical
alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone non-substitué ou
substitué ou un radical acyle;
c) - soit A et B représentent le groupement:
Image
ainsi que les sels d'addition des produits de formule (IA)
avec les acides pharmaceutiquement acceptables.
17. Microsphères selon la revendication 16, caractérisé en
ce que dans le produit de formule (IA):
- R1 comporte un hétéroatome d'azote ou de soufre,
- R2 représente un radical méthyle ou éthyle,
- X représente le reste d'un cycle,
Image
dans lequel R2 conserve la même signification que
précédemment, R3 et R4 identiques ou différents,
représentent soit un atome d'hydrogène, soit un radical OH,
Oalc4, O-CO-alc5, alc4 et alc5 représentant un radical
alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou aralkyle
renfermant de 7 à 15 atomes de carbone, soit un radical
alkényle ou alkynyle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone,
soit un radical -?-CH2OH, soit un radical -COCH2OCOalc6,
dans lequel alc6 représente un radical alkyle renfermant de
1 à 8 atomes de carbone non-substitué ou substitué ou un
radical aralkyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone,
soit un radical CO-CO2H, ou CO-CO2-alc7 dans lequel alc7
représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de
carbone, soit un radical -?=O, soit un radical Image, dans
lequel alc8 représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8
atomes de carbone ou un radical aralkyle renfermant de 7 à
15 atomes de carbone, soit un radical -C?N, soit R3 et R4
forment ensemble un radical:
Image
dans lequel Z1 représente un atome d'hydrogène, un radical
alkyle ou un radical acyle renfermant de 1 à 8 atomes de
carbone et Z2 un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes
de carbone.
18. Microsphères selon la revendication 16, caractérisé en
ce que dans le produit de formule (IA), X représente le
reste d'un cycle:
Image
dans lequel R2 conserve la même signification qu'à la
revendication 16, R'3 représente un radical OH, et R'4 un
radical alkynyle ou alkényle renfermant jusqu'à 4 atomes de
carbone.
19. Microsphères selon la revendication 17, caractérisé en
ce que dans le produit de formule (IA), X représente le
reste d'un cycle:
Image
dans lequel R2 conserve la même signification qu'à la
revendication 16, R'3 représente un radical OH, et R'4 un
radical alkynyle ou alkényle renfermant jusqu'à 4 atomes de
carbone.
20. Microsphères selon la revendication 16, 17, 18 ou 19,
caractérisées en ce que le produit de formule (IA) est
choisi dans le groupe constitué par:
- la 17béta-hydroxy 11béta-[4-(diméthylamino) phényl ]
17alpha-(1-propynyl) estra-4,9- dien-3-one;
- la 17béta-hydroxy 11béta-[4-[(méthyl) (1-méthyléthyl)
amino ] phényl] 17 alpha-(1-propynyl) estra-4,9-dien-3-one;
- la (Z) -11béta-[4-(diméthylamino) phényl] 17béta-hydroxy
17alpha-(1-propényl) estra-4,9-dien-3-one.
21. Microsphères, caractérisées en ce qu'elles sont
constituées par:
- un copolymère d'acide lactique et glycolique,
- un stéroïde anti-oestrogène répondant à la formule (IB):
Image (IB)
dans laquelle les cycles A et B ont l'une des structures
suivantes:
a) soit A et B représente le groupement:
Image
dans lequel R2 et R'2 identiques ou différents représentent
un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4
atomes de carbone;
b) soit A et B représentent le groupement:
Image
R17 et R'17 sont tels que:
- soit R17 et R'17 forment ensemble une fonction cétone,
- soit R17 est un radical hydroxyle ou un radical acyloxy et
R'17 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle,
alcényle ou alcynyle ayant au plus 8 atomes de carbone, non-
substitué ou substitué,
X, Y et Z sont tels que:
- X représente un radical méthylène, un groupement arylène,
un radical CH2-O ou arylènoxy lié au stéroïde par un atome
de carbone,
- Y représente une simple liaison ou une chaîne aliphatique
linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, renfermant de 1
à 18 atomes de carbone, non-interrompue ou interrompue par
un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux arylène
ou oxygène, et terminée ou non par un radical arylène,
- Z représente une simple liaison ou un radical CH2-O lié au
radical Y par l'atome de carbone,
étant entendu que lorsque Y et Z sont une simple liaison, X
ne peut être un radical méthylène ou CH2-O,
RA et RA', identiques ou différents, représentent un atome
d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié
renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, non-substitué ou
substitué par un radical aryle, alkyl ou dialkylamino,
hydroxy ou carboxyl estérifié, ou RA et RA' forment avec
l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à 5 ou 6
chaînons, saturé ou non, renfermant ou non un ou plusieurs
autres hétéroatomes choisis parmi le groupe constitué par
les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre et non-substitué
ou substitué par un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de
carbone, étant entendu que l'un au moins des substituants RA
ou RA' n'est pas un atome d'hydrogène.
22. Microsphères selon la revendication 21, caractérisé en
ce que dans le produit de formule (IB),
- Z représente une simple liaison,
- R2 et R'2 identiques représentent un atome d'hydrogène ou
un radical méthyle,
- R17 représente un radical hydroxyle,
- R'17 représente un atome d'hydrogène, un radical éthynyle
ou un radical propynyle,
- X représente un radical méthylène et Y est une chaîne
linéaire saturée renfermant de 5 à 10 atomes de carbone, ou
X représente un radical phénylène et Y est une chaîne
linéaire saturée renfermant de 3 à 10 atomes de carbone.
23. Microsphère selon la revendication 21 ou 22,
caractérisé en ce que le produit de formule (IB) est le N-
butyl 4-(3,17béta-dihydroxy estra-1,3,5(10)-trien-11béta-yl)
N-méthyl benzèneoctanamide.
24. Procédé de préparation des microsphères constituées
par:
- un copolymère d'acide lactique et glycolique,
- un stéroïde anti-oestrogène ou anti-progestomimétique
caractérisé en ce que l'on prépare simultanément:
- une phase organique renfermant un stéroïde anti-
oestrogène ou anti-progestomimétique, un copolymère d'acide
lactique et glycolique, un solvant non miscible avec la
phase aqueuse,
- une phase aqueuse renfermant un émulsionnant,
ajoute la phase organique dans la phase aqueuse sous forte
agitation pour obtenir une émulsion dont on évapore le
solvant sous pression réduite, filtre les microsphères ainsi
obtenues, les lave et sèche.
25. Procédé selon la revendication 24, caractérisé en ce
que:
- le copolymère d'acide lactique et glycolique est un
copolymère de type "PLGA Polylactique Glycolic Acid",
- le solvant non miscible est un solvant non miscible avec
la phase dispersante,
- l'émulsionnant peut être constitué par un polyoxyéthylène
sorbitant monooléate, de l'alginate de sodium, ou par un
alcool polyvinylique,
- l'évaporation du solvant sous pression réduite est
effectuée en effectuant un léger chauffage.
26. Procédé selon la revendication 25, caractérisé en ce
que le copolymère est un copolymère de type RESOMER?, et en
ce que le solvant non miscible avec la phase dispersante est
le chloroforme ou le dichlorométhane.
27. Procédé de préparation des microsphères constituées
par:
- un copolymère d'acide lactique et glycolique,
- un stéroïde anti-oestrogène ou anti-progestomimétique
caractérisée en ce que l'on prépare une phase organique
renfermant:
- un s t é r o ï d e a n t i - o e s t r o g è n e o u a n t i-
progestomimétique,
- un copolymère d'acide lactique et glycolique,
- un solvant organique,
puis nébulise directement ladite phase organique pour
obtenir les microsphères recherchées, les lave et sèche.
28. Procédé selon la revendication 27, caractérisé en ce
que:
- le solvant organique est un solvant organique choisi dans
le groupe constitué par l'acétone, l'éthanol, le
tétrahydrofuranne, le dichlorométhane et le chloroforme.
29. Suspensions injectables, caractérisés en ce qu'elles
renferment des microsphères telles que décrites à la
revendication 16, 17, 18, 19, 21 ou 22.
30. Suspensions injectables, caractérisés en ce qu'elles
renferment des microsphères telles que décrites à la
revendication 20.
31. Suspensions injectables, caractérisés en ce qu'elles
renferment des microsphères telles que décrites à la
revendication 23.
32. Suspensions injectables, caractérisé en ce qu'elles
renferment de 20 à 100 mg/ml de microsphères telles que
décrites à la revendication 16, 17, 18, 19, 21 ou 22.
33. Suspensions injectables, caractérisé en ce qu'elles
renferment de 20 à 100 mg/ml de microsphères telles que
décrites à la revendication 20.
34. Suspensions injectables, caractérisé en ce qu'elles
renferment de 20 à 100 mg/ml de microsphères telles que
décrites à la revendication 23.
