PROCEDE DE PREPARATION DE NOUVEAUX DERIVES DE LA PHENOTHIAZINYL-ALCOYL-PIPERIDINE, ET LEURS SELS

PROCESS FOR THE PREPARATION OF NOVEL PHENOTHIAZINYL-ALCOYL-PIPERIDINE AND SALTS THEREOF

Abrégé français

PRECIS DE LA DIVULGATION:
L'invention a pour objet un procédé de préparation
de nouvelles phénothiazines répondant à la formule générale I:
<IMG> (I)
dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou de chlore
ou un radical trifulorométhyle, méthoxy ou méthylthio, B re-
présente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant
au plus 3 atomes de carbone, p peut prendre les valeurs 0 ou 1,
R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy renfer-
mant au plus 3 atomes de carbone, et R1 et R2, identiques ou
différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical
alcoyle renfermant au plus 3 atomes de carbone; ainsi que de
leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement accep-
tables, essentiellement caractérisé en ce que l'on traite une
10- halogénoalcoyl ou une 10- acryloyl phénothiazine par un
pipéridino indole approprié. Les composés obtenus par le pro-
cédé selon l'invention possède des propriétés neuroleptiques.

Revendications

Les réalisations de l'invention, au sujet des-
quelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est
revendiqué, sont définies comme il suit:
1. Procédé de préparation de nouvelles phénothia-
zines répondant à la formule générale I:
<IMG> (I)
dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou de chlore
ou un radical trifluorométhyle, méthoxy ou méthylthio,
B représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ren-
fermant au plus 3 atomes de carbone,
p peut prendre les valeurs 0 ou 1,
R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy renfer-
mant au plus 3 atomes de carbone, et
R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hy-
drogène ou un radical alcoyle renferment au plus 3 atomes de
carbone;
ainsi que le leurs sels d'addition avec les acides pharmaceu-
tiquement acceptables, procédé caractérisé en ce que:
(a) l'on fait réagir une halogéno-alcoyl 10-phénothiazine de
formule II:
<IMG> (II)
27

dans laquelle Y représente un atome de chlore ou de brome et X,
B et p ont la signification précitée, avec un dérivé de l'in-
dole de formule III:
<IMG> (III)
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical
alcoxy renfermant au plus 3 atomes de carbone, et R1 et R2,
identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène
ou un radical alcoyle renfermant au plus 3 atomes de carbone,
pour obtenir une phénothiazine de formule I dans laquelle p
est égal à zéro ou un et X, B, R, R1 et R2 ont la significa-
tion précitée et que, le cas échéant, on fait agir sur la
phénothiazine ainsi obtenue un acide pharmaceutiquement ac-
ceptable pour en former le sel correspondant, ou
(b) fait réagir un composé de formule IV:
<IMG> (IV)
dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou de chlore
ou un radical trifluorométhyle, méthoxy ou méthylthio, et
B représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ren-
fermant au plus 3 atomes de carbone, avec un dérivé de l'indo-
le de formule III:
<IMG> (III)
28

dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical
alcoxy renfermant au plus 3 atomes de carbone, et
R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome
d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant au plus 3 atomes
de carbone, pour obtenir un composé de formule V
<IMG> (V)
dans laquelle X, B, R, R1 et R2 ont la signification précitée,
puis que l'on réduit le composé de formule(V)par action de
l'hydrure double de lithium et d'aluminium et du chlorure
d'aluminium au sein d'un solvant organique anhydre pour obte-
nir une phénothiazine de formule I dans laquelle p est égal
à 1, X représente un atome d'hydrogène ou de chlore ou un ra-
dical trifluorométhyle, méthoxy ou méthylthio, B représente
un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant au
plus 3 atomes de carbone, R représente un atome d'hydrogène
ou un radical alcoxy renfermant au plus 3 atomes de carbone,
et R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome
d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant au plus 3 atomes
de carbone et que, le cas échéant, on fait agir sur la phéno-
thiazine ainsi obtenue un acide pharmaceutiquement acceptable
pour en former le sel correspondant.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on fait réagir une halogéno-alcoyl-10-phénothia-
zine de formule II:
29

<IMG> (II)
dans laquelle Y représente un atome de chlore ou de brome
X représente un atome d'hydrogène ou de chlore ou un radical
trifluorométhyle, méthoxy ou méthylthio,
B représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ren-
ferment au plus 3 atomes de carbone et,
p peut prendre les valeurs 0 et 1, avec un dérivé de l'indole
de formule III:
<IMG> (III)
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou une radical
alcoxy renfermant au plus 3 atomes de carbone, et R1 et R2,
identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou
un radical alcoyle renferment au plus 3 atomes de carbone, pour
obtenir une phénothiazine de formule I dans laquelle p est égal
à zéro ou un et X, B, R, R1 et R2 ont la même signification
que celle définie sous la revendication 1, et que, le cas
échéant, on fait agir sur la phénothiazine ainsi obtenue un
acide pharmaceutiquement acceptable pour en former le sel
correspondant.

3., Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on fait réagir un composé de formule IV:
<IMG> (IV)
dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou de chlore
ou un radical trifluorométhyle, méthoxy ou méthylthio, et
B représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ren-
ferment au plus 3 atome 8 de carbone, avec un dérivé de l'in-
dole de formule III:
<IMG> (III)
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical
alcoxy renfermant au plus 3 atomes de carbone, et R1 et R2,
identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène
ou un radical alcoyle renfermant au plus 3 atomes de carbone,
pour obtenir un composé de formule V:
<IMG> (V)
31

dans laquelle X, B, R, R1 et R2 ont la même signification
que celle définie sous la revendication 1, puis que, l'on ré-
duit le composé de formule V par action de l'hydrure double
de lithium et d'aluminium et du chlorure d'aluminium au sein
d'un solvant organique anhydre pour obtenir une phénothiazine
de formule I dans laquelle p est égal à 1, X représente un
atome d'hydrogène ou de chlore ou un radical trifluorométhyle,
méthoxy ou méthylthio, B représente un atome d'hydrogène ou
un radical alcoyle renfermant au plus 3 atomes de carbone, R
représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy renfer-
mant au plus 3 atomes de carbone, et R1 et R2, identiques
ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radi-
cal alcoyle renfermant au plus 3 atomes de carbone et que,
le cas échéant, on fait agir sur la phénothiazine ainsi obte-
nue un acide pharmaceutiquement acceptable pour en former le
sel correspondant.
4. Les phénothiazines répondant à la formule
générale I:
<IMG> (I)
dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou de chlore
ou un radical trifluorométhyle, méthoxy ou méthylthio,
B représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle ren-
fermant au plus 3 atomes de carbone,
p peut prendre les valeurs 0 ou 1,
R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy renfer-
mant au plus 3 atomes de carbone, et
32

R1 et R2, identiques ou différents représentent un atome d'hy-
drogène ou un radical alcoyle renferment au plus 3 atomes de
carbone;
ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceuti-
quement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un
procédé selon la revendication 1 ou son équivalent chimique
manifeste.
5. Procédé selon la revendication 2, caractérisé
en ce que l'on fait réagir la 10 -(?-chloropropyl)-phénothia-
zine avec le 3-(4'-pipéridyl)indole pour obtenir la 4-(3'-in-
dolyl) 1-[?-(10"-phénothiazinyl) propyl] pipéridine et que, le
cas échéant, l'on fait agir sur le produit ainsi obtenu de
l'éther chlorhydrique pour en former le chlorhydrate corres-
pondant.
6. Procédé selon la revendication 2, caractérisé
en ce que l'on fait réagir la 10-(?-chloropropyl) 2-trifluo-
rométhyl phénothiazine avec le 3-(4'-pipéridyl) indole pour
obtenir la 4-(3'-indolyl) 1-[?-(2"-trifluorométhyl 10"-phé-
nothiazinyl) propyl] pipéridine et que, le cas échéant, l'on
fait agir sur le produit ainsi obtenu de l'éther chlorhydri-
que pour en former le chlorhydrate correspondant.
7. Procédé selon la revendication 2, caractérisé
en ce que l'on fait réagir la 2-trifluorométhyl 10-(?-chloro-
propyl) phénothiazine avec la 4-(2'-méthyl 6'-méthoxy 3'-indo-
lyl) pipéridine pour obtenir la 4-(2'-méthyl 6'-méthoxy 3'-
indolyl) 1-[?-(2"-trifluorométhyl 10"-phénothiazinyl) propyl]
pipéridine et que, le cas échéant, l'on fait agir sur le pro-
duit ainsi obtenu de l'éther chlorhydrique pour en former le
chlorhydrate correspondant.
33

8. Procédé selon la revendication 3, caractérisé
en ce que l'on fait réagir la 2-trifluorométhyl 10-(.alpha.-méthyl
acryloyl) phénothiazine avec la 4-(3'-indolyl) pipéridine pour
obtenir la 4-(3'-indolyl) 1-[1"-(2"'-trifluorométhyl 10"'-
phénothiazinyl) 2"-méthyl 3"-propionyl] pipéridine, puis que,
l'on réduit le composé ainsi obtenu par action de l'hydrure
double de lithium et d'aluminium et du chlorure d'aluminium
au sein d'un solvant organique anhydre pour obtenir la 4-(3'-
indolyl) 1-[.beta.-méthyl ?-(2"-trifluorométhyl 10"-phénothiazinyl)
propyl] pipéridine et que, le cas échéant, on fait agir sur
le produit ainsi obtenu de l'éther chlorhydrique pour en former
le chlorhydrate correspondant.
9. La 4-(3'-indolyl) 1-[?-(10"-phénothiazinyl)
propyl] pipéridine et son chlorhydrate correspondant chaque
fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication
5 ou son équivalent chimique manifeste.
10. La 4-(3'-indolyl) 1-[?-(2"-trifluorométhyl
10"-phénothiazinyl) propyl] pipéridine et son chlorhydrate
correspondant chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé
selon la revendication 6 ou son équivalent chimique manifeste.
11. La 4-(2'-méthyl 6'-méthoxy 3'-indolyl) 1-[?-
(2"-trifluorométhyl 10"-phénothiazinyl) propyl] pipéridine
et son chlorhydrate correspondant chaque fois qu 'ils sont ob-
tenus par un procédé selon la revendication 7 ou son équiva-
lent chimique manifeste.
12. La 4-(3'-indolyl) 1-[.beta.-méthyl ?-(2"-trifluo-
rométhyl 10"-phénothiazinyl)propyl] pipéridine et son chlorhy-
drate correspondant chaque fois qu'ils sont obtenus par un pro-
cédé selon la revendication 8 on son équivalent chimique mani-
feste.
34

Description

3~t~ P4
~ a présente invention a pour oba et Ull proc~dé de
pr~paration de nouvelle~ ph~nothiazine~ ainsi que de l~urs
sel~ d~addition avec leæ acide~ pharmaceutiqueme~t acceptables7
le~dites phénothiazineq répondant ~ la ~ormule I:
' '' ~ .
OH? -O~- ( GHZ ) _ ~ ( 1 )
'
.
dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou de chlore
ou un radical trifluorométhyle, méthoxy ou m~thylthio,
repr~sente un atome d~hydrog~ne ou un radical alcoyle renfer-
mant au plus 3 atomes de carbone, p peut prendre les ~aleuxs
O ou 1, R repré~ente un atome d'hydrog~ne ou un radical alcoxy
reniermant au plus 3 atome~ de carbone et R1 et R2~ identique~
ou différent~, repré~entent un atome d~hydrog~ne ou un radical
alcoyle renfermant au plus 3 atome~ de carbone.
Dan~ la iormule I et dans ce qui suit le terme radical
alcoyle renfermant au plus 3 atomes de carbone désigne par
exemple un radical méthyle, éthyle~ propyle ou isopropyle, le
terme alcoxy renfermant au plu~ 3 atomes de carbone désigne
par exemple un radical métho~y ou éthoxy.
Les sel~ d~addition avec le~ acides pharmaceutique-
m~nt acc~ptables peuvent atre? par exemple, le~ sels ~ormés
s~e~ les acides chlorhyd~ique,bromhydrique, iodhydrique, nitri-
que~ sulfurique, phosphorique~ acétlque, formique, bffnzo~que,m~leique, fumarique~ succinique, tartrique, citrique9 oxalique,
glyoxylique~ a~partique, alc~ne6ulfoniqueset arylsulfoniques~
.
.~
.:

Parmi les compos~s de ~ormule I et leurs ~els, on
peut citer notamment:
- les compos~s répondant à la fcrmule I, ainsi que leurs sels
d'addltion avec les acides pha~maceutlquement acceptable
le~dits composés ~tant caractéris~ ~n ce que dans ladite ~or~
mule I, X représente unradical tri~luorométh~le7 ~ repr~sente
u~ atome d'hydrog~ne ou un radical méthyle9 p e~t égal ~ 1 t R~
R1 et R2 ont la signification déj~ indiquéeO
- les composes répondant ~ la ~ormule I, ainsi que leur~ sels
d'addition avec les acides pharmaceutiqu~ment accepbables,lesdits com-
poses ~tantcaracté~qsés en ce que ~s ladite formule I, X représen-
te un radical trifluorométhyle, B et R1 représentent un atome
d~hydrog~ne, p est ~gal ~ 1, et R et R2 ont la ~ignificat~on
d~ indiquée.
Parmi les composés de ~ormule I et leurs sels~ on
retient plus particulièrement:
_ ~a 4-(3~-indolyl) 1- ~ ~10" phénothiazinyl~ propy~ pipéri-
din~ et son chlorhydrateO
Ia 4-~3~-indolyl) 1- ~Y-(2"-tri~luorométhyl 10"-ph~nothi~zinyl)
20 propyl] piperidine et ~on chlorhydrate O
- Ia 4 (6 ~-métho~y 2~-méthyl 3'-indolyl) 1-[~-(2"-trl~luoromé-
th~l 10"-phénothiazinyl) propyl~ pipéridine et son chlorhydrate~
- Ia 4-(3'-indolyl) l- r~-m~thyl Y- ~2"-tri~luorométhyl 10"-
phénothiazinyl) propyl] pipéridine et son chlorhydrate.
. ~e proc~dé de préparation des nouvelle~ phénothiazi- -
; ~ ~es~ d~finies par la ~ormule I ci-dessus~ ainsi que de leurs
~els~ e3t caracbérisé en ce que l'on fait réagir une halogeno-
lcoyl-10-phénothiazine de ~Qrmule IIt
.
X (II)
CH -CH-(CH ) Y

~; .
~2-
: ~ .

dans laquelle Y représente un atome de chlore ou de brome et X~
et p ont la ~igni~ieation d~ indiqu~e~ avec un d~ri~é de
l~indole de ~ormule III:
.
~-N ~
' ~3 R, ~III?
~1 , .
' '
dan~ laquelle R~ Rl et R~ ont la signi~ication d~j~ indiquee~
pour obtenir u~ composé de formule I d~n~ laquelle X; B~ p, R,
R1 et R~ o~t la signification déj~ indiquée et que, le cas
~chéant,on fait agi~ sur ledit composé un aoide pour en ~ormer
le ~el corre~pondant~
. Dans les condition~ pré~érentielles de mise en oeu-
vre du proc~dé de pr~paration c~-dessus d~crlt, on ~ait réagir
u~ halog~no-~lcoyl-10-~h~nothiaz ~ de ~ormule II ~vec un dérivé
de l~indole de formule III au sein d'un solvant organique inerte
tel que l~alcaol amylique ou la m~thyléthylcétone? en pré~ence
' 20 d'un agent alaalin tel que le carbonate de ~odium? le oarbonate
de potas~ium ou la triéthylamine, susceptible de .se combiner
avec l~hydracide formé au cours de la réaction.
~inv~ntion a ;également pour objet une variante du }
~ - proc~dé de pr~paration des nouvelles phénothiazines dé~inies par
f ~ la ~ormule I dan~ laquelle p est égal ~ 1, X, ~, R, R~ et R2 o~t
'~ : la 3~ gni~icstion dé~à indiquéet ainsi que de leurs sels, ladite
~ariante étant c~ractérisée en ce que l'on fait réagir un compo-
s~ d~ ~ormule IV: ~
; . . ~ CH (IV)
.
.
: -3-
.
. .

37~P~
dans laquelle X et B ont la signification d~j~ indiqu~e avec
u~ d~riv~ de l~indole de ~ormule III:
H~
- ~R. ''
dans laquelle R, R1 et R2 ont la signiflcation déj~ indlquée,
pour obtenir un compo~é de formule Y:
~0
~X
\aH_cR2_ ~ R (V~
R1
,
dans laquelle X,~ R, Rl et R2 ont la signi~ication déj~ indi-
quée, puisque l~on réduit ce dernier par action de l'hydruxe
double de lithium et d'aluminium et du chlorure d'alumd~ium au
s~in d~un solvant organique anhydre pour obtenir un composé
de formule I dan~ laquelle p e~t égal ~ 1 et ~, B, R, R1 et
R2 ont la signi~ication dé~. indiquée et que7 le cas ~chéant,
. o~ fait agir ~ur ledit compose un acide pour en ~ormer le
sel:correspondantO
~ .
: Dan~ les condition~ pr~re~tielles de mise en oeuvre
de la variante du proce~é de préparation ci-dessu~ décrit~
: a) le compo~e de ~ormule IV réagit avec un dérivé de l~i~dole
:~ de ~ormule III au sein d~un solvant organique anhydre tel
que le tétrahydro~uran, ~ 1~ température dlébullition du
~ 30 m~lange réactio~nel,
: b) la réduction du composé de formule V est e~fectuée dans le
: t~trahydrofuran et ~ une température comprise ~ntre 0 et 10C.
: ' , ' ' .
~ -4_ .

~es nou~elles phénothiazine~ de ~ormule I, ainsî
que leurs sels d'additio~ avec les acides pharmaceutiquement
acceptable9 po8s~dent de tr~3 int~re~S?~nteS propriet~ phar~
macologiques dont la cl~tique d~action est dif~erée et pro-
- longée dans le temps.
~lles manl~estent en particulier de remarquables
propri~tés neuroleptiques accompagnees ou non de propriétés
antihi stami~ique s ~ '
Selon la nature du produit, la voie d~administration et
le test employé~ le délal d'installation de 19 e~et est plus
ou moin3 précoce (en gënéral quelqu~ heures) et la durée
de lle~et plus ou moins prolongée (plusieur~ heures, JOUrS
ou m~me semai~e~)O
En ra~son de leur~ propriétés7 les nouvelles phé-
nothiazines de ~ormule I~ airlsi que leurs sels d~additio~
avec les auides~ pharmaceutiquement acceptabl~s9 constituent
des m~dicaments tres utiles e~ thérapeutique humaine, notam-
me~t dan~ le traitemant des psychoses chro~iques, des schi?zo-
phr~nies, des ~yndromes délirants ou hallucinatoires, des ?
manie~ chron~que8~ des p~ycho3es maniaco-dépre8sives7 des
oligophrén~es~ des troubles caractériels et du comportement
ain~i que dans le ~raitement des manife~tations allergiques
dlverses .
~a do~e usuelle~ variable selon le produit utilisé, le
su~et traité ~t l~a~ection en cause, peut être par exemple
de 10 mg ~ 250 mg par Yoie orale ou pa~ voie i~tramusculaire9
~: . le~ administrations étant séparées de qu ~ques jours ~ quel-
. ~u s ~emaines selon la voie utilis~e~
.~ ~es nouvelles ph~nothiazines de îormule I et leurs sels
,~ 30 d~addition avec les acides pharmaceuti~uement ac~eptables,
. obtenus par le proc~dé de l~invention ou la ~ariante de ce
procéd~, peuvent atre e~ploy~s pour la préparation de com-
~ .
. . .

'`
positions pharmaceutiques qui renferment ~ titre ~e principe
actif au moins ~Ul desdits produits.
es compositions 90nt réalisees de ~açon ~ pou-
voir ~tre admini~trées par la vole digestive ou parent~raleO
Elles peuvent atre solides ou liquides et se présenter sous
orme~ pharmaceutiques coura~ment utllisées en médecine
humaine, comme par exemple9 les comprimés ~imples ou dragéi-
~i~'39 le~ gélules~ le~ granulés9 le8 suppositoiresS le~ pré-
parations in~ectables; elles ~ont préparées selon les métho-
des usuelles~
~ e/ou les principes acti~s peuvent y etre incorporés ~des excipient~ habituellement employés dans ces compositions
pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme ~rabique, le
lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de
. oacao, le~ véhicules aqueux ou non, les corps gras d~origine
. animale ou vég~t~le, les dérivé~ paraffiniques~ les glycols,
les divers agents mouilla~ts9 disper~ants ou émulsifiants,
leY con~ervateursO
~es produits de ~ormule III9 lorsqu~ e sont
pa~ connus peuvent être préparbs par le proc~dé décrit
d~n~ le brevet belge no 802,912.
Selon le procéd~ décrit dans ce brevet~ on ~ait
agir du bromure de benzyle ~ur un produit de ~ormules
' ,
R ~, ~1
1 2
. H
,~,~ ....
~' '
da~s laquelle R et R2 ont la qigni:~ication déJ~ i~diqu~
pour obterlir lm produit de formule:
~ .

: ' , ' X
, ~
dan~ laquelle R et R2 ont la signification déj~ indiquée. Qn
réduit aloxs ledit produit par du boroh;ydrure de sodium pour
obtenlr le produit de formule VI:
.
R
: i : . H

i~; dan8 laquelle R e.t ~2 ont la ~igni~ication d~j~ indiquée, et:
2 0 - ~oit on r~duit ledit produit de ~ormule VI par de l~hydro-
gane gazeux en présence d~un catalyseur ~ base de palladium
pour obtenir le produ~t de formule III dans laquelle R1 re-
pr~sente un atome d~hydrogène et R et R2 o~t la signification
déj~ indiquée~
solt on fait agir sur le produit de formule VI un halogénure
d~alco~le de formule Hal-R1 dans la~uelle Hal représente un
atome dlhalog~ne et ~ ~ radical ~lcoyle renfermant au plus
3 atomes de carbone en présence d~hydrure de sodium pour
~: obte~ir un prodult de ~ormule VII:

R - ~
1 2 (~II)
., R1
dans laquelle Rl repr~sente un radical alooyle re~erman~ au
- plu~ 5 atomes de carbone et R et R2 ont la sig~ification d~j~
indiquée; pui8 on r~du~t le produit de ~ormule ~II obtenu
par de llhydrogène gazeux en pré~ence d~un catalyseur ~ base
de palladium pour ob~enir le produit de formule III dans la-
quelle Rl représe~te un radical alcoyle ren~ermant au plus
3 atomes de carbone et R et R2 ont la signiflcation dé~ in-
diquéeO
ha variante du procéd~ de l~nvention permet
d~obtenir~ ~ titre de produit industriel nouYeau utile notam-
~, ment pour la préparation de~ dériYé~ répondant à la ~ormule I~
dans laquelle ~ repr~ente un radi~al métho~y~ ~ un radical
méthyle et p e~t égal ~ 1~ la 2-méthoxy 10-(o-méthyl acryloyl)-
ph~nothiazine,
~ es produits de ~ormule IV7 lorsqu~ils ne sont pas COnIlU39
peuve~t ~tre pr~par~s e~ ~aisa~t r~agir une phénothiaæine de
formulo. ~
,
dan~ laquelle X a la ~igni~icati~n déj~ indiquée avec un
. chlorure dlaoyle de ~o~mule:
': : Cl
I ~ CH
' 0~ .
: B
_~

2 ~
d~n~3 laquelle ~ a la ~ignific~tion dé~ indiqu~e, au sein dlun
801vant organique tel que le tolu~ne.
. Il ~ra etre donn~ maintenant ~ titre non limitatif des
: exemple~ de mise en oeuvre de llinvention.
On chauffe au re~lux pendant dlx heure~ 6~3 g de 10~
~hloropropyl~-phénothiazine et 4 g d~ 3-(4'-p~p~ridyl) indole
dan~ 60 cm3 d'alcool amylique. Puis, ~n évapor~ ~ sec le
mélange réactionnel et chromatographie le résidu ~ur gel de
~lice en éluant avec du chlorure de méthylène ~ 5% de mé-
tha~olO
On obtie~t 4 g de 4-(3'~ondolyl) 1-~ Y-(10't-phénothiazi-
nyl) propyl] pipéridine ~ue l'on dissout dans l'éther puis
traite avec une ~olution d~aclde chlorhgdrique da~ l'éther.
~e chlo~hgdrate précipite. On le recristallise dans l'éther
. ~ 3% de méthanol9 au re~lux. On ~iltre, seche et obtient
3~8 g de chlorhydrate de 4-(3'-indolyl) ~ 10"-phénothia-
zi~yl) pxopyl] pip~ridine sous ~orme de cristaux blanc~.
~.= 200C,
~a~ ' '~ 8H30ClN3 S
Calculé: C % 70~59 . H % 6~35 ~ % 8~83 S ~0 6~73 Cl % 7~45
Trou~ :70,8 6~4 ~8 6~ 7~5
: e chlorh~ydrate de 4(3'-indol~ (2"-tri~luo~
rométhyl 10n-Phénothiaæi~l) ~ropyl~ Pipéridine.
. On po~te ~ ébullition une suspension de 19 g de 3_~41_
i: . . .
- pipéridyl) indole et 7~5 g d~ioduxe de æodium dans 150 ml de
; méthyléthylcétone et 6,95 ml de tri~thylamine~ Puis on ajou~e
; ~u m~lange réactionnel 17,19 g de 10~ chloropropyl) 2-tri
fluorom~thyl phénothiazine dans 100 ml de méthyléthylcétone
et maintient à ltébullition pe~dant ~ingt-quatre heuresO
On é~imine le résidu minéral par ~iltration, concentre .
.
_g_

~7
sec le filtrat. On dissout l'huile obte~ue dans du chlorure
de m~thyl~ne9 lave avec u~e solution de bicarbonate de sodium,
puis ~ lteau~ seche9 con~entre ~ sec~ On obtient un résidu
que llon dissout da~s l~ther~ On ~iltre~ concentre ~ ~ec.
la solution ~thérée et obtient 17~2 g de 4~(3'-indolyl) 1-
. [~-(2"-tri~luorométhyl 10"-phenothiazinyl) propyl~ pip~ridine
soU8 forme d'u~e huile~
~' On di~out l'huil~ obte~ue d~n~ ther~ traite par du
~harbo~ acti~ filtre et a30ute au filtrat de l~ther chlor
~0 hgdriqueO Par filtration, on recueille le chlorhydrate et
le ~ait recristalliser dans un ~élange metha~ol-ac~tone et
ob~ie~t 13~4 g de chlorhydrate de 4-(3~-indolyl) 1-~Y(2"-
trifluorométhyl 10"-phénothiazinyl) propyl] pipéridi~e SOU8
~orme de cristaux blancs. ~ ~ 154C.
Anal~se C29H29C1~3N3~
- Calculé: C ~ 64,01 E % 5,37 Cl % ~,51 F % 10547 N % 7972 S% 5,89
~rouvé ~ 64~1 5~5 6,3 10,5 7,4 5~o
Exemple 3: ~é chlor~Ydrate de 4-(5~-méthox~ 3~-indol~
~,Y-(2"-trif uorométhyl 10''-Phénothiazine) proPy ~ pipéridine
On porte au re~lux pendant quinz~ heures u~e ~uspen~ion
, de 8 g de 2-trifluorométhyl 10-(Y-chloropropyl) ph~nothiazi-ne~ 4~3 g de 4-(5~;~etho~y 3~-indolyl) pipéridIne, 3 g de
, carbonate de sodium dans 60 ml dlalcool amylique con~en~t
:. des trace~ d~hydroquinone. On évapore le solvantg e~ chroma-
, .
. tographie sur gel d~ ~ilice en eluant au m~lange chlorure de
~: m~th~l~ne méthanol (85-15). On obtient 877 g de 4-(5~é-
: thoxy 37-indolyl) 1 ~-(2"-trifluorométhyl 10"-phé~othiazi~e)
propyl] pip~ridine ~OU3 forme d~une huile.
Q~ reprend ~ette huile dans de l'éther chlorhydrique et
i ~o le chlorhydrate précipiteO On le recristallise dan~ de l~a-
.1 ,
c~tate d~thyle et obtient 6,5 g de chlorhydrate dP 4-~5~-
~tho2g 3~-in~ol~ -(2"-tri~luorométhyl 101'-phénothia-.
zine~ prop~l]pip~ridine sous ~orme de cristaux blancs ~ = i450C~
.

~: C30H31 C1~3~3
C~lculé: ~ % 62,76 :EI % 5~ % 7~32 Cl% 6,18 ~% 9~93 S% 5~59
~rou~: 62,6 5,5 7700 6,3 9,9. 5"5
- Ia 4~(5~méthoxy 3~-indolyl) pipéridine utilisée comme pro-
duit de départ e~t préparée de la Iaçon suiYante:
a~ bromure de 1~ben~1 4~ métho}~ 3'-indol;y~?~;yriàinium:
_______ _______ ____ _______ _________ ._______
On porte au re~lu:~ pendant quatxe heures le m~lange ~ormé
par 11 g de 4-(5~-méthoxy ~-indolyl) pyridine, 9,5 g de br~mu-
re de benzyle et 120 ml d'acétate d^éthDleO On reîroidit le mé-
10 la~ge, on ~iltre le précipit~ obtenu~ o~ le lave ~ l~acétate
dl~t~yle et o~ le s~che ~ous vide"
On obtie~t. 17,5 g de bromure de 1-benzyl 4-(5~-métho~y ~q-
i~dolyl) pyridinium, ~onda~t ~ 254Co
b) 1-ben~l 4-~5l-métho~ 3~-indoly~ 2~6-tetrah~dro~idine:
: On lntroduit ~ 40C 17,5 g de bromure de 1-benzyl 4 (59-
méth~xy 3~-indolyl3 pyridinium dans 150 ml de méthanol et 65 ml
. dleau et a~oute par petites portions 3,5 g de borohydrure de
;~ sodium. On agite pendant vingt-quatre heures ~ température am-
. b~ante, puis a~oute 150 ml d~eau.
- 20 0~ essore le précipité formé~ le lave ~ l'eau, le sache et
~n le recri~tallise da~s le méthanol.
On obtie~t 13 g de 1-benzyl 4-(5'-métho~y 39~indolyl) 1,2
3,6-tétrahydropyridine sous ~orme d~un solide bla~c;crème fon-
da~s ~ 168Co
~`: c) 4_~t methox~ 3~-indol2~ éridine
On i~troduit 12,5 g de 1-benzyl 4-(5'méthoxy 3l-indolyl)
1~2,3~6-t~trahydropyridi~e et 3 g de palladium sur charbon ~
10~ da~s 300 ml d~éth~nol~ On chauf~e ~ 50-C et iait absorber
par lç mélange 1770 sm3 d~hydrogène en sept heuresO A la
d~ la réactlon on ~iltre le catalyseurj évapore l~éthanol ~
æea sous vide. On obtient 893 g de 4-(5~-methoxy 3~-indolyl)-
pip~ridine æous forme de criætaux blancs, îondant ~ 170~

2~
e chlorhydrate de 4~ (? I~méthyl 6'-méthox~3l indol~l)
1~ C Y~(~2"-trifluorométhyl 10"-phénothiazin~l) pro~ pi~érid1ne.
On porte au xe~lux pendant cinq heures un mélange de 5 g
de 4~21-méthyl 61-méthox~ 3~-indolyl) pipéridine~ 7,5 g de .
2-trifluorométhyl 10-(~-chloropropyl) phénothiazine, et 1,5 g de
carbonate de potassium dans 100 C~3 dlalcool amyl~queO PUi8 on
n~oute d~ ~ouveau 195 g de carbonate de potassium et chaui~e
au reflu~ le mélange réactionnel pendant tro~s heuresO On
a~oute alors 200 cm3 de chlorure de m~thylane et chromatogra-
phie sur gel de ~ilice en éluant au mélange méthanol-chlorure
de méthyl~ne (1-9).
Aprè~ é~aporation des solvants, on obtient une huile que
l~on reprend dan~ lléthe~. Par addition d'éther chlorhydrique
au ~iltrat éthéré, on ~ait précipiter le chlorhydrate. ~n le
~ait recristalliser da~s lléther, l~es~ore, le sèche et obtient
4,2 g de chlorhydrate de 4-(2~-méthyl 6~-m~thoxy 3~-indolyl)
1-[Y-(2" tri:eluorométhyl 10"-phénothiazinyl) propyl~ pipéridi-
~ie ~ou3 forme de cristaux bla~cs. ~ = 200C.
AnaLyS8 C31~33N3~C1~3
Calculé: C % 63,3 ~I% 5,66 N% 7~15 S 7~ 5,45 C~1% 6,02 F % 9,7
. . .
qrouvé: 63,0 5,6 7,3 5,1 6,4 10,0
,~ utilisés
~omme produit de départ e~t préparée de la manière ~uivante:
a~ _ ~ 2~-mé_~I 6~m~tho3~_3~-indol~ ridine.
introduit 50 g de 2-méth;yl 6-métho~g indole dans 250 ml
~ de pyridineO On re~roidit ~-40C et ajoute goutte ~ goutte 87g
:~ de chlorure de ben~oyle. On agite pendant trois jours ~ tempé-
rature ambiante et ~ l~obscurité~ On ~vapore la pyridine ~ou~
: ~ide, lave avec une solution.aqueuse d~hydroxyde de sodium et
~vapore l~eaù. On dissout le produit pateux obtenu dans 500 ml
. de méthanol bouillant~ pui~ 30U~ agitation ajoute 200 ml d~h~-
.
- drox~de de 80diu~ et enfin deux ~oi~ ~00 ml d'eau. Qn agite
.
-12-
. ` .
. .

pendant deux heures, laisse reposer une ~uit~ é~apore le mé~
thanol ~ous vide et extrait la phase aqueuse au chloroforme.
C~ ~che la phase organique ~ur ~ulfate de sodium et évapor
~ous videO On obtient 100 g de produit brut que l~on puri~ie
par chromatographie ~ur alumine en éluant par du benzène,
~vapore l'éluant et obtient 34 g d'u~ produit ~ou~ ~orme de
cristaux bruns que l'on recristalli8e dans l'acéton~trile. 0~
obtient 19,5 g de 4_(2~-méthyl 6~-méthoxy 3~-indslyl~ pyridine
. ~ou~ forme de cristaux brun-~aune, peu solubles dan~ l'acéto
~itrile et le benæène ~ondant ~ 196 - 198C.
b3 Bromure de 1-benæ~l 4-~6~-métho~ 2'-met~l 3l-indol~l~
~,~rlainiu~.
______
Cn introduit 3,4 g de 4-(2'~méthy1 6'-méthoxy 3~-
indolyl)-pyridine et 2~65 g de bromure de benzyle dans 30 ml
dlacétate d~éthgleO On chsui~e au reflux pendant quatre heuresO
On refroidit, essore les cristaux jaunes formés et on le~ lave
l'acétate d'~thyle. on sbche et obt1ent 5~7 g de bromure de
1 -benzyl 4-( 6 ~ -mé thox r 2 9 -m~ thyl 3 9 -indolyl ) pyridiuium SOU9
rorme de cristaux ~aunes ~onda~t ~ 244 - 246C.
c) l-ben~;Z;l 4-~,2~- ét~l 61-métho;~2 3~-indolyll 1 2 3~6-t~-
__,.___ ____ ___L_~ __________ ___ ^_____ _ __L~
tra~ydrop~idine: . .
On i~troduit ~ 35 - 40C 20,1 g de bromure de
1-ben~yl 4{6'-méthoxy 2'-m~thyl 3'-indolyl)pyridinium dans
; : 165 ml de méthanol et 70 mi d'eau, puis re~roidlt ~ 25gC, et
ajoute, par petites portio~s sa~ que la temp~rature ne dépas-
se 30 - 35C 4 gde borohydrure de sodium.
Cn agite deux heures ~ température ambiante,
.a~oute de l~eau~ essore le préciplté form~ et le lave ~ l~eau.
Apr~s s~chage SOU8 vide~ on obtient 15,4 g de 1-benzyl 4-(2~-
3~ méthyl 6~-métho~y 3'-indolyl) 1,2,3,6-tétrahydropyxidine ~OU8
~orme de cri~tau~ orangés, ~o~dant ~ 142 - 143C.
.
. -13-

~ 2~
d) 4--(2'-m~th;Yl 6 D -m~thox;y 3 t -indol~ ~éridine~
On introduit 24 g de 1-benzyl 4-(2'-méthyl 69-
méthoxy 3l-indolyl~ 192,3,6-tétrahydroPyridlne9 4 g de palla-
dium sur charbon ~ 10% dan~ 300 ml d~ ~thanol absolu. 0~
- chau~fe à 50C ~t introduit de l'hydrogèneO En dou~e heures
2450 cm3 d'hydrogène ~ont absorb~s. On filtre le catalyseur
et introduit à nouveau 3,0 g de palladium ~ur charbon ~ 10%
dans l'enceinte ~ hydrogéner. ~n pouxsuit ~'hydrogénation
pendant trois heures trente minutes environ9 3 250 cm3
d'hydrogène ont alor~ ét~ absorb~s. On filtre le catalyseur~
~apore l'éthanol sous vide, et obtient 16,6 g de 4-(2'-mé-
thyl 6'-méthoxy 3'-indolyl)-pipéridine sous ~orme de cristaux
; bla~¢s~ solubles dans l'éthanol absolu, peu solubles dans
liacétonitrile~ ~ondant ~ 166C.
: e chlorhydrate de ;-~ Y-(2" chloro 10"-Phénothia-
zin~l) prop ~ 4-(3'-indolyl)æiPéridi~e~
On porte au reflux pendant vingt heures, un mé-
lange de 4 g de 4-(3'-indolyl) pipéridine, 8 g de 2-chloro
10-(Y-chloropropyl) phénothiazine, 4,5 g de carbonate de po-
tassium et 0,7 g d'iodure de potassium dans 200 cm3 d'alcool
amylique. Puis on traite le mélange réactionnel par 200 cm3
.
d~une solution de carbonate de potassium ~ 5~0 dans 19eauO
Cn d~cante, évapore la phase organique, dissout le r~idu
~: dans le chlor~lre de méthyl?ene et pr~cipite par le cyclohe2a~eO
OQ obtient 7~5 g de 1- ~Y-(2"chloro 10"-phénothiazinyl~
p~opyl~ 4-(3~-indolyl) pipéridine sou~ ~orme d~une gomm~.
0~ reprend cette gomme dans l'~ther~ a~oute de
. .
ther ohloxhydrique et obtient le chlor~gdrate sous îorme
dtu~egomme. Qn le cristallise dan~ le diox~e, puis le traite,
au x~lux, p~r un~ solution d~éther co~tenant 2 ~ 3% de mé-
thar~ol. ~ obtient 2 g de chlor~ydrate de 1- [ Y-(2"-chlorô
iOI'-ph~nothiazi~yl)propyl3 4-(3'-indolyl) pipéridine 90u~
~orme de oristaux cr~mes. F = 240C,
.

3 d ~
9N3SCl~ = 510~54
Calcul~. C % 65~87 ~ ~6 5973 N % 8t28 Cl 7~ 13789 S % 6?28
Trouvé: 65S5 5~7 ~a3 14~3 6?2
~xeml~le 6~
'~Y =
On porte au re~lux pendant cinq heures un mélange
de 6,7 g de 2-m~thoxg ~10~ chloropropyl)phénothiazine, 4 g de
4-(3~-lndolyl) pipéridine9 0,5 g dliodure de potas~ium et 4 g
de.carbonate de potass~ um dans 100 cm3 d~alcool amylique.
Cn lave le m~lange réactionnel ~ l'eau distillée ~usqu'~ neu-
tralit~ des eaux de la~age. On évapore la phase organique9
pu~s on chromatographie sur gel de sllice en éluant avec un
m~la~ge chlorure de m~thylène-méthanol (95-5)~ On obtie~t
4 g de 4-(3'-indolyl) 1- ~ -(2"-me'thoxy 10"-phénothiazinyl)
propyl] pipéridine.
On dissout les 4 g de produit dans du dioxane,
pUi8 on précipite le chlorhydrate par addition d~éther chlo-
rhydrique~ On recristallise le produit dans de l~éther ~ 2%
de méthanol puis dans l~éther.
On obtient 4, 3 g de chlorhydrate de 4-(3~-indolyl)
Y-(2"-m~tho~y 10"-phënothiazinyl) propyl~ pipéridine SOU9
forme de cristaux crèmes F = 195Co
A~al~se: C29H39~IN30S
Calculé: C % 68,82 H % 6,37 N % 893 Cl % 7~0 S ~ 6~3
rouv~ : 68~70 6,40 8,3 7,2 . 693
.
: e chlorhydrate de 4-(3'-indolyl~ -mé h~,rl Y-(?"-
~0
.
Stade A: 4~ 'indol;yl) 1-C 1"-~2"-trifluorométhxl 10"-phéno-
~, _____._ __ ______. _ ______ _ ~ ______ ______ ______ _____
. thlazin~l? 2"-meth;yi 3''-pro}~ion;yl-~ p~eridine et so~l chlo-
- ~ 30 x~drateO
:~ .
1 5-

On chauf`fe au re~lux, ~30U~ agitation~ pendant
vingt-quatre heures un mélange de 8 g de 4-(3' indolyl) pipé-
ridine, 6 g de 2-trifluorométhyl 10 (a-mé~hyl acryloyl) phé~
nothiazine daas 30 cm3 de tétrahydrofuranO Pui~9 on arr8te
le chau:efage et agite pendant trois ~ours. 0~ reprend au
chlorure de méthylane~ filtre et ~Yapore ~ ~ec le ~iltrat.
On chromatographie l~ résidu ~ux gel de silice 0~ éluant au
mélange chlorure de méthyl~ne ~thanol (85-15). On obtient la
base libre que 1'on peut tran~ormer en chlorhydrate par ad-
dition d~éther chlorhydri~ue. On obtient ainsi 8,7 g de
chlorhydrate de 4-(3~-indolyl) 1- r1"-(2"'~tri~luorométhyl
10"~; phénothiazi~yl) 2"-méthyl 3"-propionyl~ pipéridine ~ous
~orme de cristaux blancs. F - 176C.
~tade B: 4-~ 39-indol~ met~ Y ~2"-trifluoromet~l
10~ h~nothiazi~ o~ éridine et son chlorh~drate.
A 2~7 g d~hydrure de lithium et dlalumini~m, on
a~oute~ ~ous atmosphare i~erte et en refroidissant énergique-
me~t~ 50 cm3 de tétrahydrofuran~ puis~ toujours en re~roidis-
: . sant~ 9g de chlorure d'alumi~ium par petites qu~ntité~. Puis
~ 0C~ on ajoute, goutte ~ goutte, 8 g de la base obtenue ci-
dessus dissoute dan~ 50 cm3 de tétrahydrofuran.
Au bout de deux heures, on ajoute de l~acétate
d~thyle et une solution saturée de sulfate de 30dium~ filtre~
la~e ~ l~éthanol et concentre. 0~ obtient 6 g de 4-(3~-indo-
lyl~ 1- [ ~-méthyl ~-(2";trifluorométhyl 10"-phénothiazine)
propyl~ pip~ridinee
- On reprend la base obtenue dans l~éther~ pUi3
da~ 19ét~er chlorh~drique. On chromatographie sur silice ~n
~luant au mélange chlorure de méthyl~ne-éthanol (95-5) et
; 30 obtient 2,9 g de chlorhydrate de 4-(3'-indolyl) l~ m~thyl
Y-~2"-trofulorométhyl 1Q'I-phé~othiazinyl) propyl~ pipéridine
~ou~ ~orme de cri~taux cr~mesO ~ = 200eC.
:`' ' . , '`
. -16
.
..~

30 31 3 3
Calcul~ : C % 64,56 H % 5,61 N % 7,53 C1% 6~4 ~ % 10~2 S % 5~7
qrouvé 6~1 5,8 7, 5 6 ,6 10~2 597
Ia ~-trifluorométh 10-(a-méthyl ~cr2~o~l) phénothiazine utili-
te- -
On chauffe au reflux pendant deux heures 27 g de
2-trifluorom~thyl phénothiazine et 12 g de chlorure d'o_méthyl
ac~loyl dans 100 cm3 de toluène~ vapore ~ sec~ chromato-
graphie le résidu sur gel de silice en éluant au m~lange cyclo
hexane benzène (1-1) ,et obtient 18 g de 2-tri~luorométhyl 10-
'- (a-m~thyl acryloyl) phé~othiazine 80U9 ~orme de cxistaux blancs.
F - 103Co
: e chlorhydrate de 4-~3~ indol~ Y-(2~'-méthox~
10"-ph~nothiazinyl) ~-mét~yl Propyl~ piPéridineO
. S_ade A: 4-~g_ind_1~ (2'" -metho~ lO"~ - Phenothiazi -
n~l 2"-meth~l 3"-~ro~on~ll pi~éridine et son chlorhydratei
,_ .
~, On chau~e au reflux pendant trente-six heures,
80US agitation, 6~5 g de 2-m~tho~y 10-(o-méthy1 acryloyl) phé-
nothiazine~ 8 g de 4-(3~-indolyl) pipéridine~ 0~ 15 g d.~hy-
droquinone dans 30 cm~ de tétrahydrofuran. On évapore ~ sec,
, reprend le réæidu au chlorure de méthylène, ~iltre et con-
.~ centre les eaux m~res. On chromatographie le résidu sur gel
.' de silice en éluant au chlorure de méthyl~ne pui~ au chlorure
de méthyl~e ~ 10% d~éthanol. On obtient 9 g de 4-(3t-indolyl)
I . t~ (2"l-métho~y 10"~-phénothiazinyl) 2"-méthyl 3"-propio-
~ nyl~ pipéridine sou~ ~orme d'une huile que l~on peut trans-
: ~ormer en chlorhydrate par addition d~éther chlorhydrique .
j ~ = 220C.
.. . .
.
17
~' .
- ~-- .

.
~tade B: 4~(3~indol~ Y-12"-méthox~ 10"-~hénothiazin~l~
~-meth~l ~ro~ éridine et son_chlor ~ drate.
A 117 g d'hydrure de lithium et dlallumi~ium~ on
a~ou~e, sous ~tmssph~re ~erte et sou~ agitation, 50 ml de
. tétrahydro~uran et on re~roidit vers -30C~ On a~oute ~ cette
température 6 g de chlorure d~aluminium par petite~ quantit~s
et agite pendant dix m~utes ~ -10C~ Puis o~ intrsduit 6,,5 g
. de la ba3e obtenue ci-des~u~ en solution d~ns 50 ml de tétra-
by~ro~uran. Qn agite pendant deux heures trente mi~ute~ ~
températuxe ambiante~ re~roidit ~ -20C, ajoute 10 ml dBac~-
tate d~éthyle9 puis 30 ml d~eau~ puis 200 ml d~acide chlorhy-
driqu~ 2~. 0~ lave la phase aqueuse ~ ltéther~ alcali~ise
cette pha~e,extrait au chloro~orme. On évapore la phase or~
ganique sous vide et obtie~t 4,5 g de 4~ indolyl) 1 [~-
(21'-méthoxy 10"-phénothiazi~yl) ~-méthyl propyl~ pipéridine
~ou~ ~orme d~u~e huileO
On reprend l~huil~ obtenue dan~ l'éther chlorhy-
drique, évapore le solvant et recristallise le résidu dans
llao~tonitrile. On obt~ent 2 g de chlorhydrate de 4-(3'-in-
do~yl)1- [Y-(2"-méthoxy 10"-phénothiazinyl) ~-méthyl prop~l~
pip~ridine ~OU8 forme de cristaux beiges. ~ _ 188C.
Analyse a30H34~3alO S = 520~ 15~
Cnlculé: C ~0 69~27 H % 6,59 N % 8~08 Cl % 69R2 S % 6,16
~rouY~ 69~2 6~5 8,0 6~7 691
Xa 2-méthoxy 10-(~ m~thyl acryloyl) phé~othiazine utili~ée
co~me produit de d~part est pr~parée de la mani~re sui~ante:
0~ ch~u~e au reflux pendant troi~ ~eures trente
utes~ 23 g de 2-m~thoxy phénothiazine et 21 g de chlorure
de métha~ryloyle d~nR ~20 ml de tolu~neO A~r~s refroidi~se
~: 3o me~t de la solution toluénique, on lave la phase organique
par 250 ml d'hydroxyde de sodium N, décante la phase tolué-
nlque puis lave la phase aqueuse par deu~ fois 50 ml de to-
,
. ..

3!7 ~ ~
lu~ne. On lav~ le~ phase~ organiques réunie~ ~ l'eau~ ~che
~ur sul~at~ de m,~gn~sium et traite au noir" On recueille
aprè~ évaporation du ~ol~,~nt 29,6 g de 2-méthoxy 10~ méthyl
ac~yloyl) ph~nothiazineO :~? = 91 - 92~C.
1/ On a réalisé des compri:mé~ r~po~darlt ~ la Iormule:
-C~lorhydrate de 4-( 3 ' -i~dolyl ~ 1- [Y-t 2 'l -tri~luorom~ th;yl l O t1 ~-
phénothiazinyl) propyl] pipéridine.. O.................. .ØO....... ..20 mg
-Exoipient q.s. pour un comprimé.
. 10 (D~tail de l~excipie~ti lactose, amidon~ talc, stéarate de
ma~ si~m) O
2/ Qn a réalisé des comprimés réponaa~t ~ la formule:
-Chlorhgdrate de 4-~3~-indolyl) 1~ -(2"-mçtho~y 10"-phéno-
thiazinyl) propyl3pipéridineO..~O.O~ O~ 25 mg
-Excipient q.æ. pour un comprimé.
(Detail de l~exc~pient: lactose~ amidon~ talc~ stéarate de ma-
gné~ium3,
~, 3/ Qn a pr~paré une suspen~ion injectable aqueu~e de formule:
~j -Chlorhydrate de 4(31-indolyl) 1-~-(2"-trifluorométhyl 10"-
phénothiazinyl) propyl~ pipéridine...... 0.............. ~..... .Ø. .~ 10 mg
-Alcool benzylique.................. 0,.. ..~............ Ø,,.. Ø.. 0. 10 mg
-Chlorure de ~odium-O-~,,,.............. O.,............ .,~,... ,.~.. O. 8 mg
; -Agent~ ~mulsi~iantsO . . O . ~ . O .. ...~ ....... .0 7 mg
: -Eau di~tillée.... ~.u.~.... O~........ O.O.~ ..... Oq~s.p. 1 mg
.
. .
.
~`
-19-
` ,` ' .
.
. ,.

~2~7~
1/
~es proprtété~ neuroleptiques di~f~rées et pro~
long~eæ dans le temps des produits, obtenus par le procédé
ob~et de.~iin~e~tio~ o~t été é~udiëes ~ l'aide des tests
suivant~:
a). tagonis~e ~ gara des stér~otyPies Provoquées~par lta-
;~omorphine
~antagonisme ~ l~égard des stéréotypies provoqu~e s par
l'apomorphine a été étudié sux de~ lots de cinq rats m~les
8elon un protocole m ~piré de JANS~EN et Coll (Arzn. Forsch
~965, 15, 104-117 et 1967, 17, 8~1~854). Chaque animal est
; placé individuellement dans une cage.
Chaque animal d9un même lot reçoit par voie orale ~ne dose
détermin~e du produit ~tudi~9 puis, au bout dlun temps varia-
ble~ une dose de ~,5 mg de chlorhydrate d~apomorphine est in-
Jeotëe par voie intraveineuse, dans la veine du pénis. Cette
~n~ection de chlorhydrate d'apomorphine est e~ectuée soit
: une heure~ vingt-quatre, deux ~ours, trois ~ours ou quatre~our~ après l~administration du produit étudié. Chaque e~sai
:1 comporte un lot dlanimau~ traités et un lot d~animaux témo~nsO
~e~ animaux sont observés pendant une, cinq, dix et quinze
minutes respectivement apres l~injectio~ de 1'apomorphine~ Les
mouvement~ stéréotypés de la ~phère buccale sont évalués sui-
~ vant le degr~ de leur intensité avec une échelle allant de 0 ~3
OI~SIER et ~IMON, ~hérapie, 1970, 25, 939-949), On détermi-
. ne ~ llacmé de lie~et pour 18 temp3 considéré, la dose eff~-
. cace .~O-(DE 50), dose qui provoque -~ne diminution du score des
animau~ traité~ au moins égale ~ 50% de celui des animaux
~- 30 t~moin~.
~es résultats obtenu3 ~igurent dans le tableau I ci-apras~
.
~ , .
.
`

~antagoni$me ~ llégard de la toxicit~ de groupe provoquée
par 19an~ph~tamine a ét~ ~tudié sur des lots de diX souri~
le~ ~roupées dans des cr~ stalli~oir~ de 20 cm de diarn~tre et
de 9 cm de hauteur~ ferm~s par un couvercle grillag~.
Chaqus animal d~un m~me lo~ reço~ par voie orale une dose
déterminée du produit étudié, pui~ au bout dtun temps varia-
ble et par ~oie intrapéritonéale, une dose unique de 15 mg de
sul~ate de dexamphétamineO
Cette in~ec~ion de sul~ate de dexamphétami~e e~t effectuée
~oit une heure, vingt quatre heures~ deux jours~ troi~ jours,
; ~uatre jours ou sept ~OUr8 apres l'administration du produ1t
étudlé~ .
~a mortalité par lot est relevée vingt-quatre heures après
l~in~ection du sul~ate de dexamphétamineO
On détermine pour chaque temps considéré la dose e~ficace
50 (DE 50)~ c'est-~-dire la dose de produit étudié qui ~nta-
gonise la-toxicité du sulfate de dexamphétamine chez au moins
50% dè~ animaux~
. I~s r~sultats obtenus figurent dans le tableau I ci-apres:
:,
:. ,
.
' ,
.
.
-21-
,
.

'4
Tableau ~
1 ~ - ~ .
¦ produit
¦ décrit à l)E 50 en mg/Eg p.oO
11 exemple
I
: . Stéréotypies~oxicité de groupe
apomorphlneamphétaminique
. 1 h 24 ~ 2 J 3 :~ 4 ~1 h 124h 2~ 1 3; 4 ;1 j 7 j
1~) ___ . __ _ __ ~ _ _ _
~ ~ 50 35 C10<10
2 >50~10 1~ '1733 <10<10~10 50
~i . ~50~;10 ~10 12 20 ~10 ~10< 10 <10 <10
4 >50 9 9 16 25 lO <10 ~10 9 9 5o
. 5 ~5oC10 12 27 16 ~10<10 10 17
6 ~50~10 45 ~10 C1010
7 >2010 10 ~1012 >20 C10<10 13 ~10 19 .
8 ~50~10 12 3o <10~10<10 18 _
. ~ . _ _ . _ _
Ce~ résultats montrent que les produits obte~us par le procédé
de la présente invention administrés par voie orale, possèdent des
propriét~ neurolytiqueæ importa~tes qui apparaissent de ~açon plus
ou moins précoce suivsnt les produits et les tests et se manifes-
tent pendant une durée plus ou moins prolongée~
c) Antagonisme ~ l~é~ard des stérëotypies proYo~Luées ~ar llam~hé-
tamine.
~ angatoni~me ~ l~égard des stéréotypies provoquée~ par l'a~phé-
;~ t~mine e~t ~tudi~ ~ur de~ lots de cinq rats9 chaque animal étant
;~ ' plaoé indi~iduellement dans une cage.
,~30 A~rè~ l~injection par voie intrapériton~ale ou par Yoie S0u8-
¢uta~ de 10 mg ~g du produit étudlé mis en suspension a~ueusej
¢haque animal d~un me~e lot reçoit~ par voie intrapéritonéale et
.
--2 ~!--
.

z~
au bout d9~u~ temps v~iable~ une dose unique de ~ mg~Kg de
~ul~ate de dexamphétamine; cette injection de sulfat~ de de-
2amph~tamine est e~ctuée soit une heure9 æoit un jour, troi~
~ours ou sept jours apr~ administration du prodult ~tudié.
~haque e~ai comporte un lot d~a~imaux traités et un lot
d~ animaux témoinsO
~ chelle de cotatio~ adoptée est celle préconisée par
~AILI~E~ et Coll (~rit. J. Pharmacol 1964~ 23~ 330-350).
La somm~ des ~cores ~t calculée pour chaque lot témoin et
pour chaque lot traité~ On p~ut 8in~l détermi~er le pourcen-
. tage de protection après un temp~ donn~.
~ es résultats obtenus ~igurent da~s le tableau 2 ci après:
'
. ~bleeu 2
. . _ .
Produi~ Voie Pourcentage~ de protectio~ apr~s:
. d~crit à d~adminis- ~ . . .
. ~exemple tration 1 heure 1 ~our 3 jour8 7 jouxs
~ _ ._ .
2 I. P. 39 77 68 61
~ ~O~- ~ ~ 60 _
~' ' . '
Ces resultats montre~t que le produit décrit ~ l~exemple 2,
nJecté par voie intrap~ritonéale et ~ouscutanée, antagonise
de mAnière importante et pendant une longue durée le~ stéréo
typies provo~u~eæ par llamphé~amine.
d) A~tagoni~me vis-~ vis des vomisseme~ts provoqu~s par l~apo-
morphine a été étudié sur des lots de trois chiens.
~ uit ~ours a~nt le début de l'essai~ o~ déte~m~ne sur
chaque animal le nombre de vomissements provoqués par ~ne in-
~ectian sous-cutanée de 0~1 mg/Kg de dhlorhydxate dlapomorphine,
-23-

4,~ ! "J ~
Apr~s 1'1njection sous-cutanée de 0~3 mg~Kg ou de 0,8 mg/Kg
du produit ~tudié mis en 3u3pension aqueuse~ chaque animal dtun
m8me lot reçoit par ~oie sous~cutanée et ~ des te~prs variables
une dose de 0~1 mg/Kg de chIorhydrate d9apomorphine~ Les injec
tions de chlorhydrate d9apomorphine 50nt effectuée~ une demi-
heure" sept ~OUrS9 quatorze aours~ vingt et un ~ours~ Yingt-
huit hours~ trente-cinq jours et quarante-deux ~ours apres
ltadm~nistratio~ du produit étudiéO
~ e pourcentage de protection aprè~ chaque temps considéré
est détermin~.
Ie~ résultats obte~u figurent dans le tableau 3 ci-~pr~s:
Tableau ~
,
_ . ~
. Produit Doses en Pourcentages de protection apr~s:
.' décrlt à mg/Kg l . . ~ - .
llexemple S.C. 1/2 h 7 j 24 ; 21 J 28 j 35 j 42~
, ' ' .,. ~__ . '
. .2 -3 24 .86 57 29 10
. ;- 0~8 0 95 84 ~ 42 21 ,
Ce~ résultat~ montrent que le produit décrit h l~exemple 2
~oss~de une importante activité qui se prolonge dan~ le temps~
?) ~a~ues.
L~ protection apport~e par les produits de la présente in-
~entio~ viR-~-vis. d~une dose mortelle d~histam~ne a éte étudiée
~n ~onction du temps chez le cobayeO
.- Apr~3 admi~istratio~ par Yoie orale d9une dose u~ique de
10 ~ Kg du produit étudié~ chaque animal dlun m~me lot reçoit
par voie intravei~euse u~e dose de 0,8 ~ Kg de chlor~ydrate
d~h~tamine (do~e minimale mortelle chez.tOO% des animaux en
cn trois minutes e~Yiron)~ Cette injection de chlorhydrate
,

d'histamine est effectuée soit une heure, 80it vi~gt~quatre
~eures apr~s l~ad~ini~tration du produit étudiéO
Aprè~ traitement par le produit étudié~ tout a~i~al ayant
surv~cu penda~t-au moins dix minutes est constdéré comme pro
t~gé~
Pour chaque produit ~tudié~ on d~termine ain~i 8i la dose
de 10 mg/Kg prot~ge ou non ~u moins 50% des animaux dans les
condltions de l'essal.
~ es résultats obtenus ~igurent dans le table~u 4 ci-apr~s~
Uhe protectlon ~gale ou supérieure ~ 50% est représentée
par le signe /+/9 une protection inférieure ~ 50% est repr~-
. æent~e par le ~igne ~0/.
..
~ableau 4
_ _
- Produit .
. . ~rotection apr~
. d~crit à . - . . . _
l~exemple 1 heure 24 heures
1 _ __ _
`:
.~ ' .
Ces ré~ultat3 mo~trent que certains produits obtenu~ par le
. ~ proc~dé de la présente invention administrés par vo~e orale,
possèdent d'importanteæ propriétés antihistaminique~ qui
apparaissent de ~açon plus ou moins pr7~coce suivant les pro-
duits et se mani~estent pendant une durée pluæ OU moins pro-
lo~g~e.
--2 5-- .
7 ' 7

3) ~
~ a toxiclt~ aigue a et~ d~termin~e sur de~ lots de dix sou-
r~s de souche S~iss pesant 20 g en~iron auxquelles on adminis-
tre par ~oie intrapéritonéale et par voie orale des doses
croi~santes du produit étudiéO
~ a mortalit~ est rel~vée soixante-douxe heur~s apr~s l'ad-
. mini~tration du produit.
~ a dose létale 50 (D~ 50) du produit d~crit ~ l'exemple 2
eet d~enviro~ 300 mg/Kg par voie intrapéritonéale et supérieu-
~0 re ~ 1 600 me/~s pa- voie or~le,
.
.
,
~26-