PROCEDE DE PREPARATION DE NOUVEAUX GLYCINATES N-SUBSTITUES

NEW N-SUBSTITUTED GLYCINATES AND PROCESS FOR PREPARING THEM

Abrégé français

P R E C I S
Les nouveaux glycinates N-substitués et leurs
isomères optiques de formule
<IMG>
dans laquelle R est cyclopentyle, cyclohexyle,
benzyle ou benzyle substitué par un ou plusieurs halogène,
alkyle ou alcoxy jusqu'en C4, méthylènedioxy ou trifluoro-
méthyle,
ont été préparés en faisant réagir une trifluorométhylphényl
isopropylamine racémique ou optiquement active de formule
<IMG>
avec un chloroacétate de formule:
Cl - CH2 - COOR
Ces nouveaux composes et leurs sels physiologiquement
tolérables sont utilisés en thérapeutique notamment dans le
traitement de l'obésité.

Revendications

Les réalisations de l'invention au sujet desquelles
un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué,
sont définies comme il suit:
1. Procédé de préparation des nouveaux glycinates N-
substitués et de leurs isomères optiques de formule générale I:
<IMG> I
dans laquelle R représente un radical cyclopentyle,
cyclohexyle ou benzyle ou un radical benzyle substitué par un
ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux alkyle ou alcoxy
contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, méthylènedioxy ou
trifluorométhyle ,
ainsi que de leurs sels d'addition non-toxiques et physiologi-
quement tolérables avec des acides minéraux ou organiques com-
patibles,
caractérisé en ce que l'on fait réagir une trifluorométhyl-
phényl isopropylamine, racémique ou optiquement active, de
formule générale II:
<IMG> II
avec un chloroacétate de formule générale III:
Cl - CH2 - COOR III
dans laquelle R à la signification définie ci-dessus,
et, si on le désire, les composés ainsi obtenus sont traités
par des acides compatibles pour donner les sels d'addition
acides correspondants.

2. Procédé selon la revendication 1 pour préparer
le N-[(trifluorométhyl-3 phényl)-1 propyl-2]glycinate de
benzyle et son isomère dextrogyre, à partir de (trifluoro-
méthyl-3 phényl)-1 amino-2 propane, sous forme racémique ou
dextrogyre et de chloroacétate de benzyle.
3. Procédé selon la revendication 1 pour préparer
le N-[(trifluorométhyl-3 phényl)-1 propyl-2]glycinate de
cyclopentyle et son isomère dextrogyre, à partir de (trifluoro-
méthyl-3 phényl)-1 amino-2 propane sous forme racémique ou
dextrogyre et de chloroacétate de cyclopentyle.
4. Procédé selon la revendication 1 pour préparer
le N-[(trifluorométhyl-3 phényl)-1 propyl-2]glycinate de
cyclohexyle, à partir de (trifluorométhyl-3 phényl)-1 amino-2
propane et de chloroacétate de cyclohexyle.
5. Les nouveaux glycinates N-substitués et leurs
isomères optiques de formule générale I:
<IMG> I
dans laquelle R représente un radical cyclopentyle,
cyclohexyle, ou benzyle ou un radical benzyle substitué par un
ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux alkyle ou alcoxy
contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, méthylènedioxy ou
trifluorométhyle,
et leurs sels d'addition non-toxiques et physiologiquement
tolérables, lorsque préparés selon le procédé de la revendica-
tion 1 ou par un procédé chimique équivalent.

6. Le N-[(trifluorométhyl-3 phényl)-1 propyl-2]
glycinate de benzyle et son isomère dextrogyre, lorsque
préparés selon le procédé de la revendication 2 ou par un
procédé chimique équivalent.
7. Le N-[(trifluorométhyl-3 phényl)-1 propyl-2]
glycinate de cyclopentyle et son isomère dextrogyre, lorsque
préparés par le procédé de la revendication 3 ou par un
procédé chimique équivalent.
8. Le N-[(trifluorométhyl-3 phényl)-1 propyl-2]
glycinate de cyclohexyle, lorsque préparé selon le procédé de
la revendication 4 ou par un procédé chimique équivalent.

Description

~ 7 ~ 3
La pr~sente invention a pour objet le proc~de de
preparation des glycinates N-substitues et de leurs isomères
optiques de formule generale I:
F3C~
CH2 - fH - NH - CH2 - COOR
CH3
dans laquelle R represente un radical cyclopentyle,
cyclohexyle ou benzyle ou un radical benzyle substitue par un
ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux alkyle ou alcoxy
contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, methylenedioxy ou
trifluoromethyle.
Dans cette formule I, le radical trifluoromethyle
peut être lie au noyau benzenique en n'importe quelle position,
neanmoins des composes particulièrement interessants sont
obtenus lorsque ce radical est fixe en position meta par
rapport a la chaîne laterale.
Le brevet français No. 2,034,571 intitule "Amino
acides et leurs derives" decrit, entre autre, des esters
d'alcools aliphatiques ayant de 1 a 4 atomes de carbone. Nous
avons trouve d'une maniere surprenante que les glycinates de
formule generale I ont une toxicite bien moindre et une
activite anorexiante determinee chez le rat et le chien
gen~ralement superieure a celles observees pour les composes
ci-avant mentionnes.
Les composes de formule generale I sont nouveaux et
ont ete prepar~s en faisant reagir une trifluoromethylphenyl
isopropylamine de formule II:
F3C~_CH2 - CH - NH2 II
I
CH3
avec un chloroacetate de formule generale III:
- 1 - ~
'<~

lQ'~9733
Cl - CH2 - COOR III
dans laquelle R a la signification precedemment
definie.
Il est avantageux d'effectuer cette r~act;on ~
reflux dans un solvant organique convenable, tel que par
exemple, le benzene.
Tous les composes de formule generale I possèdent
un atome de carbone asymetrique et existent ainsi sous forme
d'isomeres optiquement actifs. Ces isomères optiques sont
prepares a partir des d ou 1 phenyl isopropylam~nes corres-
pondantes, et leur procede de preparation est inclus dans la
presente invention.
Les composes de formule generale I et leurs isomeres
optiques peuvent être transformes en sels d'addition avec des
acides mineraux ou organiques tels que par'exemple les acides
chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique,
sulfamique, acetique, propionique, maleique, fumarique,
tartrique, citrique, oxalique, methanesulfonique, benzo'ique et
anthranilique. La presente invention inclut le procede de
preparation de ces sels d'addition acides et plus particuliere-
ment de ceux qui sont physiologiquement tolerables.
Les composes de formule generale I, leurs isomares
optiques et leurs sels physiologiquement tolerables possedent
des proprietes pharmacologiques et therapeutiques interes-
santes, notamment des proprietes inhibitrices d'appetit et
regulatrices du metabolisme des lipides et des hydrates de
carbone, qui permettent de les utiliser comme medicaments
notamment dans le traitement de l'obesite ou d'autres maladies
du metabolisme necessitant une diminution et une regulation du
poids.

1~29733
Leur toxicite est faible et leur DL50 determin~e chez
la souris par voie orale varie de 400 a >1600 mg/kg.
Leur activite anorexiante a ete mise en evidence chez
le rat et le chien. On a observe une diminution de la prise de
nourriture allant de 18 ~ 85%, 2 heures apres avoir administre
les produits à tester chez le rat à la dose de 1 à 10 mg/kg par
voie orale. Chez le chien, la prise de nourriture a ete
reduite de 10 à 100% avec des doses de 5 à 10 mg/kg dans les
mêmes conditions.
La presente invention comprend egalement un procede
pour preparer les compositions pharmaceutiques contenant un
derive de formule generale I, un de ses isomeres optiques ou un
de ses sels physiologiquement tolerables, melange ou associe à
un excipient pharmaceutique approprie, comme par exemple, l'eau
d~stillee, le glucose, lactose, amidon, talc, stearate de
magn~sium, ethylcellulose ou beurre de cacao.
Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues sont
presentees sous formes dosees pouvant contenir de 5 à 200 mg de
prlncipe actif.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent etre sous
forme de comprimes, dragees, gelules, suppositoires, solùt~ons
in~ectables ou buvables, et être administrees par voie orale,
rectale ou parenterale à la dose de 5 a 200 mg, 1 à 5 fois par
~our.
Les exemples suivants illustrent l'invention; les
parties etant en poids et les points de fusion etant determinés
au bloc Kofler.
EXEMPLE 1
N- ~trifluoromethyl--3 phenyl)-1 propyl- ~ glycinate de benzyle
F3C
-
~ 2 1 CH2 - C00 - CH
., 3

l(~Z~ 3
On ajoute 92.3 parties de chloroac~tate de benzyle a
une solution de 203 parties de (trifluorom~thyl-3 ph~nyl)-l
amino-2 propane dans 400 parties de benz~ne anhydre. Le
m~lange est chauff~ a reflux pendant 4 heures. Puis, apres
refroidissement à la temp~rature ambiante, le sel est filtre.
La distillation du liquide r~siduel donne 92 parties de N-
tr~fluoromethyl-3 phenyl)-l propyl'- ~ glycinate de benzyle,
Eb/0.4 mm Hg: 185-190C. Le chlorhydrate correspondant
recristallis~ dans l'isopropanol fond ~ 170-172C.
EXEMPLES 2- a 14
Les composes suivants ont ete prepares selon le
procede decrit dans l'exemple 1, 5 partir de (trifluoromethyl-3
phenyl)-l amino-2 propane.
2. N- ~trifluorométhyl-3 phenyl)-l propyl'- ~ glycinate de
para-methylben~yle, Eb/0.4 mm Hg: 160-165C, P.F. de son
chlorhydrate: 160-162C (isopropanol), ~ partir de chloro-
acetate de para-methylbenzyle.
3. N- ~ trifluoromethyl-3 phenyl)-l propyl- ~ glycinate de
cyclopentyle, Eb/0.15 mm Hg: 135-139C, P.F. de son chlorhy-
drate: 168-169C (isopropanol), a partir de chloroacetate de
cyclopentyle.
4. N- ~ trifluoromethyl-3 phenyl)-l propyl'- ~ glyc~nate de
cyclohexyle, Eb/O.l mm Hg: 140-147C, P.F. de son chlorhydrate:
207-208C (isopropanol), a partir de chloroacetate de cyclo-
hexyle.
5. N- ~ trifluoromethyl-3 phenyl)-l propyl- ~ glycinate de
para-fluorobenzyle, P.F. de son chlorhydrate: 152C (iso-
propanol), a partir de chloroacetate de para-fluorobenzyle.
6. N- ~trifluoromethyl-3 phenyl)-l propyl- ~ glycinate de
para-chlorobenzyle, Eb/O.l mm Hg: 160-165C, P.F. de son
chlorhydrate: 139-140C (ac~tate d'ethyle), à partir de chloro-
acetate de para-chlorobenzyle.

lOZS~733
7. N-~Ttrifluorom~thyl-3 ph~nyl)-l propyl-~7 glycinate de
meta-trifluorom~thylbenzyle, P.F. de son chlorhydrate: 148C
(ac~tate d'ethyle), a partir de chloroacetate de m~ta-
tr~fluorom~thylbenzyle.
8. N-~trifluorom~thyl-3 ph~nyl)-l propyl-~7 glycinate de
methylenedioxy-3,4 benzyle, P.F. de son chlorhydrate: 142C
(acetate d'ethyle), ~ partir de chloroacetate de methylene-
dioxy-3,4 benzyle.
9. d.N-~Ttrifluoromethyl-3 phenyl)-l propyl-~7 glycinate de
benzyle, Eb/0.2 mm Hg: 145-148C; pour son chlorhydrate: P.F.
190-191C (ethanol) et ~726: + 10.7 ~'1 (C.6, methanol),
partir de chloroacetate de benzyle et de d-(trifluoromethyl-3
ph~nyl)-l amino-2 propane.
10. l.N_~Ttrifluoromethyl-3 phenyl)-l propyl-~7 glycinate de
benzyle, Eb/0.3 mm Hg: 152-163C; pour son chlorhydrate: P.F.
188-189C (ethanol) et ~72D9 -10.6 ~ 1 (C.8, methanol), a
partir de chloroacetate de benzyle et de 1 (trifluoromethyl-3
phenyl)-l amino-2 propane. '
11. d.N-~Ttrifluoromethyl-3 phenyl)-l propyl'-~7 glycinate de
cyclopentyle, Eb/0.4 mm Hg: 132-134C; pour son chlorhydrate:
P.F. 200C (isopropanol) et ~72D5: ~ 10.6 (C.8, methanol),
part~r de chloroacetate de cyclopentyle et de' d-(tr~fluoro-
methyl-3 phenyl)-l amino-2 propane.
12. N-~trifluoromethyl-3 phenyl)-l propyl-~7 glycinate
d'ortho-methylbenzyle, a partir de chloroacetate d'ortho-
methylbenzyle.
13. N-~Ttrifluoromethyl-3 phenyl)-l propyl-~7 glycinate de
meta-methylbenzyle, a partir de chloroacetate de meta-
methylbenzyle.
14. N-~Ttrifluoromethyl-3 phenyl)-l propyl-~7 glycinate de
para-methoxybenzyle, a partir de chloroacetate de para-
methoxybenzyle.
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lU;~97~i3
En operant comme dans les exemples 1 ~ 14 mais en
utilisant le (trifluoromethyl-2 phenyl)-l amino-2 propane et
le (trifluorom~thyl-4 phenyl)-l amino-2 propane, on a obtenu
respectivement les N-~trifluoromethyl-2 phenyl)-l propyl-~7
glycinates et les N- ~trifluoromethyl-4 phenyl)-l propyl-
glycinates correspondants.
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