DERIVE DE LA N-(TRIMETHOXY-3,4,5 CYNNAMOYL) PIPERAZINE, SES SELS D'ADDITION D'ACIDES, SON PROCEDE DE PREPARATION ET SON APPLICATION EN THERAPEUTIQUE

N-(TRIMETHOXY-3,4,5 CYNNAMOYL) PIPERAZIN DERIVATIVE, ITS ADDITION ACID SALTS, PREPARATION PROCESS AND THERAPEUTIC USE

Abrégé français

PRECIS DE LA DIVULGATION:
.
La présente invention se rapporte à un procédé de pré-
paration d'un nouveau dérivé de la N-(triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl)
pipérazine de formule (I) :
<IMG> (I)
et ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement accep-
tables, caractérisé en ce que l'on condense la N-(triméthoxy-
3,4,5 cinnamoyl) pipérazine de formule (II) :
<IMG> (II)
avec le N-(pyrrolidinone-2) chloracétamide de iormule (III) :
<IMG> (III)
en milieu acétate d'éthyle, à reflux, et en présence de carbonate
de sodlum, puis le cas échéant, salifie la base ainsi obtenue
en milieu acétonique à l'aide d'un acide pharmaceutiquement
acceptable. Le nouveau dérivé ainsi obtenu est utilisé es thé-
rapeutique humaine et, plus particulièrement dans le traitement
des issuffisances circulatoires périphériques et coronaires et
de l'hypertension.

Revendications

Les réalisations de l'invention, au sujet desquelles
un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué,
sont définies comme il suit:
1. Procédé de préparation d'un nouveau dérivé de
formule (I) :
<IMG> (I)
et ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement ac-
ceptables, caractérisé en ce que l'on condense la N-(triméthoxy-
3,4,5 cinnamoyl) pipérazine de formule (II) :
<IMG> (II)
avec le N-(pyrrolidinone-2) ¢hloracétamide de formule (III) :
<IMG> (III)
en milieu acétate d'éthyle, à reflux, et en présence de carbonate
de sodium, puis le cas échéant, salifie la base ainsi obtenue en
milieu acétonigue à l'aide d'un acide pharmaceutiquement accepta-
ble.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en
ce que l'on salifie la N-(triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl)N'- (pyrro-
lidinone-2' carbonylméthyl-1') pipérazine de formule (I) en mi-
lieu acétonique à l'aide de l'acide maléique pour obtenir le

sel d'addition correspondant.
3. La N-(triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl) N'-(pyrrolidinone-
2' carbonylméthyl-1') pipérazine de formule (I) :
<IMG> (I)
et ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement accep-
tables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la
revendication 1, ou leurs équivalents chimiques manifestes
4. Le maléate de la N-(triméthoxy-3,4,5 cinnamoyl)
N'-(pyrrolidinone-2' carbonylméthyl-1') pipérazine chaque fois
qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 2 ou
ses équivalents chimiques manifestes.

Description

1030S3~
La pr~sente invention a pour objet un nouveau dérivé
de la N-(trim~thoxy-3,4,5 cinnamoyl) pip~razine, ~e~ sels d'ad-
dition d'acides~ son proc~d~ de préparation et ~on application
en thérapeutiqueO
~ e d~ri~é ~elon l'invention est la N-(trim~thoxy-3,4,5
cinnamoyl) N-(pyrrolidinone-2' carbonylm~thyl-l') pip~razine, de
iormule (I) :
OCH3
N3CO ~CII = CN - C - N N -- C112 - C ~ ~34(I)
~'
Le sel d'addition préi~ré est le maléate.
Ie procédé ~elon l'invention consiste à condenser
la N-(trimétho~y-3,4,5 cinnamoyl) pipérazine de iormule (II) :
H3C0
3 ~ CH s CH - C0 _N ~ NH (II)
H3Cd
a~oc lo N-(pyrrolidinone-2) cbloracétamide de iormule (III) :
Cl - C ~ - C0 - N ~ (III)
... ,, 0~
.
en milieu acétate d'éthyle~ à reilux~ et en présence de carbonate
de sodiu~ pUi8 le cas échéant saliiie la base ainsi obtenue en
'-1- ~
.
.. .. ~ . ~ .

~U30538
milieu ac~tonique ~ l'aide d'un acide pharmaceutiquement accep-
table.
Le composé de formule (III)~ quant ~ lui~ r~sulte de
ia condensation d'un mole de chlorure de chloracétyle de formule
(IV) s
Cl - C~ - C0 - Cl (IV)
sNr une mole de la p~rrolidinone-2 de formule (V) :
H - N ~ (V)

Un mode opératoire ¢onvenant ~ la 6ynth~se du compos~
de formule (I) est donné dans l'exemple suivant 6ans toute~ois ~ `
~ouloir en limiter l'invention.
~%gMPIE : N-(trim~tho~y-3~4~5 cinnamoyl) N-(pyrrolidinone-2'
carbonylméthyl-l')
pipérazine - Numéro de code : 740194
lère ~tape : N-(p~rrolidinone-2) cbloracétamide
nu~éro de code : 740193
~ une solution benzénique d'une mole de chlorure de
,
ohlora¢étyle~ on a~oute deus mole~ de pyrrolidinone-2. Après
u~ ¢ontact a température ambiante peudant 24 heures~ on ¢oncentre
la ~olution benzénique,
~o prodult brut obtenu e~t puriflé par d1stillation.
Polnt d'ébullltion sous 0~001 mm de mer¢ure : 112 C
Rendement 73 %
2ème étapo s N-(trimétho~y-3~4~5 cinnamoyl) N'(pyrro-
lldinone-2' carbonylméthyl-l') pipérazine.
- nNméro de coae s 740194
~ une solution à reilux de 0~057 mole de N-(trim~thoyy-
3~4~5 cinnalmoyl) pipérazine~ dans 100 ~1 d'acétate d'~thgle~
~ -2-
.. . . .. .

~03~s38
on a~oute 0,12 mole de carbonate de sodium et 0,057 mole de
N-(pyrrolidinone-2) chloracétamide obtenu à l'étape pr~c~dente,
et portant le num~ro de code 740193.
Après un re~lux maintenu pendant trois heure~ on con-
¢entre le milieu réactionnel, reprend le résidu d'évaporation
par de l'eau et du chloroforme~ décante~ sèche et concentre la
phase organiqueO
. ~e produit brut obtenu est puri~ié par recristallisa-
tion dans l'é~th~nol absolu. ~e composé de numéro de code 740194
cristallise avec une molécule d'eau.
.~enaff~en~ s 32 % :
Point de rusion : 100- C
. For~ule brute : C22~ gN306
, ~nalyse élémentaire :
. C H N ~:
; Falculé (%) 58~78 6~95 9~35
Irou~é (%) 59~00 6~92 9~23
Ia base ain~i obtenue est PPliriée en milieu acéto-
nigue à l'aide d'a¢ide m~léique.
. Re~d~ment : 80 %
. Point de rueion s 174- a
. FormNle brute s C26H33N3010
. A~alyse élémentaire :
~ . a H N
.
. . .. Cal¢ulé (%) 57~03 6~03 7~68
~rou~é (%) 56~94 6~04 7~69
~ composé de rormule (I) ¢orrespond au ~étabolite
urinaire ma~eur chez l'homme et le chien de la N-(trimétho~y-
-3-
.
i,.. . . . . ...

1030S38
3~4~5 cinnamoyl) N~ (pyrrolidino carbonyl méthyl) pipérazine,
co~pos~ utilis~ en thérapeutique humaine comme ~asodilatateurO
Ce m~tabolite, ~tudié chez l'animal de laboratoire~
a montré une acti~ notable dans le domaine cardiovasculaireO
Plus précisément~ le compos~ de formule (I) a montré
des propriétés ~asodilatatrices périphériques et coronaires
a~nsi que des propriétés hypotensive~ et antihyperten~ivesO
1) Action ~asodilatatrice Périphérique
~¢ composé de formule (I)~ administré par ~oie intra- ;
artérielle à des doses ne modi~iant pas la pression art~rielle~
pro~oque une augmentation -du débit de l'artère fémorale au ni-
~eau de laquelle e~t effectuée l'in~ection chez le cbien ane~-
thésié a~e¢ anastomose carotido-i~morale~ la mesure étant e~ec-
tué au moyen d'un débit-mètre électromagnétique pla¢é au niveau
de la déri~ationO
Ainsi~ le débit iémoral augmente. de 70 % pendant 2 m~
à la ~uite de l'a~m~nistraticn de 500 ~ kg/i.aO du composé
de iormule (I)0
2-) ~ction ~asodilatatrice coronaire
~dministré par ~oie intr.a~eineuse chez le chien anea-
thési~, le composé de formule (I) pro~oque une augmentation du
d~bit de l'artere inter~entri¢ulaire ant~rieure, la mesure étant
eifeotuéo au moyen d'un debit-mètre ~le¢tro-magn~tique placé sur
cette art~re.
A titre d'exemple, ledit débit est augmenté de 165 %
p~dant 22 mn~ a la suite de l'administration de 10 mg/kg/i.~. du
compos~ de ~ormule (I).
3-) Action b~Potensi~e
~dministré .par ~oie intra~eineuse chez le ohat anes-
3 thésié, le co~posé de formule (I) abaisse la pression artérielle
sy~toligue et la pression artérielle diastolique.
Ainsi~ par administration de 12~5 mg/kg/i.~. du compos~

`` ' ~3053B
de ~ormule (I)~ on obserYe, pendant l h 30 ~ 2 h une diminution
de 20 % de la pression art~rielle systolique, et de 35 % de la
pre~sion artérielle diastoliqueO
4-) Action antih~pertensi~e
~ e composé de iormNle (I), ad~inistré par voie orale
chez le rat gén~tiquement hypertendu~ est capable d'abaisser la
pre~ion artérielle s~stolique.
A titre d'exemple, ladite pression est abaissée de
20 % a la dose de 100 mg/kg/p.o.
Par ailleurs~ le composé de formule (I) est peu toxique
pui~gue ~a dose léthale 50 par voie intra~eineuse chez la souris
e#t de (510 1 15) mg/kg.
Le composé de iormule (I) est indiqué dans le traite-
~ent des insuiiisances circulatoire~ périphériques et coronaires
et de l'hypertension.
Il est administré par ~oie orale 80U8 rorme de compri-
~és~ dr~gées~ g~lule~ contenant 50 a 400 mg/kg de principe actif
(1 ~ 5 p~r Jour)~ sous forme de gôutte~ contenant de 0~5 ~ 5 %
de principe acti* (20 à 50 gouttes - 1 à 3 ioi~ par ~our)~ par
ao ~ole parentérale eou8 forme d'ampoules in~ectables contenant 10
200 mg de prin¢ipe actif (1 a ~ par jour) et par ~oie M ctale
~oue rorme de ~uppositoire~ co~tenant 20 ~ 150 ~g de prinoipe
actif (1 a 3 par ~our).
-5-
,. .
, . .
.