PROCEDE DE PREPARATION DE NOUVEAUX DERIVES DU BUTYRAMIDE

PROCESS FOR PREPARATION OF NOVEL BUTYRAMIDE DERIVATIVES

Abrégé français

PRECIS DE LA DIVULGATION:
De nouveaux dérivés du butyramide répondant à la formule
générale I:
<IMG> (I)
dans laquelle:
X'1, X"1, X'2 et X"2 représentent chacun un atome d'hydro-
gène, un atome d'halogène ou un groupement alcoyle ayant 1 à 5
atomes de carbone,
X, Y et Z représentent chacun un atome d'hydrogène,
R1 représenté un atome d'hydrogène ou un groupement
alcoyle ayant 1 à 5 atomes de carbone,
R2 représente un groupement hydroxy ou un groupement
alcoyloxy ayant 1 à 5 atomes de carbone, et
le trait pointillé indique la présence éventuelle d'une
double liaison soit en .alpha..beta., soit en .beta..gamma. du groupement carboxylique,
sont obtenus en soumettant un acide de formule générale II:
<IMG> (II)
dans laquelle X'1, X"1, X'2, X"2, X, Y et Z ont la signification
précitée, ou un dérivé fonctionnel de cet acide, 3 l'action d'un
composé de formule générale III:
<IMG> (III)
dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédemment. Les dérivés
selon l'invention possèdent une activité analgésique et anti-
inflammatoire.

Revendications

Les réalisations de l'invention, au sujet desquelles
un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué,
sont définies comme il suit:
1. Procédé de préparation des dérivés du butyramide de
formule générale I:
<IMG> (I)
dans laquelle:
X'1, X"1, X'2 et X"2 représentent chacun un atome d'hydro-
gène, un atome d'halogène ou un groupement alcoyle ayant 1 à 5
atomes de carbone,
X, Y et Z représentent chacun un atome d'hydrogène,
R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement
alcoyle ayant 1 à 5 atomes de carbone,
R2 représente un groupement hydroxy ou un groupement
alcoyloxy ayant 1 à 5 atomes de carbone, et
le trait pointillé indique la présence éventuelle d'une
double liaison soit en .alpha..beta., soit en .beta..gamma. du groupement carboxylique,
caractérisé en ce que l'on soumet un acide de formule générale II:
<IMG> (II)
dans laquelle X'1, X"1, X'2, X"2, X, Y et Z ont la signification
précitée, ou un dérivé fonctionnel de cet acide, à l'action d'un
compose de formule générale III:

<IMG> (III)
dans laquelle R1 et R2 sont définis comme précédemment.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en
ce que l'on soumet un acide de formule générale:
<IMG>
dans laquelle X1 représente un atome d'halogène, X2 représente
un groupement alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone et X, Y et
Z représentent chacun un atome d'hydrogène, ou un dérivé fonctionnel
de cet acide, à l'action du composé de formule générale III définie
précédemment, pour obtenir un composé de formule générale IA:
<IMG> (IA)
dans laquelle X1 représente un atome d'halogène, X2 représente un
groupement alcoyle ayant 1 à 5 atomes de carbone et X, Y, Z, R1 et
R2 sont définis comme dans la revendication 1.
3. Procédé selon les revendications 1 ou 2, caractérisé
en ce que le dérivé fonctionnel de l'acide utilisé est l'anhy-
dride, le chlorure d'acide, un anhydride mixte ou un ester d'alcoyle
inférieur.
4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce
que l'on soumet l'acide de formule II à l'action du composé de
formule III en présence d'un agent déshydratant.

5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce
que l'agent déshydratant utilisé est le dicyclohexylcarbodiimide.
6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce
que l'on fait réagir l'ester d'alcoyle inférieur de l'acide de
formule II avec le compose de formule III par chauffage.
7. Procédé selon la revendication 1, caractérise en ce
que l'on fait réagir le chlorure d'acide, l'anhydride ou un anhy-
dride mixte de l'acide de formule II avec le composé de formule III
au sein d'un solvant organique.
8. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce
que X1 est un atome de fluor ou de chlore.
9. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce
que X2 est un radical méthyle.
10. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce
que X1 représente un atome de fluor ou de chlore et X2 représente
un radical méthyle.
11. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce
que R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et R2
représente un groupe hydroxy ou méthoxy.
12. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce
en ce que R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle
et R2 représente un groupe hydroxy ou méthoxy.
13. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce
quo l'on soumet l'acide 4-(3'-p-chlorobenzoyl 2'-méthyl) phényl
butyrique, ou un dérivé fonctionnel de cet acide, à l'action de
la O-méthylhydroxylamine pour obtenir le 4-(3'-p-chlorobenzoyl
2'-méthyl) phényl N-méthoxy butyramide.
11

14. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en
ce que l'on soumet l'acide 4-(3'-p-chlorobenzoyl 2'-méthyl) phényl
butyrique, ou un dérivé fonctionnel de cet acide, à l'action
de la N,O-diméthyl hydroxylamine pour obtenir le 4-(3'-p-chloro-
benzoyl 2'-méthyl) phényl N-méthyl N-méthoxy butyramide.
15. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce
que l'on soumet l'acide 4-(3'-p-chlorobenzoyl 2'-méthyl) phényl
butyrique, ou un dérivé fonctionnel de cet acide, à l'action de
l'hydroxylamine pour obtenir le 4-(3'-p-chlorobenzoyl 2'-méthyl)
phényl N-hydroxy butyramide.
16. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en
ce que l'on soumet l'acide 4-(3'-p-chlorobenzoyl 2'-méthyl) phényl
butyrique, ou un dérivé fonctionnel de cet acide, à l'action de la
N-méthyl hydroxylamine pour obtenir le 4-(3'-p-chlorobenzoyl 2'-
méthyl) phényl N-hydroxy N-méthyl butyramide.
17. Les dérivés du butyramide de formule générale I:
<IMG> (I)
dans laquelle:
X'1, X"1, X'2 et X"2 représentent chacun un atome d'hydro-
gène, un atome d'halogène ou un groupement alcoyle ayant 1 à 5
atomes de carbone,
X, Y et Z représentent chacun un atome d'hydrogène,
R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement
alcoyle ayant 1 à 5 atomes de carbone,
R2 représente un groupement hydroxy ou un groupement
alcoyloxy ayant 1 à 5 atomes de carbone, et
12

le trait pointillé indique la présence éventuelle d'une
double liaison soit en .alpha..beta., soit en .beta..gamma. du groupement carboxylique,
chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendi-
cation 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.
18. Les dérivés du butyramide de formule générale IA:
<IMG> (IA)
dans laquelle:
X1 représente un atome d'halogène,
X2 représente un groupement alcoyle ayant de 1 à 5
atomes de carbone,
X, Y et Z représentent chacun un atome d'hydrogène,
R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement
alcoyle ayant 1 à 5 atomes de carbone,
R2 représente un groupement hydroxy ou un groupement
alcoyloxy ayant 1 à 5 atomes de carbone,
chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendi-
cation 2 ou ses équivalents chimiques manifestes.
19. Dérivés selon la revendication 18, caractérisés en
ce que X1 est un atome de fluor ou de chlore, chaque fois qu'ils
sont obtenus par un procédé selon la revendication 8 ou ses équi-
valents chimiques manifestes.
20. Dérivés selon la revendication 18, caractérisés en
ce que X2 est un radical méthyle, chaque fois qu'ils sont obtenus
par un procédé selon la revendication 9 ou ses équivalents chimiques
manifestes.
13

21. Dérives selon la revendication 18, caractérisés en
ce que X1 représente un atome de fluor ou de chlore et X2 repré-
sente un radical méthyle, chaque fois qu'ils sont obtenus par un
procédé selon la revendication 10 ou ses équivalents chimiques
manifestes.
22. Dérivés selon la revendication 17, caractérisés en
ce que R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle
et R2 représente un groupe hydroxy ou méthoxy, chaque fois qu'ils
sont obtenus par un procédé selon la revendication 11 ou ses
équivalents chimiques manifestes.
23. Dérivés selon la revendication 18, caractérisés en ce
que R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et R2
représente un groupe hydroxy ou méthoxy, chaque fois qu'ils sont
obtenus par un procédé selon la revendication 12 ou ses équivalents
chimiques manifestes.
24. Le 4-(3'-p-chlorobenzoyl 2'-méthyl) phényl N-méthoxy
butyramide, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la
revendication 13 ou ses équivalents chimiques manifestes.
25. Le 4-(3'-p-chlorobenzoyl 2'méthyl) phényl N-méthyl
N-méthoxy butyramide, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé
selon la revendication 14 ou ses équivalents chimiques manifestes.
26. Le 4-(3'-p-chlorobenzoyl 2'-méthyl) phényl N-hydroxy
butyramide, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la
revendication 15 ou ses équivalents chimiques manifestes.
27. Le 4-(3'-p-chlorobenzoyl 2'-méthyl) phényl N-hydroxy
N-méthyl butyramide, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé
selon la revendication 16 ou ses équivalents chimiques manifestes.
14

Description

10~0~5;Z
La presente invention concerne de nouveaux derives du
butyramide de formule generale 1:
,~/ ~Co~N<Rl (I)
X'1 X 2 . . .
dans laquelle X'l, x"l, X'2 et X"2 représentent chacun un atome
d'hydrogene, un atome d'halogène ou un groupement alcoyle ayant 1
~ 5 atomes de carbone, X, Y et Z représentent chacun un atome
d'hydrogène, Rl représente un atome d'hydrogene ou un groupement
alcoyle ayant 1 a 5 atomes de carbone, R2 représente un groupement
hydroxy ou un gxoupement alcoyloxy ayant 1 a 5 atomes de carbone
et le trait pointillé indique la présence éventuelle d'une double
liaison, soit en a~, soit en ~y du groupement carboxylique.
Dans la formule I, les substituants X'l, X"l, X'2 et X"2
peuv0nt 8tre en position quelconque sur les noyaux benzéniques.
Lor~que X'l, X"l, X'2 ou X"2 représente un atome d'halogène, il
s'agit de préference d'un atome de fluor ou de chlc~re; lorsque X'l,
X"l, X'2 et X"2 représente un groupement alcoyle, ce sont notamment
des groupements méthyle ou éthyle.
L'invention vise notamment les dérivés de formule I qui
répondent a la formule générale IA:
X2 % X n
X1 ~ Y (IA)
dans laquelle Xl représente un atome d'halogene, X2 représente un
groupement alcoyle ayant 1 a 5 atomes de carbone, et X, Y, Z, R
et R2 sont définis comme ci-dessus.
-- 1 --
~ ' '~,
'.
.. . . , , , .. , .1 , .. . .

~030S52
Le substituant xl représente de préférence un atome de
fluor ou de chlore; le substituant x2 représente de préférence un
groupement méthyle.
L'invention concerne notamment les dérivés de formule
générale I ou IA, pour lesquels Rl represente un atome d'hydrogène
ou un groupement méthyle et R2 un groupement hydroxy ou méthoxy.
L'invention vise en particulier les dérivés de formule I
décrits ci-dessous dans les exemples 1 a 4.
Les composés de formule I possedent des propriétés phar-
macologiques intéressantes. Ils présentent notamment une activitéanalgésique et anti-inflammatoire.
Il sont utilisables en thérapeutique, par exemple, dans
le traitement des algies musculaires, articulaires ou nerveuses,
des affections rhumatismales, douleurs dentaires, zonas et
migraines, ainsi que des arthroses, des lumbagos et aussi a titre
de traitement complémentaire dans les états infectieux et fébriles.
Le~ composés thérapeutiquement actifs de formule I peuvent,
par con~équent, être employés comme médicament.
Les nouveaux dérivés du butyramide de formule I, obtenus
par le procédé de l'invention, peuvent être employ~s pour la
préparation des compositions pharmaceutiques renfermant comme
principe actif au moins un des produits de formule I définis
ci-dessus .
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées
par voie parentérale, buccale ou rectale, ou par voie loca~e en
application topique sur la peau ou les muqueuses.
A cet effet, elles peuvent être présentées sous forme
de solutions ou suspensions injectables, de comprimés, de capsules,
de gélules, de solutés ou d'émulsions buvables, de suppositoires,
de pommades, de crèmes ou de poudres topiques. Ces formes pharma-
céutiques sont préparées selon les procédés usuels.

.
1030552
: La posologie varie notamment en fonction de la voir
d'administration et de l'effet thérapeutique recherché. Par
exemple, chez l'adulte, elle peut varier, par voie orale, entre
100 mg et 1 g de principe actif par jour.
Selon l'invention, les dérivés de formule I sont obtenus :~
par un procédé caractérisé en ce que l'on soumet un acide de
formule gén~rale II: :
~ 1~ (II)
X'1 2
~'
dont les substituants sont définis comme précédemment, ou un
dériv~ fonctionnel de celui-ci, a l'action d'un compos~ de formule
générale III:
~ ' .

~V5~Z
,' 1
H - N \ (III)
R2
R1 et R2 étant définis comme ci-dessus.
~es dérivés fonctionnels des acides de ~ormule II peu-
vent ~tre l'anhydride, le chlorure d'acide, un anhydride mi~te ou
un ester dlalcoyle in~érieur
~orsgu'on utilise l'acide II lui-même, la réaction e~t
e~fectuée~ par exemple, en pr~sence dtun agent déshydratant.
~'agent d~shydratant est, par exemple, le dicycloheY~lcarbodiimi-
de.
~orsqu'on utili~e un ester d'alcoyle in~érieur de l'a-
cide II, la r~action peut atre effectuée par simple ch~uf~age avec
le aompos~ de ~o~mule III
~or~qu'on utilise le chlorure d'acide~ nhydrlde ou
un anhydride mixte, on e~ectue, par excmple, la r~action dans
un ~olvant organlque ~e solvant organique e~t~ par exemple, le
dlm~thyl~ormamide~ un hydrocarbure aromatique (benzène, xylène
ou toluene), ou un éther, par exemple, l'éther &thylique ou le
tétrahydro~!urane.
~es compo~és de formule II peuvent ~tre pr~paré~ par
mise en application des proc~dé~ décrlts dans le brevet belge
~ 7~8 ~16.
~es exemples suivant~ illustrent l'invention sans
toutefois la limiter.
s (~'-p-chlorobenzoYl 2'-méthyl) ~h~n~ m~thox~
but~r~mide
On mélange 10 g d'acide 4-(3'-p-chloroloenzoyl 2~-méthyl)
phé~yl butyrique et 30 cm3 de chlorure de thionyle On porte
lentement ~ 80C et maintient à cette température jusqu~à cessa- ~-
3 tion du d~gagement gazeux et élimine llexcès de SOCl2 par évapo-
ration et entra~nement au benzène. On dissout le résidu dans

1~3U~5~S2
50 cm3 de benzane et ajoute progressivement la solution obtenue
a un mélange de 8,5 cm3 de O-méthylhydroxylamine et de 5~ cm3 de
benzane, en maintenant la température à 10C en~iron. On laisse
reposer pendant une demi-heure, élimine par ~iltration le précipi-
té ~ormé, et évapore le benzène. ~e résidu eæt purifié par dis-
solution dans le toluène, addition d'éther de pétrole ~ chaud
(Eb 40C-75~) pui~ refroidissement. On ~épare alors le 4-(3'-
p-chlorobenzoyl 2'-méthyl) phényl N-m~thoxy butyramide qui cris-
talli~e ; P.F. - 104a-105C
~xemPle 2 : ~-(3'-v-chlorobenæo~l 21-m~th~l) phbn~l N-méth~l
N-méthox~ butyramide
En opérant de façon analogue à celle décrite à l'exemple
précédent~ par r~action du chlorure de l'acide 4-(3'-p-chloro-
benzoyl 21-m~thyl) ph~nyl butyrique et de la N~O-diméth~yl hydroxyl-
amine dan~ le tétrahydrofurane~ on obtlent le 4-(3'-p-chloroben-
zoyl 2'-m~thyl) phényl N-méthyl N-m~thoxy butyramide gue l'on
puriiie par chromatographie sur gel de silice~ e3n éluant par le
mélange chlorure de méthylène-acétone (4-1). :re produit est
caractéris~ dans ce syetème par R~ ~ 0~5.
3b~iL~ 4-(~'-P-chlorobenzoY1 21-méth~l) Phenyl ~-~Ydrox~
butyramide
En opérant de façon analogue a celle de l'exemple 1
mai8 en ~2i~ant réagir le chlorure d'acide ~url'hydro~ylamine~
dan~ le diméthyl~ormamide~ on obtient le 4-(3'-p-chlorobe~zoyl
2'-méthgl) phényl N-hydroxg butyramide.
~e produit e~t recristallisé pax concentration d'une
~olution dan~ le benzane ; P.F. = 12~C.
(3'-p-chlorobenzo~l 21-méth~ hényl N-h~drox~
~-mét~yl but~ramide ~ .
En opérant de façon analogue à celle décrite à l'exemple
1~ mai~ en faisant réagir le chlorure d'acide (en solution dans le
5 - ;

lO~SSZ
benzane) avec la N-méthyl hydroxylamine (dans un mélange benzène-
diméthyl~ormamide (5-1), on obtient le 4-(3'-p-chlorobenzoyl
2'-méthyl) phényl ~-hydroxy N-méthyl butyramide, que l'on puri~ie
par lavage à l'hexa~e et recristaliisation dans le mélan~e éther
i~opropylique-chlorure de méthylene (7-3) ~e produit ~ond ~ 116C.
Pré~aration de comPrimés
On a pxéparé des comprimés répondant à la ~ormule suivan-
te:
Composé de l'exemple 1 ..,,.. , . . ,,, ,. ,, ,,..., 50 mg
10 Excipient q.~. pour un comprim~ termin~ ~ ,......... ... 350 mg
(Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de
magnésium).
Etude de l'e~fet anal~ésique : test ~ l'acide aC~tiQue
~ e test employé e~t ba~é sur ie iait, signalé par
R. EOS'~ER et Coll" (~ed. Proc., 1959, 18, 412), gue l'in~eotion
intrapéritonéale d'ao~de acétique provoque~ che~. la ~ourls~
des mou~ement~ répété~ d'étirement et de tor~ion pouvant persister
pendant plus de ~ix heures. ~es analgésiques préviennent ou dimi-
nuent ce ~yndrome qui peut donc atre considéré comme l'extériori- ;
~0 sation d'une douleur abdominale di~use.
On utilise une solution d'acide acéti~ue à 1 % dan~
l'eau, additionn~e de 10 % de gomme arabique, ~a aose déclen-
chant le ~yndrome est dan~ ces conditions de 0.01 cm3/g, ~oit 100
kg d'ac~de acétigue.
~ e~ produit~ étudiés ~ont admini~tré~ par voie buccale
une deml-heure avant l'~n~ection d'acide acétique, les souris
étant ~ ~eun depuis la ~eille de l'expérience.
~ es étirements sont obser~és et comptes, pour chaque
souris, pendant une période d'obserration de quinze minutes com-
mençant aussit~t après lSinjection d'acide acétique.
~ 'administration, ~ la dose de 10 mg/kg, des composes
- 6 -
.. . . . .

103~5SZ
des exemple~ 1 et ~, apporte une diminution d'environ 50 % du
nombre des étirenents par rapport aux témoins.
~tude de l'e~et anti-in~lammatoire : ~e~t de l'arthrite ~ l'adiu- -
..
vant (traitement Prévent~)
.
~'injection d'adjuvant type ~reund dans une patte
postérieure provoque chez le rat llapparition d'une lésion in~la~-
matoire primaire dans cette patte puis après un temps de latence
de ltordre de quinze jours~ le déclenchement d'u~e arthrite ~econ-
daire af~ectant l'autre patte postérieure ainsi que les pattes
ant~rieures~ la queue et les oreilles.
Au iour zéro de l'expérience, de~ rats mâles pesant
150 g environ reçoivent une injection~ dans une patte postérieure,
de 0~1 cm~ d'ad~uvant (suspension à 6 m ~ cm3 de mycobact~rium
butyr~¢ùm tu~, dan~ l'huile minérale).
~es animaux reçoivent l¢ produit étudi~, par voie orale~
du ~our z~ro au jour seizo. ~es animaux t~moins "arthritique~"
ne recoivent que l'ad~uvant et les animaux témoins "normaux" ne
reçoivent aucun traitement.
Au Jour d~x-eept:
- on e~ectue la mesure de l'augmentation d4s volume des
pattes postérieure~ par rapport aux t~moins "normaux";
- on ei~ectue le dosage de lla 2 M, glycoprotéine absente
ohez le rat normal~ mais apparaissant notamment dans le~ état~
tnflammatoires;
- on note la présence ou l!absence de lésion~ sur les
oreilles et l~intensité des lésions arthritiques des pattes
ant~rieures ct de la queue.
~outes ces données sont exprimées au moyen d'une nota-
tion con~entionnelle et l'addition de~ notes obtenues constitue
un "index arthritique".
~es r~sultats de l'étude sont ~inalement exprimé~ au
moyen de la DA40~ c~est-~-dire la dose qui permet une diminution

~ (~3(~5S2
de 40 % par rapport aux témoins "arthritiques", de l'index arthri-
tique.
~es résultats sont résumés dans le tableau suivant:
_ _ _ . . ,
Composé de l'exemple DA40
m ~kg
.. , .
1 2
3,5
,
Etude de l~e~fet anti-in~lammatoire : test ~ la carragénine
,
On administre ~ de~ rats de 150 ~ environ, en une injec-
tion unique~ 0,5 mg de carra~énine dan~ une patte postérieure, de
~açon à provoquer la ~ormation d'un oed~me in~lammatoire.
~ es produits ~tudiés ~ont admini~tr~s par voie buccale
à la mame hcure
~ e volume de la patte est mesur~ imm~diatement avant et
cinq heure~ apr~ l'injection irritante. ~laugmentation du volu-
me de la patte représente une mesure du degré d'in~lammation.
On détermine la DA40, c'est-~-dire la dos~ qui diminue
le degré d~in~lammation de 40 % par rapport aux témoin~.
~ e~ ré~ultats sont résum~s dans le tableau suivant:
. .. , . . . ,
Composé de llexemple
kg
. _
. . . . . , , .
3 50
4 20
. . ~ . .
-- 8 -