PREPARATION OF 5 D - HYDROXY 13 B - ALKYL GONA -9,11 - DIENE STEROID DERIVATIVES

PROCEDE DE PREPARATION DE NOUVEAUX DERIVES STEROIDES 5.ALPHA.-HYDROXY 13.BETA.-ALCOYL GONA 9,11-DIENIQUES

Abrégé français

PRECIS DE LA DIVULGATION:
L'invention a pour objet des 5.alpha.-hydroxy gona 9, 11-
diènes et leur procédé de préparation qui consiste essentielle-
ment à faire réagir une base sur un 5,10-époxy gon-11-ène corres-
pondant. Ces produits peuvent être employés pour la synthése de
stéroïdes triéniques qui présentent notamment des activité ana-
bolisante et adrogène, estrogène, progestomimétique et inhibitri-
ce hypophysaire qui les rendant aptes à être utiliés comme médi-
caments en médecine humaine ou animale.

Revendications

Les réalisations de l'invention au sujet desquelles
un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué
sont définies comme il suit:
l. Procédé de préparation des 5.alpha.-hydroxy gona 9,11-
diènes de formule I1:
(I1)
<IMG>
dans laquelle R1 représente un radical alcoyle renfermant de
1 à 4 atomes de carbone, L représente un groupement cétal et
ou bien R2 représente un groupement OH, un groupement alcoyloxy
renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical acyloxy
renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical tétrahydropy-
ranyloxy et R3 représente un atome d'hydrogène, ou bien R2
représente un radical acyle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone
dont le groupement cétonique est libre ou bloqué sous forme de
cétal et R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupement OH
libre ou estérifié ou bien R2 et R3 forment ensemble un groupement
cétonique cétalisé, caractérisé en ce que l'on soumet un composé
de formule II1:
<IMG>
(II1)
dans laquelle L, R1, R2 et R3 conservent la signification ci-haut
mentionnée à l'action d'une base forte au sein d'un solvant di-
polaire aprotique.

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en
ce que ledit groupement cétonique est bloqué sous forme de cétal.
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en
ce que ladite base forte est choisie dans le groupe constitué par:
le terbutylate de potassium, l'amidure de sodium, la potasse,
l'acétylure de lithium et l'acétylure de lithium dans l'éthylène
diamine.
4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que ledit solvant dipolaire aprotique est choisi dans le
groupement constitué par: le tétrahydroguran, le dioxane, le dimé-
thoxyéthane, l'éthylène diamine, le diméthylsulfoxyde et
l'hexaméthylphosphorotriamide.
5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en
ce que les groupements cétal en position 3 et, le cas échaéant, en
positions 17 et 20 sont des groupements <IMG> , dans lesquels
Y et Z représentent un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes
de carbone ou bien forment ensemble un groupement alcoylène
renfermant de 2 à 4 atomes de carbone.
6. Les 5.alpha.-hydroxy gona, 9,11-diènes de formule I1:
(I1)
<IMG>
dans laquelle R1 représente un radical alcoyle renfermant de 1
à 4 atomes de carbone, L représente un groupement cétal et ou bien
R2 représente un groupement OH, un groupement alcoyloxy renfermant
11

de 1 à 5 atomes de carbone, un radical acyloxy renfermant de 1 à
12 atomes de carbone, un radical tétrahydropyranyloxy et R3
représente un atome d'hydrogène, ou bien R2 représente un radical
acyle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone dont le groupement
cétonique est libre ou bloqué sous forme de cétal et R3 représente
un atome d'hydrogène ou un groupement OH libre ou estérifié,
ou bien R2 et R3 forment ensemble un groupement cétonique
cétalisé, chaque fois qu'ils sont obtenus par le procédé de
la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.
7. Composés selon la revendication 6, dans lesquels le
groupement cétonique est bloqué sous forme de cétal, chaque
fois qu'ils sont obtenus par le procédé de la revendication 2
ou ses équivalents chimiques manifestes.
8. Les 5.alpha.-hydroxy gona 9,11-diènes selon la revendi-
cation 6 dans lesquels les groupements cétal en position 3 et,
le cas échéant, en positions 17 et 20 sont des groupements <IMG>,
dans lesquels Y et Z représentent un radical alcoyle renfermant
de 1 à 4 atomes de carbone ou bien forment ensemble un groupement
alcoylène renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, chaque fois
qu'ils sont obtenus par le procédé selon la revendication 5 ou
ses équivalents chimiques manifestes.
9. Procédé selon la revendication 1 de préparation du
3,20-bie(éthylènedioxy) 5.alpha., 17.alpha.-dihydroxy 19-nor pregna 9,11-diène,
caractérisé en ce que l'on soumet le 3,20-bis(éthylènedioxy) 5.alpha.,
10.alpha.-époxy 17.alpha.-hydroxy 19-norpregna 9(11)-ène à l'action de ter-
butylate de potassium comme base forte au sein du tétrahydrofuran
comme solvant dipolaire aprotique.
10. Procédé selon la revendication 1 de préparation du
12

3-éthylènedioxy 5.alpha., 17.beta.-dihydroxy estra 9,11-diène, caractérisé
en ce que l'on soumet le 3-éthylènedioxy 5.alpha., 10.alpha.-époxy 17.beta.-benzoyl-
oxy estra 9(11)-ène à l'action du terbutylate de potassium comme
base forte au sein du tetrahydrofuran comme solvant dipolaire
aprotique.
11. Le 3,20-bis(éthylènedioxy) 5.alpha., 17.alpha.-dihydroxy 19-nor
pregna 9,11-diène, chaque fois qu'il est obtenu selon le procédé
de la revendication 9 ou ses équivalents chimiques manifestes,
12. Le 3-éthylènedioxy 5.alpha.- 17.beta.-dihydroxy estra 9,11-
diène, chaque fois qu'il est obtenu selon le procédé de la
revendication 10 ou ses équivalents chimiques manifestes.
13

Description

10370ZS
La présente invention concerne de nouveaux 5a-
hydroxy gona 9,11-diènes de formule générale I :
1~~ .
~X
K ~_~,J
dH
dans laquelle K représente un groupement cétonique bloqué sous
forme de cétal, de thiocétal ou de méthyloxime, Rl un radical
alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone et X le reste d'un
cycle pentagonal pouvant être substitué.
L'invention concerne notamment les composés de
formule I dans le~quels le groupement cétonique est bloqué sous
forme de cétal.
L'invention a plus pr~cisément pour objet les
5~-hydroxy gona 9,11-diènes répondant ~ la formule générale Il :
1 R2
G~ ,.
~ \`R (Il)
L
OH
dans laquelle Rl représente un radical alcoyle renfermant de 1
~ 4 atomes de carbone, ou bien R2 représente un groupement OH,
un groupement alcoyloxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone,
un radical acyloxy renfermant de 1 à 12 atomes de carbone, un
radical tétrahydropyranyloxy et R3 représente un atome d'hydrogène,
ou bien R~ représente unradical acyle renfermant de 2 à 4 atomes
de carbone dont le groupement cétonique est libre ou bloqué sous
forme de cétal et R3 représente un atome d'hydrogène ou un
groupement OH libre ou estérifié, ou bien R2 et R3 forment
ensemble un groupement cétonique cétalisé et L re~résente un
groupement cétal. ~ ~
~'` - 1 - ,,

~0370ZS
Le substituant Rl représente de préférence un radical
méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle.
Lorsque R2 représente un radical alcoyloxy, il s'agit
de préférence d'un radical méthyloxy, éthyloxy, propyloxy ou
isopropyloxy, butényloxy ou isobutényloxy.
Lorsque R2 représente un radical acyloxy, on entend de
pr~férence par acyle le reste d'un acide aliphatique ou cycloa-
liphatique saturé ou insaturé et notamment le reste d'un acide
alcanoi'que tel que, par exemple,l'acide acétique, propionique
butyrique ou isobutyrique ou undécylique; le reste d'un acide
cycloalcoylcarboxylique ou (cycloalcoyle) alcanoïque tel que,
par exemple, l'acide cyclopropyl, cyclopentyl ou cyclohexyl-
carboxylique, cyclopentyle ou cyclohexyle acétique ou propionique,
le reste d'un acide benzoi'que ou d'un acide phénylalcanoïque tel
que l'acide phényleacétique ou phénylepropionique ; le reste
d'un amino acide tel que l'acide diéthylamino ac~tique ou
aspartique ou le reste de l'acide formique.
Lorsque R3 représente un radical alcoyle, il s'agit
de pr~férence d'un radical méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle.
Lorsque R3 représente un radical alcényle, il s'agit
de préf~rence d'un radical vinyle, allyle, 2'-mét'hyl allyle
ou isobutényle.
Lorsque R3 représente un radical alcynyle il s'agit
de préférence d'un radical éthynyle, l-propynyle, 2-propynyle,
2-butynyle ou butadiynyle.
L'invention concerne notamment les 5~-hydroxy gona
9,11-di~nos dans lesquols les groupements c~tal en position 3 ot,
. ~oY
le cas éch~ant, en position 17 et 20 sont des groupements
~ Oz
dans lesquels Y et Z représentent un radical alcoyle renfermant '
de 1 ~ 4 atomes de carbone ou bien forment ensemble un groupement
alcoylène renfermant de 2 à 4 atomes de carbone.
L'Invention concerne plus spécifiquement : ' '
- 2 -

103702S
- le 3,20-bis (éthylènedioxy) 5~, 17~-dihydroxy l9-nor pregna
9,11-diène;
- le 3-éthylènedioxy 5~,17~-dihydroxy estra 9,11-diène.
L'invention concerne également un procédé de prépara-
tion des composés de formule I, caractérisé en ce que l'on soumet
un composé de formule II:
R
K ~~'
dans laquelle Rl, X et K conservent la même signification que
pr~cédemment à l'action d'une base forte au sein d'un solvant
dipolaire aprotique pour obtenir un composé de formule I :
~C ~X
OH
L'invention concerne notamment un procédé de prépara-
tion des composés de formule Il, caractérisé en ce que l'on
soumet un composé de formule IIl
L~ l ,R2 (IIl)
dans laquelle L, Rl, R2 et R3 conservent la même signification
que précédemment à l'action d'une base forte au sein d'un solvant
dipolaire aprotique pour obtenir un composé de formule Il :
_ 3 _

103702S
,~R2 ( 1)
- ,- j R
L ~`J
OH
Comme base forte, on choisira de préférence le terbutylate de
potassium, l'amidure de sodium, la potasse, l'acétylure de
10 potassium ou l'acétylure de lithium dans l'éthylène diamine.
Comme solvant dipolaire aprotique, on choisira de
préférence le tétrahydrofuran, le dioxane, le diméthoxyéthane,
l'éthylène diamine, le diméthylsulfoxyde ou l'hexaméthyl-
phosphorotriamide.
Dans un mode de réalisation préféré du procédé selon
l'invention:
a) La base forte utilisée est le terbutylate de potassium.
b) Le solvant utilisé est le tétrahydrofuran.
Les composes de départ, répondant à la formule II,
20 sont connus; il~ peuvent être préparés, par exemple, selon la
méthode, indiquée dans le brevet français 1 550 974, qui
consiste à soumettre un 13~-alcoyl gona 5(10), 9~11)-diène
à un réactif d'époxydation tel qu'un peracide, comme l'acide
peracétique, perphtali~ue ou métachloroperbenzo~que. Pour
obtenir les produits de formule II, on peut également utiliser
comme réactif d'époxydation l'hydroperoxyde d'hexafluoroacétone
selon la méthode qui consiste notamment à soumettre un dérivé
gona 5(10), 9(11)-diénlque porteur d'une fonction cétone en 3
bloquée sous forme de cétal ~ l'action de l'hydroperoxyde d'hexa-
30 fluoroacétone pour obtenir le 3-cétal 5~, 10~-époxy gona 9(11)-
ème correspondant. Un exemple de cette méthode se trouve dans
la partie expérimentale.
~ 4 ~
., . .,,:: ,, .

1037025 -
Les composés de formule I selon l'invention peuvent -:
être notamment utilisés pour la préparation de composés gona :
triéniques de formule III : ~ :
:". '
R
~ X - (III) .
dans laquelle Rl et X conservent leur signification précédente,
que l'on obtient en soumettant un composé de formule I :
~~X
K ~ (I)
~H ,'
dan5 laquelle K, RI et X conservent leur signifi,.cation précédente,
~ l'action d'un agent acide en milieu aqueux.
Les composés de formule Il ~elon l'invention peuvent ''
être également utilisés pour la préparation de'composés triéniques
de formule IIIl :
. .
'
., ,
,~ R2
: ~ ~ ~ R3 (IIIl) ,.;,
':
: . .
que l'~n obtient en soumettant un composé de formule Il : .
- 5 - ,,,
: " , '~ '

1037025 : ~
~ R2
L~
OH
dans la~uelle L~ R1, R2 et R3 conservent la signification pr~c~-
dente~ à l~aotion d'un agent acide en milieu aqueux et obtient
le composé dé~ir~.l
Dans un mode de r~ali~ation préfér~ l~agent acide uti-
lis~ est une ré~ine ~ulfonique ou carboxylique ~ou~ ~orme acide.
On peut employer également comme agent acide un acide
minéral tel que l~acide chloxhydrique~ l'acide ~ul~urique ou l~a-
cide perchlorique en milieu aqueux ou un acide carboxylique tel
que l~aoide ac~tique~ formique~ citrique ou trichloracétique ou
un m~lange de ce~ acides,'
On peut encore utiliser un acide alccylsulfonique ou
arylsulfonique oomme pax exemple l~acide méthanesul~onique~ étha-
nesulfoniqle ou p-toluènesulronique.'
~es compos~s de formule I sont obtenu3 directement
partlr des composés de ~ormule II a~ec de bons rendements~ ils per-
mettent d~obtenir directement les déri~és 13~-alcoyl gona 4~9
tri~nique~ correspondants également avec d'excellents rendeménts.~ ~
~es compos~s de l'invention présentent un intér8t ln- :.
dustriel certain car les d~riv~s 13~-alcoyl gona 4~9,11-triéni$ues
de formule III ~ qui ont;déJ~ falt l'ob~et de nombreuses :
publication~ / votr notamment.~O VE~U2 C.R. Acad., Scio~ 264 c~ .
: 1396 (1967) ; Y~r~-CA~ANNES~ AnnO~ Endocrinol, 26~ 1965, page 95;
3o JO ~REMO~IERES et ~0 VE~UZ ~ull. hcad. Nat. ~ed. 149, 1965 page
14 /~ ~ont dou~s de trè~ intéressante~ propriét~s pharmacologiques;
il~ pr~sentent notamment de~ acti~ités anabolisante et androg~ne~
- 6 - -:

1037025 :
e~trogène, progestomim~tique et inhibitrice hypophy~aire qui les
rendent aptes ~ être utiliæ~s comme médicaments en m~decine humai-
ne ou animale.
~es exemples su~vants illustrent l'invention sans tou-
tefois la limiter. -
Préparation: ~120-bi~(~t~lènediox~) 5a. 10~-~POX~ 17a-h~droxy
19-nor Pre~na 9(11)-ène :
Stade A : ~20-bi~(éth ~ nediox~) 17o-h~drox~ 19 nor-~re~na 5(10)
_______ __________ ____ ______ ___ _______ _ __-- __ .
9(11)-diène
___________
On introduit 3~49 g de 3~3-éthylènedioxy~ 17o-hydroxy
20-oxo 19-nor pregna 5(10)~ 9(11)-diène (préparé ~elon la méthodo
indiquée dans le brevet canadie~ 801 724) dan~ une solution ren-
fermant 35 cm3 de chlorure de méthylène~ 35 cm3 de glycol et 17~5
cm3 dlorthoformiate d'~thyle. On a~oute à la solution ainsi obte-
nue 260 mg a~a¢ide paratoluènequl~oniqueO Aprèsdeux heuresde réac-
tlon~ 20C-25C, on neutraliae la solution avec un excès de bicar-
bonate de ~odium.l On ~vapore le chlorure de méthyl~ne et l~ortho-
~ormiate d~éthyle so w ~ride.' On verse le mélange r~actionnel
' da~8 de l~e~u gla¢ée, maintient pendant deux heures sous barbotage
d~azote.~ On essore~ la~re à l'eau et sèche 80U3 lride à 50~* On
obt~ent ainsi 3~868 g de 3~20-bis(éthyl~neaioxy) 17o-hydroxy 19-
nor pregna 5(10)~ 9(11)-diene~ fondant ~ 173~
An~x~: C ~ O 402~51 ~;
24 34 5
a~lcul~: C % 71~61 H % 8~51
~rou~ s 71~3 8~5
Stade 3 : ~20-bi ~ nedioxy~ lOo épox~ hx~Lroxy 12_nor
ne
_
On ~ntroduit 43~8 g de 3~20-bis(éthylanedioxy) 17o-hy- -
droxy 19-nor pregna 5(10), 9(11)-diène dans une solutio~ ren~er-
mant 876 ~m3 de chloro~orme et 2,4 cm3 de pyridine.
.
0~ a~oute ~ 0C à la solution ainsi obtenue 145 cm3 de
~olution 1~13 ~ d'hydroperoxyde d'he~afluoroac~tone dans le ¢hlo-
_ 7

1037025
rure de méthyl~ne. On ~er~e la ~olution ainsi obtenue dans 500
cm3 de thiosulfate de sodium 0,1 M, puis extrait au chloroformeOt
On la~ les extraits à l'eau et amène à sec.~ On obtient une ré-
sine que l'on dissout dans un mélange méthanol-éther isopropylique
(1-1).' On sépare par filtration les cristaux obtenus.' On obtient
17,52 g de 3,20-bis(éthylènedioxy) 50, 10o-époxy 17o-hydroxy 19-
nor pregna 9(11)-ène, fondant ~ 206C.;
Analy~e s
Calcul~ : C % 68,87 ~ % 8~19
~rou~é ~ 68,6 7j9
Exem~le 1, ~,20-bis(éthYlènediox~) 5a, 17a-dihvdro2~ 19-nor Pre~na
2~ di~ne : ' ~
On dis~out 209 mg du 3~ZO-bi~(éthylènedio~y) 5a~ 10o- '1''
époxy 17~-hydro~y 19-nor pregna 9(11)-ène dans 2~5 cm3 de t~tra_
hydroruran. On a~oute 350 mg de terbutylate de potassium ~ 80 % ;
et porte au re n ux pendant quarante-cinq minute~ Qn r6froidit~
~er~e le mélange r~actionnel dans la glace, extrait au chlorure de ~
méthy~ène et ~Yapore ~ sec.' On obtient ainsi 21Q mg de 3~20-bi~ ~'
(éth~lènedioxy) 5~ 17o-dihydroxy 19-nor pregna 9,11-diene''.
S~eotre I. Ro - Chloroforme :
OH ~ 3566 cm 1 ~J
~ec.tre U. r. - Ethanol :
max, ~ 245 nm ' E 1 %m = 608 soit ~- 25 500 ~
xem~le 2~ 3-éth~lenediox~ 5~ 17~-dihvdrox~ estra 9.11 - diane' : i~ "'~'''';
On dissout 218 mg de 3-éthylanedio%y 5a~ 10o-époxy 17~-
b~nzo~loxy e~tra 9(11)-ene (pr~par~ ¢omme ~1 est indiqué dans le
brevet ~rançai~ 1 550 974) dans 2~5 cm3 de tétrahydrofuran.~ 0~
aJoute au m~la~ge r~actionnel 3~0 mg de terbutylate de potassium
a 80 % et porte au re~lux pendant une heure et ~u~n~e minuteg~ On
refroidit le mélange r~actionnel~ verse dans l~eau et extrait au
¢hlorure de méthylène! On sache~ riltre et évapore a se¢. On ob~
tient 140 mg d~une résine que l~on chromatographie sur ~ilice 1' '' ''
- 8
..

1037025
(~luant: benz~neac~tate d'éthyle (1-1). On obtient 73 mg de
3-~thyl~nedioxy 5~, 17~-dihydroxy estra 9,11-diène, fondant
165C-170C.
Spectre U.V. - Ethanol :
max. ~ 246 nm E 1 cm 668 soit ~ = 22 200
Exem~le 3. Application du ~.20-bi~(~thylanediox~) 5a. 17a-dih~-
drox~ 19-nor Pre~na 9.11-diène ~ la PréParation du 3.20-dioxo
17a-h~drox~ 1~-nor Pre~na 4.9.11-t iène ~
On introduit 100 mg de 3~20-bi~(éthylènedioxy) 5~, 17~-
dihydroxy 19-nor pregna 9~ diène dans une ~uspension de 2 cm3
dlalcool éthylique a 95 et 100 mg d'une résine sulfoniqueO On
lai~e au re~lux pendant quarante-cinq minute~ et re~roidit à la
temp~rature ambiante. On sépare la ré~ine par filtration et
~apore le filtrat à sec. On obtient ainsi 93 mg de 3,20-dioxo
17a-hydro~y 19-nor pregna 4~9~11-tr~ène que l'on peut chromato-
graphier ~ur silice (éluant : benzène-acétate d~thyle 6-4).
S~¢tre I.R. - Chloroforme :
OU ~ 3601¢m 1.
20-oxo à 1710 et 1697¢
3-oxo ~ 1661 et 1650Cm-
C=C ~ 1577Cm~l
S~ectre UOVo - ~thanol :
max. ~ 341 nm E 1 cm = 706 soit ~ z 22 000
,, " '
, ~'
'