DERIVES DE L'ACIDE PENICILLANIQUE, LEUR PREPARATION ET LES COMPOSITIONS QUI LES CONTIENNENT____________________________________________________

DERIVATIVES FROM THE PENICILLANIC ACID, PREPARATION THEREOF AND COMPOSITIONS CONTAINING SAME

Abrégé français

PRECIS DE LA DIVULGATION:
Dérivés de l'acide pénicillanique de formule générale
(I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical
de formule générale (II) facilement éliminable par voie enzymati-
que, R1 étant un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, phényle
ou phénylalcoyle et R2 étant un radical alcoyle, alcoyloxyle,
cyclohexyle, phényle ou phénylalcoyle, ainsi que leurs sels
métalliques ou leurs sels d'addition avec les bases azotées,
leur préparation et les compositions qui les contiennent. Ces
dernières compositions sont particulièrement utiles dans le trai-
tement des infections bactériennes.
(I)
<IMG>
(II)

Revendications

Les réalisations de l'invention, au sujet desquelles un
droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont
définies comme il suit:
1. Procédé de préparation d'un dérivé de l'acide péni-
cillanique répondant à la formule générale:
<IMG>
dans laquelle le symbole R représente un atome d'hydrogène ou un
radical facilement éliminable par voie enzymatique, de formule
générale:
<IMG>
dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical
alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone,
phényle ou phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 ou 2
atomes de carbone et R2 représente un radical alcoyle droit ou
ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxyle dont la
partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, cyclohexyle,
phényle ou phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 ou 2
atomes de carbone, ainsi que ses sels métalliques et ses sels
d'addition avec les bases azotées, caractérisé en ce que l'on fait
réagir l'acide de formule:
<IMG>

ou un dérivé réactif de cet acide, sur un produit de formule
générale:
<IMG>
dans laquelle R est défini comme précédemment puis transforme le
cas échéant le produit obtenu en sel métallique ou en sel d'addi-
tion avec une base azotée.
2. Procédé selon la revendication 1 pour la prépara-
tion du dérivé de l'acide pénicillanique dans la formule duquel
R représente le radical pivaloyloxyméthyle, caractérisé en ce que
l'on fait réagir l'acide de formule:
<IMG>
ou un dérivé réactif de cet acide avec le produit de formule:
<IMG>
3. Procédé de préparation d'un produit selon la reven-
dication 1 pour lequel R représente un radical-de formule générale:
<IMG>
11

dans laquelle R1 et R2 sont définis comme dans la revendication 1,
caractérisé en ce que l'on estérifie un produit selon la revendi-
cation 1 pour lequel R représente un atome d'hydrogène, par toute
méthode connue en soi pour préparer un ester à partir d'un acide
sans toucher au reste de la molécule.
4. Un dérivé de l'acide pénicillanique de formule:
<IMG>
dans laquelle le symbole R représente un atome d'hydrogène ou un
radical facilement éliminable par voie enzymatique, de formule
générale:
<IMG>
dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical
alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone, phé-
nyle ou phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 ou 2
atomes de carbone et R2 représente un radical alcoyle droit ou
ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone, alcoyloxyle dont la
partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, cyclohexyle,
phényle ou phénylalcoyle dont la partie alcoyle contient 1 ou 2
atomes de carbone, ainsi que ses sels métalliques et ses sels
d'addition avec les bases azotées, lorsque préparé par le procédé
de la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.
5. Un dérivé de l'acide pénicillanique selon la re-
vendication 4, dans la formule duquel le symbole R représente
le radical pivaloyloxyméthyle, lorsque préparé par le procédé
de la revendication 2 ou ses équivalents chimiques manifestes.
12

6. Un dérivé de l'acide pénicillanique selon la re-
vendication 4, dans la formule duquel le symbole R représente
le radical:
<IMG>
défini dans la revendication 4, lorsque préparé par le procédé
de la revendication 3 ou ses équivalents chimiques manifestes.
13

Description

~()38859
~ a présente invention concerne de nouveaw dérivés de
l'aciae pénicillanique de formule génerale:
S CH
~7 ~H2 ~ CH3 ( I)
~ ~ Q- N COOR
leurs sel~, leur préparation et le~ compositions thérapeutiques
qui le~ renferment.
Dans la formule générale (I)~ R représente un atome
d~hydrogène ou un radical facilement éliminable par voie enzyma-
tlgue~ de formule générale:
-CH - 0 - C - R
I ll 2 (~I)
R1
dan~ laquelle R1 représente un atome d~hydrogène ou un radical
al¢oyle droit ou ramiflé contenant 1 à 4 atomes de carbone, phényle
ou phénylalcoyle dont la partie alooyle contient 1 ou 2 atomes de
oarbone et R2 repré~ente un radical alcoyle droit ou ramifié con-
tena~t 1 ~ 4 atomes de carbone, alcoyloxyle dont la partie alcoyle
contient 1 à 4 atome~ de carbone, cyclohexyle, phényle ou phényl-
alcoyle dont la partie alcoyle contient 1 ou 2 atomes de carbone.
Com~e exemple de radical facilement éliminable par
voie enzymatique répgndant à la définition donnée ci-de~sus pour
le symbole R, on peut en particulier citer le radical pivaloyloxy-
méthyle.
Selon la pré~ente invention, les nouveauz produits de
formule générale (I) peuvent être préparés par action de l'acide
de formule: -
`" .
~;; :, , ,'
'~7~ . ,.

1()38859
= ~-CH2COOH
S S (III)
ou d'un dérivé réactif de cet acide, tel que l'halogénure, l'an-
hydride ou un anhydride mixte, sur un produit de formule gén~rale:
S C~3
~ ~ CH3 (I~)
O. ~ COOR
ou un de ses sels, dans laquelle R est défini comme précédemment.
~'acide de formule (III) est utilisé ~oit en pxésence
~'un agent de ¢ondensation tel que le dicyclohexylcarbodiimide
dans un solvant organique tel que le dlméthylformamide ~ une tem-
p~rature comprise entre -10 et ~20C, soit sous forme d'un halogé-
~ure, de l'anhydride ou dtun a~hydride mixte en présence d'un
aooepteur d'acide tel qu'une base organique azotée comme la tri-
éthylamine dans un ~olvant organique tel que le chloroforme, ou
dans un milleu hydroorgani~ue en présence d'un agent alcalin de
oondensation tel que le bicarbonate de sodium.
hes produits de formule générale (IV) dans laquelle R
e~t un radical de formule générale (II), peuvent être obtenus par
estéri~lcatio~ de l'acide amino-6 pénicillani~ue selon la méthode
d~orite par W, D~E~NE et Coll., J. Med. Chem. 13, 607 (1970).
; ~'acide de formule (III) peut être obtenu par cyclisa-
tion en milieu acide d'un alcoyloxythiocarbonylthio-4 oxo-~ -
` 30 butgrate d'alcoyle (dont la partie alcoyle droite ou rami~iée co~- -
tient 1 à 4 atomes de carbone) tel que l'étho~ythiocarbonylthio-4
oxo-3 butyrate d'éthyle ou l'isopropoxythiocarbonylthio-4 oxo-3
- 2 -

butyrate d1éthyle. 1~38859
~ 'alcoyloxythiocarbonylthio-4 oxo-3 butyrate d'alcoyle
peut 8tre obtenu par action d'un alcoyl~anthate de potassium ou
de sodium sur un y-halogénoacétoacétate d~alcoyle. ~ -
~ e r-halogénoacétoacétate d'alcoyle peut 8tre préparé
selon la méthode décrite par A. BURGER et G. E. UILYOT, J. Org.
~hem., 1~, 346 (1947).
Selon la pré~ente invention les produits de formule
générale (I) dan~ laquelle R représente u~ radical de formule
générale (II) dans laquelle R~ et R2 sont définis comme précé-
demment, peuvent également être obtenus par estérification du
produit de formule gén~rale (I) dans laquelle R représente un
atome d'hydrogène par toute méthode connue en 80i pour obtenir
un ester ~ partir d'un acide sans tou¢her au reate de la molécule.
Généralement on fait réagir un sel al¢alin ou un sel
d'amine tertiaire d'un produit de formule g~n~rale (I) tel que
d~ini ci-des2us, sur un halog~nure de formule gén~rale:
Y - CH - O - C - R
I Il 2 (V)
R1
dan~ laquelle R~ et R2 sont définis comme précédemment et Y re-
présente un atome d'halogène. De préférence, on opère dan~ un
solvant inerte tel que le diméthylformamide à une température
compri~e entre O et 30¢.
~ e~ nouveaux dérivé~ de l'acide pénicillanique selon
la pré~ente invention peuvent être éventuellement purifiés par
aes m~thodes phyaiques telles gue la chromatographie ou la cri~-
talli8ation.
~ es produits de formule générale (I) dans la~uelle R
: - ~ .. , :,.
représente un atome d'hydrogène peuvent être transformés en sels
~ 30 ~métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées selon
;` le~ méthodes con~ues en soi. ~es sels peuvent être obtenus par
action d'une base alcaline ou alcalino-terreuse, de l'ammoniaque
,
- 3 -
,

1~38859
ou d'une amine sur un produit de formule générale (I) dans un
801vant approprié tel qu'un alcool, un éther, une cétone ou l'eau,
ou par réaction d'échange avec un oel d'un acide organique. ~e
sel formé précipite, après concentratisn éventuelle de la solution
et il e~t séparé par filtration ou décantation.
~ es nouveaux dérivés de l'acide pénicillanique présentent
de~ propriétés antibactériennes particulièrement intéres~antes.
Ils manifestent une activité remarquable in vitro et in vivo sur
les germe~ Gram-positifs et Gram-négatifs.
10In vitro les produit~ se sont montrés actifs à des con-
centration~ comprise~ entre 0,005 et 0,5 ~g/cm3 sur des ~ouches
de staphylo¢oques sensibles ~ la pénicilline G (StaphyIo¢ocous
aureus 209 P, Staphglococcus aureus Smith) et à des concentrations
¢omprises entre 1 et50ug~om3 sur Escheri~a coli ~ouche Monod. Ils
se sont également montrés actifs sur Streptococcus pyogenes et
,~ ~ur Streptococ¢us pneumoniae à des ¢oncentrations comprises entre
0~001 et 0~1 ~g/¢m3 ainsi que sur Salmonella typhimurium à de~
¢on¢entrations ¢omprlses entre 0,1 et 5 pg/¢m3~
In ~ivo, les produits se sont montrés actif~ sur les
ln~Ct~Ons exp~rimentales de la souris à Staphylo¢oc¢us aureus
Smith (sensible ~ la pénicilline G) à des doses comprise~ entre
0~01 et 5 mg/kg par jour, par voie orale ou sous cutanée, et à
Escherichia coli à des doses comprises entre 0,1 et 1 mg/kg par
~our par voie ~ou~ cutanée, ou comprise~ entre 0,5 et 30 mg/kg
par Jour par ~oie orale. Ils se ~ont ~galement montrés actif~ ~;
~ur le~ infection~ expérimentales de la souris à Salmonella
t~Phimurium ~ de~ doses co~prises entre 0,5 et 30 mg/kg par ~our
par ~,oie 90U9 cutanée.
Sont particulièrement actifs les produits de formule - -
g~nérale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrog~ne ou
un radical de formule générale (II) dans laquelle R1 représente
un atome d'hydrogène et R2 représente un radical alcoyle droit
-- 4
'

~38859
ou ramifié contenant 1 à ~ atome~ de carbone.
D'un intérêt tou-t particulier sont les produits suivants:
- l'acide (dithiole-1,3 one-2 yl-4) acétamido-6 pénicillanique,
- le diméthyl-3,3 ~ (dithiole-1,3 one-2 yl-4) acétamid~ -6 oxo-7
pivaloyloxyméthoxycarbonyl-2 thia-4 a~a-1 bicyclo~ .2.07heptane.
~es exe~ples suivants, donné~ à titre non limitatif,
montrent comment l'invention peut être mise en pratique.
Exemple 1 -
.. .
A une suspension refroidie à -5C de 10,8 g d'acide
amino-6 pénicillanique dans 250 cm~ de chloroforme, on ajoute
14 cm3 de triéthylamine, puis en 40 minutes une solution de 9,7
g de chlorure de (dithiole-1,3 one-2 yl-4) acétyle dans 50 cm3
de benzène. On agite ensuite le mélange réactionnel pendant
~0 minutes à -5C pUiB 1 heure 45 minutes ~ 20C. On concentre
à sec SOU8 pression réduite (20 mm de mercure) ~ 30C. ~e résidu
ain~i obtenu est dissou~ dans 250 cm3 d'eau. On ajoute 125 c~3
d'ao~tate d'~thyle et on amène la phasc aqueuac refroidi~ vcrs
0C à pH 2 par addition d'environ ~5 cm3 d'acide ¢hlorhydrique
4 N. On sépare la phase or~anique et lave la phase aqueuse par
2 fois 100 ¢m3 d'acétate d'éthyle. ~es phases organiques réunies
sont lavées par 4 fois 100 ¢m3 d'une solution saturée de ¢hlorure
de sodium et sé¢hées sur sulfate de magnésium. Après filtration,
le filtrat est traité par 2 g de noir anlmal, filtré et ¢oncentré
200 cm3 ~OU8 pres~ion réduite (20 mm de mercure) à 30C. Au
concentrat, on a~oute 20 cm3 dlune solution 2 N d'éthyl-2 hexa-
noate de sodium dans llacétate d'éthyle. On obtient un pré¢ipité
que l'on maintient à 0C pendant 16 heures puis sépare par fil-
tration, la~e par 3 fois 20 cm3 dlacétate d'éthyle et 3 fois 20 ~ - -
cm3 d'éther. Après ~échage sous pression réduite (0,3 mm de
mercure) à 20C, on obtient 12,1 g de sel de sodium de l'acide
(dithiole-1~3 one-2 yl-4) acétamido-6 pénicillanique dont
les caract~ri~tique~ sont les suivantes: `
- 5 - -

1~38859
Rf _ 0,55 ~ ilicagel; acétone-acide acétique (95-5 en volumes) 7
Pou~oir rotatoire: ~ a 720 = + 254 (c - 1,014 ; eau)
Calc. ~ : C 39,38 H 3,30 N 7,07 S 24,26
~r. : 39,29 3,33 7,11 23,81
Spectre infra-rouge (détermination en comprimé de bromure de
potassium)
3450, 1700, 1500 : amide ; 1775 : carbonyle du ~-lactame;
1615, 1410 : _coo~3 1630 : O = c~S
~S--
Le chlorure de l'acide (dithiole-1,3 one-2 yl-4) acétique
peut 8tre préparé de la façon suivante:
A u~e ~olution maintenue à 20C de 8 g d'acide (dithiole-
1~3 one-2 yl-4) acétique dans 100 cm3 d'éther, on ajoute aous agi-
tation 8,55 cm3 de chlorure d'oxalyle. On observe un léger déga-
gement gazeux; 5 minutes et 25 minutes après l'addltion du chloru-
re d'oxalyle, on a~oute 3 goutte~ de diméthylformamide. On observe
un d~gagème~t gazeux qui s'arrête au bout de 45 minutes. On a~oute
alors 1 g de noir dé¢olorant et on agite pendant 5 mlnutes. On
~iltre le m~lange réactionnel; le filtrat est con¢entré à se¢ sous
pre~sion réduite (20 mm de mercure) à 20C, repris par 2 fois
50 om3 de benzène et concentré à sec dans les mames conditions. ~;
On obtient ainsi 9,7 g de chlorure de (dithiole-1,3 one-2 yl-4)
acétyle.
~'acide (dithiole-1,3 one-2 yl-4) a¢étique peut être
pr6paré de la manière suivante:
A 161 g d'éthoxythiocarbonylthio-4 oxo-3 butyrate d'éthy-
le on a~oute, en refroidi~sant au bain de glace, 500 cm3 d'acide
~ulfurlque à 80 % (vol/vol). Ia température monte à 45C puis
on ohauffe le mélange à 80C pendant 30 minutes. La solution brun
foncé ainsi obtenue est refroidie pui~ versée sur 2,5 litres dteau
di~till~e. ~e mélange est chauffé pendant une heure à reflux.
On refroidit, extrait 4 fois avec 500 cm3 d'acétate d'éthyle, -~
lave le~ extraits organiques par 500 cm3 d'eau distillée et extrait
- 6 -

1~38859 ~-
3 foi~ avec 500 cm3 d'une solution ~aturée de bicarbonate de
~odium. On réunit les fraction~ basiques, les lave avec 500 cm3
d'acétate d'éthyle et acidifie la phase aqueuse jusqu'à pH 1 avec ~ - ;
de l'acide chlorhydrique 4 ~. On extrait 3 fois par 500 cm3
d'acétate d'éthyle, lave la phase orgdnique par 500 cm3 d'eau
distillée, sèche sur sulfate de magnésium, traite par du noir
décolorant et concentre à ~ec le filtrat sous pression réduite
t20 mm dè mercure). On obtient 96 g d'un ~olide ocre ~ue l'on
recristallise dans 150 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle-cyclo-
hexane (50-50 en ~olumes). On obtient ain~i 68,7 g d'acide
(dithiole-1,3 one-2 yl-4) acétique aous forme de cristaux blancs
fondant à 99C.
~ 'éthoxythiocarbonylthio-4 oxo-3 butyrate d'éthyle peut
8tre préparé de la façon sulvante:
Une su~pen~ion de 160 g d'éthylxanthate de potassium
dan~ 2 lltres d'éthanol e~t refxoidie au bain de glace. On a~oute
cn une heure une ~olution de 209 g de ~-bromoac~toacétate d'éthyle
da~ 500 cm3 d'éthanol.
~ .. ... .
On lai~e en contact pendant ~6 heure~ à une temp~rature
~ol~ine de 20C puis ~ltre la su~pension obtenue, la~e deux i~ois
le précipité par 100 cm3 d'éthanol pui~ concentre le filtrat a ;
~ec ~OU8 pression réduite (20 mm de mercure~. On obtient 260 g
d'une huile brune qui est chromatographiée ~ur 2000 g de gel de
~llioe. On élue aveo 6 lltres d'un mélange acét3te d'éthyle-
oyoloh~xa~e (5-95 en volumes) pUi8 ave¢ 10 litres d'un mélange
aoétate d'~thyle-cyclohexane (10-90 en volumes). Ces éluats sont
oonoentr~ sous pression réduite. On obtient ainsi 161,2 g
d'~thoxythiocarbonylthio-~ oxo-3 butyrate d'éthyle sous forme
d'une huile orange.
3 a~@~Le~
A une solution refroidie à -5~ de 10,05 g de p.to?uène-
~ulfonate d'amino-6 diméthyl-3,3 oxo-7 pivaloyloxyméthoxycarbonyl-2
.. .
,
- 7 -

~)38859
thia-4 aza-1 bicyclo ~ .2.o7 heptane dan~ un mélange de ~00 cm3
de chloroforme et de 5,6 cm3 de triéthyla~ine, on ajoute goutte
à goutte en agitant et en 20 minutes une ~olution de 3,88 g de
chlorure de (dithiole-1,3 one-2 yl-4) acétyle dans 20 cm3 de
benzène. On agite ensuite pendant 1 heure 30 minutes à 20C. On
la~e le mélange réactionnel successivement par 100 cm3 d'eau,
2 fois 100 cm3 d'une solution de bicarbonate de sodium à 5~, 2
foi~ 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N glacé et 2 fois 100 cm3
d'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium.
Après filtration et concentration à sec ~OU8 pre~sion réduite
(20 mm de mercure) à 30C, on obtient une meringue que l'on reprend
par 50 ¢m3 de chlorure de méthylène. On chromatographie sur une
colonne de 120 g de gel de silice (0,05 - 0,20 mm, pH neutre;
diamètre de la colonne 2,8 cm, hauteur 44 cm) en ~luant par du
ohlorure de méthylène et en re¢ueillant des fra¢tions de 100 cm3. ~;
On r~unit les fra¢tions t1 à 26 dont l'évaporation sous pression
r~duite (20 mm de mcr¢ure ) à 30C donne une meringue; par addi-
tion de 100 cm3 d'éther ¢ette meringue se dissout puis se solidi-
fle. Apr~s deux heures de repos dans l'éther, le solide est ~éparé
par filtration, la~é par 2 fois 10 cm3 d'éther et 2 fois 10 cm3
d'éther de pétrole. Aprè~ séchage sou~ pression réduite (0,3 mm
de mercure) à 20C, on obtient 3,53 g de diméthyl-3,3 r (dithiole-
1~3 one-2 yl-4) acétamid ~ -6 oxo-7 pivaloyloxyméthoxycarbonyl-2
thia-4 aza-1 bicyolo ~ .2.07heptane dont le~ caractéristiques sont
les sui~antes:
Rf 0,34 ~ ilicagel; chloroforme-acétate d'éthyle (85-15 en volu-
m~ 7
Pou~oir rotatoire: r~ 7DO _ + 161 (c - 1,016; chloroforme)
Analyse: ~alc.%: C 46,71H 4,95 ~ 5,73 S ~9,69
30~r. : 46,44 4,75 5,77 19,51
, . .
! , .:
_ ~ -- . ' '

1~38859
Spectre_infra-rouge (determination en solution dans le bromoforme)
3410, 1690, 1510 : amide ; 1780 : carbonyle du ~-lactame;
1760 : ester ; 1100, 980 : -OCH2O- ; 1640 : O = C~ S .
Le p. `toluenesulfonate d'amino-6 dimethyl-3,3 oxo-7
pivaloyloxymethoxycar~onyl-2 thia-4 aza-l bicyclo / 3.2.0/ heptane
peut être prepare selon la methode décrite par W. DAEHNE et coll, J.
Med. Chem, 13, 607 (1970).
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