PROCESS OF PREPARATION OF NEW BENZYLAMINES

PROCEDE DE PREPARATION DE NOUVELLES BENZYLAMINES

Abrégé français

PRECIS DE LA DIVULGATION
L'invention se rapporte à l'obtention de trifluoro-
méthylbenzylamines substituées à l'azote, répondant à la
formule générale I:
<IMG> (I)
dans laquelle X est de l'hydrogène, un atome
d'halogène ou un radical trifluorométhyle
et les substituants R1, R2, R3 et R4 sont soit de
l'hydrogène soit un substituant hydrocarboné linéaire ou
cyclique,
sous forme racémique ou optiquement active ainsi que
des sels de ces composés avec un acide minéral ou organique
qui consiste à cycliser par chauffage une .beta.-halo-
éthylurée de formule générale:
<IMG>
Les composés de formule générale I et leurs sels
manifestent des propriétés pharmacologiques interessantes. En
particulier ils possèdent des propriétés anti-hypertensives
très marquées. Par contre ils ne manifestent de propriétés
neurodépressives qu'à des doses très élevées, bien supérieures
à celles utilisées pour l'effet anti-hypertensif. Les composés
de formule générale I ainsi que leurs sels trouvent un emploi
en thérapeutique humaine ou animale, notamment comme agent
anti-hypertensif.

Revendications

Les réalisations de l'invention, au sujet desquelles
un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué,
sont définies comme il suit:
1. Un procédé d'obtention des méta trifluorométhyl
benzylamines N-substituées répondant à la formule générale I:
<IMG> (I)
dans laquelle X représente de l'hydrogène, un atome
d'halogène ou un radical trifluorométhyle;
R1 représente un radical alcoyle inférieur ou un
radical cycloalcoyle inférieur;
R2 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle
inférieur;
R3 et R4 distinctement ou simultanément, représentent
de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ou forment
ensemble une chaîne alcoylène ayant de 3 à 6 atomes de carbone,
ainsi que des sels des composés de formule générale I
avec un acide minéral ou organique,
sous forme racémique ou optiquement active,
caractérisé en ce qu'on cyclise par chauffage un composé de
formule générale II:
<IMG> (II)
dans laquelle la définition des substituants X, R1,
R2, R3 et R4 demeure inchangée
B représente de l'oxygène
22

et Hal représente un atome d'halogène
pour obtenir un composé de formule générale I:
<IMG>
que l'on peut, si désiré, salifier par addition d'un
acide minéral ou organique thérapeutiquement tolérable ou
dédoubler en ses isomères optiques par combinaison avec un
réactif optiquement actif.
2. Un procédé selon la revendication 1 dans lequel
les composés de formule générale II sont obtenus en condensant
une m. trifluorométhylbenzylamine de formule générale III:
<IMG> (III)
dans laquelle X, R1 et R2 sont définis comme
précédemment
avec un isocyanate d'.omega.-halogénoalcoyle de formule
générale IV:
(IV)
<IMG>
dans laquelle X est un atome d'halogène
R3 et R4 sont définis comme précédemment
et B est un atome d'oxygène
pour produire une urée de formule générale II.
3. Un procédé selon la revendication 1 dans
lequel les composés de formule générale II sont obtenus
en condensant une m. trifluorométhylbenzylamine de
23

formule générale III avec un haloformiate d'aryle de formule
générale V:
Ar - O - ? - Hal (V)
dans laquelle Ar est un radical phényle ou un radical
phényle substitué par un ou plusieurs radicaux à caractère
électrophile,
pour obtenir un carbamate de formule générale VI:
<IMG> (VI)
dans laquelle X, R1, R2 et Ar sont définis comme
précédemment
que l'on condense avec un aminoalcanol de formule
générale VII:
(VII)
<IMG>
dans laquelle R3 et R4 sont définis comme
précédemment
pour obtenir une .beta.-hydroxy alcoylurée de formule
générale VIII:
<IMG> (VIII)
et soumet celle-ci à l'action d'un agent d'halogé-
nation pour former un composé de formule générale II.
24

4. Un procédé selon la revendication 1 ou la reven-
dication 2 pour obtenir la N-[(.alpha.-cyclopropyl) (3-trifluoro-
méthylphényl) méthyl] 2-aminooxazoline qui consiste en ce que
l'on condense la (3-trifluorométhylphényl) cyclopropylméthyl-
amine racémique ou optiquement active avec l'isocyanate de .beta.-
chloroéthyle pour obtenir la .beta.-chloroéthyl urée correspondante
sous forme racémique ou optiquement active et cyclise celle-ci
par chauffage en milieu aqueux pour former l'oxazoline désirée.
5. Un procédé selon la revendication 1 ou la reven-
dication 2 pour obtenir le 2-(.alpha.-cyclopropyl) 2-(3'-trifluoro-
méthylphényl) 2-oxazolinyl-2' amino) éthane racémique ou
optiquement actif caractérisé en ce que l'on condense la 2-
(3'-trifluorométhylphényl) 2-(.alpha.-cyclopropyl) éthylamine
racémique ou optiquement active avec l'isocyanate de .beta.-chloro-
éthyle pour former la .beta.-chloroéthyl urée correspondante que
l'on cyclise par chauffage en milieu aqueux, en 2-(.alpha.-cyclo-
propyl) 2-(3'-trifluorométhylphényl) 2-(oxazolinyl-2' amino)
éthane racémique ou optiquement actif.
6. Les m. trifluorométhylbenzylamines N-substituées
répondant à la formule générale I:
<IMG> (I)
dans laquelle X représente de l'hydrogène, un atome
d'halogène ou un radical trifluorométhyle;
R1 représente un radical alcoyle inférieur ou un
radical cycloalcoyle inférieur;
R2 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle
inférieur;

R3 et R4 distinctement ou simultanément, représentent
de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ou forment
ensemble une chaîne alcoylène ayant de 3 à 6 atomes de carbone
ainsi que leurs sels d'addition avec un acide minéral
ou organique thérapeutiquement tolérable,
chaque fois qu'ils sont obtenus par le procédé de la
revendication 1 ou un de ses équivalents chimiques manifestes.
7. La N- [(.alpha.-cyclopropyl) (3-trifluorométhylphényl)
méthyl] 2-aminooxazoline racémique ou optiquement active chaque
fois qu'elle est obtenue selon le procédé de la revendication 4
ou un de ses équivalents chimiques manifestes.
8. Le 2-(.alpha.-cyclopropyl) 2-(3'-trifluorométhylphényl)
2-(oxazolinyl-2' amino) éthane racémique ou optiquement actif
chaque fois qu'il est obtenu selon le procédé de la revendica-
tion 5 ou un de ses équivalents chimiques manifestes.
26

Description

~O~;ZZ65
La presente invention concerne de nouvelles benzyl-
amines substituees a l'azote. Elle cor.cerne plus particuliere-
ment des benzylamines N-substituees dont le noyau aromatique
porte un substituant trifluoromethyle en position meta.
L'invention comprend specifiquement un procede
d'obtention des composes de formule generale I:
X
~f - NH ~/ ¦ (I)
dans laquelle X represente de l'hydrogene, un atome
d'halogene ou un radical trifluoromethyle;
Rl represente un radical alcoyle inferieur ou un
radical cycloalcoyle inferieur;
R2 represente de l'hydrogene ou un radical alcoyle
inferieur;
R3 et R4, distinctement ou simultanement representent
de l'hydrogene ou un radical alcoyle inferieur ou forment
ensemble une cha~ne alcoylene ayant de 3 a 6 atomes de carbone
ainsi que des sels des composes de formule generale I
avec un acide mineral ou organique, de preference un acide
therapeutiquement compatible,
qui consiste a cycliser par chauffage un compose de
formule g~nerale II:
~1 - NH - 1l - NH - fH - fH - Hal (Il)
F3C R2 B R3 R4
dans laquelle la definition des substituants X, Rl,
R2, R3 et R4 demeure inchangee
B represente de l'oxygene

`~ 106ZZ65
et Hal repr~sente un atome d'halogane
pour obtenir un compose de formule generale I:
F ~ Fz R4
que l'on peut, si desire, salifier par addition d'un
acide mineral ou organique ou dedoubler en ses isomeres
optiques par combinaison avec un reactif optiquement actif.
L'invention comprend aussi un procede d'obtention
des composes de formule generale II qui consiste en ce qu'on
condense une m. trifluoromethylbenzylamine de formule generale
10 III:
X
~ C--N H 2 ( I I I )
F3C
dans laquelle X, Rl et R2 sont definis comme
precedemment
avec un isocyanate d'~-halogenoalcoyle de formule
generale IV:
X - CH - CH - N = C = B
R3 14
dans laquelle X est un atome d'halogane
R3 et R4 sont definis comme precedemment
et B est un atome d'oxygane
pour produire une uree de formule gen~rale II.
Les composes de formule generale II peuvent egalement
être obtenus par un procede qui consiste en ce que l'on
condense une m. trifluoromethylbenzylamine de formule generale
III avec un haloformiate d'aryle de formule generale V:

1062Z65
Ar ~ ~ 6 - Hal (V)
o
dans laquelle Ar est un radical phenyle ou un radical
phenyle substitue par un ou plusieurs radicaux a caractere
electrophile,
pour obtenir un carbamate de formule genérale VI:
X
~f - N~ - ICl - OAr (VI)
F3C R2
dans laquelle X, Rl, R2 et Ar sont definis comme
precedemment
que l'on condense avec un aminoalcanol de formule
generale VII:
2HN - CH - fH - OH (VII)
R3 R4
dans laquelle R3 et R4 sont definis comme
precedemment
pour obtenir une ~-hydroxy alcoyluree de formule
generale VIII:
X
~f - NH - CO - NH - fH - fH - OH (VIII)
F3C R2 R3 R4
et soumet celle-ci a l'action d'un agent d'haloge-
nation pour former un compose de formule generale II.
Conformement au procede de l'invention, l'invention
peut encore se definir par les modes d'execution suivants:
- la cyclisation du compose de formule generale Il
est effectuee par chauffage de preference en milieu aqueux, en

-
1062Z65
presence ou en l'absence d'un agent basique capable de fixer
la molecule d'hydracide formee lors de la reaction de cycli-
sation.
- l'agent basique peut être un agent mineral comme
par exemple un carbonate de metal alcalin ou alcalino-terreux,
un blcarbonate alcalin, un hydroxyde de métal alcalin, un
oxyde de metal alcalino-terreux, de magnesium ou d'aluminium,
wn carbonate ou un phosphate de magnesium, un sel basique
d'aluminium.
- l'agent basique peut être un agent organique comme
par exemple une dialcoylamine, une trialcoylamine, la dimethyl-
aniline, une base pyridique.
- la cyclisation s'effectue par chauffage a une
temperature comprise entre 50 et 120C, selon la nature du
solvant et de la nature de la molecule a deshydrogener. La
cyclisation s'effectue de preference aux environs de 100.
- l'halogenoformate d'aryle de formule generale V
est de preference un chlorure ou un bromure.
- le radical aryle est de preference un radical
phenyle, dinitrophenyle, nitrophenyle, ou chloro nitrophenyle.
- la condensation de l'halogenoformate d'aryle avec
la m. trifluoromethyl benzylamine de formule generale III est
effectuee en presence d'un agent basique comme une trialcoyl-
amine, une dialcoylaniline, la pyridine, la collidine, la 4-
dimethylaminopyridine ou le dimethylformamide.
- l'agent d'halogenation est par exemple le chlorure
de thionyle, le pentachlorure ou le pentabromure de phosphore,
l'oxychlorure de phosphore, la N-bromoacetamide.
- le dedoublement des composes de formule gen~rale I
est effectuee de preference par salification avec un acide
optiquement actif comme par exemple l'acide d-tartrique,

106ZZ65
l'acide NN dimethyl tartramique, l'acide abietique, l'acide d-
ou l-chrysanthemique, l'acide d-glucose l-phosphorique, l'acide
l-menthoxy acetique ou l'acide d-dibenzoyl tartrique.
Le dedoublement peut être ~galement effectuê sur une
matiere premiere comme par exemple une m. trifluoromethyl-
benzylamine de formule generale III ou une ~-hydroxy alcoyluree
de formule generale VIII.
L'invention comprend egalement l'obtention des
formes optiquement actives des composes de formule generale I.
L'atome de carbone benzylique est substitue par au moins trois
radicaux differents et de ce fait asymetrique. Une telle
molecule peut être dedoublee en ses antipodes optiques.
En outre lorsque le cycle oxazolique est substitue
par une ou plusieurs chafnes carbonees lineaires ou cycliques,
les nouveaux centres de symetrie peuvent donner naissance a
des composes dedoubles. Les isomeres optiques qui en resultent
font egalement partie de l'invention.
L'invention a egalement pour objet un procede de
preparation de la DL N- ~ a-cyclopropyl) (3-trifluoromethyl-
phenyl) methy ~ 2-aminooxazoline qui consiste en ce que l'on
condense la DL (3-trifluoromethylphenyl) cyclopropylmethylamine
avec l'isocyanate de ~-chloroethyle pour former la N-(~-chloro-
ethyl) N'- ~ cyclopropyl) (3-trifluoromathylphenyl) methy ~ uree
que l'on cyclise par chauffage en milieu aqueux pour obtenir
l'oxazoline desiree.
L'invention a aussi pour objet un procede de prepa-
ration du 2-(a-cyclopropyl) 2-(3'-trifluoromethylphenyl) 2-
(oxazolinyl-2' amino) ethane racemique-ou optiquement actif
qui consiste en ce que l'on condense la 2-(3'-trifluorom~thyl-
phenyl) 2-(a-cyclopropyl~ ethylamine racemique ou optiquement
active avec l'isocyanate de ~-chloroethyle pour obtenir la ~-

1062265
chloroethyl uree correspondante que l'on cyclise par chauffageen 2-(~-cyclopropyl) 2-(3'-trifluoromethylphenyl) 2-(oxazolinyl-
2' amino) ethane.
L'invention a encore pour objet l'obtention des
isomeres optiques de la N- ~a-cyclopropyl) (3-trifluoromethyl-
phenyl) methy ~ 2-aminooxazoline qui consiste en ce que l'on
dedouble en ses isomeres optiques la dl (3-trifluoromethyl-
phenyl) cyclopropylmethylamine par salification a l'aide de
l'acide d-tartrique, opere la synthèse au depart d'un isomere
dedouble et obtient finalement l'oxazoline levogyre ou dextro-
gyre dedoublee.
L'invention a encore pour objet les composes de
formule generale I:
X
~ I--NH~/ I
ainsi que leurs sels d'addition avec un acide mineral
ou organique et leurs isomeres optiques chaque fois qu'ils
sont obtenus selon le procede de l'invention ou un de ses
equivalents chimiques manifestes.
L'invention a plus particulierement pour objet la
N- ~ ~-cyclopropyl) (3-trifluoromethylphenyl) methy ~ 2-amino
oxazoline sous forme racemique ou optiquement active chaque
fois qu'elle est obtenue selon le procede de l'invention ou un
de ses equivalents chimiques manifestes.
L'invention se rapporte aussi au 2-(~-cyclopropyl)
2-(3'-trifluoromethylphenyl) 2-(oxazolinyl-2' amino) ethane,
sous forme racemique ou optiquement active, chaque fois qu'il
est obtenu selon le procede de l'invention ou un de ses equi-
valents chimiques manifestes.

106Z265
L'invention comprend à titre de composes nouveaux,
utiles notamment pour l'obtention des composes de formule
generale I, les composes de formule generale II:
X
~ C - NH - C - NH - CH - fH - Hal (II)
F C R2 B R3 R4
dans laquelle les substituants X, Rl, R2, R3, R4 et B
sont definis comme precedemment
et Hal est un atome d'halogene, sous forme racemique
ou dedoublée.
- les composes de formule gen~rale VIII:
X
b~ Rl 1
~ ~ f - NH - CO - NH - CH - fH - OH (VIII)
F r R2 R3 R4
dans laquelle la definition des substituants X, R1,
R2, R3 et R4 demeure inchangee, sous forme racemique ou
dedoublee.
- les benz~lamines de formule generale III:
- NH (III)
R
F3C 2
dans laquelle la definition des substituants X, Rl
et R2 demeure celle fixee anterieurement, sous forme racemique
ou dedoublee.
- les carbamates de formule generale VI:

106ZZ65
~ C - NH - C - OAr (Vl~
F3C R2
dans laquelle la definition des substituants X, Rl,
R2 et Ar demeure inchangee, sous forme racemique ou d~doublee.
Les composes de formule generale I et leurs sels
manifestent des proprietes pharmacologiques interessantes. En
particulier ils possedent des proprietes anti-hypertensives
tres marquees. Par contre ils ne manifestent de proprietes
neurodepressives qu'a des doses tres elevees, bien superieures
a celles utilisees pour l'effet anti-hypertensif.
Les composes de formule generale I ainsi que leurs
sels trouvent un emploi en therapeutique humaine ou animale,
notamment comme agent hypertensif.
Ils se differencient des composes de structure
analogue comme ceux decrits dans le brevet americain 3,626,067
par l'extrême reduction des proprietes neurodepressives. Le
risque d'apparition de phenomenes de somnolence, de sedation
ou de relâchement musculaire se trouve ainsi considerablement
reduit.
En vue de l'usage therapeutique, les composes de
formule generale I sont employes sous forme de compositions
pharmaceutiques, adaptees a l'administration par voie parente-
rale, buccale, perlinguale, ou rectale, en association avec un
excipient inerte, non-toxique, pharmaceutiquement acceptable.
Les composes pharmaceutiques se presentent sous forme
de comprimes nus ou enrobes, de dragees, de solutions ou sus-
pension buvables ou injectables,de gelules, de suppositoires,
de comprimes sublinguaux, de gels d'emulsions, de sirops ou de
gouttes.

106ZZ65
La posologie utile Yarie selon l'âge du patient, la
gravite de l'indication therapeutique et la voie d'adminis-
tration.
Elle peut s'echelonner entre 0.5 mg et 25 mg par
pr;se et entre 0.5 mg et 80 mg par jour. La posologie preferae
s'echelonne entre 2 mg et 20 mg par prise renouvelee de 1 a 4
fois par jour chez l'homme.
A titre de composes actuellement preferes, on pourra
citer plus particulierement:
- la dl 2- ~ 3-trifluorom~thylphenyl~-cyclopropyl-
methy ~ aminooxazoline
- la d 2- ~ 3-trifluoromethylphenyl)~-cyclopropyl-
methy ~ aminooxazoline
- la dl 2- ~ 3-trifluoromethyl 4-fluorophenyl)-
cyclopropylmethy ~ aminooxazoline
- la dl 2- ~ 3,5-ditrifluoromethylphenyl)~-cyclo-
propylmethy ~ aminooxazoline
- la dl 2- ~ 3-trifluoromethylphenyl) 2-(oxazolinyl-
2') amin ~ ethane
- la dl 2-(~-cyclopropyl) 2-(oxazolinyl-2') amino-
2-(3-trifluoromethylphenyl) ethane et ses isomeres optiques.
Les benzylamines de formule generale III, utilisees
comme matieres premieres, sont obtenues d'une maniere generale
au depart d'un l-halogeno 3-trifluoromethylbenzene de formule
generale:
X
F ~
que l'on fait reagir avec un metal ou un metallo~de
en pr~sence de chlorure de cadmium puis avec halogenure d'acide

106Z265
de formule Rl COCl pour former une cetone de formule gen~rale:
X
~C--R
~
F3C
puis soumet celle-ci a une reduction, alcoylante ou
non, pour former le derive hydroxyle de formule generale:
X
OH
C - R
R2
F3C
que l'on transforme en amine correspondante selon
les methodes connues par exemple par formation d'un isocyanate,
transformation en carbamate puis reduction.
Lorsque R2 est de l'hydrogene les composes de formule
generale III peuvent egalement être obtenus par formation d'une
oxime au depart d'une cetone de formule generale:
X
\~--CO--R
F C
puis reduction de l'oxime de formule generale:
X
~C--R1
NOH
F3C
au moyen d'un metal alcalin dans un alcanol ou d'un
hydrure mixte de m~tal alcalin.
Le metal ou le metalloïde utilise pour le premier
stade de la pr~paration de la matiere premiere peut etre du
- 10 -

106226S
magnesium, du zinc, du cadmium, du mercure, du cuivre ou de
l'etain.
Le substituant X peut être en n'importe quelle
position du cycle benzenique a l'exclusion des positions 1 et
3 par rapport à la chafne benzylique.
Dans les definitions fournies ci-dessus le terme
alcoyle inferieur designe un radical hydrocarbone ayant de 1 a
6 atomes de carbone comme un methyle, un ethyle, un isopropyle
ou un n-hexyle.
Le terme cycloalcoyle inferieur d~signe un radical
cyclique sature ayant de 3 a 6 atomes de carbone eventuellement
substitue par un ou plusieurs alcoyles inferieur comme un 1,1-
dimethylcyclopropyle, un 3,3,5-trimethylcyclohexane ou un
cyclopentyle.
Les exemples suivants illustrent l'invention. Ils
ne la limitent en aucune façon.
EXEMPLE I
DL N- ~ ~-cyclopropyl) (3-trifluoromethylphenyl)
methy ~ 2-aminooxazoline
stade a)
a-cyclopropyl (3-trifluoromethylphenyl) cetone
On prepare le derive magnesien du l-~trifluoromethyl)
3-bromobenzene en solution dans l'ether a partir de 225 9 de
l-(trifluoromethyl) 3-bromobenzane de maniare a realiser une
concentration de l'ordre de 3 M. On convertit le magnesien en
derive cadmie par addition de 0.53 mol de chlorure de cadmium
0. Le melange est ensuite portê au reflux du solvant
pendant 60 minutes.
L'ether est distille et remplace au fur et a mesure
par un volume double de benzene. On ajoute alors 105 9 de
chlorure de l'acide cyclopropane carboxylique goutte a goutte
-- 1 1 --

106Z265
en maintenant la temperature du milieu reactionnel en dessous
de 30. Apres achevement de l'addition, on poursuit l'agita-
tion pendant une heure puis detruit l'exces de reactif par
addition menagee d'acide chlorhydrique. Apres dilution a
l'eau, on separe la phase benzenique qu'on lave a l'eau, seche
et distille sous vide. On recueille par distillation frac-
tionnee 90 g d'~-cyclopropyl (3-trifluoromethylphenyl) cetone
soit un rendement de 42%.
Eb = 115-118
16
n25 _ l 4811
Le spectre IR montre une bande carbonyle.
stade b)
~-cyclopropyl (3-trifluoromethylphenyl) cetoxime
On traite 75 9 8 d'a-cyclopropyl (3-trifluoromethyl-
phenyl) cetone par 78 g de chlorhydrate d'hydroxylamine dans
280 ml d'un melange a parties egales de pyridine et d'ethanol
au reflux pendant 16 heures.
On obtient ainsi 62 9 d'oxime sous forme d'un melange
d'isomeres syn et anti. Le produit apres recristallisation du
pentane fond a 60-61.
Le spectre infra-rouge montre une bande hydroxyle a
3250 cm 1 et l'absence de bande carbonyle.
stade c)
DL-a-cyclopropyl 3-trifluoromethylbenzylamine
On dissout 61 g d'a-cyclopropyl (3-trifluoromethyl-
phenyl) cêtoxime dans 450 ml d'ether. On ajoute 20 9 d'hydrure
de lithium et d'aluminium et on porte au reflux pendant 3
heures. Apres elimination de l'exces de reactif et du solvant,
on obtient 41 9 8 d'amine soit un rendement de 65%.

106Z265
Ebl3 106-110
nD3 - 1,4775
Le produit est purifie par transformation en
chlorhydrate
F superieur a 260 (sublimation)
stade d)
chloroethyl) 3-~o~ cyclopropyl) (3-trifluorom~thylbenzyl~7
uree
On dissout 4 g 3 d'c~-cyclopropyl m. trifluoromethyl-
10 benzylamine dans 8 ml de tetrahydrofuran. On ajoute 2 9 1d'isocyanate de B-chloroethyle dissouts dans 4 ml de tetra-
hydrofuran à une temperature ne depassant pas 0. On laisse
reposer 4 heures puis distille le solvant sous vide. On
recueille ainsi 6.2 9 d'uree soit un rendement de 97~. Apres
recristallisation d'un melange de cyclohexane et de benzene on
obtient la l-(~-chloroethyl) 3-~ -cyclopropyl) (3-trifluoro-
methylbenzyl.~7 uree pure fondant a 91-95.
Le spectre infra-rouge montre une bande -NH- a
3300 cm~
20 stade e)
DL N-~-cyclopropyl (3-trifluoromethylphenyl) methy~7 2-amino-
oxazoline
On met en suspension dans 60 ml d'eau 14 9 de 1-(~-
chloroethyl) 3-~T~-cYclopropyl) (3-trifluoromethylbenzyl~7 uree
et on porte au reflux pendant 30 minutes. Le produit se
dissout progressivement. Apres refroidissement on alcalinise
la solution claire par addition progressive de 4 ml d'ammo-
niaque. On ~puise la phase aqueuse par l'ether a trois
reprises, on separe les solutions etherees que l'on seche et
distille a sec sous vide. Le residu sec est repris par l'ether
30 isopropylique. On obtient ainsi 7 9 de produit pur fondant a
84-86 (rendement 60%).
-- 13 --

~ - ~
1062265
Le spectre IR montre une liaison C=N a 1685 cm 1
EXEMPLE II
dl 2-(a-cyclopropyl) 2-(3'-trifluoromethylphenyl) 2-
(oxazolinyl-2' amino) ~thane
stade a)
methyl ~-cyclopropyl (3-trifluoromethylph~nyl) carbinol
On dissout 107 g d'~-cyclopropyl (3-trifluorom~thyl-
phenyl) cetone obtenue au stade a) de l'exemple I dans 1000 ml
d'ether et on ajoute sous atmosphere inerte 600 ml d'une solu-
tion dans l'ether de methyl lithium 1, 65 M a une temperatureinferieure a -10. Apres addition on laisse le melange reac-
tionnel revenir a la temperature ordinaire pendant une nuit.
On verse ensuite le melange sur un melange de glace et d'acide
chlorhydrique N. La phase aqueuse est epuisee a l'ether. Les
solutions organiques sont reunies puis lavees avec une solution
de chlorure de sodium jusqu'a ce que les eaux de lavage soient
neutres. On seche ensuite sur sulfate de sodium, filtre et
~vapore a sec.
On recueille ainsi 106.5 9 de methyl a-cyc10propyl
(3-trifluoromethylphenyl) carbinol soit un rendement de 93%.
Ebl7 123-125
n20 = 1,4765
Analyse C12H13F3 = 230~22
C H %
Calcule 62,61 5,70
Trouve 62,89 5,74
stade b)
2-(3'-trifluoromethylphenyl~ 2-(a-cyclopropyl) ethylamine
A une solution de 46 9 de methyl (a-cyclopropyl)
(3-trifluoromethylphenyl) carbinol dans lOG ml de tetrahydro-
furan on ajoute 8 9 d'hydrure de sodium et on porte le melange
- 14 -

1062Z65
au reflux pendant lO heures. On introduit alors sous agitation
cette solution dans une solution refroidie de 47 9 de bromure
de cyanogene dans 50 ml de tetrahydrofuran. On maintient sous
agitation pendant 2 heures a temperature ordinaire puis filtre
le bromure de sodium forme et evapore a sec le filtrat. Le
residu sec est repris dans lOO ml de methanol et porte au
reflux pendant 12 heures. La solution de carbamate ainsi
obtenue est évaporee a sec. Le residu est alors additionne de
lOO ml d'acide chlorhydrique concentre et chauffe a 60 pendant
8 heures. Apres avoir alcalinise le melange par addition de
potasse, on epuise la solution aqueuse a plusieurs reprises de
l'ether. On r~unit les phases etherees qu'on lave a l'eau,
seche, filtre et evapore a sec. On reprend par une solution
saturee de gaz chlorhydrique dans l'ether. Le chlorhydrate de
2-(3'-trifluoromethylphenyl) 2-(-cyclopropyl) ethylamine
precip;te. On le separe par filtration et le seche. Apres
recristallisation de l'acetonitrile il fond a 180-185.
AnalyseCl2Hl4f3N, ClH = 266,70
C H N Cl%
Calcule54,24 5,69 5,28 13,35
Trouve54,09 5,63 5,39 13,39
stade c)
1-(~-chloroethyl) 3-~-cyclopropyl) methyl (3'-trifluoro-
m~thylphenylL/ uree
En opêrant selon le mode operatoire de l'exemple I
stade d) on obtient l'uree avec un rendement quantitatif. Le
produit est utilise tel quel integralement pour l'etape
suivante.
stade d)
dl 2-(~-cyclopropyl) 2-(3'-trifluoromethylphenyl) 2-(oxazo-
lin 1-2' amino~ ethane
y
En operant selon le mode operatoire de l'exemple I
- 15 -

1062265
stade e) on obtient avec un rendement de 75% la dl 2-(-cyclo-
propyl) 2-(3'-trifluoromethylphenyl) 2-(oxazolinyl-2' amino)
ethane. Le produit pur fond ~ 112-119.
Analyse C H F N20 ~ 298,30
15 17 3
C H N%
Calcule 60,39 5,75 9,39
Trouve 60,27 6,05 9,35
EXEMPLE III
N- ~-cyclopropyl) (3'-trifluoromethylphenyl) methy
2-aminooxazoline levogyre.
La synthese est effectuee au depart de la (3-tri-
fluoromethyl)a-cyclopropyl methylamine dextrogyre selon le mode
operatoire de l'exemple I.
La (3-trifluoromethyl)-cyclopropyl methylamine est
dedoublee par l'acide d-tartrique en contrôlant en chromato-
graphie en phase vapeur la purete de l'isomere optique separe,
au moyen du reactif de Mosher.
On obtient ainsi les isomeres suivants:
- (3-trifluoromethylphényl)-cyclopropyl methylamine
dextrogyre
~-~ - + 35.6 (c = 1% ethanol)
589
~-~7 - ~ 130 4
365
- N-~ra-cyclopropyl) (3-trifluoromethylphenyl) methy~
2-aminooxazoline levogyre
F - 59-68
- 21 (c = 1% ethanol)
589
~7 - - 86.4 (c = 1% ethanol)

~06Z265
EXEMPLE IV
N~ cyclopropyl) (3-trifluoromethylphenyl) methy
2-aminooxazoline dextrogyre
selon le même mode operatoire qu'a l'exemple III on
obtient
~ cyclopropyl (3-trifluoromethylphenyl) methyl-
amine levogyre
22
- - 35.8 (c ~ 1% ethanol)
22 o
~ 129.5 (c 1% ethanol)
- l'(~-cyclopropyl) (3-trifluoromethylphenyl) methyl
2-aminooxazoline dextrogyre
F = 59-65
- + 21.5 (c - 1% ethanol)
589
+ 89 (c - 1% ethanol)
365
EXEMPLE V
dl ~-(3'-trifluoromethylph~nyl) 2-(oxazolinyl-2)
amin ~ ethane
En operant selon le mode operatoire de l'exemple I
au d~part du 2-(3'-trifluoromethylphenyl) 2-amino ethane on
obtient la dl 2-(3'-trifluoromethylphenyl) 2-(oxazolinyl-2)
amino ethane fondant a 89-94 apres recristallisation de
l'ether isopropylique. Le produit est soluble dans l'acide
chlorhydrique normal. Apres ~vaporation a sec du solvant on
recueille le chlorhydrate de dl ~ -(3i-trifluoromethylph~nyl)
2-(oxazolinyl-2) amin ~ ethane.

1062Z65
Analyse de la base: C12H13F3N202
C H N%
Calcul~ 55,80 5,30 10,82
Trouve 55,69 5,23 10,78
EXEMPLE VI
dl N~ cyclopropyl) (3'-trifluoromethyl 4'-fluoro-
phenyl) m~thy ~ 2-aminooxazoline.
En operant selon le mode operatoire de l'exemple I
au depart du l-iodo 3-trifluoromethyl 4-fluorobenzene obtenu
au depart de l'o-chloro trifluoromethylbenzene on obtient
successivement:
- la (3-trifluoromethyl 4-fluorophenyl)~-cyclopropyl
cetone Ebo 6 - 104-107 nD5 - 1,4805
- la ~3-trifluoromethyl 4-fluorophenyl)~-cyclopropyl
cetoxime fondant en dessous de 50 (rendement 91%)
- la dl (3-trifluoromethyl 4-fluorophenyl) (~-cyclo-
propyl) methylamine isolee sous forme de chlorhy~rate fondant
au dessus de 250 (decomp.)
- la dl 1- ~ 3'-trifluoromethyl 4'-fluorophenyl~ (a-
cyclopropyl) methy ~ 3-(~-chloroethyl) uree fondant a 108-111
- la dl N-~a-cycl opropyl) (3-trifluoromethyl 4-
fluorophenyl) methy ~ 2-aminooxazoline fondant ~ 81-87 apres
recristallisation du pentane.
Analyse C14H14F4N2 302,27
C H N%
Calcule 55,63 4,67 9,27
Trouve 55,83 4,77 9,32
Le compose est soluble dans l'acide chlorhydrique
donnant naissance au chlorhydrate.
- 18 -

1062265
EXEMPLE YII
dl N- ~ 3,5-ditrifluoromethylphenyl) (a-cyclopropyl
methyl ~ 2-aminooxazoline.
En operant selon le mode operatoire de l'exemple I
au depart du l-iodo 3,5-(ditrifluoromethyl) benzane obtenu
selon le proc~de decrit dans le J. of Am. Chem. Soc. 75 (1953)
4967-4969 on obtient successivement:
- la (3,5-ditrifluoromethyl)a-cyclopropyl cetone
Ebl = 79-81 nD22 = 1,444
- la (3,5-ditrif'luoromethylphenyl)a-cyclopropyl
cetoxime Ebo 7 ~ 82-85
- la dl (3,5-ditrifluoromethylphenyl) (a-cyclopropyl)
methylamine Ebl2 = 98-102 - son chlorhydrate fond au dessus
de 250
- la N-(~-chloroethyl) N'- ~ a-cyclopropyl) (3,5-
ditr;fluoromethylphenyl) methy ~ uree fondant a 128-132
- la dl ~ 3,5-ditrifluoromethylphenyl) (a-cyclo-
propyl) m~thy ~ 2-aminooxazoline fondant a 133-138 apres
recristallisation de l'ether de petrole.
Analyse C15H14F6N20 352,27
C H N~
Calcule 51,14 4,01 7,95
Trouve 51,54 4,3 7,95
Le compose est soluble dans l'acide chlorhydrique
normal.
EXEMPLE VIII
Etude pharmacologique des compos~s de formule
generale I:
- determination de la toxicit~ aigu~
La dose lethale moyenne a ~te determin~e sur des lots
de souris Rockland pesant 20-22 g par injection intra-
- 19 -

106ZZ6S
peritoneale de doses croissantes des produits a essayer. La
dose lethale moyenne est determinee graphiquement après avoir
denombre les morts apras 8 jours d'observation. Les resultats
suivants ont ete obtenus:
- compose de l'exemple I DL50 env. 100 mg/kg
- compose de l'exemple II DL50 env. 40 mg/kg
- compose de l'exemple III DL50 ~50 mg/kg
- compose de l'exemple IV DL50 >50 mg/kg
- compose de l'exemple V DL50 entre 50 et 100 mg/kg
- compos~ de l'exemple VI DL50 entre 50 et 100 mg/kg
- compose de l'exemple VII DL50 entre 100 et 200 mg/kg
- recherche d'une activite neurodepressive
Chez la souris la premiere dose attestant d'une
action sur le systeme nerveux central est d~ja subtoxique et
se situe au voisinage de 25 mg/kg par voie intraperitoneale.
On constate une legere baisse de la motricite et une perte du
tonus musculaire. Une dose de 50 mg/kg n'aggrave pas le
tableau de sedation.
Les produits de l'invention ont ete compares avec un
analogue structurel non trifluoromethyle. Celui-ci possade
une DL50 de 30 mg/kg. La premiere dose neurosedative chez la
souris est de 1 mg/kg par voie intraperitoneale et de 500 y/kg
IP chez le rat.
Au contraire le composê de l'exemple II a pour effet
aussi bien chez la souris que chez le rat d'augmenter la
motricite, le tonus muscualire et l'excitabilit~. Il ne paraft
donc pas y avoir a ces doses d'effet neurodepresseur.
- determination de l'effet anti-hypertensif
L'activite anti-hypertensive a ete mise en evidence
pour les composes de l'invention sur le chien rendu hypertensif
par nephrosclerose.
- 20 -

106Z26S
Le produit injecte par voie intraveineuse ~ des doses
comprises entre 0.05 et 0.5 mg/kg provoque une baisse de la
pression arterielle superieure a 10 mm Hg et d'une duree
superieure a 1 heure. En outre on constate une diminution de
la frequence cardiaque de 10 a 20% selon les doses injectees.
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