PROCEDE DE PREPARATION D'UN NOUVEAU STEROIDE ALCOXYLE

PROCESS FOR THE PREPARATION OF A NEW ALKOXYLATED STEROID

Abrégé français

PRECIS DE LA DIVULGATION:
Le 3-benzyloxy 11.alpha.-méthoxy 17.alpha.-éthynyl 17.beta.-hydroxy
estra 1,3,5 (10)-triène est obtenu en soumettant le 3,17.beta.-
dihydroxy 11.alpha.-méthoxy 17.alpha.-éthynyl estra 1,3,5(10)-triène à
l'action d'un halogénure de benzyle. Ce composé est doué
d'intéressantes propriétés physiologiques. Il possède notam-
ment une activité anti-estrogène, antigonadotrophique et anti-
androgène exogène et est dépourvu d'effet estrogène.

Revendications

Les réalisations de l'invention, au sujet desquelles
un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué,
sont définies comme il suit:
1. Procédé de préparation du 3-benzyloxy 11.alpha.-mé-
thoxy 17.alpha.-éthynyl 17.beta.-hydroxy estra 1,3,5(10)-triène, carac-
térisé en ce que l'on soumet le 3,17.beta.-dihydroxy 11.alpha.-méthoxy
17.alpha.-éthynyl estra 1,3,5(10)-triène à l'action d'un halogénure
de benzyle.
2. Le 3-benzyloxy 11.alpha.-méthoxy 17.alpha.-éthynyl 17.beta.-
hydroxy estra 1,3,5(10)-triène, chaque fois qu'il est obtenu
par un procédé selon la revendication 1 ou ses équivalents chi-
miques manifestes.

Description

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Dans le brevet canadien n 971.559 du 22 juillet 1975
au nom de la Société Demanderesse, ont été décrits des composés
de formule générale:
yo R
~ ~OH
.~ ,b,``' ~'~ ZO
dans laquelle nota~ment R représente un reste alcoyle~comportant
de 1 à 3 ato~es de carbone, X représente de l'hydrogène ou un
reste hydrocarboné ayant de 1 ~ 4 ato~es de carbone, saturé ou
insaturé, ~ubstitué ou non substitué, Y représente un radical
alcoyle comportant de 1 à 3 atomes de carbone, et Z représente
un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle comportant de 1 à 6
atomes de carbone ou un radical aralcoyle comportant de 7 ~ 9
atomes de carbone.
~a présente invention concerne un nouveau composé qui
appartient à cette famille de stéroides.
C'est ainsi que la présente invention a pour objet
le 3-benzyloxy 11-~m~thoxy t7 a-éthynyl 17 ~ -bydroxy estra
t~3,5(10)-triène, ainsi qulun prOO~a~ de pr~paration de ce dernier.
Ce composé est doué d'intére~santes propriétés phy-
siologiques. Il possède notamment une activité anti-estrogène,
antigonadotrophique et anti-androgène exogène et est dépourvu
dteffet estrogène; son activité antigonadotrophique, en par-
ticulier, e~t tout ~ fait remarquable comme l'indiquent le~
résultats de tests pharmacologiques donnes plus loin; elle
e~t bien supérieure (environ 10 fois) à celle d'un des produits
donnés en exe~ple dans le brevet cité plu8 haut, à savoir
le 3,17~-dihydroxy 11~-méthoxy estra 1,3,5(10)-triène.
Ainsi, le 3-benzyloxy 11a-méthoxy 17a-éthynyl
-1 -

~063iOl
17~-hydroxy estra, 1,3,5(10)-triène, peut être employé comme
médicament et notamment comme médicament anti-androgène. Il
peut être utilisé notamment pour le traitement de l'adénome
prostatique, comme adjuvant du traitement du cancer de la pros-
tate, de l'hy~perandrogénie, de l'acnée, de la ~éborrhée, de
l'hirsutisme, sans crainte d'effets secondaires, comme la gy-
nécoma3tie ou la privation de la libido.
~ e 3-benzyloxy 11a-méthoxy 17~-éthynyl 17~-hydroxy
estra 1,3,5(10)-triène peut être employé pour préparer des ¢o~-
~0 positions pharmaceutiques renfermant, à titre de principeactif, ledit produit.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être admi-
nistrées par voie buccale, rectale ou parentérale ou par voie
locale en application topique sur la peau et les muqueuse~.
Elles peuvent être solide3 ou liquides et se pré-
senter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées
en médecine humaine, comme, par exemple, les comprimés, ~imples
ou dragéifiés, les gélules, le~ granulés, les suppositoires
et les préparations injectables, les pommades, les crèmes et
les gels; e~lles sont préparées selon les methodes usuelles.
~e ou les principes actifs peuvent y être incorporés à de~
excipients habituellement employés dans ces compositions
pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le
lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao,
les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale
ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers
agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conser-
vateurs.
~a posologie varie notamment en fonction de la voie
d'administration, de l'affection traitée et du sujet en cause.
Par exemple, chez l'adulte, elle peut varier entre
0,5 ~g et 20 mg par jour, par voie orale.

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Conformement à 1'invention, le 3-benzyloxy 1~a-
méthoxy 17a-éthynyl 17~-hydroxy estra 1,3,5(10)-triène est
préparé par un procédé caractérisé en ce que l'on soumet le
3,17~-dihydroxy 11~-méthoxy 17a-éthynyl estra 1,3,5(10)-triène
à l'action d'un halogénure de benzyle, tel que, par exemple,
le bromure ou le chlorure de benzyle.
Il va être donné maintenant, à titre non limitatif,
des exemples de mise en oeuvre de l'invention.
Exemple 1 : Préparation du 3-benzyloxY 11~-méthoxy 17~-éthy-
nYl 17 0 -hvdroxv estra .~ (10)-triène
On introduit 1,632 g de 3,17~-dihydroxy 11~-méthoxy
1~-éthynyl estra 1,3,5(10)-triène, préparé selon le procédé
indiqué au brevet cité plus haut, dans un mélange de 16 cm3
d'acétone et 3 cm3 de soude 2N. Après dissolution, on ajoute
0,84 cm3 de bromure de benzyle. On maintient sous agitation
la température ambiante pendant 3 heures, puis dilue à l'eau,
extrait avec du chlorure de méthylène et évapore la phase
organique.
On obtient une huile qui, après purification par
chromatographie sur silice et recristalli~ation dans l'éther
isopropylique, fournit le 3-benzyloxy 11 ~ -méthoxy 17~ -éthynyl
17~ -hydroxy estra 1,3,5(10)-triène fondant à 118C
Exemple 2 : Compositions Pharmaceutiques
On a préparé des comprimés répondant à la formule:
- Produit de l'exemple 1 ........ .............. 5 mg;
- Excipient q. s. pour un comprimé.
(Detail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de
magnesium).
Etude pharmacolo~ique du 3-benzylox~ -métho
17~-éthynyl 17~-hydroxy estra 1.3 5(10)-triène
Etude de l'activité antigonadotrophique :
_______________________________________
~'activité antigonadotrophique a été déterminée chez
--3--

~063101
le rat pubère pesant 200 g environ. I.e 3-benzyloxy 11~ -mé-
thoxy 17~ -éthynyl 17~-hydroxy estra t,3,5(10)-triène, utilisé
en solution dans l'huile d'olive additionnée de 5 % d'alcool
benzylique, a été administré par voie sous-cutanée sous un
volume de 0,2 cm3 à raison de 12 traitements sur quatorze
jours, aux doses quotidiennes de ZOy et 100y par animal ~e
quinzième jour, les rats ont été sacrifiés par saignée caro-
tidienne et les vésicules séminales, la prostate, les testicules
et les surrénales ont été prélevés et pesés.
~es ré~ultats sont les suivants:
Dose de lesticules lsurrénales Vésicules Prostate en
produit en séminales en
administré en grammes milligrammes milligrammes milligrammes
__________. .___________ ____________ ___ __________. ______________
0 3,4 + 0,09 46,8 + 2 767,1 + 34,8 477,3 + 23,8
20 ~ 3,5 + 0,06 42,7 + 1,2 735,5 + 55,1 466,9 + 43,1
100 ~ 3,3 + 0,08 63,4 + 2,8 202,4 + 52,7 232 + 39,2
Conclusion:
~ e composé étudié préeente une intéressante activité
antigonadotrophique.
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