Note : Les descriptions sont présentées dans la langue officielle dans laquelle elles ont été soumises.
` ` 1(~6~103;:~
- ~a présente invention a pour objet des dérivés des tétra-
hydro m. oxazine~ substitués, leur procédé de préparation et leur
application en thérapeutique.
/ ~e~ dérivés selon l'invention répondent à la formule (I):
.
Ar- O - CH2 ~ '
O N-H
S
dans laquelle Ar est un noyau phényle substitué :
. par un ou deux atomes d'halogène, choisis entre le chlore et le
fluor;
. par un ou deux radicaux alkyles comprenant au plu9 quatre atomes
de carbone ;
. par un ou deux groupements méthoxy, ou
. par un radical choi~i parmi les suivants: thrifluorométhyl, ben-
zyloxy et méthylcarbonylamino.
~e procédé selon l'invention consiste à condenser un ami-
no-alcool de formule (II):
Ar - O - CH2 - CHOH - CH2 ~ CH2 ~ NH2 (II)
avec du thiophosgène de formule (III):
CSCl2 (III)
-pour donne un isothiocyanate hydroxylé de formule (IV):
Ar - O - CH2 - CHOH - CH2 - CH2 (IV)
et l'on c~clise ensuite,
Ar prenant dans les formules (II) et (IV) la même signification que
;dans la formule (I).
~a condensation est effectuée ~ basse température, de pré-
férence à une température inférieure à 5 C, en présence d'une 80-
lution saturée de bicarbonate de sodium.
~a cyclisation est obtenue ensuite par chauffage à 40 -
" 10640;~
50 C, en présence d'une solution aqueuse de soude à 20 %.
~es amino-alcools de formule (II), quant à eux, sont des
composés originaux, préparés par réduction catalytique des nitri-
les de formule (V):
Ar - O - CH2 - CHOH ~ ~2 ~ C - ~ (V)
dans laquelle Ar prend la même signification que dan~ la formule
(I). On signale que le procédé selon l'invention est particuliè-
rement intéressant et permet notamment une très nette amélioration
des rendements par rapport au procédé selon la demande principale,
le~ rendements obtenu~ par le nouveau procédé étant généralement
supérieur~ à 50 ~.
i La préparation suivante est donné à titre d'exemple, pour
illustrer l'invention sans vouloir en limiter la portée.
E~EMPLE : p.méthoxyphénoxyméthyl-6 tétrahydro oxazine-1,3 thione-Z
Numéro de code : 730 t55
` . ~ere eta~e: p.méthoxyphénoxy-4 hydroxy-3 butylamine-1
numéro de code ; 740 028
On p}ace dans un appareil à hydrogénation 90U9 pression,
0,58 mole (126 g) de p.méthoxyphénoxy-4 hydroxy-3 butyronitrile
dissous dan~ 750 cm3 de méthanol et 350 cm3 d'ammoniac liquide, on
ajoute 10 g de nickel de Raney et introduit l'hydrogène SOU9 35
atmosphères en chauffant à 60 C pendant 4 heures. Après filtra-
tion du catalyseur, évaporation des solvants, le produit est dis-
90US dan~ de l'acétate d'éthyle et une solution diluée d'acide
chlorhydrique. La solution aqueuse du chlorhydrate est lavée à
l'acétate d'éthyle, puis traitée par la soude. Le produit est ex-
trait au chloroforme. Après évaporation du solvant, le produit est
purifié par lavage à l'éther isopropylique.
. Point de fusion : # 50 C
. Rendement : 90 %
. Formule brute : CllH17N03
~ -~, Analyse élémentaire : lU640~;i
. ___ _____
; Calculé ~) 62,54 8,11 6,63
jTrouvé (~) 62,36 a,o4 6,70
. 2ème éta~e: p.métho~yphénoxyméthyl-6 tétrahydro oxazine-1,3
thione-2
numéro de code : 730 155
On additionne lentement une solution aqueuse saturée de
0,7 mole (59 g) de bicarbonate de sodium et de 0,27 mole (56 g) de
p.méthoxyphéno~y-4 hydroxy-3 butylamine de numéro de code 740 028
; à une solution refroidie à 0 C de 0,32 mole (37 g) de thiophosgène
dans 650 cm~ de chloroforme. On maintient ensuite la préparation
sous bonne agitation, à température ambiante, pendant une vingtai-
ne d'heures.
Après décantation, la ~olution chloroformique est lavée
plusieurs fois à l'eau, séchée ~ur Na2504 et évaporée aous vide
20 C.
~ e résidu d~évaporation est le p.métho$yphénoxy-4 h~droxy
-3 isothiocyanato-1 butyle, dont le spectre I.R. pré~ente les ca-
ractëristiques suivantes: pic à ~ 420 cm 1, dû à la présence du
groupement OH et pic à 2 loo - 2 200 cm 1, dû à la présence du
groupement : -N=C=S. Ce résidu est redissous dans 800 cm3 de chlo-
roforme et chauffé à 40 C. On additionne alors lentement, 90U8
bonne agitation, une solution de soude à 20 % en maintenant la tem-
pérature au dessous de 50 C. On chauffe encore 2 heures à 50 C.
Après refroidissement et décantation, la solution chloro-
formique est lavée successivement avec une solution diluée ~ 5 %
d'acide chlorhydrique, avec une æolution de bicarbonate de sodium
~0 et enfin à l'eau. Après évaporation du solvant, le produit est
purifié par recristallisation dans l'acétone.
. Point de fusion : ~28 C
~()640~ ~
. . Rendement : 60 %
-' . Formule brute : Cl2Hl5N 03S
: . A~alyse élémentaire :
ITrouvé (%) ~ 56 6 05 5 59
: .
~es amino-al¢ools répertoriés dans le tableau I et le~ -
dérivés des tétrahydro m.oxazines consignés dans le tableau II ont
~té préparés selon les modes opératoires décrits à la première et
. seconde étapes de l'exemple, respectivement.
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~ es dérivés de formule (I) oht été testés che~ l'animal de
laboratoire et ont montré des propriétés antidépressives, neurotro-
pes, aédatives, anticataleptisantes, anticonvulsivantes, tranquil-
lisantes et myorelaxantes, analgésiques, anti-inflammatoires, anti-
ulcéreuses, antibronchoconstrictrices et anticholinergiques, vasodi-
latatrices, analeptiques cardiovasculaires, hypotensives, anticho-
linergiques centrales.
1) ProPriété~ antidéPressive~
~ es dérivés de formule (I), administrés préventivement
par voie orale chez la ~ouris, sont capables de s'opposer au ptosia
provoqué par l'injection par voie intrapéritonéale ou intraveineuse
de réserpine.
A titre d'exemples, le tableau III suivant rapporte les
doses efficaces 50 de différents dérivés de formule (I).
TABLEAU III
Numéro de code IVoie d'injection Dose efficace 50
du dérivé testé de la réserpine (mg/kg/p.o.)
7~0 092 i.v. 63
730 239 i.p. 67
730 294 i.v. 35
. 730 378 i.v. 90
730 365 i.p. ~25
730 155 i.v. 18
730 293 i.v. 45
730 665 i.v. 70
7~0 670 i.v. 75
730 671 i.v. 100 .
730 681 i.v. 90
740 247 i.v. 210
740 385 _ i.v. 1 52
En outre, les dérivé~ de formule (I) so~t capables de
~'opposer à l'hypothermie provoquée par l'injection intrapérito-
néale de réserpine chez la souris.
A titre d'exemple, le dériVé de numéro de code 730 155,
1~)640;~
administré à la dose de 50 mg/kg/p.o. réduit à 1,4 C l'hypother-
mie provoquée par l'in~ectlo~ intrapéritonéale de ré~erpine.
2) ProPriétés neurotropes
Les dérivés de formule (I), administrés par voie orale
à la souris prétraitée par une ~ubstance inhibitrice de la monoami-
ne oxydase (I.M.A.O.) potentialisent l'hydroxy-5 tryptophane
(5 H.l.P.),la tryptamine et la[~-(dihydroxy-3,4 phényl)~ -alanine]
(DOPA). Il~ potentiali3ent également l'effet léthal de l'yohimbine
chez la souris et les stéréotypies à i'amphétamine chez le rat.
A titre d'exemples, les tabieaux IV et V suivants rappor-
tent, pour quelques dérivés de formule (I) :
. les doses efficaces 50 dans q~elques uns des tests annoncés ; et
. les pourcentages de potentialisation des effets dûs à l'adminis-
tration du 5 H.T.P. et de l'amphétamine, respective~ent.
TABIæAU IV
.
Nu~éro de code DE 50
du dérivé testé (mg/kg/p.o.)
730 092 73
730 23g 53
Potentialisation dea trembl~- 730 378 42
ments au 5 H.T.P. chez la sou- 730 365 50
ris pré-traitée par un 730 155 45
I.M.A.O. 730 293 24
730 665 90
730 670 80
730 671 50
730 681 100
__________________________________ _______________ _______________
730 092 18
Potentia~isation des stéréoty- 730 239 25
pies à la tryptamine chez la 730 294 25
souris pré-traitée par un - 730 378 38
I.M.A.O. 730 365 50
730 155 15
___________________ _________ ____ _ ____ _93 _ 24
Potentialisation du saut induit 730 092 63
par la l.DOPA chez la souris730 365 32
pré-traitée par un I.M.A.O. 730 155 57
__________________________________ _______________ ______________
; 730 239 40
Potentialisation de l'effet730 155 50
O léthal dû à l'injection de 730 294 90
3 l'yohimbine chez la 30uri~ 730 378 100
730 293 63
. _ ~.
-- 10 --
TAB~EAU Y
.. . ..... Numéro de code Dose administrée Pourcentage
. ~est effectué du dérivé testé (~g/kg/p.o.) de potentia-
____________________ _________________. .________________ lisation (~0)
Potentialisation
des tremblements
au 5 H.~.P. chez
ia souris pré- 730 294 200 50
traitée par un .
I M A 0 _________________. --~ -------- r--------___
Potentialisation
des stéréotypies 7~0 294 100 38
à l'amphétamine 730 155 100 72
chez la rat . _ I
~) Propriétés sédatives
~es dérivés de formule (I), administrés par voie orale chez
', la souris, réduisent le nombre d'explorations dans l'enceinte de
l'évasion et en actimètre à faisceaux lumineux et à cellules photo-
électriques.
, Ils potentialisent l'effet narc.otique du thiopental sodi-
que chez la souris et diminuent l'agressivité provoquée chez le
rat ou la souris par stimulation électrique (test d,e la bataille
électrique).
. A titre d~exemples, les tableaux VI et VII suivants
rapportent, pour quelques dérivés,de formule (I) :
. les doses efficaces 50 dans quelques uns des tests annoncés; et
. les pourcentages de réduction du nombre d'explorations dans
l'enceinte d'évasion, respeotivemsnt.
. ,
'
`- 11 -
l()f~40~ ~
~AB~EAU VI
, Numéro de code ' DE 50 . Intervalle de
~est effectue du dérivé testé (mg/kg/PO ¦ (mg/kgtP)
_______________________ ________________ __________ _______________
Réduction du no~bre 730 092 35
d'explorations en 730 294 39 _
actimètre chez la 730 155 18 _
souris 730 293 38 _
_______________________ ________________ __________ _______________
Potentialisation de 730 092 75
lle~fet narcotique 730 239 170
du thiopental sodi- 730 294 70
que chez la ~ouris 730 365 80
730 293 63
. ________________________ ________________ ___________ _______ _____
Réduction du nombre
d'explorations dans 730 155 45
l'enceinte d'évasion
.: ________________________ ________________ ___________ _____________
Diminution de l'agres-
sivité provoquée chez 730 155 29
~1 le rat par stimulation .
.1 électrique
_________ ______________ ________________ ___________ ______________
Inhibition de l'agres- 730 294 35 16 - 77
sivité provoquée chez 730 092 82 58 -115
la souris par stimula- 730 365 60 43 - 84
tion électrique 730 681 65 46 - 84
j 730 670 46 31 - 69
730 043 110 ~ 73 -165
` ~ 730 293 40 23 - 68
730 155 47 33 - 66
:
~ABLEAU VII
. .
. 3Numéro de code Dose administrée Pourcentage de réduction
.. du dérivé testé (mg/kg/p.o.) du nombre d'explorations
dans l'encelnte d'évasion
__________________ __________________ _____________ _____________
730 092 100 60
730 294 100 67
730 293 50 58
730 670 100 i _
- 12`-
`.` . l()f~AO~;~
4) Propriétés anticataleptisantes
~ es dérivés de formule (I), adminlstrés par voie orale,
s'opposent à la catalepsie provoquée par l'in~ection de prochlor-
pérazine au rat.
Les résu}tats obtenu~ par administration de différents
dérivés de formule (I) sont répertoriés dans les tableaux VIII et
IX,suivants.. Ces tableaux indiquent, respectivement :
. les doses efficaces 50 de quelques dérivés de formule (I) ; et
. le~ pourcentages de protection de la catalepsie permis par ad-
ministration d'autres dérivé~ de formule (I).
~ABLEAU VIII
Numéro de code I DE 50
du dérive teste (mg/kg/p o.)
730 092 80
730 294 75
730 670 42
TAB~EAU IX
Numéro de code Dose administrée Pourcentage de protec-
~` du dérivé testé (mg/kg/p.o.) tion (~)
______________ ____ ____________ ________ ____________________ _____
730 239 100 , 40
'' 730 365 50 4~
730 293 100 5o
730 665 100' ' 50
730 611 50 i
5) Proprié~és anticonvulsi~antes~,tranquillisantes et myorelaxan-
.
, tes
Les dérivés de formule (I), administrés préventivement
par voie orale chez la souris, réduisent la mortalité provoquée
1()~40;~
par l'injection sous-cutanée de strychnine.
Le tableau X suivant mentionne, à titre d'exemples, les
résultats obtenus par administration de 100 mg/kg/p.o. de diffé-
rent~ dérivés de formule (I).
. ~BIEAU ~
., . I .
: Numéro de code Pourcentage de protection
.~ . du dérivé testé vis-à-vis de la léthalité due
à la strychnine (~)
____________________ ____________.._____________________
730 092 60
730 239 45
730 365 70
730 293 60
,
I ~e composé de numéro de code 740 247, quant à lui, présen-
,
. te une DE 50 de 88 mg/kg/P0.
~, 6) Propriétés analgésiques
~ es dérivés de formule (I), administrés par voie orale
chez la souris, sont capable~ de réduire le nombre des étirements
~, douloureux consécutifs à l~in~ection intrapéritonéale de phé~yl-
; 20 ben~oquinone
: Ain~i, la DE 50 du dérivé de numéro de code 730 155 est
de 8 mg/kg/p.o.
Par ailleurs, on indique, encore à titre d'exemples, dans
le tableau XI suivant, les résultats obtenus par administration de
différents dérivés de formule (I).
~ABIæAU XI
~ . .
Pourcentage de diminution
~uméro de code Dose adminitrée du nombre des étirements
.. du dérivé.testé~mg/Xg/p.o.) douloureux ~ (~) I
____ ___________~ ~_________________. ____________________________,
730 Q92 100 99
730 239 100 . 65
730 294 . l oo 100
730 365 50 83
730 293 50 75
740 247 100 60
. . _ ~
- 14 -
- iO~40~
7) ProPriétés anti-inflammatoires
Ces propriétés se traduisent par une diminution à la
suite de l'administration orale des dérivés de formule (I), de
l'oedème local provoqué chez le rat par l'injection 90u9 plantai-
re d'un agent phlogogène, tel la carragénine.
Ainsi, l'administration de 100 mg/kg/p.o. des dérivés de
numéros de code 730 239 et 730 294 permet de réduire l'oedème sous
plantaire de 30 % et 67 % respectivement.
8) ProPriétés anti-ulcéreuses
~es dérivés de formule (I), administrés par voie intra-
duodénale, réduisent la surface des ulcérations provoquées par
ligature du pylore chez le rat (ulcère de Shay).
A titre d'exemples,-on rapporte que l'administration de
50 mg/kg/i.d. des dérivés de numéro de code 730 239, 730 365 et
730 671 permet de réduire l'ulcère de Shay chez le rat de 43 ~,
40 % et 46 % respectivement.
9) ProPriétés antibronchooonstrictrices et anticholinergiques
; Injectés par voie intraduodénale, les dérivés de formule
(I) sont capables de s'oppo~er à la bronchoconstriction provoquée
chez le cobaye par l'in~ection lntraveineuse d'acétylcholine et
évaluée selon la méthode de ~onzett.
Ainsi, l'administration de 100 mg/kg/i.d. des dérivés de
numéros de code 730 239 et 730 665, permet d'inhiber la broncho-
constriction de 56 % et 52 ~, respectivement.
- 10) Propriétés vasodilatatrices
~ es dérivés de formule (I) sont capables d'augmenter le
débit des vaisseaux coronaires du coeur isolé de cobaye lorsqu'ils
sont ajouté~ au liquide de perfusion de cet organe.
A titre d'exemples, le tableau ~II suivant donne les ré-
sultats obtenus par administration de différents dérivés de formu-
le (I).
;40~;~
TAB~EAU XII
Numéro de code Concentration dans le Pourcentage d'augmenta-
du dérivé testé (pg/ml) isolé (%)
_________________ ______________________ ________________________
730 378 1 55
730 155 0,5 82
11) Propriétés analeptiques cardiovasculaires
Ces propriété~ se traduisent par une augmentation de
l'amplitude des battement~ (action inotrope positive) sur le coeur
isolé de cobaye maintenu en survie par un milleu et des conditions
expérimentales appropriés.
Ainsi, le dérivé de ~uméro de code 730 155, à la concen-
tration de ~,5 ~g/ml dans le milieu de survie, permet d'augmenter
de 83 % l'amplitude des battements sur le coeur isolé de cobaye.
; 12) ProPriétés h~otensives
Admini3trés par voie intr~veineuse chez le rat anesthésié,
les dérivés de formule (I) provoquent un abaissement de la pression
artéri~lle.
A titre d'exemple, l'administration de 2 mg/kg/i.v. du
dérivé de numéro de code 730 665, permet de réduire la pression
artérielle du rat anesthésié de l'ordre de 30 % pendant une durée
de 45 minutes.
13) Propriétés anticholiner~iques centrales
Les dérivés de formule (I), administrés par voie orale
la souris, s'opposent aux convulsions provoquées par l'injection
de nicotine, à l'hypothermie induite par l'oxotrémorine, et àux
tremblements dû~ à l'injection de trémorine.
A titre d'exemples, les tableaux XIII, XIV et XV suivants
rapportent les résuitats obtenus par administration de différent~
dérivés de formule (I).
- a) Antagonisme de l'~othermie à l'oxotremorine chez la souris
40 ~;~
TAB~EAU XIII
Numéro de code Dose administrée a l~oxotremoreinl hYP0th8rmie
du derive teste (mg/kg/p.o.) souris (~C)
_________________. .__________________ ____________________________
730 092 25 - 1,7
730 239 100 - 2,2
730 155 25 _ 1,6
730 293 100 - 3,2
_ I . .
b) ~ntagonisme des convul8i_n~_~rovoguee9_Par_l'inlection_de_nico
tine à la souris
________________
TAB~EAU XIV
.
Pourcentage de réduction du nombre
, des convulsions consécutives à DE 50
Numero de code l'administration de 100 mg/kg/p.o. (~g/kg/p.o.)
du derlve teste du dérivé testé - (%~
_______________ ______________________ ___________ ______________
730 092 _ 62
730 239 60 _
730 294 . 40
730 378 50
730 365 _ 19
730 155 _ 80
730 293 _ 19
740 247 60
c) Antagonisme des tremblements Provoqués par l'injection de tré-
morine chez la souris
TAB~EAU XV
. .
Numéro de code DE 50
du dérivé testé (mg/kg/p.o.)
730 294 65
. 730 293 35
I _ l
Par ailleur~, les dérivés de formule (I) etant peu toxi-
ques, comme cela res~ort du tableau XVI suivant, l'écart entre les
- 17 -
4(~
. . .
doses pharmacologiquement actives et les dose~ léthales est suffi-
sant, pour ces dérivés, pour permettre leur utilisation ~n théra-
peutique.
TAB~EAU XVI
Numéro de code Dose administrée Pourcentage.de mortalité
du dérivé testé(mg/kg~p.o.) l%)
730 092 1 200 C~ 50
730 239 1 600 ~ 50
730 294 820 ~ 50
730 378 1 000 ~ 70
730 365 720 ,~ 50
730 155 760 ~ 50
: 730 293 460 50
730 665 700 ~J 50
730 670 800 ~ 50
730 681 760 ~ 50
730 671 54 ~ 50
740 247 2 ooo ~ 60
740 385 2 ooo
~es dérivés de formule (I), sont indiqués dans le traite-
ment de la dépression, des déficits cérébraux, de l~anxiété, de la
nervo~ité, de l'épilepsie, des contracture~, de~ douleurs d'origl-
nes diverses, des douleurs inflammatoires, des ulcères gastro-
duodénaux, de l'asthme, des spasmes viscéraux, des insuffisances
circulatoires, de l'hypoten~ion de de l'hypertension.
Ils sont particulièrement indiqués dans le traitement de
1'anxiété du fait de leur notable activité anxiolytique.
Ils seront administrés par voie orale sous forme de com-
primés, dragées, gélules contenant 20 à 200 mg de principe actif
(1 à 5 par jour), 90U9 forme de gouttes conte~ant 0,2 à 2,5 ~ de
principe acti$ (10 à 40 gouttes - 1 à 3 foi~ par jour), par voie
parentérale sous forme d'ampoules injectables contenant 5 à 100 mg
de principe actif (1 à 3 par jour), et par voie rectale sous forme
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1~)640
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de ~uppositoires contenant 10 à 100 mg de principe actif
(1 à $ par ~our).
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