PROCESS FOR THE PREPARATION OF ALPHA-HALOGENOACETALS OF ETHYLENE-ALDEHYDES

ALPHA-HALOGENOACETALS D'ALDEHYDES ETHYLENIQUES ET LEUR PREPARATION

Abrégé français

PRECIS DE LA DIVULGATION:
L'invention concerne un .alpha.-halogénoacétal d'aldéhyde
éthylénique répondant à la formule générale (I) :
<IMG> (I)
dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 identiques ou différents, sont
un hydrogène ou un alcoyle, X est un halogène, R6 est un alcoyle
et n est zéro ou 1. L'invention concerne également un procédé de
préparation de ce composé. Les produits de formule générale (I)
sont notamment utiles comme agents de synthèse en chimie organi-
que; ils peuvent notamment être utilisés pour introduire un motif
aldéhydique éthylénique sur un reste mono ou polyénique.

Revendications

Les réalisations de l'invention, au sujet desquelles
un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué
sont définies comme il suit :
1. Procédé de préparation d'un .alpha.-halogénoacétal
d'aldéhyde éthylénique de formule générale :
<IMG> (I)
dans laquelle :
R1, R2, R3, R4 et R5, identiques ou différents, représentent
un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 6
atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée,
X représente un atome d'halogène,
R6 représente un radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de
carbone en chaîne droite ou ramifiée,
et n représente zéro ou 1, caractérisé en ce que l'on fait
réagir un hypohalogénite d'alcool tertiaire aliphatique saturé
sur un aldéhyde de formule générale :
<IMG>
dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 sont définis comme précé-
demment, en présence d'un alcool primaire aliphatique saturé
de formule générale R6OH dans laquelle R6 est défini comme
précédemment.
2. Procédé selon la revendication 1 caractérisé
en ce que l'on opère en présence d'une quantité catalytique
d'un acide minéral fort.

3. Procédé selon la revendication 2 caractérisé en
ce que l'hypohalogénite d'alcool tertiaire aliphatique saturé
est choisi parmi les hypochlorites et hypobromites d'alcools
tertiaires aliphatiques saturés contenant jusqu'à 13 atomes
de carbone.
4. Procédé selon la revendication 3 caractérisé
en ce que l'hypochlorite ou l'hypobromite est utilisé en
solution dans un solvant organique inerte.
5. Procédé selon la revendication 4 caractérisé en
ce que l'on utilise l'hypochlorite ou l'hypobromite de t-butyle.
6. Procédé selon la revendication 1, de préparation
d'un .alpha.-halogénoacétal d'aldéhyde éthylénique de formule géné-
rale (I) dans laquelle
R1, R3, R4 et R5 représentent chacun un atome d'hydro-
gène et R2 représente un radical méthyle;
X représente un atome de chlore ou de brome,
R6 représente un radical alcoyle contenant de 1 à 6
atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et
n est égal à 0,
caractérisé en ce que l'on fait réagir un hypochlo-
rite hypobromite d'alcool tertiaire aliphatique saturé sur un
aldéhyde de formule générale :
<IMG>
dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 sont définis précédemment
en présence d'un alcool primaire aliphatique saturé de
formule générale R6OH dans laquelle R6 est défini comme pré-
cédemment.
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7. Procédé selon la revendication 1, de préparation
d'un .alpha.-halogénoacétal d'aldéhyde éthylénique de formule géné-
rale (I) dans laquelle :
R1, R2, R3 et R5 représente chacun un atome d'hydro-
gène et R4 représente un radical méthyl,
X représente un atome de chlore ou de brome
R6 représente un radical alcoyle contenant de 1 à
6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et
n est égal 1,
caractérisé en ce que l'on fait réagir un hypochlo-
rite ou hypobromite d'alcool tertiaire aliphatique saturé sur
un aldéhyde de formule générale :
<IMG>
dans laquelle R1, R2, R3, R4 et R5 sont définis comme précé-
demment en présence d'un alcool primaire aliphatique saturé de
formule générale R6OH dans laquelle R6 est défini comme pré-
cédemment.
8. Un .alpha.-halogénoacétal d'aldéhyde éthylénique de
formule générale (I) telle que définie dans la revendication 1,
chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon les revendi-
cations 1, 2 ou 3 ou ses équivalents chimiques manifestes.
9. Un .alpha.-halogénoacétal d'aldéhyde éthylénique de
formule générale (I) telle que définie dans la revendication 6,
chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendi-
cation 6 ou ses équivalents chimiques manifestes.
10. Un .alpha.-halogénoacétal d'aldéhyde éthylénique de
formule générale (I) telle que définie dans la revendication 7,
chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendica-
tion 7 ou ses équivalents chimiques manifestes.
12

Description

39Z9
La présente invention concerne de nouveaux ~-halogénoa-
cétals d'aldéhydes éthyléniques de formule générale o
r
R~ f~ OR6
dans laquelle :
Rl, R2, R3, R4 et R5, identiques ou différents,représentent un
atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes
de carbone en chalne droite ou ramifiée, en particulier un radi-
cal mé~hyle ou éthyle
X représente un atome d'halogène, en particulier de chlore ou
de brome
R6 représente un radical alcoyle contenant l à 6 atomes de
carbone en chaine droite ou ramifiée, en particulier un radi-
cal méthyle ou éthyle et n représente zéro ou l,
ainsi que leur procédé de préparation.
Il est déjà connu de préparer des ~-halogénoacétals
d'aldéhydes ~ éthyléniques par halogénoalcoylation d'un alcoyl-
oxy-1 diene-1,3 par action d'un N-halogénosuccinimide en présence
d'un alcool, selon le procédé de S.M. MAKIN et coll., J. Gen.
Chem. URSS, 32 1088 ~1962).
En revanche la littérature ne fournit aucun exemple
de préparation d'~-halogénoacétal à partir d'un aldéhyde
éthylénique.
Selon l'invention, les produits de formule générale
~I) sont préparés par action d'un hypohalogénite d'alcool
tertiaire aliphatique saturé sur un aldéhyde de formule générale:
\ ~ ~ 0 (II)
R3 5
_ _ n
k

73~Zr 3\
dans laquelle Rl, R2, R3, R4, R5 et n sont définis comme précé-
demment, en présence d'un alcool primaire aliphatique saturé de
formule générale R60H dans laquelle R6 est défini comme precé-
demment.
Les hypohalogénites d'alcools tertiaires aliphatiques
saturés utilisés dans le procédé selon la présente invention sont
de préférence les dérivés brom~s ou chlorés. Comme hypohalogé-
nites d'alcools tertiaires aliphatiques saturés, on utilise
généralement, pour de~ raisons de commodité d'accès, le~ hypohalo-
génites dérivés du t.butanol cependant les hypohalogénitesd~rivés des alcools supérieurs contenant jusqu'~ 13 atomes de
carbone conviennent également.
Généralement l'hypohalogénite d'alcool tertiaire alipha-
tique saturé est utilisé sous forme d'une solution dans un solvant
organique inerte dans les conditions opératoires, tel qu'un hydro-
carbure aliphatique liquide in~érieur, par exemple le pentane, un
hydrocarbure aromatique, par exemple le benzène, le toluène, les
xylènes, ou un h~drocarbure aliphatique ou aromatique halogéné.
La température de la r~action n'est pas critique et
peut être comprise par exemple entre -40 et ~80C. De préférence
on opère généralement à une température inférieure ~ 0C, par
exemple à -20C environ, pour éviter une décomposition appréciable
du réactif.
D'une manière générale les quantités respectives d'hy-
pohalogénite d'alcool tertiaire aliphatique saturé et d'aldéhyde
de formule g~nérale (II) sont voisines de la stoechiométrie, mais
on peut sans inconv~nient utiliser un excès de l'un ou l'autre
de ces réactifs. Généralement il est suffisant d'utiliser la
- quantit~ stoechiométrique d'alcool de formule générale R60H, il
est ce~endant préférable d'utiliser un excès de ce réactif qui
sert alors de milieu réactionnel.
Afin d'accélérer la vitesse de la réaction il est
_ ~ _

ilO739~9
avantageux d'op~rer en présence d'une quantit~ catalytique d'un
acide min~ral fort connu comme catalyseur d'ac~talisation tel que
l'acide chlorhydrique ou l'acide ~ulfurique: cet acide peut être
introduit dan~ le m~lange réactionnel d~s le d~but de la réaction
ou seulement après la réaction de l'hypohalog~nite d'alcool terti-
aire aliphatique ~atur~ ~ur l'ald~hyde de formule g~n~rale ~II).
Les aldéhyde~ mono et diénique~ de formule g~nérale (I~
~ont de.~ produits connu~ ou peuvent ~tre prépar~3 par application
de méthodeq connue~. .
Le~ -halogénoacétal~ d'aldéhydeq éthyl~nique~ de
formule qén~rale (I~ constituent dea interm~diaire~ utilisables
en synth~se organiqueO Ils peuvent en particulier être utili~es
pour introduire un motif aldéhydique éthylénique ~ur un re~te
mono ou polyénique. Plus pr~cisément, le~ produit~ de formule
g~n~rale (I~ ~ont des matières premi.ères util~ dans la prépa-
ration des produits de formule g~nérale:
\ \ m 3 n 5
dan~ laquelle :
Rl, R2, R3, R4, R5, R6 et n sont définis comme pr~c~demment m et n
repré3entent z~ro ou 1 et ~ont tel~ que la somme m + n = 1
R repr~ente un radical alcoyle contenant 1 ~ 6 atomes de carbone
en chaine droite ou ramifi~e, arylalcoyle dont la partie alcoyle
contient 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée ou
aryle (tel que phényle~, le~ portions ou radical aryle étant subs-
titués le cas éch~ant par un radical alcoyle, alcoyloxyle,
alcoylthio, alcoyloxycarbonyle ou le radical et le~ portion~
alcoyle étan. droit~ ou ramifiés et contenant de pr~f~rence de 1
6 atome~ de carbone ou hydroxyle ou par un atome d'halog~ne
et R' repr~qente un atome d'hydrog~ne ou, lor~que m e~t égal
- 3 ~

~73~
zéro, un radical alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone en
chaîne droite ou ramifiée, en particulier un radical méthyle ou
éthyle~
Les produits de formule générale ~III) sont des produits
connus décrits en particulier dans les brevets belges 794.~72 et
807.036 et constituent eux-mêmes des matières premièr~s pour la
préparation de composés polyéniques des séries des terpènes,
des géraniol~nes et des sesquiterpènes. La désulfonation des
produits de formule générale (III) par traitement par un agent
basique minéral ou organique permet en effet d'introduire une
double liaison éthylénique supplémentaire dans la chaîne alipha-
tique ainsi qu'il est indiqué dans les brevets belges 794.872 et
807.036.
La préparation des produits de formule générale (III)
à partir des produits de formule générale ~I) peut être réalisée
par action d'un produit de formule générale (I) sur une sulfone de
formule générale :
~'
~ ~ m (IV)
dans laquelle R et R' sont définis comme précédemment et m est
égal ~ zéro ou 1 selon la signification du symbole n du produit
de formule générale (I) utilisé.
La réaction est effectuée dans un solvant aprotique
polaire basique et en présence d'un agent basique possédant une
activité suffisante pour anioniser la sulfone mise en oeuvre~
Comme solvant aprotique polaire basique conviennent particulièrement
bien le diméthylformamide, le diméthylacétamide , le diméthyl-
sulfoxyde, la N-méthylpyrrolidone, l'hexaméthylphosphotriamide.
Les agents basiques qui conviennent sont des composés minéraux
-- 4 --

1073~
ou organiques: on peut citer à titre non limitatif les alcoolates
des métaux alcalins, les h~drures ou les amidures de métau~ alca-
lins, les composés organométalliques tels que les organozinciques,
les organolithiqns, les organomagnésiens. Ils peuvent être utilisés
seuls ou conjointement avec un autre agent basique destiné à neu-
traliser l'hydracide formé. Dans le cas où l'agent anionisant est
seul utilisé la quantité mise en jeu doit être suffisante pour
assurer cette neutralisation. Cette quantité est aussi fonction
des modalités de mise en oeuvre et de la réactivité des produits
de la réaction à l'égard de cet agent basique. Pour ces diverses
raisons il peut être avantageux de faire entrer dans la réaction
une quantité moindre d'agent anionisant et d'ajouter un autre
agent basique à l'égard duquel les produits de la réaction sont
moins sensibles et qui suffise pour neutraliser l'hydracide formé.
La réaction peut être effectuée à des températures com-
prises entre -100C et +150C, selon la nature des produits mis
en jeu et obtenus et de préférence sous atmosphère inerte, par
exemple sous argon.
Les produits de formule générale (III) peuvent être dé-
sacétalisés en sulfones aldéhydes correspondantes de formule
générale:
~
dans laquelle les symboles sont définis comme précédemment, les-
dits aldéhydes étant eux-mêmes des produits connus par les brevets
belges 794.872 et 807.036. Cette désacétalisation peut être réa-
lisée par toute méthode en soi connue pour la désacétalisa- -

~LI)739Z9
tion de compos~s analogues. Généralement la désacétali3ationest réalis~e par action d'un excès d'eau, ~ un pH égal ou in~é-
rieur à 7 et à une température comprise entre -40 et +80C,
de préférence entre -20 et ~20C~ Généralement il n'est pas
nécessaire d'isoler la sulfone acétal de formule générale (I)
pour effectuer la désacétalisation ; celle-ci peut être effectuée
directement sur le produit brut de la réaction entre un a-halo-
génoacétal de formule générale (I) et une sulfone de formule
générale (IV).
Les sulfones de formule générale (IV) sont des produits
connus dont la préparation est en particulier décrite dans les
brevets belges 794.872 et 807.036.
Pr~sentent un intérêt tout particulier l~s produits de
formule générale (I) dans laquelle X représente un atome de
chlore ou de brome et n est égal à zéro, Rl, R3, R4 et R5 repré-
sentent un atome d'hydrogène et R2 représente le radical méthyle
ou n est égal à 1, Rl, R2, R3 et R5 représentent un atome
d'hydrogène et R4 représente le radical méthyle.
Par action respectivement sur une sulfone de formule
générale (XV) dans laquelle :
m est egal à 1 et R' représente un atome d'hydrogène et
m est égal à zéro et R' représente le radical méthyle
ces produits conduisent effet ~ des produits de formule générale
(III) qui constituent des précurseurs de la vitamine A.
Les exemples suivants donnés ~ titre non limitatif
montrent comment la présente invention peut être mise en pratique
et illu~trent l'utilisation des produit~ de formule geSn~rale (I).
Exemple~
A une solution de 8,40 ~ (0,1 mole) de m~thyl-3
butène-2 al (ou prénal) dans 84 cm3 de méthanol refroidie à -20C,
on ajoute une goutte d'acide sulfurique concentré puis en 90
minute~ 45,5 cm3 d'une solution pentanique 2,20 molaire d'hypo-

3L~73929
chlorite de t.butyle puis laisse la température remonter à 0Cen 30 minutes. Le mélange réactionnel est alors versé dans
150 cm3 d'eau contenant 12,6 g (0,1 mole~ de bicarbonate de
sodium. La phase aqueuse est séparée et extraite 3 fois par
75 cm3 de pentane au total, les phases organiques sont réunies,
lavées par 30 cm3 d'eau, puis par 30 cm3 d'une solution aqueuse
saturée de`bicarbonate de sodium et séchées ~ur carbonate de
sodium anhydre. Après concentration à sec sous pression réduite
~20 mm de mercure environ) ~ une température inférieure à 50C
on obtient un résidu de 15,42 g constitué par un mélange de
chloro-2 diméthoxy-l,l méthyl-3 butène-3 (6,74 10 2 mole~ et de
chloro-2 triméthoxy-1,1,3 méthyl-3 butane (2,25 10 2 mole) identi-
fiés par R~. Par distillation on obtient 9,4 g de chloro-2
diméthoxy-l,l méthyl-3 butène-3 (PEo 2 = 36-36,5C)
La solution pentanique d'hypochlorite de t,butyle peut
être préparée de la manière suivante :
A 780 cm3 d'une solution aqueuse d'hypochlorite de
sodium contenant 0,6 mole de NaOCl, on ajoute à 2-4C et en 7
; minutes un m~lange de 44,7 g (0,6 mole) de t.butanol et de 40 g
(0,666 mole) d'acide acétique. Après la fin de l'addition, le
mélange réactionnel est maintenu à 4C pendant ~ minutes puis
extrait par 50 cm3 de pentane. L'extrait organique est lavé par
50 cm3 de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis
par 50 cm3 d'eau, séché sur chlorure de calcium pUi9 amené ~ 100
cm3 par addition de pentane. On obtient ainsi 100 cm3 d'une
solution pentanique 4,42 molaire d'hypochlorite de t.butyle ;
par dilution à 200 cm3 on obtient une solution 2,20 molaire.
Exemple 2 -
A une solution de 5,04 g (6.10 mole) de méthyl-3
butène-2 al (ou prénal) dans 50 cm3 de méthanol refroidie à -20C,
on ajoute 1,6 cm3 d'acide sulfurique concentré puis en 90 minutes
77,5 cm3 d'une solution pentanique 0,774 molaire d'hypobromite

~L~73929
de t.butyle puis laisse la température remonter à 0C en 30
minutes. Le mélange réactionnel est alors versé dans 100 cm3
d'eau contenant 11,16 g (0,9.10 2 mole) de bicarbonate de sodium.
La phase aqueuse est séparée, extraite 3 fois par 75 cm3 de
pentane au total ; les phases organiques sont réunies, lavées
par 30 cm3 d'eau, puis par 30 cm3 d'une solution aqueuse saturée
de bicarbonate de sodium et séchées sur carbonate de sodium
anhydre. Après concentration à sec sous pression réduite (20 mm
de mercure environ) à une température inférieure à 50C, on
obtient un résidu de 12,92 g constitué par un mélange de bromo-2
diméthoxy-l,l méthyl-3 butène-3 et de bromo-2 triméthoxy-1,1,3
méthyl-3 butane identifiés par RMN. Par distillation, on sépare
6,S5 g de bromo-2 diméthoxy-l,l méthyl-3 butène-3 (PEo 2 = 48,5C).
La solution pentanique d'hypobromite de t-butyle peut
être préparée selon C. WALLING, J. Org. Chem., 27, 2976 (1962).
Exemple 3 -
A un mélange de 1,055 g tl,l.l0 2 mole) de t-butylate
de sodium dans 4,95 cm3 de N-méthylpyrrolidone, on ajoute à -20C
SOU9 atmo~phère d'argon et en 5 minutes, une solution de 3,44 g de
phényl (triméthyl-2,6,6 cyclohexèn-l yl)-5 méthyl-3 pentadièn-2,4
yl sulfone ~ 94 % de pureté (1,1.10 2 mole) d~ns 5,74 cm3 de
N-méthylpyrrolidone. Après 5 minutes d'agitation ~ -20C, on
ajoute en 1 heure une solution de 2,368 g (1,135 mole) de bromo-2
dimethoxy-l,l méthyl-3 butène-3 dans 4,5 cm3 de N-méthylpyrrolido-
ne. Le mélange réactionnel est ensuite agité à 0C pendant 2
heures 1/4, puis on y ajoute successivement 12 cm3 d'oxyde d'iso-
propyle deperoxydé et 25 cm3 d'eau en 10 minutes. La phase
aqueuse est extraite 2 fois par 20 cm3 au total d'oxyde d'iso-
propyle. Les phases organiques sont réunies On obtient ainsi
une solution de diméthoxy-l,l diméthyl-3,7 (triméthyl-2,6,6
cyclohexèn-l yl)-9 nonatrièn-2,6,8 yl phénylsulfone-5 qui peut
être transform~e directement en aldéhyde correspondant en opérant
-- 8 --

~39~9
de la manière suivante.
La solution précédente est agitée à 20C environ
pendant 1 h 3/4 avec 0,2~7 cm3 d~une solution a~ueuse 4 N
d'acide sulfurique, puis lavée successivement par 5 cm3 d'une
solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, et 2 fois
par 5 cm3 au total d'eau et enfin séchée sur sulfate de sodium
anhydre. Après filtration et refroidissement à 0C pendant
15 minutes, on sépare par filtration 0,6275 g de diméthyl~3,7
(triméthyl-2,6,6 cyclohexèn-l yl)-9 oxo-l nonatrièn-2,6,8 yl
phénylsulfone-5 identifié par RMN.
Par concentration des eaux-mères du produit précé-
dent, on obtient un résidu pesant 3,970 g dans lequel on dose
par RMN 8,12,10-3 mole de diméthyl-3,7(triméthyl-2,6,6 cyclo-
hexène-l yl)-9 oxo-1 nonatrièn-2,6,8 yl phénylsulEone-5 et
0,53.10 3 mole de phényl (triméthyl-2,6,6 cyclohexèn-l yl)-5
méthyl-3 pentadlèn-2,4 yl sulfone de départ. Le rendement en
suldone aldéhyde est de 91 ~ par rapport à la sulfone de départ
consommée.
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