PROCESS FOR THE PREPARATION OF NOVEL BENZYLAMINES

PROCEDE DE PREPARATION DE NOUVELLES BENZYLAMINES

Abrégé français

PRECIS DE LA DIVULGATION
L'invention se rapporte à l'obtention de trifluoro-
methylbenzylamines substituées à l'azote, répondant à la
formule générale I:
<IMG> (I)
dans laquelle X est de l'hydrogène, un atome
d'halogène ou un radical trifluorométhyle
et les substituants R1, R2, R3 et R4 sont soit de
l'hydrogène soit un substituant hydrocarboné linéaire ou
cyclique,
sous forme racémique ou optiquement active ainsi que
des sels de ces composés avec un acide minéral ou organique
qui consiste à cycliser par chauffage une .beta.-halo-
éthylurée de formule générale:
<IMG>
Les composes de formule générale I et leurs sels
manifestent des propriétés pharmacologiques intéressantes. En
particulier ils possèdent des propriétés anti-hypertensives
très marquées. Par contre ils ne manifestent de propriétés
neurodépressives qu'à des doses très élevées, bien supérieures
à celles utilisées pour l'effet anti-hypertensif. Les composés
de formule générale I ainsi que leurs sels trouvent un emploi
en thérapeutique humaine ou animale, notamment comme agent
anti-hypertensif.

Revendications

Les réalisations de l'invention au sujet desquelles
un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué,
sont définies comme il suit:
1. Procédé pour la préparation d'un composé de la
formule générale:
<IMG>
dans laquelle X représente de l'hydrogène ou un
atome d'halogène ou un radical trifluorométhyle;
R1 représente un radical alcoyle inférieur ou un
radical cycloalcoyle inférieur;
R2 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle
inférieur;
R3 et R4, distinctement ou simultanément représen-
tent de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ou forment
ensemble une chaîne alcoylène ayant de 3 à 6 atomes de
carbone; et
R5 représente un atome d'halogène ou un hydroxy;
caractérise en ce que:
A) lorsque R5 est un halogène: l'on condense une m. tri-
fluorométhylbenzylamine de formule générale III:
<IMG> (III)
avec un isocyanate d'.omega.-halogénoalcoyle de formule générale
IV:
22

(IV)
<IMG>
ou
B) lorsque R5 est un hydroxyle: l'on condense un carbamate
de la formule générale VI:
<IMG> (VI)
dans laquelle Ar est un radical phényle ou un radical
phényle substitué, avec un aminoalcanol de formule
générale VII:
<IMG> .
2. Procédé pour la préparation d'un composé de la
formule générale:
<IMG>
dans laquelle X représente de l'hydrogène ou un
atome d'halogène ou un radical trifluorométhyle;
R1 représente un radical alcoyle inférieur ou un
radical cycloalcoyle inférieur;
R2 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle
inférieur;
R3 et R4, distinctement ou simultanément représen-
tent de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ou forment
ensemble une chaîne alcoylène ayant de 3 à 6 atomes de
carbone; et
23

R5 représente un atome d'halogène,
caractérisé en ce que l'on condense une m. trifluorométhyl-
benzylamine de la formule générale III:
<IMG> (III)
avec un isocyanate d'.omega.-halogénoalcoyle de formule générale IV:
(IV)
<IMG>
3. Procédé pour la préparation d'un composé de la
formule générale:
<IMG>
dans laquelle X représente de l'hydrogène ou un
atome d'halogène ou un radical trifluorométhyle;
R1 représente un radical alcoyle inférieur ou un
radical cycloalcoyle inférieur;
R2 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle
inférieur;
R3 et R4, distinctement ou simultanément représen-
tent de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ou forment
ensemble une chaîne alcoylène ayant de 3 à 6 atomes de
carbone, et
R5 représente hydroxy,
caractérisé en ce que l'on condense un carbamate de la formule
générale VI:
24

<IMG> (VI)
dans laquelle Ar est un radical phényle ou un
radical phényle substitué, avec un aminoalcanol de la formule
générale VII:
(VII)
<IMG>
4. Les composés de la formule générale:
<IMG>
dans laquelle X représente de l'hydrogène ou un
atome d'halogène ou un radical trifluorométhyle;
R1 représente un radical alcoyle inférieur ou un
radical cycloalcoyle inférieur;
R2 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle
inférieur;
R3 et R4, distinctement ou simultanément représen-
tent de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ou forment
ensemble une chaîne alcoylène ayant de 3 à 6 atomes de
carbone; et
R5 représente un atome d'halogène ou un hydroxy,
lorsque préparés par le procédé de la revendication 1 ou par
un procédé chimique équivalent.

5. Les composés de la formule générale:
<IMG>
dans laquelle X représente de l'hydrogène ou un
atome d'halogène ou un radical trifluorométhyle;
R1 représente un radical alcoyle inférieur ou un
radical cycloalcoyle inférieur;
R2 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle
inferieur;
R3 et R4, distinctement ou simultanément représen-
tent de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ou forment
ensemble une chaîne alcoylène ayant de 3 à 6 atomes de
carbone; et
R5 représente un atome d'halogène,
lorsque préparés par le procédé de la revendication 2 ou par
un procédé chimique équivalent.
6. Les composés de la formule générale:
<IMG>
dans laquelle X représente de l'hydrogène ou un
atome d'halogène ou un radical trifluorométhyle;
R1 représente un radical alcoyle inférieur ou un
radical cycloalcoyle inférieur;
R2 représente de l'hydrogène ou un radical alcoyle
inférieur;
26

R3 et R4, distinctement ou simultanément représen-
tent de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur ou forment
ensemble une chaîne alcoylène ayant de 3 à 6 atomes de
carbone; et
R5 représente hydroxy,
lorsque préparés par le procédé de la revendication 3 ou par
un procédé chimique équivalent.
27

Description

7l38~i9
La presente invention concerne des nouveaux inter-
mediaires utiles pour la preparation de nouvelles benzylamines
substituees à l'azote. Elle concerne plus particulièrement
des benzylamines N-substituees dont le noyau aromatique porte
un substituant trifluoromethyle en position meta.
Les intermediaires de la presente invention corres-
pondent à la formule gênerale II:
X
~ C - NH ~ 6 - NH - ICH - ICH - Hal
F3C R2 R3 R4
dans laquelle X, Rl, R2, R3, R4, 0 et Hal seront
definis ci-après.
Le procede d'obtention des compos~s de formule
generale I:
X
F3C I ~ ~ (I)
dans laquelle X represente de l'hydrogène, un atome
d'halogène ou un radical trifluoromêthyle;
Rl represente un radical alcoyle inferieur ou un
radical cycloalcoyle inferieur;
R2 represente de l'hydrogène ou un radical alcoyle
inferieur;
R3 et R4, distinctement ou simultanement represen-
tent de l'hydrogène ou un radical alcoyle inferieur ou forment
ensemble une chaîne alcoylène ayant de 3 à 6 atomes de carbone
ainsi que des sels des composes de formule generale
I avec un acide mineral ou organique, de preference un acide
therapeutiquement compatible,
_ 1

i~7-138t~9
consiste à cycliser par chauffage du compose de
l'invention de formule generale II:
X
R
~ C - NH - I - NH - fH - CH - Hal (II)
F3C R2 R3 R4
dans laquelle la definition des substituants X, Rl,2, R3 et R4 demeure inchangee
et Hal represente un atome d'halog~ne
pour obtenir un compose de formule generale I:
X
~ I - NH ~/ ~
que l'on peut, si desire, salifier par addition d'un
acide mineral ou organique ou d~doubler en ses isomères
optiques par combinaison avec un reactif optiquement actif.
Le procede d'obtention des composes de formule
generale II de la presente invention consiste en ce qu'on
condense une m. trifluoromethylbenzylamine de formule generale
III:
~ C - NH2 (III)
F3C R2
dans laquelle X, Rl et R2 sont definis comme
precedemment
avec un isocyanate d'~-halogenoalcoyle de formule
generale IV:
X - CH - CH - N = C = B
R3 R4
- 2 -

3L6~7~8~9
dans laquelle X est un atome d'halogène
R3 et R4 sont definis comme precedemment
et B est un atome d'oxygène
pour produire une uree de formule generale II.
Les composes de formule generale II peuvent egale-
ment être obtenus par un procede qui consiste en ce que l'on
condense une m. trifluoromethylbenzylamine de formule genêrale
III avec un haloformiate d'aryle de formule genêrale V:
O ( V )
dans laquelle Ar est un radical phenyle ou un
radical phenyle substitue par un ou plusieurs radicaux
caractere electrophile,
pour obtenir un carbamate de formule generale VI:
X
~ f - NH ~ 6 - OAr (VI)
F3C R2
dans laquelle X, Rl, R2 et Ar sont definis comme
precedemment
que l'on condense avec un aminoalcanol de formule
generale VII:
2HN - CH - fH - OH (VII)
R3 R4
dans laquelle R3 et R4 sont definis comme
precedemment
pour obtenir une ~-hydroxy alcoyluree de formule
generale VIII:

~0'7~ 36~
~ C - NH - CO - NH - CH - ICH - OH (VIII)
F3C R2 R3 R4
et soumet celle-ci à l'action d'un agent d'haloge-
nation pour former un compose de formule generale II.
Les composes de formule generale I peuvent etre
obtenus par les modes d'execution suivants:
- la cyclisation du compose de formule generale II
est effectuee par chauffage de preference en milieu aqueux, en
presence ou en l'absence d'un agent basique capable de fixer
la molecule d'hydracide formee lors de la reaction de cycli-
sation.
- l'agent basique peut être un agent min~ral comme
par exemple un carbonate de metal alcalin ou alcalino-terreux,
un bicarbonate alcalin, un hydroxyde de metal alcalin, un
oxyde de metal alcalino-terreux, de magnesium ou d'aluminium,
un carbonate ou un phosphate de magnesium, un sel basique
d'aluminium.
- l'agent basique peut être un agent organique comme
par exemple une dialcoylamine, une trialcoylamine~ la
dimethylaniline, une base pyridique.
2~ - la cyclisation s'effectue par chauffage a une
temperature comprise entre 50 et 120C, selon la nature du
solvant et de la nature de la molecule à deshydrogener. La
cyclisation s'effectue de preference aux environs de 100.
- l'halogenoformate d'aryle de formule generale V
est de preference un chlorure ou un bromure.
- le radical aryle est de preference un radical
phenyle, dinitrophenyle, nitrophenyle, ou chloro nitrophenyle.
- la condensation de l'halogenoformate d'aryle avec

~(~7~869
la m. trifluoromethyl benzylamine de formule genêrale III est
effectuee en pr~sence d'un agent basique comme une trialcoyl-
amine, une dialcoylaniline, la pyridine, la collidine, la 4-
dimethylaminopyridine ou le dimethylformamide.
- l'agent d'halogenation est par exemple le chlorure
de thionyle, le pentachlorure ou le pentabromure de phosphore,
l'oxychlorure de phosphore, la N-bromoacetamide.
- le dedoublement des composes de formule generale I
est effectuee de preference par salification avec un acide
optiquement actif comme par exemple l'acide d-tartrique,
l'acide NN dimethyl tartramique, l'acide abietique, l'acide
d- ou l-chrysanthemique, l'acide d-glucose l-phosphorique,
l'acide l-menthoxy acetique ou l'acide d-dibenzoyl tartrique.
Le dedoublement peut être egalement effectue sur une
matiere première comme par exemple une m. trifluorom~thyl-
benzylamine de formule generale III ou une ~-hydroxy alcoyl-
uree de formule generale VIII.
L' on peut aussi obtenir des formes optiquement
actives des composes de formule generale I. L'atome de
carbone benzylique est substitue par au moins trois radicaux
differents et de ce fait asymetrique. Une telle molecule peut
être dedoublee en ses antipodes optiques.
En outre lorsque le cycle oxazolique est substitue
par une ou plusleurs cha~nes carbonees lineaires ou cycliques,
les nouveaux centres de symetrie peuvent donner naissance à
des composes dedoubles. Les isomères optiques qui en resul-
tent font egalement partie de l'invention.
L'on peut aussi employer un procede de preparation
de la DL N- ~-cyclopropyl) (3-trifluoromethylphenyl~ methy
2-aminooxazoline qui consiste en ce que l'on condense la DL
(3-trifluoromethylphenyl) cyclopropylmethylamine avec l'iso-
-- 5

~3788~;9
cyanate de ~-chloroethyle pour former la N-(~-chloroethyl)
N'-~rcyclopropyl) (3-trifluoromethylphenyl) methy ~ uree que
l'on cyclise par chauffage en milieu aqueux pour obtenir
l'oxazoline desiree.
L'on peut aussi employer un procede de preparation
du 2-(a-cyclopropyl) 2-(3'-trifluoromethylphenyl) 2-(oxazoli-
nyl-2' amino) ethane racemique ou optiquement actif qui
consiste en ce que l'on condense la 2-(3'-trifluoromethyl-
phênyl) 2-(~-cyclopropyl) ethylamine racemique ou optiquement
active avec l'isocyanate de ~-chloroethyle pour obtenir la ~-
chloroethyl uree correspondante que l'on cyclise par chauffage
en 2-(~-cyclopropyl) 2-(3'-trifluoromethylphenyl) 2-(oxazoli-
nyl-2' amino) ethane~
Les isomères optiques de la N- ~ ~-cyclopropyl~ ~3-
trifluoromethylphenyl) methy ~ 2-aminooxazoline peuvent être
obtenus par un procede qui consiste en ce que l'on dedouble en
ses isomères optiques la dl (3-trifluoromethylphenyl~ cyclo-
propylmethylamine par salification à l'aide de l'acide d-
tartrique, opère la synthèse au depart d'un isomère dedouble
et obtient finalement l'oxazoline levogyre ou dextrogyre
dedoublee~
Les composes de formule generale I:
X
F3~ ~ ¦ - NH ~/ ~
ainsi que leurs sels d'addition avec un acide
mineral ou organique et leurs isomeres optiques peuvent aussi
être obtenus~

~L07886~
L'invention comprend ~ titre de composes nouveaux,
utiles notamment pour l'obtention des composes de formule
generale I, les composes de formule generale II:
~ f - NH - ICl - NH - fH - fH - Hal ( I I )
F3C R2 R3 R4
dans laquelle les substituants X, Rl, R2, R3 et R4
sont definis comme precedemment
et Hal est un atome d'halogene, sous forme racemique
ou dedoublee.
- les composes de formule generale VIII:
X
~ f - NH - CO - NH - fH - fH - OH (VIII)
F3C R2 R3 R4
dans laquelle la definition des substituants X, Rl,
R2, R3 et R4 demeure inchangee, sous forme racemique ou
dedoublee.
- les benzylamines de formule generale III:
X R
- NH (III)
F3C R2
dans laquelle la definition des substituants X, Rl
et R2 demeure celle fixee anterieurement, sous forme racemique
ou dedoublee.
- les carbamates de formule gênerale VI:

1~7886~
F3C I ~ NH - C - OAr (VI)
dans laquelle la definition des substituants X, Rl,
R2 et Ar demeure inchangee, sous forme racemique ou dedoublee.
Les composes de formule generale I et leurs sels
manifestent des proprietes pharmacologiques interessantes. En
particulier ils possedent des proprietes anti-hypertensives
tres marquees. Par contre ils ne manifestent de proprietes
neurodepressives qu'à des doses très elevees, bien superieures
à celles utilisees pour l'effet anti-hypertensif.
Les composes de formule generale I ainsi que leurs
sels trouvent un emploi en th~rapeutique humaine ou animale,
notamment comme agent hypertensif.
Ils se differencient des composes de structure
analogue comme ceux decrits dans le brevet americain 3,626,067
par l'extrême reduction des proprietes neurodepressives. Le
risque d'apparition de phenomenes de somnolence, de sedation
ou de relâchement musculaire se trouve ainsi considerablement
- reduit.
En vue de l'usage therapeutique, les composes de
formule generale I sont employes sous forme de compositions
pharmaceutiques, adaptees a l'administration par voie parente-
rale, buccale, perlinguale, ou rectale, en association avec un
excipient inerte, non-toxique, pharmaceutiquement acceptable.
Les composes pharmaceutiques se presentent sous
forme de comprimes nus ou enrobes, de dragees, de solutions ou
suspension buvables ou injectables, de gelules, de supposi-
toires, de comprimes sublinguaux, de gels d'emulsions, de
sirops ou de gouttes.

i(378869
La posologie utile Yarie selon l'~ge du patient9 la
gravite de l'indication therapeutique et la voie d'adminis-
tration.
Elle peut s'echelonner entre 0.5 mg et 2~ mg par
prise et entre 0.5 mg et 80 mg par jour. La posologie pr~f~r~e
s'~chelonne entre 2 mg et 20 mg par prise renouvelee de 1 a 4
fois par jour chez l'homme.
A titre de composes actuellement preferes, on pourra
citer plus particulierement: -
- la dl 2- ~ 3-trifluorom~thylph~nyl~-cyclopropyl-
- methy ~ aminooxazoline
- la d 2- ~ 3-trifluoromethylphenyl)-cyclopropyl-
mthy ~ aminooxazoline
- la dl 2- ~ 3-trifluoromethyl 4-fluorophenyl)-
cyclopropylmethy ~ aminooxazoline
- la dl 2- ~ 3,5-ditrifluoromethylph~nyl)a-cyclo-
propylmethy ~ aminooxazoline
- la dl 2- ~ 3-trif1uoromethylphenyl) 2-~oxazolinyl-
2') amin ~ ethane
- la dl 2-(-cyclopropyl) 2-(oxazolinyl-2') amino-
2-(3-trifluoromethylphenyl) ethane et ses isomères optiques.
Les ben~ylamines de formule generale III, utilis~es
comme matieres premi~res, sont obtenues d'une maniere g~n~rale
au depart d'un l-halog~no 3-trifluoromethylbenzène de formule
generale:
X
- ~ Hal
F3C
que l'on fait reaglr avec un metal ou un m~tallolde
en presence de chlorure de cadmlum puls avec halogenure d'ac~de

~L~)7~8~9
de formule Rl COCl pour former une c~tone de formule gênerale:
Ç~ lC ~ R 1
F3C/
puis soumet celle-ci ~ une reduct;on. alcoylante ou
non, pour former le d~rive hydroxyle de formule g~nerale:
I OH
~ C - R
F3~
que l'on transforme en amine correspondante selon
les m~thodes connues par exemple par formation d'un lsocyanate,
transformation en carbamate puis reduct;on.
Lorsque R2 est de l'hydrogène les composes de formule
genérale III peuvent également être obtenus par formation d'une
oxime au depart d'une cétone de formule génerale:
X
~ CO--R
F3C
puis réduction de l'oxime de formule génerale:
~C--R 1
NOH
F3C
au moyen d'un metal alcalln dans un alcanol ou d'un
hydrure mixte de metal alcalin.
Le metal ou le metallo~de utllise pour le premier
stade de la pr~paration de la matière premiere peut être du

:IL0788~
magnesium, du zinc, du cadmium, clu mercure, du cuiYre ou de
l'etain.
Le substituant X peut ~tre en n'importe quelle
position du cycle benzenique a l'exclusion des positions 1 et
3 par rapport a la chaSne benzylique.
Dans les dêfinitions fournies ci-dessus le terme
alcoyle inferieur designe un radical hydrocarbone ayant de 1 à
6 atomes de carbone comme un méthyle, un ethyle, un isopropyle
ou un n-hexyle.
Le terme cycloalcoyle inferieur designe un radical
cyclique sature ayant de 3 a 6 atomes de carbone ~ventuellement
substitue par un ou plusieurs alcoyles inferieur comme un 1,1-
dimethylcyclopropyle, un 3,3,5-trimethylcyclohexane ou un
cyclopentyle.
Les exemples suivants illustrent llinYention. Ils
ne là limitent en aucune facon.
EXEMPLE I
DL N- ~ -cyclopropyl) (3-trifluoromethylphenyl)
methy ~ 2-aminooxazoline
stade a)
~-cyclopropyl (3-trifluoromethylphenyl) cetone
On prepare le derive magnesien du l-(trifluoromethyl3
3-bromobenzène en solution dans l'ether a partir de 22~ 9 de
l-(trifluoromethyl) 3-bromobenzène de manière a realiser une
concentration de l'ordre de 3 M. On convertit le magnesien en
derive cadmie par addition de 0.53 mol de chlorure de cadmium
a 0. Le melange est ensuite port~ au reflux du solvant
pendant 60 minutes.
L'ether est distille et remplace au fur et ~ mesure
par un Yolume double de benzène. On ajoute alors 105 9 de
chlorure de l'acide cyclopropane carboxylique goutte ~ goutte

~L~7~8~9
en maintenant la temperature du milieu reactionnel en dessous
de 30. Après achèvement de l'addition, on poursuit l'agita-
tion pendant une heure puis detruit l'excès de reactif par
addition menagee d'acide chlorhydrique. Après dilution ~
l'eau, on separe la phase benz~nique qu'on lave à l'eau, s~che
et distille sous vide. On recueille par distillation frac-
tionnee 90 9 d'a-cyclopropyl (3-trifluoromethylphenyl) cetone
soit un rendement de 42X.
Eb = 115-118
16
nD25 _ 1,4811
Le spectre IR montre une bande carbonyle.
stade b)
a-cyclopropyl (3-trifluoromethylphenyl) cetoxime
On traite 75 9 8 d'~-cyclopropyl (3-trifluoromethyl-
phenyl) cetone par 78 9 de chlorhydrate d'hydroxylamine dans
280 ml d'un melange a parties ~gales de pyridine et d'ethanol
au reflux pendant 16 heures.
On obtient ainsi 62 9 d'oxime sous forme d'un melange
d'isomeres syn et an~i. Le produit apr~s recristallisation du
pentane fond à 60-61.
Le spectre infra-rouge montre une bande hydroxyle
3250 cm 1 et l'absence de bande carbonyle.
stade c)
DL--cyclopropyl 3-trifluoromethylbenzylamine
On dissout 61 9 d'a-cyclopropyl (3-trifluoromethyl-
phenyl) cetoxime dans 450 ml d'êther. On ajoute 20 9 d'hydrure
de lithium et d'aluminium et on porte au reflux pendant 3
heures. Après elimination de l'exces de reactif et du solvant~
on obtient 41 9 8 d'amine soit un rendement de 65X.
- ~2 -

~(~7~3869
Ebl3 _ 106-1~0
n23 - 1,4775
Le produit est puri~ie par transformation en
chlorhydrate
F superieur a 260 (sublimation)
stade d)
chloroethyl) 3- ~-cyclopropyl) (3-trifluoromethylbenzyl
On dissout 4 9 3 d'a-cyclopropyl m. trifluoromethyl-
benzylamine dans 8 ml de tetrahydrofuran. On ajoute 2 9 1
d'isocyanate de ~-chloro~thyle dissouts dans 4 ml de tetra-
hydrofuran à une temperature ne depassant pas 0. On laisse
reposer 4 heures puis distille le solvant sous vide. On
recueille ainsi 6.2 g d'uree soit un rendement de 97%. Apr~s
recristallisation d'un melange de cyclohexane et de benzene on
obtient la l (~-chloroethyl) 3- ~a-cyclopropyl) (3-trifluoro-
methylbenzyl ~ uree pure fondant ~ 91-95.
Le spectre infra-rouge montre une bande -NH- a
3300 cm~
stade e)
DL N- ~-cyclopropyl (3-trifluoromethylphenyl) methy ~ 2-amino-
oxazoline
On met en suspension dans 60 ml d'eau 14 9 de 1~
chloroethyl) 3- ~a-cyclopropyl) (3-trifluoromethylbenzyl ~ uree
et on porte au reflux pendant 30 minutes. Le produit se
dissout progressivement. Après refroidissement on alcalinise
la solution claire par addition progressive de 4 ml d'ammo-
niaque. On epuise la phase aqueuse par l'ether ~ trois
reprises, on separe les solutions etherees que l'on s~che et
distille à sec sous vide. Le residu sec est repris par l'ether
isopropyl;que. On obtient ainsi 7 9 de produit pur fondant
84-86 (rendement 60~).
- 13 -

1al78869
Le spectre IR montre une liaison C=N a 1685 cm 1
EXEMPLE_
dl 2-(-cyclopropyl) 2-(3'-trifluoromethylph~nyl) 2-
(oxazolinyl-2' amino) ethane
stade a)
m~thyl -cyclopropyl (3-tri~luorom~thylphenyl) carbinol
On dissout 107 9 d'-cyclopropyl (3-trifluorom~thyl-
phenyl3 cetone obtenue au stade a) de l'exemple I,dans 1000 ml
d'ether et on ajoute sous atmosphere inerte 600 ml d'une solu-
10 tion dans l'ether de methyl lithium 1, 65 M ~ une temperatureinferieure à -10. Apres addition on laisse le m~lange r~ac-
tionnel revenir ~ la temperature ordinaire pendant une nuit.
On verse ensuite le melange sur un melange de glace et d'acide
chlorhydrique N. La phase aqueuse est epuisee a l'ether. Les
solutions organiques sont reunies puis lavees avec une solution
de chlorure de sodium jusqu'a ce que les eaux de lavage soient
. neutres. On seche ensuite sur sulfate de sodium, filtre et
evapore à sec.
On recueille ainsi 106.5 g de methyl a-cyclopropyl
20 (3-trifluoromethylphenyl) carbinol soit un rendement de 93%.
Ebl7 _ 123-125
nD = 1,4765
Analyse C12H13F30 ~ 230,22
C ~1
Calcule 62,61 5,70
Trouve 62,89 5,74
stade b)
2-(3'-trifluoromethylphenyl) 2-(cL-cyclopropyl) ~thylamine
A une solution de 46 9 de methyl (c~-cyclopropyl)
30 (3-trifluoromethylphenyl) carbinol dans 100 ml de t~trahydro-
furan on a~oute 8 9 d'hydrure de sodium et on porte le m~lange
- 14 -

~0788~
au reflux pendant 10 heures. On introduit alors sous agitation
cette solution dans une solution refroidie de 47 g de bromure
de cyanogene dans 50 ml de tetrahydrofuran. On maint;ent sous
agitation pendant 2 heures ~ temperature ordinaire puis filtre
le bromure de sodium forme et evapore ~ sec le filtrat. Le
residu sec est repris dans 100 ml de m~thanol et porte au
reflux pendant 12 heures. ~a solution de carbamate ainsi
o`btenue est evaporee ~ sec. Le résidu est alors additionne de
10~ ml d'acide chlorhydrique concentrê et chauffe ~ 60 pendant
8 heures. Apres avoir alcalinise le melange par addition de
. potasse, on epuise la solution aqueuse a plusieurs reprises de
l'~ther. On reunit les phases eth~r~es qu'on lave à l'eau,
seche, filtre et evapore a sec. On reprend par une solution
saturee de gaz chlorhydrique dans l'ether. Le chlorhydrate de
2-(3'-trifluoro~ethylphenyl) 2-(a-cyclopropyl) ethylamin~
precipite. On le separe par filtration et le sèche. Après
recrist~llisation de l'acetonitrile il fond ~ 180-lg5.
Analyse~12H14F3N, ClH = 266,70
i C H N Cl~
Calcule54,24 5,69 5,28 13,35
Trouve54,09 5,63 5,39 13,39
stade c)
~ chloroet~yl) 3- ~ -cyclopropyl) methyl (3'-trifluoro-
methylphenyl~/ uree
En op~rant selon le mode operatoire de l'exemple I
stade d) on obtient l'uree avec un rendement quantitatif. Le
produit est utilise tel quel int~gralement pour l'~tape
suivante.
stade d)
3~ dl 2-(a-cyclopropyl) 2-(3'-trifluoromethylphenyl) 2-(oxazo-
linyl-2' amino) ethane
En op~rant selon le mode operatoire de l'exemple I
- 15 -

~788~;9
stade e) on obtient avec un rendement de 75% la dl 2~ cyclo-
propyl) 2-(3'-trifluoromethylphenyl) 2-(oxazolinyl-2' amino)
ethane. Le produit pur fond à 1l2-119.
Analyse C15Hl7F3N2 - 298~30
C H N%
Calcule 60,39 5,75 9,39
Trouve 60,27 6,05 9,35
EXEMPLE III
N- ~ a-cyclopropyl) (3'-trifluoromethylphenyl) m~thy
2-aminooxazoline levogyre.
La synthese est effectuee au depart de la (3-tri-
fluoromethyl)-cyclopropyl methylamine dextrogyre selon le mode
operatoire de l'exemple I.
La (3-trifluoromethyl)~-cyclopropyl methylamine est
dedoublee par l'acide d-tartrique en contrôlant en chromato-
graphie en phase vapeur la purete de l'isomere optique separ~,
au moyen du reactif de Mosher.
On obt;ent ainsi les isomeres suivants:
- (3-trifluoromethylphenyl)-cyclopropyl methylamine
dextrogyre
= ~ 35.6 ~c = l~ ethanol)
589
- + l30.4
365
- N- ~ ~-cyclopropyl) (3-trifluoromethylphenyl) methy~
2-aminooxazoline levogyre
F = 59-68 -
22 _ _ 2l (c = l% ethanol)
589
= - 86.4 (c = l~ ~thanol)
365
- 16 -

:107B869
EXEMPLE IY
N- ~ -cyclopropyl) (3-trifluoromethylphenyl) methy
2-aminooxazoline dextrogyre
selon le m~me mode operatolre qu'~ l'exemple III on
obtient
~ -cyclopropyl (3-trifluoromethylphenyl) methyl-
amine levogyre
- - 35.8 (c _ l~ ethanol)
589
_ - 129.5 (c = 1% ethanol)
365
- l'(a-cyclopropyl) (3-trifluoromethylphenyl) m~thyl
2-aminooxazoline dextroqyre
F = 59-65
- ~ 21.5 (c - i~ ethanol)
589
22
r~ = ~ 89 (c ~ lX ethanol)
365
EXEMPLE V
dl ~-(3'-trifluoromethylphenyl) 2-(oxazolinyl-2)
amin ~ ethane
En operant selon le mode operatoire de l'exemple I
au depart du 2-(3'-trifluorom~thylphenyl) 2-amino ethane on
obtient la dl 2-(3'-trifluoromethylphenyt) 2-(oxazolinyl-2
amino ethane fondant a 89-94 apres recristall;sation de
l'~ther isopropylique. Le produit est soluble dans l'ac1de
chlorhydrique normal. Après ~vaporation a sec du solvan~ on
recueille le chlorhydrate de dl ~ -(3'-trifluoromethylph~nyl)
2-~oxazolinyl-2) amin ~ ethane.

~07~3~369
Analyse de la base: C12H13F3N2~2 =258~23
~ N%
Calcule 55,80 5"30 10,82
Trouve 55,69 5"23 10,78
EXEMPLE VI
dl N~ -cyclopropyl) (3'-trifluoromêthyl 4'-fluoro-
phenyl) methy~7 2-aminooxazoline.
En operant selon le mode operatoire de l'exemple I
au depart du l-iodo 3-trifluoromethyl 4-fluorobenz~ne obtenu
au d~part de l'o-chloro trifluoromethylbenzene on obtient
successivement:
- la (3-trifluoromethyl 4-fluorophenyl)a-cyclopropyl
c~tone Ebo 6 = 104-107 n25 - 1,4805
- la (3-trifluoromethyl 4-fluorophenyl)-cyclopropyl
cetoxime fondant en dessous de 50 (rendement 91X~
- la dl ~3-trifluoromethyl 4-fluorophenyl) (a-cyclo-
propyl) methylamine isolee sous forme de chlorhydrate fondant
au dessus de 250 (decomp.)
- la dl 1-~T3'-trifluorome~hyl 4'-fluorophenyl) (a-
cyclopropyl) methy~7 3-(~-chloro~thyl) uree fondant a 108-111
- la dl N-¢c~-cyclopropyl) (3-trifluoromethyl 4-
fluorophenyl) methy~7 2-aminooxazoline fondant ~ 81-87 apres
recristallisation du pentane.
Analyse C14H14F4N20 30
C H NX
Calcule 55,63 4,67 9,27
Trouve 55,83 4,77 9,32
Le compose est soluble dans l'acide chlorhydr~que
donnant naissance au chlorhydrate.
- 18 -

1~ 7~9
EXEMPLE VII
dl N- ~3,5-ditrifluorom~thylphenyl) (a-cyclopropyl
m~thyl ~ 2-aminooxazoline.
En operant selon le mode operatoire de l'exemple I
au d~part du l-iodo 3,5-(ditrifluorom~thyl) benzène obtenu
selon le proc~de d~crit dans le J. of Am. Chem. Soc. 75 (1953)
4967-4969 on obtient successivement:
- la (3,5-ditrifluoromethyl)~-cyclopropyl cetone
Ebl = 79-81 n22 _ 1,444
- la (3,5-ditrifluoromethylphenyl)a-cyclopropyl
f- cetoxime Ebo 7 = 82-85
- la dl (3,5-ditrifluorom~thylph~nyl) ~a-cyclopropy1)
m~thylamine Ebl2 = 98-102 - son chlorhydrate fond au dessus
de 250
- la N-~-chloroethyl) N'- ~ a-cyclopropyl~ (3,5-
ditrifluoromethylphenyl) m~thy ~ uree fondant ~ 128-132
- la dl ~ 3,5-ditrifluoromethylphenyl) (a-cyclo-
propyl) methy ~ 2-aminooxazoline ~ondant a 133-13B apr~s
recristallisation de l'ether de petrole.
Analyse C15H14F6N20 = 352~27
C H N%
Calcule 51,14 4,01 7,95
Trouve 51,54 4,3 7,95
Le compose est soluble dans l'acide chlorhydr~que
normal.
EXEMPLE YIII
EtudP pharmacolog~que des composes de formule
generale I:
- determination de la toxicite aigue
La dose lethale moyenne a ete determinée sur des lots
de souris Rockland pesant 20-22 9 par inject~on ~ntr~-
- 19 -

1~7886g
peritoneale de doses ~roissante~ des produits a essayer. La
dose lethale moyenne est determinee graphiquement apras avoir
denombre les morts apres 8 jours d'observation. Les resultats
suivants ont ~te obtenus:
- compose de l'exemple I DL~o env. lOO mg/kg
- compose de l'exemple II DL50 env. 40 m9/kg
- compos~ de 7'exemple III DL50 ~ mg/kg
- compose de l'exemple IV DL50 ~ mg/kg
- compose de l'exemple Y DL50 entre 50 et lOO mg/kg
- compos~ de l'exemple YI DL50 entre 50 et lOO mg/kg
- compos~ de l'exemple YII DL50 entre lOO et 200 mg/kg
- recherche d'une activite neurodepressive
Chez la souris la premi~re dose attestant d'une
action sur le systeme nerveux central est dejà subtoxique et
se situe au voisinage de 25 mg/kg par voie intraperiton~ale.
On constate une legere baisse de la motricite et une perte du
tonus musculaire. Une dose de 50 mg/kg n'aggrave pas le
tableau de sedation.
Les produits de l'invention ont ete compares avec un
analogue structurel non trifluoromethyle. Celui-ci possède
une DL50 de 30 mg/kg. La premiere dose neurosedative chez la
souris est de l mg/kg par voie intraperitoneale et de 500 y/kg
IP chez le rat.
Au contraire le compos~ de l'exemple II a pour effet
aussi bien che~ la souris que chez le rat d'augmenter la
motricite, le tonus muscualire et l'excitabilite. Il ne paraft
donc pas y avoir à ces doses d'effet neurod~presseur.
- determination de l'effet anti-hypertensif
L'activite anti-hypertens1ve a éte mise en evidence
pour les compos~s de l'invention sur le chien rendu hypertens~
par nephroscl~rose.
- 20 -

~:378~9
Le produit injecte par voie ~ntraveineuse ~ des doses
comprises entre 0.05 et O.S mg/kg provoque une baisse de la
pression arterielle superieure à 10 mm Hg et d'une duree
superieure à 1 heure. En outre on constate une diminution de
la frequence cardiaque de 10 a 20X selon les doses injectees.
La presente demande est une demande divisionnaire No.
Serie 229,350 depos~e le 13 juin 1975.