Note : Les descriptions sont présentées dans la langue officielle dans laquelle elles ont été soumises.
~0~33~
La presente invention a pour objet le procede de
preparation des nouveaux derives heterocycliques de formule
generale I:
~ (R')n
zl ~ ~ COOR
~N . .
A - X
dans laquelle:
- un des symboles Y et Z represente un radical CH,
et l'autre represente un atome d'azote;
- A represente une chafne hydrocarbonee saturee,
lin~aire ou ramifiee, ayant de 2 à 6 atomes de carbone,
- X represente un atome de chlore, un radical :
hydroxy, un radical alcoxy ou alkylthio ayant chacun de 1 à 5
atomes de carbone;
- R represente un atome d'hydrogène ou un radical
alkyle ayant de 1 a 3 atomes de carbone et eventuellement
substitue par un ou deux radicaux hydroxy;
- R' represente un atome d'halogène, un radical
alkyle ou un radical alcoxy ayant chacun de 1 3 3 atomes de
carbone, et
- n represente 0, 1 ou 2.
La presente invention a egalement pour objet la pre-
paration des isomères optiquement actifs des derives de formule
I dans laquelle A represente une cha~ne hydrocarbonee ramifiee.
Ces isomères peuvent être obtenus à partir des amino-alcools
optiquement actifs correspondants, tels que par exemple, les
amino alcools levogyres ou dextrogyres derivant des amino
acides naturels de la serie S comme par exemple, le S (~)
alaninol ou le S (+) leucinol.
~083:1~8
Les d~rives de formule generale I dans laquelle R
represente un atome d'hydrogene sont des substances amphoteres
qui peuvent etre transformées en sels d'addition avec des
acides et des bases convenables.
Parmi les acides qui peuvent être utilises pour
former ces sels, on peut citer par exemple, les acides chlorhy-
drique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique, acetique,
propionique, mal~ique, fumarique, tartrique, citrique, oxa-
lique, benzoïque, isethionique et methanesulfonique. Comme
bases convenables pour la formation de ces sels, on peut men-
tionner par exemple, les hydroxydes et les carbonates des
metaux alcalins, tels que par exemple les hydroxydes et carbo-
nates de sodium, potassium et lithium, ainsi que les bases
telles que par exemple, l'ethanolamine et l'ethylênediamine.
Les derives de formule generale I dans laquelle R
represente un radical alkyle eventuellement substitue par un ou
deux radicaux hydroxy, sont des substances basiques qui peuvent
etre transformees en sels d'addition avec les acides convena-
bles ci-dessus mentionnes.
La preparation de tous ces sels et notamment ceux qui
sont physiologiquement tolerables, est incluse dans la presente
invention.
La presente invention a egalement pour objet le
proced~ de preparation des deriv~s de formule generale I,
caracterise en ce que l'on fait reagir un derive chlore race-
mique ou optiquement actif de formule generale II:
C 1
N
A - X
~0~331~8
dans laquelle Y, Z, A et X ont les significations
dêfinies ci-dessus, avec un derive amine de formule generale
III:
COOR
H2; ~ -(R')n 111
dans laquelle R, R' et n ont les significations
~noncees precedemment.
Une mise en oeuvre particulierement adequate de ce
procedê consiste a chauffer un melange equimoleculaire des
composes de formule II et III dans un solvant tel que l'eau, ou
un melange eau/alcool, eau/dimethylformamide ou eau/dimethyl-
sulfoxyde, a une temperature comprise entre 50 et 100C, en
présence d'un accepteur de l'acide chlorhydrique forme au cours
de la reaction. Comme accepteurs, on peut mentionner les car-
bonates ou hydroxydes des metaux alcalins ou alcalino terreux
tels que par exemple les carbonates de sodium, potassium ou
calcium, et les hydroxydes de sodium ou potassium.
Les matières premieres de formule generale III sont
des produits commerciaux connus.
Les matieres premieres de formule generale II peuvent
être preparees selon des methodes decrites dans les exemples
suivants.
Par exemple, les derives de formule generale II'a:
N~ I I 'a
A - X'
dans laquelle A est tel que defini precedemment et X'
represente un radical hydroxy, alcoxy ou alkylthio, peuvent
_.
~ ' :, ' , '' '
1083~48
~tre prepares selon la methode donnée par Schaeffer et
Bhargava, Biochemistry (19~5) 71, a partir des`derives de
formule:
Cl
N ~ NH2
N N - A - X'
dans laquelle A et X' ont les significations ci-
dessus d~finies, eux-mêmes prepares selon la reference ci- :
dessus mentionnee ou d'apres Ikehara et col, J. Am. Soc. 83,
2679 (1961).
Les derives de formule generale II'b:
' 10 Cl
N ~ N
N ~ 7 ~ II'b
A - Cl
dans laquelle A est tel que precedemment defini,
I peuvent être prepares par chloration des alcools correspondants
-' dans un exces de S0 C12. De plus, les composes de formule II'b
dans laquelle A represente -CH2 - CH2 - peuvent ~tre prepares
' selon la methode decrite dans l'exemple 1 ~ partir d'hydroxy-
ethylamino-4 formamido-5 chloro-6 pyrimidine.
Les d~rives de formule generale II"a:
Cl
N~ ~ 7,~N II"~
A - X'
dans laquelle A et X' sont tels que definis prece- ~:
demment, peuvent être prepares selon la methode decrite dans le
brevet britannique N 1,284,084, a partir des hydrazines sùb- :
stituees de formule generale:
; ,
., ~, . . . .
~t33~48
H2N - NH A - X'
dans laquelle A et X' sont tels que definis ci-
dessus, et de la formyl-5 dichloro-4,6 pyrimidine, elle-même
preparee selon la methode de Kloetzer et Herberz, Monatsch.
Chem. _ (5), 1567 (1965).
Les derives de formule gen~rale II"b:
Cl
N II"b
A - Cl
dans laquelle A est tel que defini precedemment,
peuvent être prépares par chloration des alcools correspondants
dans un excès de SO C12.
Les composes de formule generale I et leurs sels
physiologiquement tolerables possèdent des propriétes pharmaco-
logiques et therapeutiques particulièrement interessantes
notamment des proprietes depressive du systeme nerveux central,
anticonvulsivante, myorelaxante et cardiovasculaire. Ils
peuvent donc être utilises comme medicament notamment dans le
traitement des troubles du systeme nerveux central.
Leur toxicit~ est faible et leur DL50 evaluee chez la
souris varie de 150 a plus de 1000 mg/kg par la voie intraperi-
toneale.
L'activite des derives prepares selon la presente
invention sur le système nerveux central a ete mis en evidence
par l'etude de l'action de ces derives sur les convulsions
provoquees chez la souris par l'electrochoc ou le cardiazol.
On a observ~ des inhibitions de 40 a 100% des crises convul-
sives toniques provoquees par l'electrochoc pour des doses de
derives de l'invention allant de 5 à 50 mg/kg I.P.
On a egalement observe dans le cas des convulsions
' ' ~ '
10613148
provoquees par le cardiazol, une augmentation du temps de
latence de 50% pour des doses pouvant descendre jusqu'a 2.5
mg/kg I.P. et une protection pouvant atteindre 100% pour des
doses de 10 à 100 mg/kg I.P.
La presente invention a egalement pour objet la
preparation des compositions pharmaceutiques comprenant un
compose de formule g~nerale I ou un de ses sels physiologique-
ment tolerables, melange ou associe a un excipient pharmaceu-
tique approprie comme par exemple l'eau distillee, le glucose,
le lactose, l'amidon, le talc, le stearate de magnesium,
l'ethyl cellulose ou le beurre de cacao.
Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues sont
presentees avantageusement sous forme dosee pouvant contenir de
10 a 200 mg de substance active. Elles peuvent revetir la
~orme de comprimes, dragees, gelules, suppositoires ou solu-
tions injectables ou buvables et etre administrees par voie
orale, rectale ou parenterale a la dose de 10 a 200 mg 1 a 2
fois par jour.
Les exemples suivants illustrent l'invention, les
points de fusion etant determines au tube capillaire sauf
mention contraire.
EXEMPLE 1
Acide (chloroethyl-9 purinyl-6) amino-2 benzoique
COOH ~-
NH ~
'..
N
CH2 - CH2 - Cl
On chauffe progressivement une suspension de 30 g de
chloroethyl-9 chloro-6 purine, P.F. 107C, et de 38 g d'acide
.: ,. . . .
. , . ~
48
anthranilique dans un litre d'eau en présence de 14.6 9 de
carbonate de sodium. D~s que la température atteint 60C, on
observe une dissolution totale suivie d'une cristallisation.
On chauffe le m~lange ~ reflux pendant 30 minutes, puis on le
refroidit et essore. Apres sechage, on obtient 38 g d'acide
(chloroethyl-9 purinyl-6) amino-2 benzo~que, sous forme de
cristaux beiges fondant a 187-188C.
La chloroethyl-9 chloro-6 purine de d~part a ~te
preparee de la maniere suivante: On chauffe pendant 3 heures a
reflux 234 g d'hydroxyethylamino-4 formamido-5 chloro-6 pyrimi-
dine, P.F. 105C, dans 4.8 litres d'oxychlorure de phosphore
(PO C13). Lorsque le degagement d'acide chlorhydrique est
termine, on evapore l'oxychlorure de phosphore sous pression
reduite et verse le residu obtenu sur de la glace pilée. Après
alcalinisation avec un exces de carbonate de potassium, on
extrait la suspension avec 3 litres de chloroforme, lave la
solution chloroformique plusieurs fois a l'eau et evapore le
chloroforme. Le résidu pateux pesant 135 g est agite avec 500
ml d'ether de petrole. Les cristaux sont filtres et seches
puis dissout dans 1.8 litre d'acetate d'ethyle. Apres une
heure d'agitation, un residu insoluble pesant 12 g est filtre
et la solution est concentree sous pression reduite. Le residu
obtenu est lave a l'ether de petrole. On obtient finalement
113 g de cristaux beiges de chloroethyl-9 chloro-6 purine, P.F.
(Kofler) 112C, (tube capillaire) 107C.
L'hydroxyethylamino-4 formamido-5 chloro-6 pyrimidine
de depart a ête preparee par chauffage dans l'acide formique a
80% de l'hydroxyethylamino-4 amino-5 chloro-6 pyrimidine, P.F.
(Kofler) 139C, elle-meme preparee selon Schaeffer et Bhargava,
Biochemistry (1965) 71.
;........... ~ ,
1083~48
EXEMPLES 2 34
Les exemples suivants on ete prepares selon le
proced~ decrit dans l'exemple 1.
2. (chloro~thyl-9 purinyl-6) amino-2 benzoate d'ethy1e, P.F.
130-134C (ethanol anhydre), a partir d'amino-2 benzoate
d'ethyle et de chloroethyl-9 chloro-6 purine.
3. Acide (hydroxyethy1-9 purinyl-6) amino-2 benzoïque, P.F.
295-300C (dimethyl formamide/ethanol), à partir d'acide
anthranilique et d'hydroxyethyl-9 chloro-6 purine, P.F. 160-
162C, elle-même preparee selon la methode de Schaeffer et
Bhargava, Biochemistry (1965) 71, à partir d'hydroxyethyl
amino-4 amino-5 chloro-6 pyrimidine.
4. (hydroxyethyl-9 purinyl-6) amino-2 benzoate d'éthyle, P.F.
174-178C (ethanol anhydre), a partir d'amino-2 benzoate
d'ethyle et d'hydroxyethyl-9 chloro-6 purine.
5. Acide ~hydroxy-3 propyl)-9 purinyl- ~ amino-2 benzo~que,
P.F. (Kofler) 244C (dioxane), a partir d'acide anthranil;que
et d'(hydroxy-3 propyl)-9 chloro-6 purine, P.F. 116-118C,
elle-m~me preparee selon la methode de Schaeffer et Bhargava
mentionnee precedemment, a partir d'(hydroxy-3 propyl) amino-4
amino-5 chloro-6 pyrimidine prepar~e selon la methode d'Ikehara
et col. J. Am. Chem. Soc. 83, 2679 (1961).
6. Acide ~hydroxy-2 propyl)-9 purinyl-~7 amino-2 benzoique,
P.F. (monohydrate) 294-297C, a partir d'acide anthranilique et
d'(hydroxy-2 propyl)-9 chloro-6 purine, P.F. 101-103C, elle-
même preparee selon la methode de Schaeffer et Bhargava men-
tionnee prec~demment, a partir d'(hydroxy-2 propyl) amino-4 -
amino-5 chloro-6 pyrimidine, P.F. 159-162C, preparee selon la
methode d'Ikehara pr~c~demment citee.
7. Acide ~chloro-2 propyl)-9 purinyl-~7 amino-2 benzoique,
P.F. (Kofler) 255-260C (methanol/dimethyl formamide a 20%), a
,
~083~
partir d'acide anthranilique et de (chloro-2 propyl)-9 chloro-6
purine (huile), elle-même preparee par chloration de
l'(hydroxy-2 propyl)-9 chloro-6 purine dans un excès de S0 C12.
8. Acide ~hydroxy-4 butyl)-9 purinyl- ~ amino-2 benzoique,
P.F. 184-188C (~thanol/dimethyl formamide, 90/10), à partir
d'acide anthranilique et d'(hydroxy-4 butyl3-9 chloro-6 purine
(huile), elle-même prepar~e a partir d'(hydroxy-4 butyl) amino-
4 amino-5 chloro-6 pyrimidine.
9. Acide ~chloro-4 butyl)-9 purinyl- ~ amino-2 benzoïque,
P.F. 179-183C (dioxane), 3 partir d'acide anthranilique et de
(chloro-4 butyl)-9 chloro-6 purine (huile), elle-même preparee
par chloration de l'(hydroxy-4 buty1)-9 chloro-6 purine dans un
excès de S0 C12.
10. Acide (hydroxyethyl-l pyrazolo ~,4, ~ pyrimidinyl-4)
amino-2 benzoique, P.F. 216-220C (dimethylformamide anhy-
dride), ~ partir d'acide anthranilique et d'hydroxyethyl-l
chloro-4 pyrazolo ~,4, ~ pyrimidine, P.F. 93-95C, elle-même
preparee selon la methode decrite dans le brevet britannique
N 1,284,084 ~ partir d'hydroxyethyl hydrazine et de formyl-5
dichloro-4,6 pyrimidine, elle-même preparee selon Kloetzer et
Herberz, Monatsch. Chem. 96 (5), 1567 (1965).
11. Acide (chloro~thyl-l pyrazolo ~ ,4, ~ pyrimidinyl-4)
amino-2 benzoïque, P.F. 214-217C (dimethylformamide anhydre),
a partir d'acide anthranilique et de chloroethyl-l chloro-4
pyrazolo ~,4, ~ pyrimidine, P.F. 65-69C, elle-même preparee
par chloration de l'hydroxyethyl-l chloro-4 pyrazolo ~,4,
pyrimidine dans un exces de S0 C12.
12. Acide (chloroethyl-9 purinyl-6) amino-2 chloro-4 benzoï-
que, P.F. 203-207C (dimethylformamide/eau à 50%), a partir
d'acide amino-2 chloro-4 benzoique et de chloroethyl-9 chloro-
6 purine.
1083~48
13. Acide (chloroethyl-9 purinyl-6) amino-2 m~thyl-4 benzoï-
que, P.F. 218-224C (dimethylformamide/m~thanol a 50%), a
partir d'acide amino-2 methyl-4 benzoique et de chloroethyl-9
chloro-6 purine.
14. Acide (methoxy~thyl-9 purinyl-6) amino-2 benzoïque, P.F.
230-231C (2/3 methanol/ 1/3 ethanol), a partir d'acide anthra-
nilique et de m~thoxyethyl-9 chloro-6 purine, P.F. 84-85C.
15. Acide (methylthioethyl-9 purinyl-6) amino-2 benzoïque,
P.F. 187-191C (n. butanol), ~ partir d'acide anthranilique et
de methylthioethyl-9 chloro-6 purine, P.F. 60-63C.
16. Acide ~hydroxy-5 pentyl)-9 purinyl- ~ amino-2 benzoïque,
P.F. 182-186C (dioxane anhydre), à partir d'acide anthranili-
que et d'(hydroxy-5 pentyl)-9 chloro-6 purine, P.F. 75-78C.
17. Acide ~Tchloro-5 pentyl)-9 purinyl-~7 amino-2 benzoique, a
partir d'acide anthranilique et de (chloro-5 pentyl)-9 chloro-6
purine (huile).
18. Acide d ~hydroxy-3 propyl-2)-9 purinyl-~7 amino-2 benzoï-
que, à partir d'acide anthranilique et de 1 (hydroxy-3 propyl-
2)-9 chloro-6 purine, P.F. 199-201C, a D5 ~ -4-3 (c a O 5
CH3 OH).
19. Acide d ~chloro-3 propyl-2)-9 purinyl- ~ amino-2 benzoï-
que, P.F. 158-161C, a D6 = +4 5 (c = 1 DMSO), a partir
d'acide anthranilique et de 1 (chloro-3 propyl-2)-9 chloro-6
purine, P.F. 87-89C, a D6 0.1 (c = 0.5 CH3 OH).
20. Acide d ~hydroxy-4 butyl-3)-9 purinyl- ~ amino-2 benzo~-
que, à partir d'acide anthranilique et de 1 (hydroxy-4 butyl-
3)-9 chloro-6 purine.
21. Acide d ~chloro-4 butyl-3)-9 purinyl- ~ amino-2 benzo-i-
que, ~ partir d'acide anthranilique et de 1 (chloro-4 butyl-3)-
9 chloro-6 purine.
-- 1 0 --
~.
~ '
,: , . , ,. :
~083:141~
22. Aclde d ~hydroxy-4 m~thyl-2 butyl-3)-9 purinyl- ~ amino-2
benzo~que, a partir d'acide anthranilique et de 1 (hydroxy-4
methyl-2 buty1-3)-9 chloro-6 purine, P.F. 85-87C, ~ D5 - -18
(c = 1 CH3 OH).
23. Acide d ~chloro-4 methyl-2 butyl-3)-9 purinyl-67 amino-2
benzo-ique, a partir d'acide anthranilique et de 1 (chloro-4
m~thyl-2 butyl-3)-9 chloro-6 purine.
24. Acide dl ~hydroxy-4 methyl-2 butyl-3)-9 purinyl- ~ amino-
2 benzoïque, P.F. du dichlorhydrate correspondant: 222-226C
avec decomposition, a partir d'acide anthranilique et de dl
(hydroxy-4 methyl-2 butyl-3)-9 chloro-6 purine, P.F. 106-108C.
25. Acide dl ~chloro-4 methyl-2 butyl-3)-9 purinyl- ~ amino-2
benzoïque, a partir d'acide anthranilique et de dl (chloro-4
methyl-2 butyl-3)-9 chloro-6 purine, P.F. 67-69C.
26. Acide d ~hydroxy-5 methyl-2 pentyl-4)-9 purinyl- ~ amino-
2 benzo-ique, a partir d'acide anthranilique et de 1 (hydroxy-5
methyl-2 pentyl-4)-9 chloro-6 purine, P.F. 130-132C, ~ D4 ~
-34 (c - 1 CH C13).
27. Acide d ~chloro-5 m~thyl-2 pentyl-4)-9 purinyl- ~ amino-2
benzoïque, a partir d'acide anthranilique et de 1 (chloro-5
methyl-2 pentyl-4)-9 chloro-6 purine.
28. Acide ~hydroxy-2 butyl-l)-9 purinyl- ~ amino-2 benzoïque,
a partir d'acide anthranilique et d'(hydroxy-2 butyl)-9 chloro-
6 purine.
29. Acide ~chloro-2 butyl-l)-9 purinyl- ~ amino-2 benzoïque,
a partir d'acide anthranilique et de (chloro-2 butyl-l)-9
chloro-6 purine.
30. Acide ~hydroxy-2 pentyl-l)-9 purinyl- ~ amino-2 benzo~-
que, a partir d'acide anthranilique et d'(hydroxy-2 pentyl-l)-9
chloro-6 purine.
`~uo J
~....
1~:)193148
31. Acide ~chloro-2 penty1-1)-9 purinyl- ~ amino-2 benzoique,
a partir d'acide anthranilique et de (chloro-2 pentyl-l)-9
chloro-6 purine.
32. ~chloro-2 propyl)-9 purinyl- ~ amino-2 benzoate de di-
hydroxy-2,3 propyle, a partir d'amino-2 benzoate de dihydroxy-
2,3 propyle et de (chloro-2 propyl)-9 chloro-6 purine.
33. Acide 1 ~hydroxy-3 propyl-2)-9 purinyl- ~ amino-2 benzoï-
que, à partir d'acide anthranilique et de d (hydroxy-3 propyl-
2)-9 chloro-6 purine.
lO 34. Acide 1 ~chloro-3 propyl-2)-9 purinyl- ~ amino-2 benzoï- -
que, a partir d'acide anthranilique et de d (chloro-3 propyl-
2)-9 chloro-6 purine.
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