Note : Les descriptions sont présentées dans la langue officielle dans laquelle elles ont été soumises.
~9~
..
La pr~sente invention concerne de nouveaux composés chi-
miques utiles en particulier comme intermédiaires de synthèse
dans la préparation de prostaglandines connues ou nouvelles.
Les prostaglandines constituent une grande famille de
substances remar~uables par la variét~ de leurs actions biologi-
ques chez les mammiferes et en particulier chez l'etre humain.
Bien que ces composés aient été extraits de nombreux
tissus, organes ou liquides organiques des mammifères, les quan-
tités ainsi extraites restent trbs faibles, si l'on excepte l'ester
méthyli~ue de la prostaglandine A2 extraite des coraux Plexaura
homomalla. Ainsi A.J. Weinheimer et al. (Tetrahedron Letters,
5183 (1969) ) ont signal~ que les coraux de la famille Plexaura
homomalla, trouvés dans la mer des Cara~bes, contiennent de gran-
des quantit~s de prostaglandines de la famille PGA2 dont l'hydro-
xyle en C-15 présente la configuration absolue (R). WOP. Schneider
et al. (J. Amer. Chem. Soc., 94, 2122 (1972) ), et A. Prince et al.
(Prostaglandins, 3, 531 (1973) ) ont signalé que certaines formes
de Plexaura homomalla contiennent des prostaglandines A2 dont
la configuration absolue de l'hydroxyle en C-15 est (S), c'est-a-
dire identique a celle des prostaglandines pr~sentes chez les mam-
mi~ères.
Les recherches récentes ont donc eu pour but de parvenir
à une synth~se chimique des prostaglandines qui permettrait de
produire ces composés en quantit~ suffisante pour ~tre commercia-
lisables dans de bonnes conditions. (Voir par exemple: Tetrahe-
dron Letters, 2093 (1967); J. Amer. Chem. Soc., 90, 3245 (1968);
91, 5364 (1969); 91, 5675 (1969); 92, 2586 (1970); 93, 1489 (1971);
93, 5594 (1971); 94, 4342, 4343 (1972); 95, 1676 (1973); 95,
6853 (1973); 96, 6774 (1974); 97, 857, 865 (1975) ).
Toutefois, les synthèses totales proposées dans les
techniques antérieures nécessitent un grand nombre d'étapes de
synthèse ( de l'ordre de 20 a 25 étapes). On conçoit donc que
-- 1 -- L'`- .a
mame avec de bons rendements partiels, le rendement global de ces
synth~ses reste très faible, ainsi on obtient couramment des ren-
dements globaux tr~s inférieurs a 1%.
Il est donc intéressant de proposer une synthèse des
prostaglandines qui n~cessite un petit nombre d'étapes (de l'or-
dre dlune dizaine), car indépendamment de l'amélioration du ren-
dement global que l'on peut en attendre, cela conduit a un gain de
temps dans la synth~se qui constitue un avantage considérable du
point de vue industriel.
La présente invention propose donc de nouveaux compos~s
destinés notamment à servir de base à la synthèse de prostaglan-
dines dans le cadre dlun procéd~ assez rapide, qui par sa souples-
se permet en outre de préparer de nouvelles prostaglandines dans
dlexcellentes conditions.
La pr~sente invention concerne ~galement des procédés
de pr~paration de ces nouveaux composés.
Enfin llinvention concerne llapplication de ces compo-
sés à la synthèse de prostaglandines.
Il peut atre utile de rappeler que les prostaglandines
appartiennent à un groupe dlacide gras à 20 atomes de carbone pré-
sentant une liaison entre les carbones en position 8 et en posi-
tion 12 formant ainsi un radical cyclopentanique présentant deux
chaines aliphatiques contigues diversement insatur~es.
La numérotation des prostaglandines dérive du squelette
de l'acide prostanique qui possède la structure suivante:
COOH
Y ~
<~J1 .
Les revues suivantes donnent la d~finition des prosta-
glandines naturelles et discutent leurs activités principales:
1~903~
U.S. von Euler et R. Eliasson (édit.), "Prostaglandins", Academic
Press, Londres (1967); S. Bergstrom, Recent Progress in Hormone
Research, 22, 153 (1966); Science, 157, 382 (1967); P. Ramwell
et J.E~ Shaw (édit.), "Prostaglandin", Ann. N.Y. Acad. Sci., 180,
pp. 1-568 (1971); P.W. Ramwell (édit.), "The Prostaglandins",
Plenum Press, Londres (1973); J.C. Colbert dans "Prostaglandins,
Isolation and Synthesis", Noyes Data Corp., London (1973);
B. Samuelsson and R. Paoletti, "Advances in Prostaglandin and
Thromboxane Research", Vol. 1 and 2, Raven Press, New York, (1976).
Dans ce qui va suivre et conformément ~ l'usage, on indi-
~uera par des liaisons en pointillé les substituants en oc, c'est-
a-dire les substituants situés derrière le plan defini par le
cycle cyclopentanique et par ~ les liaisons correspondant à des
substituants en ~ , c'est-à-dire des substituants situés devant
le plan du cycle cyclopentanique. Les liaisons en traits sinueux
~) indiquent que le substituant peut etre en position oc ou
~ , quant aux liaisons en traits continus, elles ne présument
aucunement de la position du substituant qui y est attaché. Les
liaisons en tireté représentent une double liaison éventuelle.
La présente invention est particulièrement dirigée
envers un procédé de préparation d'un compos~ de formule I
R ' ~/--1' COR7
R ~\C~OR 6 ( I )
OR5
R4
dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogene, d'halogène, un
radical a caractère aliphatique, un radical hydroxy méthyl libre
ou prot~g~ ou un radical cyano; R'2 représente l'hydrogène, alkyle ,
alcényle,aryle ou cycloaliphatique; R'l et R'2 pris ensemble peuvent
- 3 -
~ 903~
représenter une double liaison ou R'l représente l'hydrogène; R5et R6 représentent s~par~ment un radical a caractere aliphatique,
ou pris ensemble un radical alkylène ou alcénylène non substitu~
ou substitué; R7 représente un atome d'hydrogène, un radical à
caractere aliphatique, un radical aryle, cycloaliphatique sub-
stitué ou non substitu~, un radical terpénique, un radical silyl
substitué ou un cation métallique ainsi que les amides et les an-
hydrides des acides correspondants, caractérisé en ce que llon
effectue l~ozonolyse du composé de formule II:
o
ll / OR7
R' ~ (Il)
~. ~4
dans laquelle R'l~ R12, R4 et R7 ont les significations données
précédemment.
La présente invention concerne plus particulièrement
des acétals dérivés d'acide cyclopentan-2-one carboxylique de
formule I:
o R8 R
R 1 \ ~ C0R7 (I)
R1 ~C ~ OR6
R 2 R2 R3 Rl 5
dans laquelle Rl, R'l, R2, R12, R3, R4 et R8 représentent sépa-
rément un atome d'hydrogène, d'halogène, un radical à caractere
aliphatique, un radical hydroxy méthyle libre ou protégé ou un
radical cyano;
R'2 peut etre en outre un radical aryle, cycloaliphatique ou un
radical hydroxy libre ou protégé;
~ ,;~
iO9035~
Rll et R'2 pris ensemble peu~ent représenter une double liaison
ou un radical alkyl~ne ou alc~nyl~ne substitué ou non substitué;
R5 et R6 représentent séparément un radical à caract~re aliphati-
que, ou pris ensemble un radical alkylène ou alcénylène non sub-
stitué ou substitué;
représente un atome d'hydrogene, d~halog~ne, un radical ~
caract~re aliphatique, un radical aryle,cycloaliphatique substi-
tué ou non substitué, un radical terpénique, un radical silyl sub-
stitué ou un cation métallique,
ainsi que les amides et les anhydrides des acides correspondants.
Par radical a caract~re aliphatique, on entend un radi-
cal dont l'atome de carbone assurant la liaison ne fait pas partie
d'un cycle. Parmi ces radicaux, il faut citer tout particulière-
ment les radicaux aliphatiques: radicaux alkyles, alcényles,
alcynyles, les radicaux araliphatiques, en particulier les radi-
caux aralkyles et les radicaux (cycloaliphatique)-aliphatiques, en
particulier les radicaux (cycloalkyl)-alkyle et (cyclo-alcényl)-alkyle.
Parmi les radicaux alkyles dont il a été question pré-
cédemment, il faut citer tout particulièrement les radicaux alky-
les inférieurs, nor~aux ou ramifiés ayant moins de 10 atomes decarbone et, de préf~rence moins de 4 atomes de carbone, comme les
radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle
ou terbutyle.
De meme, les radicaux alcényles sont de préférence des
radicaux alcényles inférieurs, normaux ou ramifiés, mono- ou di-
insatur~s présentant de 2 a 10 atomes de carbone, mais de préfé-
rence de 2 à 4 atomes de carbone comme le radical vinyle.
Les radicauX alkyles ou alcényles peuvent ~galement atre
substitués par des atomes d'halogène et sont, par exemple des
radicaux mono-, di- ou trifluorométhyle ou mono-, di- ou trichlo-
rométhyle, ou bien ces radicaux peuvent atre substitués par des
fonctions diverses telles que hydroxy, c~tone, etc...
-- 5
10903~;
Parmi les radicaux aryles, il faut citer tout particu-
li~rement les radicaux monocycliques, tels que le radical phényle
et les radicaux ph~nyles substitués par des a~omes d'halogene ou
des groupes hydroxy ou alkyles.
Les radicaux aralkyles sont de préf~rence des groupes
présentant dans leur portion arylée ou alkylée les caractéristi-
ques citées précédemment pour les radicaux alkyles et aryles comme
le radical ben~yl.
Les radicaux cycloalkyle et cycloalkényle compor$ent de
préférence de 3 à 6 cha~nons comme les groupes cyclobutyle, cyclo-
pentyle ou cyclohexyle et sont de préférence le radical cyclo-
propyle ou cyclopropylidene.
Ces radicaux cycloaliphatiques peuvent etre substitues
par des radicaux aliphatiques ou etre portés par des chaines car-
bonées alky~ène ou alc~nylène décrites ci-dessous.
Les radicaux cycloalkyl-alkyles sont de préférence cons-
titu~s dans leur partie cyclique comme cela a été dit précédem-
ment pour les radicaux cycloalkyles et dans leur partie alkyle
comme cela a été dit pour les radicaux alkyles.
Les chatnes alcoylène ou alcénylene comportent de pré-
férence entre 2 et 5 atomes de carbone comme les cha~nes éthylène,
propyl~ne, butylène, éthénylène, propénylène ou but-2-~nylène.
Ces cha~nes peuvent etre substitu~es par des radicaux alkyles ou
peuvent etre pontées par des chaines alkylènes ou alc~nylènes non
substitu~es ou diversement substituées.
Les radicaux terpéniques sont de pr~férence des radicaux
menthyle, bornyle ou isobornyle fixés sur un atome de carbone quel-
conque du radical.
Parmi les radicaux silyls il faut citer tout particu-
lièrement le radical triméthyl silyl. Les cations m~talliques
dont il est question sont plus particulièrement des cations pro-
venant de métaux alcalins ou alcalino-terreux comme le sodium, le
D
~(~903~6
potassium ou le calcium.
Les fonctions hydroxy peuvent etre protég~es par l'un
quelconque des procédés connus en particulier par est~rification
ou éth~rification, l'est~rification ayant lieu de pr~férence avec
des acides carboxyliques tels que les acides alcane carboxyliques.
Les halogenes qui peuvent atre présents comme substi-
tuants sont le fluor, le brome, le chlore et l'iode, mais sont de
préf~rence le chlore.
Les composés de formule I particulièrement int~ressants
sont les composés de formule Ia:
~ ~ COOR7 (Ia)
\~1~ C ~ OR 6
/ ~ OR~
HO
diversement substitués qui sont des intermédiaires plus particu-
lièrement utilisables dans la synthese des prostaglandines de la
série E et de la série F.
Les composés de formules Ib et Ic:
G C00~7 ~ COOR ~
diversement substitu~s sont également des composés intéressants
car ils sont des intermédiaires dans la synthèse des prostaglan-
dines de la série A.
La présente invention concerne également un procédé desynthèse des composés de formule I par ozonolyse des compos~s de
D~
1~903S~
formule II:
R ~ ~ (II)
R'2 R3
1' R 1~ R2~ R 2~ R3~ R4, R7 et R8 ont la signifi-
cation donnee pour la formule I.
Cette ozonolyse est conduite de préférence en pr~sence
d'ozone à basse température dans un solvant pour pr~parer l'ozo-
nide, puis réduction de l'ozonide dans un solvant en présence d'an-
hydride sulfureux (voir par exemple: R. De Master, Diss. Abst.
Int. B., 31, 5871 (1971) ).
Le solvant utilisé dans l'etape de preparatio~ de l'ozo-
nide est de préférence un mélange de chlorure de m~thylène méthanol
et la réaction est conduite à -77C (par exemple dans un m~lange
de glace carbonique/acétone). La réduction de l'ozonide est ef-
fectuée en ajoutant de l'anhydride sulfureux liquide et un solvant
polaire à la solution obtenue précédemment. Ce solvant polaire
peut etre notamment un alcool ou un mélange d'alcool tel ~ue le
méthanol, l'éthanol ou le glycol. L'utilisation de l'anhydride
sulfureux dont le point d'~bullition est de -10C, oblige à opérer
a basse température de l'ordre de -20C. L'anhydride sulfureux
utilisé de préférence est de l'anhydride sulfureux bidistillé.
L'anhydride sulfureux joue le rOle de réducteur de l'ozonide et
catalyse la formation de l'ac~tal.
Le compose de formule II est de pr~f~rence pr~paré par
l'un des procédés suivants:
a) A partir d'un compos~ de formule III:
~'
lV9~3~
OR7
~ (III)
dans laquelle R7 a la signification donnée pour la formule I,
par réduction sélective de la double liaison en position 3 de la
3,6-bicyclo [3,2,0~ heptadièn-2-one, en particulier a l'aide d'hy-
drogène en présence d~un catalyseur sélectif, tel que le platine,on obtient ainsi un composé de formule IIa dans lequel R'l et R'2
représentent un atome d'hydrogène:
o
H ~ ~ (IIa~
et dans laquelle ~ a la signification donn~e pour la formule I.
b) A partir d'un composé de formule III donné pr~cédem-
ment par époxydation de la double liaison en position 3 (voir A.
Guzman et al., Prostaglandins, 8, 85 (1974) ), suivie d'une réduc-
tion de la liaison ~poxyde pour obtenir un composé IIb de formule:
o
~ ~ OR7
H ~ (IIb)
HO
dans laquelle R7 a la signification donnée pour la formule I, le
radical hydroxy pouvant etre protégé par l~un quelconque des pro-
cédés connus, tel que l'est~rification. L'époxydation est conduite
de préférence en pr~sence dleau oxygénée en milieu alcalin, dans
.. !
1~903:~
un solvant comme le méthanol, ~ froid à une température de l'ordre
de -15 à -20C, la réduction de l'~poxyde est réalis~e sélective-
ment par exemple en utilisant l'amalgame d'aluminium dans un sol-
vant aprotique polaire, tel que le diméthylformamide, sous atmos-
phère inerte, par exemple sous argon. La fonction hydroxy ainsi
obtenue est fixée en position oc pour des raisons stériques~
c) A partir du composé de formule III, par action d'un
composé diénique conjugu~ pour former un compos~ de formule IIc:
~ OR.7
~ ~ (IIc)
dans laquelle R7 a la signification donn~e pour la formule I~ En
effet, la double liaison en position 3 du composé III est activée
par la pr~sence du groupe cétonique en oc et constitue ainsi un
composé diénophile sur lequel on peut effectuer des cycloadditions
1,4 de type Diels et Alder; ces réactions sont bien connues, elles
peuvent atre conduites dans un solvant alcoolique en conditions
douces. En particulier, on peut faire réagir comme composé diénique
le dim~thylfulvène, le compos~ ainsi obtenu est particulièrement
intéressant, car il prot~ge la double liaison en position 3 de la
cyclopentanone, laquelle pourra atre reconstituée à la fin de la
synthèse par une réaction de type rétro Diels et Alder par traite-
ment dans le diglyme, le benzène, le toluène ou le t~trahydrofu-
ranne vers 150 à 190C (voir A. Ichihara et al., Tetrahedron
Letters, 4231 (1974) ).
d) A partir du composé de formule III, par des réactions
d'addition sur la double liaison du type addition 1,4 de Michael,
par exemple pour fixer des radicaux alcoyles sur la double liaison
par action d'alkyl lithium, des additions dipolaires 1,3 ou des
-- 10 --
,. ~
~J'~3~
additions photochimiques, telle que celle décrite par B. Graser-
Reid et al., (Tetrahedron Letters, 297 (1975) ), qui permettent
d'introduire des substituants de part et dlautre de la double
liaison et conduisent a des prostaglandines substitu~es en 10 et 11.
e) A partir du compos~ de formule III, par alcoylation
ou halogénation des positions situ~es de part et d'autre de la
fonction cétonique par des procedés connus.
Les composés de formule I peuvent être également préparés
a partir de compos~s de formule IV:
COOR7
(IV)
C ~ OR6
~ OR5
dans laquelle R5. R6 et R7 ont les significations donn~es pour la
formule I,
par traitement de ces compos~s de la meme manière que cela a été
décrit pour les composés de formule III.
Ainsi la double liaison de ces composés
- peut etre hydrogén~e,
- peut faire l'objet d'additions de type Michael, d'additions
dipolaires 1,3 ou photochimiques ou,
- peut etre époxyd~e et réduite pour y fixer un groupe hydroxyle.
Le composé IV est comme le composé III un diénophile sur
lequel on peut pratiquer des cycloadditions 1,4 de type Diels et
Alder.
Les memes séquences de réaction peuvent etre mises en
oeuvre sur des composés de formule III' ou IV' présentant d~jà
des substitutions:
Dl
)903'~6
O R8
,11 ~ OR7
2 F R4
O R8
) ~ COOR7
R1--\\ (IV')
\ ~ OR6
R2 3 R4
dans les formules Rl, R2, R3, R4, R5, R6, R7 et R8 ont les signi-
fications données dans la formule I.
Ces composés III, III', IV, IV' peuvent etre préparées
par des procédés qui seront décrits ci-après.
Certains des composés de formule III et IIII sont déj~
connus et ont déjà ~té prépar~s (voir par exemple: W.G. Dauben
et al., J. Amer. Chem. Soc., 85, 2616 (1963); K.F. Koch, Adv.
Alicycl. Chem. 257 (1967) ).
On les prépare de préférence par traitement d'un dérivé
d'oc-tropolone de formule V:
~ ~ OR7
~ ~ (V)
par irradiation.
L'irradiation est effectuée de préférence dans un sol-
vant tel que le méthanol a une temp~rature voisine de 0C, l'ir-
radiation étant assurée par une lampe ultra-violette à haute pres-
- 12 -
~.~
:1~39~03S~j
sion Hanau TQ 150*. Afin d'assurer un rendement pratiquement
quantitatif, il est indispensable de surveiller la température et
d'utiliser du m~thanol bidistillé, la concentration du produit V
doit également être compris entre 10 et 40 mM/l.
Les tropolones de formule V sont connues ou peuvent atre
préparées par exemple par addition du cyclopentadiène sur le di-
chlorocétène (H.C. Stevens et al., J. Amer. Chem. Soc., 87, 5257
(1965); L. Ghosez et al., Tetrahedron Letters, 135, (1966) ), ce
qui conduit a un composé bicyclique de formule VI:
o
(VI)
Cl
Cl
Ce composé est transform~ en cc-tropolone par la méthode de Stevens
(voir référence pr~cédente).
Puis 11~ -tropolone obtenu de formule Va;
o
Il OH
~ (Va)
est éthérifié ou estéri~ié par des méthodes classiques. Par exem-
ple, l'C~C -tropolone peut atre m~thylé par action du diazo-méthane
dans lléther méthylique. (J.W. Cook et al., J. Chem. Soc., 503
(1951); W.E. Doering et al., J. Amer. Chem. Soc., 73, 828 (1951) ).
Les éthers terpéniques de 1~ e~C -tropolone présentent
l'avantage de conduire a des produits résolus dès le début de la
synth~se, c'est ainsi le cas des ~thers de menthyle, de bornéol,
d'isobornéol, par exemple. Quant aux éthers dans lesquels ~ re-
présente un radical halogénom~thyl ou triméthylsilyl, ceux-ci pr~-
sentent i'avantage qu'ils sont plus labiles et conduiront à des
* Marque de Commerce
~1 ~
lvlsn3s6
composés I avantageux pour la synthèse des prostaglandines.
On connait également des tropolones substitu~s de
formule V':
o
R1 ~ ~R7
R2 --~) R8 (V' )
R
R3 4
dans lequels, les diff~rents substituants de la tropolone ont les
æignifications données dans la formule I et sont en particulier
des groupes alkyle, des atomes d'halogène ou des radicaux hydro-
xyméthyle ou cyano (voir les réf~rences citées préc~demment) ou
celles-ci sont préparées par des procéd~s analogues à ceux décrits
pour les composés de formule V en utilisant des composés substi-
tués. Ces composés conduiront à des composés de formule I sub-
stitués, par les memes séquences de réaction que celles d~crites
précédemment.
On peut illustrer un chéma de réaction pour la prépara-
tion de composés I de la façon suivante:
V t ~
9t~3'~
= C = C/ ~ ¢~ Cl (VI )
~ ~1
(Ya) ¢~ OR7
1~( OB7
(III) R' ~ (II)
~ ~ COOR7
R'~ C~ OR6
R~ 2~ OR ;,
(I)
-- 15 --
D
1~903~;
ou bien en variante a partir du composé III:
OR7 ~ C;OR~
(III) / (IV) ~ OR5
~ COOR7
R'1 ~ ¦ (I)
\~ ~ OR6
R'2 ~5
dans ces formules, les substituants ont les significations don-
nées pour la formule I, bien entendu, la séquence de réaction est
la meme en partant de composés Va ou V substitués et l'on obtient
des composés I présentant des substituants Rl, R2, R3, R4 et R8
diff~rents de l~hydrogène.
Les produits de formule I permettent de pr~parer des
prostaglandines substituées de fa~on variée notamment par la sé-
quence de réaction suivante:
- 16 -
109(~3t~
)~,C 2R7
~ Hal [CH2]6C02Alk (I )
I~ ~ OR6
~ OR~/
O CO R o
)~ LCH21 6 C2Alk ~LCH21 6C2
C~ R6 ~ OR6
~ OR5 / ~ OR5
(VII ) ~/ (YI II )
O O
2r 215 2 O.- CH2[CH215C02l11L
~ZO ~ CH 2 D\jj/ C 5H 1 1
(IX) / (X) O
~\O ~\O
~"- CH2 [CH2~ 5co2Alk ~ ' C~2 [CH2l5c02 -
\J~ CH2~/C5H11 ~CH2 ~ C5H~ 1
(~I) O / (XII) H OH
o
)~ , CH2 ~CH2¦5C02H
CH2'~ C5
OH
-- 17 --
~, :
;~
109(V3~ti
Dans ces formules R5, ~6 et R7 ont les significations donn~es pour
la formule I, Hal repr~sente un atome d'halogbne et Alk un radical
alkyle.
Dans ce schéma r~actionnel, dans un but de simplification,
on a représenté des cycles cyclopentaniques non substitués, bien
entendu les s~quences r~actionnelles sont les mames en partant de
composés de formule I présentant les substituants Rl, R'l~ R2, R'2,
R3, R4 et R8.
Afin de simplifier la nomenclature, les atomes de car-
bone des cycles pentaniques seront numérot~s comme cela est indiqué
pour l'acide prostanique.
Le compos~ de formule I est transform~ en diester VII par
une alcoylation suivie d'une addition d'un halog~nure correspondant
a la chaine à caractère aliphatique que l'on désire fixer en po-
sition 8 de la prostaglandine. Dans le cas présent, afin de pr~-
parer une prostaglandine naturelle, le composé fix~ est l'ester
éthylique de l'iodure-7 d'heptyl.
L'alcoylation en position 8 du composé VII est effectuée
en pr~sence d'hydrure de potassium dans le dim~thylsulfoxyde an-
hydre (D.M. Pond et al., J. Org. Chem., 32, 4064 (1967); C.A.
Brown, JO Org. Chem., 39, 3913 (1974) ), puis on additionne l'ester
~thylique pr~cédent pr~paré par exemple à partir du tétrahydro-
pyranne (MoE. Synerholm, J. Amer. Chem. Soc., 69, 2581 (1947);
D.E. Ames et al., J. Chem. Soc., 174, (1950) )O
Le diester VII ainsi obtenu est décarboxyl~ pour obtenir
le composé VIII par traitement au cyanure de potassium dans le
triamide de 1'acide hexaméthylphosphorique (HMPT) (P. Muller et al.,
Tetrahedron Letters, 3565 (1973) ).
L'acétal VIII est transformé en aldéhyde de formule IX
par un traitement acide.
L'aldéhyde IX est alors alcoyle pour donner le composé
de formule X, soit par traitement par le diméthyloxo-2-phosphonate
- 18 -
i~9035~;
d'heptyle dans le diméthoxym~thane en présence d'hydrure de sodium
(E.J. Corey et al., J. Amer. Chem. Soc., 91, 5675 (1969); 92, 397
(1970); 93, 1491 (1971) ), soit par condensation aldolique régio-
spécifique de l'énolate de lithium cinétique gén~r~ a partir de
la m~thyl-pentyl-c~tone (G. Stork et al~, J. Or~. Chem., 39,
3459 (1974) ).
L'~none de formule X est transformé en monoc~tal de
formule XI par traitement par l'éthylène glycol en pr~sence d'une
trace d'acide p-toluène sulfonique.
La réduction de la fonction carbonyle en position 15 du
composé XI est réalisée, soit par le borohydrure de sodium, soit
par le borohydrure de zinc (P. Crabbé et al., J. Chem. Soc. Perkin
I, 810 (1973) ) et conduit à un mélange d'alcool en 150C et 15 ~ ,
qui sont séparés par chromatographie préparative sur gel de silice.
L'hydrolyse acide du composé de formule XII présentant
la fonction alcool en position 15 d régénère la fonction cétoni-
que en position 9, puis l'hydrolyse alcaline en position 1 conduit
a la ll-d~hydroxy PGEl.
Bien entendu, en partant d'un compos~ dans lequel R'
et R'2 repr~sentent une double liaison comme le compose Ib on
aurait obtenu de la meme manière la prostaglandine Al.
En partant d'un compos~ Ic et en fin de réaction en
pratiquant une réaction r~tro Diels et Alder, on obtient égale-
ment une prostaglandine Al.
En partant d'un composé dans lequel Rl2 est une fonction
hydroxyle que l'on aurait pris soin de protéger, par exemple par
esterification, on aurait obtenu une prostaglandine du type El en
lib~rant la fonction hydroxyle.
Bien que dans ce sch~ma réactionnel on ait commenc~ par
fixer la chaine en position 8, il est possible en sui~ant les
memes s~quences de réaction de commencer par fixer la cha~ne en
position 12
-- 19 --
,,
. ~ ., ~
903~6
L'un des avantages de cette synthèse, outre le fait
qu'elle est rapide, est de permettre la pr~paration de prostaglan-
dines portant des substituants variés en position 8, 10, 11 et 12
en partant d'un compos~ de formule I approprié et, en outre il
est possible de fixer en position 8 des chaines de structures va-
riées, en particulier des chatnes comportant plusieurs insatura-
tions ou des chaines contenant des radicaux 1,2 cyclopropylène ou
cyclopropyl-l-ylidène-2 ou par exemple des radicaux de type furanne,
t~trahydrofuranne, pyranne diversement substitués.
Mais à partir des composés de formule I, il est possible
également de synthétiser des prostaglandines par un autre schéma
réactionnel illustré ci-dessous:
O OR9
DR6 ~ C OR
(I) / (XIII)
OR OR~
G ~ OR D ~ onS
(XIV) / (XV)
OR
~ (C~2)6C02 t
<~1 C~ OR6
~ OR5
(XVI)
- 20 -
,.~, i,
l~J9035~;
dans ces formules R5, R6 et ~7 ont les significations donn~es
pour la formule I et Rg est un radical protecteur de la fonction
hydroxy par exemple un groupe alkyle, et Et est le radical éthyl.
Le compose I est trans~orm~ en un mélange d'alcool en
position 9 de formule XIIIa par réduction de la fonction carbonyle
en position 9.
La fonction alcool du composé XIIIa est prot~gée par
éthérification pour former le compos~ de formule XIII.
Le composé XIII est transform~ en le compos~ XIV par
réduction de l'ester en position 8 en présence d'hydrure de di-
isobutyl aluminium dans le toluene a -70C (L.I Zakharkin et al.,
Tetrahedron Letters, 619 (1962) ).
L'aldéhyde XIV est transformé en le composé XV par r~ac-
tion du sel de sodium, de l'acide triph~nylphosphoniohexanoique
dans le dimethylsulfoxyde anhydre.
Le composé XV est transformé en le compos~ XVI pr~cur-
seur des prostaglandines de la s~rie 1 par réduction catalytique.
La chaine en position 12 est fix~e de la m~me manière
que cela a été dëcrit précédemment pour le composé de formule ~III
à la seule difference qu'il n'est pas nécessaire de passer par
l'intermédiaire d'un composé de type XI, puisque la fonction en
position 9 est déjà protégee. On obtiendra ainsi un composé 11-
d~hydroxy PGFl. Comme cela a ~té dit préc~demment, on peut obtenir
par le même sch~ma réactionnel de nombreuses autres prostaglandines,
en particulier la prostaglandine Fl.
Pour préparer des prostaglandines de la série 2, on peut
opérer selon le sch~ma réactionnel suivant:
- 21 -
D.
109103~
CHO ~ CH = CH - S <
6 ~ OR6
~ OR5 ~ OR5
(XIV) / (Y,YII)
ORg ORg
CH2-CHO ~ C~;2 ~=/ C3H6C2~t
D <
~R6 --~ C --- OR6
~ OR5 ~ OR5
~XVIII) (XIX)
En partant du composé XIV, on prépare le composé XYII
par traitement au triphényl-phosphoranilidène-phénylmercapto-
méthane dans le diméthylsulfoxyde, ce qui conduit à un mélange de
cis- et de transthio~thervinylique (N. Finch et al., J. Org. Chem.,
38, 4412 (1973) ).
La réaction du produit XVII avec l'acétate mercurique
dans l'acétonitrile suivie du clivage réducteur du composé d'ad-
dition organomercurique par l'amalgame d'aluminium dans le tétrahy-
drofuranne et de l'hydrolyse de l'acétoxyphénylmercapto-acétal
avec du carbonate d~ potassium dans le méthanol conduit à l'aldéhyde
XVIII.
Le traitement du composé XVIII par le sel de sodium de
l'acide triph~nylphosphoniopentanoïque dans le dim~thylsulfoxyde
- 22 -
~.~
~ 035~i
anhydre conduit au composé XIX pr~curseur des prostaglandines de
la série 2 (I. Vlattas et al, Tetrahedron Letters, 4451, (1974) ),
qui peut être traité comme cela a été dit précédemment.
Bien que dans les deux schémas réactionnels précédents
on ait commencé par fixer la chaine en position 8, il est possible
d'effectuer la meme séquence de réaction en commençant par fixer
la chaine en position 12.
Les exemples ci-après sont destinés à illustrer certains
modes de mise en oeuvre du proc~d~ selon la présente invention,
mais n'en constituent pas une limitation.
Exemple 1
A une solution de Z0 ml d'hydroxyde de sodium à 30% et
15 ml diéthylène glycol monométhyl éther, maintenue à 0, on
ajoute 100 ml d'éther, puis 6 g de bis(N-méthyl N-nitroso) téré-
phtalamide (avec agitation magnétique). On maintient à 0~ (bain
de glace) et distille le diazométhane dans un récipient contenant
de l'éther. La solution de diazométhane est additionnée a une
solution de 50 ml d'éther contenant 1,25 g d' o~ -tropolone (Va).
Le mélange réactionnel est conservé une heure a 0, puis 2 heures
~ température ordinaire. L'excès de diazométhane est détruit par
quelques gouttes d'acide acétigue~ L'éther est évaporé sous vide,
~ivrant l~éther méthylique de 1' c~c -tropolone (V)~
Exemple 2
Une solution contenant 0,9 g de l'éther méthylique de
1' C~c -tropolone (V) dans 240 ml de méthanol redistillé et anhydre
est refroidie ~ 0 et conserv~e sous atmosphère d'argon. Cette
solution est irradiée par une lampe ultraviolette à haute pression
Hanau TQ 150 à 0 durant 6 heures. Le solvant est éliminé au
rotavapeur sous pression réduite. Le résidu huileux est distillé
sous vide poussé E ~ 80 donnant la 7-m~thoxy-3,6-bicyclo C3,2,0]
heptadiène-2-one (III).
- 23 -
~.,
1(~903S6
Exemple 3
On ajoute 80 mg d'oxyde de platine à 30 ml d'acétate
d'éthyle distillé. Apres ~vacuation de l'air, on place en atmos-
phere d'hydrogene et réduit le catalyseur au platine. On dissout
580 mg du composé de l'exemple 2 (III) dans 75 ml d'ac~tate
d'éthyle distillé et ajoute le platine perhydrogéné. Le mélange
est hydrogén~ à pression ordinaire et temp~rature ambiante jusqu'~
absorption d'hydrogène correspondant à un ~quivalent. Apr~s ab-
sorption, on filtre le catalyseur, évapore le solvant au rotava-
peur et distille le produit sous vide ~ 60. On obtient ainsi le7-méthoxy-6-bicyclo ~3,2, ~ heptène-2-one (IIa): liquide inco-
lore, ~ max 3070, 1730 et 1625 cm 1, R.M.N. 4,75 (s, vinyl H),
3,60 p.p.m. (s, Me).
Exemple 4
On ajoute 5,7 ml de méthanol ~ une solution contenant
1,62 g du composé de l'exemple 3 dans 29 ml de chlorure de méthy-
l~ne. On refroidit le melange à -77 (C02 ~ ac~tone) et soumet la
solution refroidie ~ un courant d'ozone sec. Après quelques minu-
tes apparait une l~gère coloration bleue. On la dissipe par pas-
sage d'un courant d'argon sec durant quelques secondes. A lasolution ainsi obtenue, on ajoute 2 ml d'anhydride sulfureux par
distillation (-10). Apres 5 minutes ~ -77, 4 heures à -20,
une heure à 0 et une heure à température ordinaire, on évapore
les solvants sous vide, au rotavapeur et par extraction selon la
technique usuelle, on obtient l'ester méthylique de l'acide 5-
(diméthoxy méthyl~-cyclopentan-2-on-1-o'ique; huile incolore, ~ max
1750 - 1730 cm , R.M~N. 4,25 (d, J = 5 Hz, acétal H), 3,70
(s, Me ester), 3,35 p~p.m. (d, J = 1,5 Hz, 2 X OME), FeC13 test:
positif.
Exemple 5
On opère comme dans l'exemple 4 en partant du compos~ de
l'exemple 2, le 7-m~thoxy-3,6-bicyclo ~3,2,0] heptadiène-2-one,
- 24 -
:
losn3~
on obtient l'ester mét~ylique de l'acide 5-(diméthoxyméthyl)-
cyclopent-3-en-2-on-1-oique.
Exemple 6
A une solution de lithium diméthyl cuivre préparée à
partir de 950 mg d'iodure cuivreux dans 20 ml d'éther anhydre,
refroidie à - 10, on ajoute goutte à goutte une solution de mé-
thyllithium 2 molaire, sous argon, jusqu'a décoloration. On
ajoute cette solution goutte à goutte ~ 220 mg de la cyclopenté-
none obtenue a l'exemple 5 dans 15 ml d'éther anhydre, en con-
servant la température entre -20 et -25 durant 15 minutes. On
ajoute ensuite une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et
ajoute une heure a température ordinaire. On extrait à l'~ther,
lave et sèche sur sulfate de sodium anhydre. On filtre, évapore
le solvant sous vide et chromatographie sur 25 g de Florisil. On
isole ainsi l'ester méthylique de l'acide 5-(dim~thoxy m~thyl)-
4~méthyl cyclopentan-2-on-1-oïque. En utilisant comme produit de
réaction le composé de l'exemple 5 et l'~thyl lithium on obtient
l'ester méthylique de l'acide 5-(diméthoxy méthyl)-4-~thyl cyclo-
pentan-2-on-1-oique. En utilisant comme produit de réaction le
compos~ de l'exemple 5 et le vinyl lithium on obtient l'ester
méthylique de l'acide 5-(dim~thoxy méthyl)-4-vinyl cyclopentan-2-
on-l-olque. En utilisant comme produit de réaction le composé de
l'exemple 5 et le cyclopropylithium on obtient l'ester méthylique
de l'acide 5-(diméthoxy méthyl)-4-cyclopropyl cyclopentan-2-on-1-
o~que. En utilisant comme produit de réaction le composé de
l'exemple 5 et le butyllithium on obtient l'ester methylique de
l'acide 5-(dimétho~y méthyl)-4-butyl-cyclopentan-2-on-1-oïque. ~n
utilisant comme produit de réaction le compos~ de l'exemple 5 et
le phényllithium on obtient l'ester méthylique de l'acide 5-
(diméthoxy méthyl)-4-phényl cyclopentan-2-on-1-o;que.
Exemple 7
Le traitement de 10 g de tétrahydropyranne par le
- 25 -
. . ~,
1090356
chlorure d'acétyle à reflux dans le benzène anhydre, en présence
de chlorure de zinc fournit l'ester méthylique de l'alcool 5-
chloropentylique~ La réaction de ce dérivé chlor~ avec le malo-
nate d'~thyle, en présence de sodium et d'iodure de sodium, a
reflux dans l'alcool éthylique, donne la lactone ester de l'acide
~ J -hydroxy-heptanoique. Celui-ci est converti en ester ~thyli-
que de l'acide bromo-7-heptano~que par traitement à l'acide brom-
hydrique et l'acide sulfurique en solution dans l'acide acétique.
L'ester éthylique de l'acide bromo-7-heptanoique est converti en
dérivé iodo-7-heptanoique par r~action avec l'iodure de sodium
dans l'acétone anhydre, 2 h à température ordinaire.
Exemple 8
On ajoute rapidement sous argon, 328 mg du céto-ester
obtenu à l'exemple 4, en solution dans 3 ml de dim~thylsulfoxyde
anhydre (distillé sur hydrure de calcium) à une dispersion hui-
leuse de 75 mg d'hydrure de potassium (330 mg de mélange à 22,5%;
1,8 mml). Après agitation à température ordinaire durant 15
minutes (cessation de l'~volution d'hydrogène), on ajoute 900 mg
du composé obtenu pur à l'exemple 7 et le mélange réactionnel est
agité durant 27 h à temp~rature ordinaire. On verse ensuite dans
un mélange eau-hexane, extrait à l'hexane, sèche sur sulfate de
sodium anhydre, filtre et obtient après chromatographie le diester
de formule VII dans lequel R5, R6 et R7 repr~sentent le radical
méthyl et Alk le radical éthyl: huile, ~ max 1745 - 1730 cm
R.M.N. ca. 4,12, 4,16 (acétal H), 3,95 (q, J - 7 H~, CH2Me),
3,55 (s, Me ester), 3,25 (s, OMe), 1,20 p.p.m. (t, J = 7 Hz,
CH2Me); m/e 340 (M -MeOH).
Exemple 9
On ajoute sous atmosphère d'argon un mélange contenant
37 mg (0,1 mml) de diester de l'exemple 8, 10 mg de cyanure de
sodium (0,2 mml) et 1 ml d'hexaméthyl phosphotriamide (redistill~e
sur sodium) à 75 durant 1 heure 1/4, puis une nuit ~ température
- 26 -
D
10~03S~
ordinaire. On ajoute ensuite, sous hotte, le m~lange r~actionnel
a un mélange d~acide chlorhydrique à 10% dans l'eau et d'hexane.
Ensuite on extrait et sèche sur sulfate de sodium et carbonate de
potassium. Après filtration et évaporation des solvants sous
vide, on obtient le mono-ester de formule VIII dans lequel R5 et
R6 représentent le radical méthyl et Al~ le radical éthyl:
liquide, ~ max 1730 cm 1; R.M.N. ca. 4,12, 4,16 (ac~tal H), 4,05
(q, ~ Hz, CH2Me), 3,35 (s, 2 X OMe); 1,2 p.p.m. (t, J = 7 Hz,
CH2Me) .
Exemple 10
On agite une solution contenant 50 mg de l'acétal du
monoester obtenu ~ l'exemple 9 dans 4 ml d'acétone et 4 mg d'acide
p-toluènesulfonique monohydrate, durant 62 h à température ambiante,
sous argon. On jette dans l'eau, extrait à l'éther, lave à l'aide
dlune solution de bicarbonate, sèche sur sulfate de sodiumj filtre,
et évapore sous vide. On isole ainsi l'aldéhyde de formule IX
sous forme pure.
Exemple 11
On agite, sous argon sec, 368 mg de diméthyl oxo-2-
phosphonate d'heptyle (1,65 mml) dans 10 ml de dim~thoxyéthane
(redistill~ sur hydrure double de lithium et aluminium), auxquels
on ajoute 68 mg d'hydrure de sodium (solution huileuse à 55 - 60%;
1,65 mml) dans 11 ml de diméthoxyéthane. Après une heure à tem-
pérature ambiante, on refroidit le mélange à -15 et ajoute rapi-
dement 400 mg de l'aldéhyde de formule IX obtenu à l'exemple 10,
dans 6 ml de dim~thoxy~thane. Après 2 heures 1/2 entre -10 et
0, le mélange est conservé une nuit à température ordinaire. On
ajoute environ 0,1 ml d'acide acétique pour dissoudre les solides.
Ensuite, on évapore à sec au rotavapeur, puis on chromatographie
sur une colonne de 60 g de gel de silice, en éluant au chlorure
de méthylène et acétate dléthyle. On recueille une huile légère-
ment colorée purifi~e par chromatographie préparative sur gel de
- 27 -
-D
` ,~
1(~903~;
silice. On obtient ainsi l'énone de formule X sous forme pure.
Exemple 12
On chauffe une solution contenant 200 mg de l'~none de
formule X obtenue à l'exemple 11 dans 100 ml de benzène anhydre,
25 ml d'éthylèneglycol et 10 mg dlacide p-toluène-sulfonique. On
élimine l'eau par distillation azéotropique. On suit la r~action
par chromatoplaque et poursuit le chauffage jusqu'a diminution
de l'intensité (coefficient d'extinction moléculaire) de l'énone
en ultra-violet. On refroidit, jette dans l'eau, lave au bi-
carbonate de sodium et extrait à l'acétate d'éthyle. On sèchesur sulfate de sodium et distille les solvants sous vide pouss~.
On purifie le mono-cétal de formule XI par chromatographie prépa-
rative sur plaques de silice.
Exemple 13
On dissout 120 mg du mono-cétal de formule XI obtenu
dans l'exemple 12 dans 20 ml de dim~thoxyméthane distillé. On
ajoute une solution de borohydrure de ~inc dans le diméthoxy-
éthane, préparée par réaction entre le borohydrure de sodium et
le chlorure de zinc. On laisse réagir 2 h à temp~rature ordinaire.
On verse dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave et sèche
sur sulfate de sodium anhydre. On filtre et évapore les solvants
sous vide.
Le mélange d'alcools de formule XII est séparé par
chromatographie préparative sur couche mince sur gel de silice.
On isole ainsi les isomères (R) et (S) sous forme pure.
Exemple 14
On traite 75 mg de l'alcool en ~ obtenu à l'exemple 13
par une solution contenant 5 mg d'acide p-toluènesulfonique dans
5 ml d'acetone une nuit a temp~rature ambiante. Ensuite, on
ajoute un excès d'une solution de bicarbonate de sodium et ~va-
pore les 4/5 du volume. On ajoute ensuite 10 ml d'une solution
méthanolique contenant 200 mg de carbonate de potassium et conserve
- 28 -
~ . . .
~L0903S6
une nuit a température ordinaire pour hydrolyser l'ester en C-l.
On suit le cours de la réaction par chromatographie sur couche
mince, et on isole la ll-déshydroxy-PGEl.
Les références donn~es entre parenthèses sont destin~es
à illustrer certains procedés analogiques.
D'autres prockdés de préparation des prostaglandines à
partir des composés de formule I sont decrits plus en détail dans
la demande de brevet 2~1,341 dépos~e le même jour par la Demande-
resse et ayant pour titre: "Nouveaux procédés de synthèse de
dérivés de prostaglandines".
- 29 -
,,,, I
