Note : Les descriptions sont présentées dans la langue officielle dans laquelle elles ont été soumises.
~0~763Z
La présente in~ention a pour objet de nouveaux
derives des 4H~thieno /3,2~b/ /1/ benzaz8pines répondant a la
formule gén8rale VIII; X Y
. ~ ~ (VIII)
N
(IH2)p_1 .
CH2
O--z
~-
dans laquelle X et Y représentent un atome d'hydrogène ou -~ .
forment-ensemble une double liaison carbone-carbone, p repré- ;
sente un nombre entier égal a 2 ou 3, et Z représente un
radical 2-tétrahydropyran, un atome d'hydrogène ou un radical
-SO2-B, dans lequel B représente un radical alkyle ou aryle.
Parmi les produits de formule VIII, on peut citer
notamment:
- La 4-/3,(2-tétxahydropyrannyloxy) propyl/ 9,10-dihydro 4H-
thiéno /3,2-b/ /1/ benzazépine; ~
- La 4-/3-(2-tétrahydropyrannyloxy) propyl/ 4H-thiéno /3,2-b/ :,
/1/ benzazépine;
- La 4-(3-hydroxy propyl) 9,10-dihydro 4H-thi8no /3,2-b/ /1/
benzazepine;
- La 4-(3-hydroxy propyl) 4H-thiéno /3,2-b/ /1/ benzazépine;
- La 4-/3-(4-p-toluane sulfonyloxy) propyl/ 9,10-dihydro 4H-
thiéno /3,2-b/ /1/ benzazépine;
- La 4-/3-(4-p-toluène sulfonyloxy) propyl/ 4H-thiéno /3,2-b/
/1/ benzaz8pine.
Ces nouveaux dérivés de formule VIII sont utiles com-
me intermédiaires dans la preparation d'autres dériv~s de
. formule gén8rale I: .
~d' . ,
1097632
(IH2)p (I)
A .
'~ .
dans laquelle X et Y repr~sentent un atome d'hudrogène ou
~orment ensemble une double liaison carbone-carbone, p
représente un nombre entier égal a 2 ou 3, A repr~sente un radi-
. cal hydroxy alcoyle renfermant de 2 ~ 5 atomes de carbone, ainsique des sels d'addition non toxiques et pharmaceutiquement
acceptables avec les acides desdits dériv~s.
Dans la formule I, le terme hydroxy alcoyle renfermant
de 2 a 5 atomes de carbone designe, par exemple, un radical
hydroxy ethyle, hydroxy propyle, hydroxy butyle.
Les sels d'addition avec les acides peuvent être,
par exemple, les sels formes avec les acides chlorhydrique,
bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique,
acétique, formique, benzoique, maléique, fumarique, succinique,
tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcane-
sulfoniques, tels que l'acide méthane sulfonique et aryl
sulfoniques, tels que l'acide benzène sulfonique.
Parmi les produits de formule I et leurs sels
d'addition avec les acides, on peut citer plus particulièrement
les dérivés répondant a la formule I, ainsi que leurs
sels d~addition avec les acides, pour lesquels, dans ladite
formule I~ p est ~gal ~ 3~ ~, X et Y ayant la signification
déja indiquéer et notamment:
- L~ 4-/3-/4~t2~hydroxy éthyl) pipérazin-l-yl/ propyl/
9,10-dihydro 4H~thi~no /3,2~b/ /1/ benzazépine et ses sels;
2 ~
` `` ~0~7~j3æ `
- La 4~/3-/4~(.2~hyd~oxy ~th~l~ piperazin~l~yl) propyl/
4H~thi~no /2,2~/ /1/ benzaz~pine et ses sels.
Le procéde de prepaxation des produits de formule
genérale ~ et de leurs sels d~addition non toxiques et pharma-
;. ; ceutiquement acceptables avec les acides,est caracterisé ence que l'on fait agir un produit de formule II:
X y ~:
~ r ! (II)
'~
dans laquelle X et Y ont la signification d~ja indiquee,
avec un 2~ chloro n-alcoyloxy) tetrahydropyran de formule
(III)
O (CH2)p_l 2
dans laquelle p a la signification déja indiquée, au reflux
d'un solvant organique et en presence d'un hydrure de mé~al
alcalin, pour obtenir un produit de formule IV:
X Y
~_ S
(IV)
i' .
t H~ ,
O O~
' . :;
~ 3 ~
~ C~J
.. . ..
~0~7632
dans laquelle X, Y et p ont la signification déjà indiquée,
soumet celui-ci à une hydrolyse acide au sein d'un solvant
organique, pour obtenir un produit de formule V :
~,; ~, . i : .
(V)
10( I H2 ) p_
CH2H
dans la~uelle X, Y et p ont la signification déjà indiquée,
soumet ce dernier à l'action diun chlorure d'acide alkyl ou
aryl sulfonique de formule :
~ B-S02Cl, I
dans laquelle B représente un radical alkyle ou aryle, pour
obtenir un produit de formule VI: ~ -
20X ~
N ~ (Vl)
- ((!:H2 ) p
~2
dans laquelle B, X, Y et p ont la signification déjà indiquée,
puis soumet celui-ci à l'action d'une pipérazine de formule
générale VII:
HN ~N--A (VII)
- 4 -
``-` lQ"7~32
.
dans laquelle A po~sade la s~nification déj~ indi~uée~ pour
obtenix un produ~t de foxmule ~s
X Y
.. : ~ / . (I)
2 ) - :
N
A
dans laquelle A,X,Y et p ont la signification déjà indiquée, ~-
et, si désiré, salifie ce dernier. .. ~;
Dans ce procéde, on peut noter que les produits de
formules IV, V, et VI répondent tous ~ la même formule
gén8rale VIII précédemment donn8e. - .
Ce procédé peut etre mis en oeuvre comme suit:
a) On utilise comme solvant pour la réaction entre
. les produits de formules II et III, un solvant organique de la
série aromatique, tel que le benzene, le xylène, le toluene;
. b) L'hydrure de métal alcalin est un hydrure de.sodium
ou de potassium;
: c) L'agent acide d'hydrolyse est un acide minéral, ~ :
comme par exemple, l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique,
l'acide perchlorique ou un acide alcoyle ou aryl sulfonique,
comme par exemple, l'acide méthane sulfonique, l'acide benzène
sulfonique ou l'acide paratoluenesulfonique;
d) Le solvant-utilisé lors de l'hydrolyse du produit :.
de formule IV est un alcanol, tel que le méthanol, l'éthanol ou
le propanol;
e) Le chlorure dlacide sulfonique de formule:
B~02Cl
~ S -~
~ .
`-` `` . lQ~7632
est un chl~l~re~d~a~Lde m~th~ne~ benzene ou tolu~ne sul~onique.
Dans les condit~ons pref~rentielles de mise en oeuvre
de llinvention, le procêd~ de pr~paration ci~dessus décrit, est
, c~ractérise en ce que:' ,
a) La réaction entre le produit de formule II et le
- 2~ chloro n-alcoyloxy) t~trahydropyran est effectuée au
reflux du xyl~ne en présence d'hydrure de sodium;
b) L'hydrolyse du produit de formule IV est effectuée ,
par l'acide chlorhydrique au sein de l~éthanol;
- c) Le chlorure d~acide sulfonique est le chlorure
de tosyle.
Les produits de formule I présentent un caractere
basique, On peut avantageusement préparer leurs sels d'addi-
tion en faisant réagir, en propor*ions sensiblement stoechiomé- ,
triques, un acide mineral ou organique avec un produit de
formule I. Les sels peuvent e~tre préparés sans isoler les
bases correspondantes.
Les produits de formule I et leurs sels d'addition
non toxiques et pharmaceutiquement acceptables avec les acides
possèdent de tres intéressantes propriét~s pharmacologiques;
ils sont doués notamment de remarquables proprietés neuro
sédatives et antihistaminiques.
Ces propriétés sont illustrées plus 'loin dans la
partie expérimentale.
Ces propriétés ~ustifient l'utilisation des dérivés
des 4H-thiéno /3,2-b/ /1/ benzazépines de formule I et de
leurs sels d'addition avec les acide,s pharmaceutiquement
acceptables, ~ titre de medicaments.
Parmi l'ensemble des médicaments ci-dessus, on
`~30 retiendra de pr~férence ceux constitues par les nouveaux
derivés des 4H~thiéno /3,2~b/ /1/ benzazépines répondant a la
formule I, dans laquelle p est égal ~ 3, A, X et y ayant la
~'6 ~ ''
r
i "~
~,
10~7632
signi~ication d~ indi~uée, ainsi que leurs sels d~addition
avec les acldes pharmaceutiquement acceptables.
Ces médicaments trouvent, par exemple, leur emploi
dans le traitement de l~anxiét~, de l'irritabilit~, de
inquiétude, de l~hyperémotivit~
La dose usuelle, variable selon le produit utilisé,
le sujet traite et l'affection en cause! peut être, par exemple,
de 25 à 250 mg par jour, par voie orale chez l'homme.
Les produits de formule I et leurs sels d'addition
avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être
employés pour préparer des compositions pharmaceutiques renfer-
mant, à titre de principe actif, l'un au moins desdits produits
de formule I ou l'au au moins desdits sels.
Ainsi, les produits de formule I, ainsi que leurs sels
d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables
peuvent etre incorporés dans des compositions pharmaceutiques
destinees a la voie digestive ou parentérale.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par
exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes
pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme
par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules,
les granulés, les suppositoires, les préparations injectables,
elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les
principes actifs peu~ent y être incorporés a des excipients
habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques,
tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le
stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les v~hicules aqueux
ou non, les cbrps gras d'origine animale ou ~égétale, les
dérivés paraf~iniques, les glycols, les divers agents mouillants,
dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
Lorsqu~ils ne sont pas connus,les produits de formule
III peuvent être prépares comme indique dans l'article "Am.Soc.
~ 7 ~
. . .. . .. . .
109763Z
70 4187 (1948) W. ~, POR~IAN et collH pour la préparation du
2-(3-chloro propyloxy) t~trahydrop~ran. On fait r~agir le
dihydropyran avec un produit de formule :
Cl-(CH2)p-1-CH2H
dans la~uelle p a la significatio.n déj~ indiquée.
Il va atre do.nné maintenant, à titre non limitatif, de~
exemples de mise en oeuvre de l'invention.
Exemple 1 : 4-!3-~4-52-~Ydroxy ~thyl) piPérazin-l-yl! propyl/
4H-thi~no /3,2-b/ /1/ benzazépine et son dic orhydrate
Stade A : 4-(3-hydro~y pro~yl) 4H-thiénoJ 3,2-b/~ ~ -benzazé~ine.
On agite 90U8 azote 4 g de 4H-thiéno /3,2-b/ /1/
benzazépine dans 80 cm3 de xylane avec 2,4 g d'hydrure de sodium
en suspe~æion ~ 50 % dans 1'huile. On chauffe 1 heure au reflux,
pUi8 o.n ajoute 12 cm3 de 2-(3-¢hloro propyloxy) tétrahydropyran,
maintient encore 3 heures au reflux, puis refroidit. On ver~e
- sur 400 g de giaoe, extrait par l'ac~tate d'éthyle, lave à l'eau
sèche sur sulfate de magn~sium, et ~vapore à sec sous ~ide. On
di~sout le produit obtenu daD3 80 cm3 d'éthanol et ajoute 4 cm3
d'acide chlorhydr~ue 6N. Après 4 heures à température amb~ants,
20 OD verse sur 400 g de glace, déca~te, extrait par le chlorure de
méthyl~ne, lave a l'eau, sèche ~ur sulfate de magnésium et ~vapore
se¢ 80U9 vide. On purifie le produit par chromatographi~ sur
silice, en éluant par le mélange benzène-ac~tate d'éthyle (7-3)
et obtient 4,2 g de produit 80US forme d'une huile.
Stade B 4_L3-(4-E~toluanesulfo~Y13Y) ~rPxlL 4H-thi~noJ 3
/1/ benzaz~pine:
_ _ _ _ _
A une solution de 7 g de 4-(3-hydroxy propyl) 4H-thiéno
/3,2-b/ /1/ benzazép~ne dans 35 cm3 de pyridine, on ajoute 7 g
. 2 ~os~
~ de chlorure de tox~lo et agite 80U8 gaz inerte pendant une heure.
On verse e~uite sur 200 cm3 d'eau et de glace, extrait à l'ac~tate
d'~thyle, lave ~uccessivement à l'eau, par une solution saturée
de bicarbo~ate de ~odium, ~ l'eau, à l'acide chlorhydri~ue 2N et
- 8 -
. ~ , . . : , - .
~- ` 10~763Z
enfln ~ l'eau. 0~ sache ~ur sul~ate de magnésium, ~vapore ~ sec
sous ~ide et obtient 5,4 g de produit attendu. F = 80C.
AnalYse : C22H2103NS2
Calculé : C % 64,21 ~ % 5,14 N % 3,40 S % 15,58
Trouvé : 64,4 5,4 3,3 15,4
State C : 4-L3~ 4-(2_h~dro~y é_h~ iE~razin~ L ~r~p~l/ 4H-
thi~o t3,2-b/ /1/ benzaz~ine et ~on dichlorh~drate :
0~ dissout sous gaz inerte 4 g de paratoluanesulfonate
de 4-(3-hydroxy propyl) 4H-thi~no /3,2-b/ /1/ benzaz~pi~e dan6
20 cm~ de tolua~e, put~ a~oute, goutte ~ goutte, 4 cm3 de N-(2-
hydroxy éthyl) pipérazine. On ¢hauffe au reflux pendant une
heure, refroidit, dilue à l'eau et extrait à l'ac~tate d'éthyl~.
OD extrait ~ ~'acide chlorhydrique 2N, alcalini~e ensuits par
de la lessi~e de soude, extra~t au chlorure de m~thylane, lave
la phase organi~ue ~ l'eau, ~èche ~ur sulfate de magM~ium,
évapore ~ sec sou~ vide, et obtient 3,8 g de produit ~ous forme
d'u~e huile ~aune.
Obtention de dichlorhydrate :
On dissout 3 g du 4-/3-~4-(2-hydro~y ~thyl) pipéDazin-
l-yl/ propyl/ 4H-thiéno /3,2-b/ /1/ benzaz~pine dans 10 cm3 d'~tha-
nol et a~oute, goutte à goutte, 80U8 agitation 1,5 cm3 de 801u-
tion ~atur~e d'acide chlorhydrique dan3 l'~tha~ol. On amorce la
cristallisation~ filtre le3 ¢ristaux, les la~e ~ l'éthanol et
~èche. On obtient 2,65 g de produit attendu. F = 214 - 215C.
aly~e a21H29C12N3S
C~1CU1~ : C % 57,01 H % 6,60 N % 9,49 S % 7,24 C1 ~ 16,02
Trouv~ : 57 6,6 9,3 7,5 15,7
Exemple 2 : 4-/3-/4-(?-hydroxy ~thyl) PiP~raZin-l-Yl/ proPyl/
9,10-dihydro 4H-thi~no /3,2-b/ 11/ benzaz~pine et ~on dichlorh~-
drate
- _
Stade A : 4-(3-h~dro3y_pro~yl) 9,10-dihydro 4H=thi~no L3,2=b[ LlL
be~zaz~p_ne :
_ 9 _
. ~ ,. . ", . , ,~ . .
, . . .. . .
..0~7632
On introduit 6 g de 9,10-dihydro 4H-thiéno /3,2-b/ /1/
benzazépine dans 120 cm3 de xylène, chauffe au reflux et ajoute,
par petite~ fractions, 3,6 g d'hydrure de ~odium en suspension à
50 % dans l'huile. On agite pendant une h~ure au reflux, puis, a
ajoute, ~outte à goutte, en cinq minute~? 18 cm3 de 2-(3-chloro-
propyloxy) tétrahydropyran. On maintient le reflux pendant 3
heures, refroidit, verse sur 300 cm3 d'eau et de glace, d~cante,
- extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, æeche sur du sulfate
de magnésium et ~vapore à sec æous ~ide~
On dissout le résidu danæ 120 cm3 d'~thano~, ajoute
ensuite, goutte à goutte, 6 cm3 d'acide chlorhydrique 6N, agite 3
heures à température ambiante, pUi9 verse sur 600 cm3 d'eau de
glace. On extrait au ¢hlorure de méthylane, lave à l'eau, sache
et ~vapore à sec 80US vide. ~e produit brut est chromatographi~
sur silice, en éluant au mélange benz~ne-acétate d'~thyle (7 - 3).
On obtient 7 g de produit attendu. F = 73C,
Anal,yse : C15H17~0S
Calculé : C % 69,46 H % 6,61 N % 5,40 S % 12,36
Trouvé : 69,2 6,7 S,3 12,1
Stade B : 4-/3-(~ toluanesulfo~ylo3yL prop~l/ 9~lo-aih~dro 4H-
thié~oJ ~,_-b/¦ l/_bQn_a~é~ine : -
0~ dissout 6,7 de 4-(3-hydroxy propyl) 9,10-dihydro
4H-thi~no /3,2-b/ /1/ benzazépine dan3 34 cm3 de pyridine, pui~
a~oute 6,7 g de chlorure de tosyle, agite pendant 1 heure 30
température ambiante, verse sur 150 cm3 d'eau et de glace,
extrait à l'acétate d'éthyle, lar~ à l'eau, pUi8 ~ l'acide
chlorhydrique 2N, à l'eau, par une solution de bicarbonate de
30dium, et enfi~ à l'eau, On sache, évapore ~ sec ~ous vide
dans l'éther i~opropylique et obt~ent 6,73 g de produit attendu.
F = 92C.
An yse : C H NO S
- 22 23 3 2
Calculé : C % 63,89 H % 5,60 N % 3,39 S % 15,61
Trouv~ : 63,8 5,3 3,3 15,6
-- 10 --
632
Stade C : 4-~3 ~ ~-(2-h~dro y _éthYl) ~ razin-l-YlL ~r~p~lL
9,10-dih~dEo_4_-thiénol 3,_-b/J l/_b_n_azé~ine_et son di_hlo_h~-
drate :
_ _ _
On dis30ut 6 g de paratoluane ~ulfonate de 4-(3-hydroxy `~
propyl) 9,lO-dihydro 4H-thi~no /3,2-b/ /l/ benzaz~p~ne dans
30 cm3 de toluane, puis ajoute, goutte ~ goutte, 6 cm3 de N-
- (2-hydroxy éthyl) pipéraæine, on chauffe au reflux pendant 1
heure 30, refroidit, dilue ~ l'eau, extrait ~ l'acétate d'~thyle
et lave à l'eau. On extrait la fraction amin~e à l'acide chlorhy-
drique 2N, alcalini~e par addition de lessive de ~oude, extrait
au chlorure de méthylène, lave ~ l~eau, sache et é~apore ~ ~ec80U8 vide. On chromatographie le résidu sur silice en éluant
au mélange chloroforme-acétone-tri~thylamine (6 - 3 - l) et obtient
4,53 g de prodult attendu.
Obtent~o~ du dichlorhydrate : ~ -
On dissout le proauit obtenu c~-da~sus dans 18 cm3 d'é-
thanol et a~oute, goutte ~ goutte, une solution ~atur~e d'acide
chlorhydrique dans l'~thanol ~usqu'~ pH = l. On refroidit, es~ore
les cristaux, les la~e à l'~thanol et ~ache 80US ~ide. On re-
cri~tallise dan~ un mélange ~thanol-méthanol et obtie~t 4,12 g
de produit atte~du F = 246 - 248C.
alY~e C2lH3lcl2N3os
Calcul~ : ~ % 56,75 H % 7,03 Cl % 15,95 N ~ 9,45 S % 7,21
Trouv~ : 56,4 7,1 16,1 9,2 7,2
~xemple 3 :
On a pr~paré des comprimés répondant à la formule :
- Dichlorhydrate de 4-/3-/4-(2-hydroxy ~thyl) pipéraziD-l-yl/
propyl/ 9,lG-dihydro 4H-thiéno /3,2-b/ /1/ benzaz~pine ......... 50 mg.
- Excipient q.8. pour un comprimé.
(Détall de llexcipian~ : lac~ose, amidon, talc, stéarate de
magnéaium),
~xemPla 4 :
-- 11 --
. - - ~ ; . .. . . .
1~7~3Z
0~ a préparé des ¢omprimé~ répondant ~ la formule :
- Dicblorhydrate de 4-/3-/4-(2-hydroxy éthyl) pipérazin-l-yl/
- propyl/ 4~-thiéno /3,2-b/ /1/ benzazépine ................ 50 mg;
- Excipient q.5. pour un comprimé.
(D~tail de l'excipient : lacto~e, amido~, talc, st~arate de
magnésium).
Etude ~harmacolo~ique
A) ~'activité des produits de la pr~sente dem3nde a ~té étudiée
dans les tests ~uivants:
a) ~est de la cheminée:
Ce te~t consiste ~ placer une souri~ ~ l'extrémité d'un
tube de verre de ~0 cm de longueur dont le diam~tre est adapté à
la tallle de l'animal. Ce tube étant dressé verticalement d'un
geste rapide, l'animalg la tête en bas, remonte normalement
toute la longueur du tube en moin3 de tre~te seco~des. ~e te~t
est pratiqué tre~te minutes après l'administration par ~oie
intrapéritonéale du produit à étudier. On détermine la dose
effica¢e 50 (DE 50), c'est-à-dire la do~e qui emp8che 50 % de~
animaux d'effectuer la remo~tée en moins de trente ~econdes.
b) Anta~oni~me a l'~gard de la toxicité de ~rou~e
am~hétaminique :
_ _ _ _ _ _ _
L'antago~isme ~ l'égard de la toxi¢ité de groupe
amph~taminique est ~tudi~ 3ur de~ lots de dlx 90uri~ m~les
groupées dans des crist~llisoirs de 20 cm de diamètre et de 9 cm
de hauteur, fermés par un couvercle grillagé.
Une dose de 15 mg/Kg de ~ulfate de dexamphétamine est
in~ectée par voie intrapériton~ale trente minute~ apras l'adminis-
tration du produit étudi~ par la m8me voie.
La mortP1it~ par lot est globaIement d~nombrée vingt-
quatre heure~ après l'injection du sulfate de dexamph~tam~ne.
0~ d~termine la do~e efficace 50 (D~ 50), c'e~t-~-dire
- 12 -
lOQ763Z
la dose qui réduit la mortalité de~ animaux de 50 %.
c) Anta~onisme à l'~gard des ~omissements provoqués
_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _
~ar l'ap~mor~hine :
~'antagonisme à l'égard des vomissement~ provoqués par
l'apomorphine e~t étudi~ che~ le chie~ ~elo~ la technique de CHE~
et ~NSOR (J.Pharmac. exp. Therap. 1950, ~3, 245-250).
~e composé étudié est injecté par voie sous cutanée
trente minutes avant l'in~ection par la même ~oie de 0,1 mg/Eg
de chlorhydrate d'apomorphire; le nombre de vomi~sement~ observés
au cours de la demi-heure qui suit l'injectio~ de l'apomorphine
est noté. Pour cha~ue do~e ~tudi~e, des e~sais croi~és à huit
~ours d'inter~alle sont réalisés sur de~ lot3 de deux chiens. 0
détermine la do3e efficace 50~DE 50), c'est-à-dire la dose qui
réduit de 50 % le nombre de vomissements provoque~ par l'in~ec-
tion de 0,1 mg/~g de chlorhydrate d'apomorphine.
d) Anta~oni_me à l'~gard de la to_icité de l'hist_m1ne:
Cette étude est effectuée sur des cobayes.
~e produit est administré par ~oie SOU8 cutan~e~
Tre~te mi~utes après, le chlorhydrate d'histamine (0,8 mg/Kg)
e~t in~ecté par voie intrareineuse. ~e nombre de morts dans
les dix minute~ qui suivent l'in~ection e~t noté.
On détermine la DE 50, c'est-~-dire la do~e qui réduit
de 50 ~o la mortalité de~ animaux.
~) Etude de la toxicité aigue :
On a évalué les do~ës lét~es 50 (D~ ~0) des différents
produits te~t~s, apr~ admini~tration par ~oie intrap~ritonéale
ch~ la ~ouri~. La mortalit~ a été relev~e quarante-huit heures
apras l'admi~istration de~ produita.
C) R~sultats :
~es r~sultats obtenus dans ces différents tests sont
reportés dans le tableau ci-apras:
~lt`'a7~32
?ABlæAU
Produit ~oxicit~ DE 50 en mg/Kg IDE 50 en
d~crit à D~ 50 en ___ __ ,______ __ _ _ ~ ~ _ ~ __. __________
1'exemple mg/Eg Iest de la Antagonisme Antagonisme Antagonism~
chemin~e amph~tamlne apomorphine histami~e
I.P. I.P. I.P. S.C. S.C.
. _
1 150 50 50 2,5 0,~
_ _ _ _ _
2 150 28 10 0,4 1 0,2 .
- 14 -
.. . ... . . ..
. . .. " ~, . . . - ~ .
