Note : Les descriptions sont présentées dans la langue officielle dans laquelle elles ont été soumises.
Ca85i9
La présente invention concerne des hexahydro benzo-
pyrano ~3,2-C~ pyridines substituées.
Par la publication de A. Sammour et M. Alkady (-rndian
Journal of Chemistry vol. 12, p. 51 - 53), on sait condenser des
cetones, co~ne la cyclohexanone sur des carbéthoxy-3 coumarines
pour obtenir des 2-amino-2,3 cyclohexanchroman-4~ carbamido acé-
tique acide lactame.
Il a été trouve des hexahydro benzopyrano ~3,2-C~ py-
ridines représentées par la formule:
R3 ~ _ ~ - R
dans laquelle R est l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur
saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié, aralkyle, acyle, dial-
kylaminoalkyle, alkylcarbonyle, alcoxycarbonyle, halogénoalcoxy-
carbonyle ou aryle, Rl est l'hydrogène, un halogène ou un radical
alcoxy inférieur; R2 est l'hydrogène ou un halogène; R3 est l'hy-
drogène, un halogène, un radical alcoyle inférieur, alcoxy, ni-
tro, amino ou forme le naphtalène avec R4 et le cycle benzénique;
R4 est l'hydrogène, un halogène ou forme le naphtalène avec R3 et
le cycle benzénique; R5 est l'hydrogène, un radical alcoyle infé-
rieur ou arylalkyle.
Les sels de ces nouveaux composés avec les acides miné-
raux et organiques acceptables en thérapeutique humaine font par-
tie de l'invention, Ces composés possèdent de remarquables pro-
priétés pharmacologiques qui les rendent intéressants en medeci-
ne humaine notamment pour le traitement des états dépressifs et
des troubles psychiques.
La structure polycyclique des composés laisse pré-~oir
... . . ... .
10q85:~9
pour un composé donné l'existence de plusieurs stéréoisomères.
L'examen en chromatographie sur couche mince des produits de ré-
action fait apparaitre l'existence de deux stéréoisomères A et B.
Une recristallisation dans un solvant adéquat est suffisante pour
isoler à l'état pur le stéréoisomère majoritaire du produit brut
réactionnel. Le stéréoisomère minoritaire peut s'obtenir par
concentration des eaux-mères. Il est possible de transformer le
stéréoisomère minoritaire par un traitement acide en le stéréoi-
somère majoritaire.
On a mis en évidence pour certains composés l'existence
des deux stéréoisomères A et B. En conséquence, on met en oeuvre
deux modes de synthèse de ces composé~s permettant d'acceder soit
à la série A, soit à la série B.
Les procédés de préparation sont illustrés dans la sé-
quence suivante où R, Rl, R2, R3, R4 et R5 ont les significations
précédemment données.
R4
O~ R
CH3 COONH4
ou
R5 - NH
R4 ~
HCl concentré 3~ 1 ~ ~ ~ \ N - R
à chaud R'
Rl
SERIE A
- 2 -
85'L9
~ 'I` _
R 3 I ~C)
Rl I
~ ' 14 OOOC2H5
MCl concentré 3 \.~ \ ,~ ' `N - R
~ froid - > ~ ~ J
R ¦ COOH 1 ) C 2H5 OH - ~OH
3~1a> R ~ - R
SERIE B
L'addition selon Michaël d'une pipéridone-4 N - substi~
tuée sur une coumarine carboxylate.d'éthyle-3 et l'ouverture de
1'adduct résultant par 1'acétate d'ammonium générateur d'ammoniac
ou par une amine primaire R5-NH2 s'effectue en chauffant les
composés ensemble à des températures comprises entre 20 et 200C
en présence ou non d'un solvant alcoolique pendant un temps va-
riant de 3 à 70 heures. Un traitement par l'acide chlorhyd:rique
concentré à l'ébullition permet par cyclisation déshydratant:e d'ac-
céder à la série ~ des composés. Par contre un traitement par
l'acide chlorhydrique concentre à froid permet l'isolement d'un
ester 13-cétonique hydrolysable par le couple potasse-alcoo1 en ~-
.
~985~'9
cide correspondant.
La décarboxylation par chauffage dans le carbonate acidede sodium permet d'isoler les composés appartenant à la série ~ .
Le passage des composés de la série ~ aux composés correspon--
dants de la série ~ est réalisable en traitant par l'acide
chlorhydrique à chaud le dit composé de la série ~ .
Selon une variante du procédé, quand R est l'hydrogene
on peut traiter par hydrogénation catalytique un composé précé-
demment obtenu en particulier R = benzyle, puis substituer l'hy-
drogène par un radical alcoyle saturé ou insaturé, linéaire ouramifié, aralkyle, dialkylaminoalkyle.
Selon une autre variante, on peut traiter un composé où
R est alkyle tel que méthyle ou aralkyle tel que benzyle par un
chlorocarbamate à l'ébullition dans un solvant aromatique et iso-
ler ainsi les composés où R est un alcoxycarbonyle
R4
R2 ~
Rl
1 3 ~ ~ - COOR'
XOCO-R' R / ~ O
Rl
R' = alcoyle,
halogénoalcoyle, aralkyle
En particulier quand Rl ou R2 ou R3 ou R~ est un halo-
gène il est avantageux de traiter un composé où R = benzyle par
le chloroformiate de benzyle et d'hydrolyser le carbonate obtenu
par l'acide bromhydrique pour pouvoir accéder aux composés où R
est H quand Rl ou R2 ou R3 ou R4 est un halogène. Il est ensuite
~ ~.. .
. . . . .
16~"85~9
commode de substituer cet hydrogène par un radical alcoyle saturé
ou insaturé, linéaire ou ramifié, aralkyle, dialkylaminoalkyle
R4
3 N - CH
R2 R5
Rl
10 Rl ou R2 ou R3 ou R4 = halogène
`~C 3~ N~N-COOCI~ >
R
HB~
R3 ~ ~ N-R N-H
2--~/fR5 ~/~
R5
Rl Rl
Les halogéno coumarine carboxylate d'éthyle-3, intermé-
diaires de synthèse tels les fluoro-~, chloro-5 et chloro-7 couma-
rine carboxylate d'éthyle-3 sont nouvelles et à ce titre entrent
30 dans le` cadre de l'invention.
Les nouvelles hexahydro benzopyrano ~3,2-C~ pyridines
substituées possèdent de remarquables propriétés qui en font des
médicaments utiles dans les états dépressifs et les troubles
psychiques. Cette activité modificatrice de l'humeur peut être
déterminée par des tests normalisés bien connus des spécialistes.
Ainsi, les composés de l'invention se sont révélés être de puis-
sants inhibiteurs du ptosis à la réserpine.
A - 5 _
1~8519
Sur la souris Swiss, on donne un composé P.O. simulta-
nément avec la réserpine I.P. à 5 mg/kg. Le ptosis, coté selon
Rubin B. and Coll. (J. Pharmacol. Exp. Therap., 1957, 120-125)
à lh, lh30 et 2h plus tard permet de déterminer la dose inhibant
le ptosis moyen de 50%. On consigne dans le tableau I les doses `
efficaces 50 (DE.50) obtenues pour quelques produits et celles
obtenues pour des substances étalons bien connues des spécialis-
tes, telles l'Imipramine ~chlorhydrate de N-(3-diméthylaminopro-
pyl) iminodibenzyle7 et l'Amitripthyline ~chlorhydrate de (di-
méthylamino-3 propylidène)-5 dibenzo (a,d) cycloheptadiène-1,4~.
TABLEAU I
Produits DE. 50 en mg~kg
_ _ ._ _
Imipramine 2,9
Amitripthyline 10
Exemple 1 A 6
Exemple 1 B 24
Exemple 5 A 0,04
Exemple 5 B 11
Exemple 6 0,1
Exemple 7 3~5
Exemple 8 1
Exemple 9 5
Exemple 10 1,8
Exemple 15 0,6
Exemple 18 0,67
Exemple 27 0,37
Exemple 28 0,25
Exemple 36 0,7
On évalue les toxicités sur la souris Swiss et les do-
ses léthales 50 (DL.50) par voie orale. Les valeurs sont données
dans le tableau suivan~:
35~9
TABLEAU II
.
Produits DL.50 PØ mg/kg
.
Imipramine 330
Amitripthyline 150
Exemple l.A 2700
Exemple l.B 600
Exemple 5.A 360
Exemple 5.B 2000
Exemple 6 720
10 Exemple 7 1200
Exemple 8 1080
Exemple 9 ~200
Exemple 10 600
Exemple 15 2470
Exemple 18 1200
Exemple 27 ~1600
Exemple 28 1100
Exemple 36 600
.
Le médicament contenant comme principe actif un composé
de l'invention, associé à un véhicule ou excipient pharmaceutique
acceptable, est présenté sous une forme adaptée en vue d'une ad-
ministration orale ou parentérale.
Les formes posologiques sont unitaires telles que des
comprimés, des capsules, des gélules, des ampoules... Ces formes
posologiques renferment de 0,05 à 100 mg de substance active e~
permettent une administration quotidienne de 1 à 200 mg.
Exemples
Composition d'un comprimé de 100 mg éventuellement enrobé:
Principe actif 5 mg
Lactose 41 mg
,~
,l , - 7 -
~Q~8519
Amidon de blé 41 mg
Gélatine 2 mg
Acide alginique 5 mg
Talc 5 mg
Stéarate de magnésium 1 mg
Composition d'une qélule:
Principe actif 2 mg
Lactose 30 mg
Amidon de blé 35 mg
10 Talc 2,5 mg
Stéarate de magnésium 0,5 mg
Composltion d'une solution injectable:
Principe actif 5 mg
Chlorure de sodium 18 mg
Eau pour préparation
injectable q.s.p. 2 ml
Parmi les observations recueillies en essai clinique du
médicament contenant le principe actif de l'exemple 5.A.
OBSERVATION N 1
-
20 Nom: Dac....... Agnès Age: 78 ans Sexe: F
Diaqnostic: dépression pré-sénile.
Traitemen~ associés: NOZINAN*-SUREPTIL*.
Posoloqie et durée du traitement: 5 mg/jour pendant 30 jours.
Activité:
Reprise du poids. Amélioration de l'humeur et de l'in-
sertion sociale.
Tolérance
clinique
t R.A.s.
biologique J
OBSERVATION N 2
Nom: Lar..... Gineste Aqe: 58 ans Sexe: M
Diaqnostic: dépression post-neuroleptique chez un schizophrène.
* marque de commerce
- 8 -
.
8519
Traitements associés: NOZINAN*-ARTANE*-GARDENAL*.
Posoloqie et durée du traitement: 20 mg/jour pendant 30 jours
Activité: Augmentation du poids. Amélioration de l'humeur et du
sommeil. Diminution de l'anxiété. Amélioration des troubles hy-
pocondriaques.
Tolérance:
clinique ~ -
~ R.A.S.
biologiqueJ
OBSERVATION N 3
10 Nom: JAC...... ..Marcel Aqe: 55 ans Sexe: M
Diaqnostic: Syndrome dépressif hypocondriaque grave
Traitements associés: MEPRONIZINE.*
Posoloqie et durée du traitement: 10 mg/ jour pendant 20 jours
Activité: Le malade est moins préoccupé de son corps. Diminu-
tion des rites de lavage. Amélioration du comportement social.
Tolérance:
clinique ~ R.A.S.
biologique
OBSERVATIO~I N ~
20 Nom MIC....... ..Louise Aqe: 55 ans Sexe: F
Diaqnostic: Rechute dépressive de type mélancoli~ue.
Traitements associés: NOZINAN* 25 mg.
Posoloqie et durée du traitement: 25 mg/jour pendant 45 jours
Activité: Amélioration de l'humeur. Attitude moins pessimiste.
Pleurs moins fréquents. Sentiment de culpabilité moins prononcé.
Tolérance:
clinique
~ R.A.S.
biologique J
OBSERVATION N 5
30 Nom: TIL...... ..Fran,cois Aqe: 47 ans Sexe: M
Diaqnostic: Syndrome dépressif chez un éthylique de type mélan-
* marque de commerce
~ :~ _ g
1 ! `.. '1'--~
;. . : . ... . -. .. .
35~9
colique.
Traitements associés: Perfusions de polyvitamines - ~OZINAN*50
mg -ART~NE*5.
Posoloqie et durée du traitement: 5 mg/jour pendant 30 jours.
Activité: Amélioration de l'humeur. Pleurs moins fréquents.
Augmentations de l'appétit.
Tolérance:
clinique: quelques vertiges et nausées;
biologique: R.A.S.
OBSERVATION N 6
Nom: BEL..... André Aqe: 45 ans Sexe: M
Diaqnostic: Délire hypocondriaque avec anxiété.
Traitements associés: ARTANE*10 mg - ANTASTHENE.*
Posoloqie et durée du traitement: 25 mg/jour pendant 30 jours
Activité: Diminution des troubles hypocondriaques. Malade moins
irritable et craintif.
Tolérance:
clinique: quelques vertiges;
biologique: R.A.S.
Il est donné ci-après des exemples de préparation des
composés de l'invention.
EXEMPLE 1
Lactame de l'acide ~amino-4a méthyl-2 hexahydro-1,2,3,4,4a,10a
~10 ~ (benzoPyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10, acétique
15 18N22 P.M. = 258,31
On solubilise dans 34 litres d'éthanol anhydre, 2,182
kg (10 moles) de coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 1,144 kg (10
moles) de N-méthyl 4-pipéridone, on ajoute 1,544 kg (20 moles)
d'acétate d'ammonium et on agite le milieu réactionnel 72 heures
à température ambiante. On porte une heure à reflux et on évapo-
re environ 25 litres d'éthanol. On reprend la masse résineuse
* marque de commerce
Ai lo --;
~098519
par 8,9 litres d'acide chlorhydrique concentré et on porte une
demi-heure à reflux. On refroidit le milieu réactionnel au
moyen d'un bain de glace et on amène à pH alcalin avec 9 litres
de NaOH 30%, On essore le solide obtenu qui se présente sous la
forme d'un produit crème fondant à 228C. On recristallise dans
10 litres d'isopropanol. On obtient 2,083 kg (Rdt 70%) de lacta-
me de l'acide ~amino-4a, méthyl-2 hexahydro-1,2,3,4,4a,10a ~10
(benzopyrano) (3,2-C) (pyridine ~-yl-10 acétique (produit A)
PFG = 224C, IR~ : 1690 cm~
C=O
AnalYse:C% ~/O NV/o
Calculée69,74 7,02 10,85
Trouvée69,62 6,97 10,85
Chlorhydrate: PFG = 250 - 252C (éthanol)
C.C.M. plaque alcaline 0,1 N gel de silice, éluant:
méthanol-chloroforme-cyclohexane (1-3-5): 1 spot. ~
Par concentration des eaux-mères on obtient un produit B: -
PFG = 232 - 234~C, IR~ C o : 1680 cm 1
Analyse: C% ~/O ~/O
Calculée 69,74 7,02 10,85
trouvée 69,72 6,90 10,70
Passage de B à A: On porte à reflux pendant une heure,
10 grammes de B dans 100 ml d'acide chlorhydrique concentré. A-
près refroidissement, on basifie avec NaOH 30%, on extrait avec
CH2C12, on sèche sur Na2SO4, on évapore le solvant. On obtient
un solide blanc dont les caractéristiques physicochimiques sont
en tous points identiques à celles de A.
EXEMPLE 2
.
Lactame de l'acide ~amino-4a benzyl-2 hexahydro-1,2,3,4,4a,10a-
~10 ~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique
C21H22N22' P.M.=334,42
Prépare selon l'exemple 1, à partir de 47,6 g (0,218
mole) de coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 33,4 g (0,218 mole) de
10"8519
N-benzyl 4-pipéridone, 34,8 g (0,436 mole) d'acétate d'ammonium,
dans 1,9 litre d'éthanol anhydre. On obtient 43,7 g (Rdt = 60%)
de lactame de l'acide ~amino-4a, benzyl-2 hexahydro-1,2,3,4,4a,
l0a,~10H7 (benzopyrano) (3,2-C) pyridine~ yl-10 acétique sous
forme d'un solide blanc. PFG = 192C (éthanol)
Chlorhydrate: C21H23ClN202, G
(méthanol) IR~C O 1680 cm
Analyse: C% H% ~/o C1%
Calculée 68 6,25 7,55 9,56
10 trouvée 68,32 6,53 7,84 9,61 ~ -
EXEMPLE 3
Lactame de l'acide ~amino-4a méthyl-2 méthoxy-6 hexahydro-1,2,3,-
4,4a,10a, ~10 l~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique
C16H20N23' P.M. = 288,35
Préparé selon l'exemple 1 à partir de 93 g ~0,375 mole)
de méthoxy-8 carbéthoxy-3 coumarine, 30,6 g (0,375 mole) de N-
méthyl 4-pipéridone, 41,4 g (0,75 mole) d'acétate d'ammonium et
3,6 litres d'alcool. On obtient 48,6 g (Rdt = 45%) de lactame de
l'acide ~amino-4a méthyl-2 méthoxy-6 hexahydro-1,2,3,4,4a,10a,-
20 ~10 ~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique sous for-
me d'un solide blanc, PFG = 258C
Chlorhydrate, monohydrate: C16H23ClN2O4 P.M. = 342,82
PFG = 265 C (méthanol) IR~ C O: 1680 cm IR ~_oH= 3.500 cm
Analyse: C% H% Cl% N%
Calculée 56,04 6,76 10,34 8,17
Trouvée 56,23 6,39 10,60 8,09
EXEMPLE 4
Lactame de 1'acide ~'amino-4a hexahydro-1,2,3,4,4a,10a,-~10 H~
(benzopyrano) (3,2-C) ~pyridine)~-yl-10 acétique
14 16 2 2' P.M. = 244,30
On solubilise 34,3 g du produit de l'exemple 2 dans ;;
320 ml d'éthanol et on porte S heures à 60C, sous une pression
- 12 -
,,, i.
`~
3S19
initiale d'hydrogène de 60 kg,-en présence de 4,7 g de Pd/C 10%
Après refroidissement, filtration du catalyseur et éva-
poration du solvant on obtient le lactame de l'acide ~amino-4a
hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, ao ~ ( benzopyrano) (3,2-C) (pyridineiZ
yl-10 acétique sous forme d'un solide blanc fondant à 212C.
Poids obtenu = 20 g (Rdt: 80%).
IR~ C O 1680 cm
Chlorhvdrate C14H17ClN2O2, P.M.= 280,76 PFG = 292-294~C
(méthanol)
10 Analyse C% ~/O ~/O C1%
Calculée 59,89 6,10 9,98 12,63
Trouvée 59,71 6,18 9,87 12,38
EXEMPLE 5
Lactame de l'acide ~amino-4a chloro-8 méthyl-2 hexahydro-1,2,3,4,-
4a,10a, fl0 H~ (benzopyrano) (3,2-C) ~pyridine)~-yl-10 acétique
C15H17ClN2O2 P.M. = 292,77
5.1. Produit A
On porte à reflux pendant 8 heures 101,06 g (0,4 mole)
de chloro-6 coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 45,76 g (0,4 mole)
20 de N-méthyl pipéridone-~, 61,7 g (0,8 mole) d'acétate d'ammonium
et 12 litres d'éthanol. On évapore le solvant et le résidu est
repris par 320 ml d'acide chlorhydrique concentré et la solution
obtenue est portée une demi-heure à reflux. On alcalinise ensui-
te avec NaOH 30%, en refroidissant le milieu par un bain de gla-
ce. On dilue ensuite avec EI2O et on extrait au chloroforme. A-
près séchage sur Na2SO4 et évaporation on obtient 148 g d'un so-
lide beige. On recristallise dans le mélange acétone-méthanol.
On obtient 55 g de lactame de l'acide ~Vamino-4a chloro-8 méthyl-
2 hexahydro-1,2,3,4,4a,10a ~10 ~7(benzopyrano) (3,2-C) (pyridine~
30 yl-10 acétique (Rdt: 47%) PFG=245~ IR~ C O 1680 cm
Analyse C% ~/O C1% ~/O
Calculée 61,53 5,85 12,11 9,57
trouvée 61,76 5,83 12,01 9,56
~, - 13 -
l~q85~9
ChlorhYdrate: C15Ill8C12N202 P.M. = 329,22
PFG = 260 - 2~2C (éthanol)
Méthanesulfonate On solubilise 10 g du produit de l'exemple S.l
. .
dans la quantité nécessaire de chloroforme à 60C. On refroidit
à 40C et on ajoute 2,5 ml d'acide méthane sulfonique en solution
dans 7,5 ml de chloroforme. Par refroidissement on obtient un
produit blanc que l'on essore et que l'on recristallise dans le
méthanol PFG = 265-267C
Analyse C% I-~/o C1% ~/~ ,
Calculée 49,42 5,44 9,12 7,20
Trouvée 49,29 5,45 8,95 7,13
5.2 Produit B
5.241.: Lactame du monoester éthylique de l'acide ~a-
mino-4a, chloro-8 méthyl-2 hexahydro-1,2,3,4,4a,10a,~10 H~ (ben-
zopyrano) (3,2-C) (pyridine)~yl-10 malonique
C18H21ClN2C4 PM = 364,827
On porte à reflux pendant 8 heures 80 g (0,31 mole) de
chloro-6 coumarine-3 carboxylate d'éthyle 35,8 g (0,31 mole) de
N-méthyl pipéridone-4, 48,8 g (0,62 mole) d'acétate d'ammonium et
1240 ml d'éthanol. Après évaporation on reprend le résidu par
600 ml d'acide chlorhydrique concentré, à froid, et on agite 1 -
heure. On ajuste à pH alcalin par addition de 600 ml de soude
30% et 600 g de glace en maintenant la température en dessous de
25C. On extrait avec 2 fois 1 litre de chloroforme. On sèche
la phase organique sur sulfate de sodium, on évapore. Par re-
cristallisation dans l'éthanol du résidu obtenu, on isole 63 g du
produit attendu avec un rendement de 56% PFG = 190C .. ;r.
5.2.2. Lactame de l'acide ramino-4a, chloro-8, méthyl-
2 hexahydro-1,2,3,4,4a,10a,~10 H7(benzopyrano) (3,2-C)(pyridine)~-
yl-10 malonique.
A une suspension de 53 g (0,15 mole) du produit de l'ex-
emple 5.2.1 dans 400 ml d'éthanol on ajoute une solution de 21 g
, ~ - 14 -
1G~"85~9
(0,375 mole) de potasse dans 400 ml d'eau. On porte ensuite 1
heure à reflux. Puis on re~roidit à 12C et on ajuste à pH 5-6
par addition d'acide chlorhydrique N. On laisse reposer une
nuit et on essore le précipité. On obtient 35 g du produit at-
tendu avec un rendement de 75, 5% PF = 210-215C avec décomposi-
tion.
5.2.3. Produit B
A une solution de 2,5 g (0,03 mole) de bicarbonate de
sodium dans 100 ml d'eau, on ajoute 10 g (0,03 mole) du produit
de l'exemple 5.2.2. et on porte au reflux 1 heure. Un précipité
se forme progressivement. On refroidit ensuite et on essore.
Par recristallisation dans l'alcool éthylique on obtient 4,1 g
de Produit B
PFG = 246~C IR ~C O 1700 cm
Analyse C% ~/O ~/O
Calculée 61,53 5,83 9,57
Trouvée 61,36 5,85 9,63
EXEMPLE 6
.
Lactame de l'acide ~amino-4a bromo-8 méthyl-2 hexahydro-1,2,3,4,-
4a,10a,~10 H~(benzoPyrano ? ( 3,2-C) (py-ridine)~-yl-lo acétique
C15H17BrN2O2 P.M. = 337,23
Préparé selon l'exemple 5.1 à partir de 47 g (0,158
mole) de bromo-6 coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 18,1 g (0,158
mole) de N-méthyl pipéridone-4, 24,4 g (0,316 mole) d'acétate
d'ammonium et 3 litres d'éthanol. On obtient après recristallisa-
tion dans le mélange acétone-éthanol, 26 g de lactame de l'acide
~amino-4a bromo-8 méthyl-2 hexahydro-l, 2,3,4,4a,10a~10 H~ (ben-
zopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acetique. (Rdt = 49%) PFG =
237 - 239"C IR ~ C O 1690 cm
30 Analvse C% ~/O Br/O ~/O
Calculée 53,42 5,08 23,70 8,31
Trouvée 53,60 5,08 23,87 8,40
- 15 -
8S~9
EXEMPLE 7
Lactame de l'acide ~amino-4a diméthyl-2, 8 hexahydro-1,2,3,4,4a,-
lOa,rl0 I-~(benzopyrano) (3,2-C) ~pyrl-ine~-yl-lo acétique
16 20 2 2 P.M. = 272,34
Préparé selon l'exemple 5.1 à partir de 60 g (0,258 mo-
le) de méthyl-6 coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 29,6 g (0,258
mole) de N-méthyl pipéridone-4, 39,9 g (0,516 mole) d'acétate
d'ammonium et 2 litres d'éthanol. Après recristallisation dans
le mélange acétone-éthanol, on obtient 39,3 g de lactame de l'a-
cide ~amino-4a diméthyl-2,8 hexahydro-1,2,3,4,4a,10a~10 H~ (ben-
zopyrano) (3,2-C) (pyridine)~yl-10 acétique (Rdt = 56%) PFG =
241 - 243C IR~ C o 1680 cm
Analyse: C% H% ~/~
Calculée 70,56 7,40 10,29
Trouvée 70,58 7,41 10,38
EXEMPLE 8
Lactame de l'acide ~amino-4a fluoro-8 methyl-2 hexahydro-1,2,3,4,-
4a,10a,~10 H~ (benzoPyrano) (3,2-C) ~ yridine)~-yl-lo acétique
15 17FN2O2 P.M. = 276,31
8.1 -Fluoro-6 coumarine-3 carboxylate d'éthyle (for-
mule 8) C12HgFO4 P-M- - 236,19
On porte 3 heures à reflux 77 g (0,55 mole) de fluoro-
4 hydroxy-2 benzaldéhyde, 96,6 g (0,604 mole) de malonate d'éthy-
le, 220 ml d'éthanol, 2,9 ml de pipéridine et 0,3 ml d'acide acé-
tique glacial. On verse dans 600 ml d'eau glacée. On filtre et
on recristallise dans l'éthanol le fluoro-6 coumarine-3 carboxy-
late d'éthyle, PF = 108C IR ~ : 1710 cm (lactone),
G C=O
1730 cm (ester) RMN (CDC13) ~ ppm par rapport au TMS
3 H à 1,4 (triplet)
2 H à 4,35 (quartet)
3 H de 7,2 à 7,6 (massif)
1 H à 8,5 (singulet)
- 16 -
.... . ,. ~
8519
8.2 - Lactame de l'acide ~ mino-4a fluoro-8 méthYl-2
hexahydro-1,2,3,4,4a,10a,~10 ~7(~enzopyrano) (3,2-C) (pyridine)7-
yl-10 acétique
C15 H17FN22 P.M. = 276,31
Préparé selon l'exemple 5.1 à partir de 80 g (0,339
mole) de fluoro-6 coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 38,8 g (0,339
mole) de N-méthyl pipéridone-4, 52,4 g (0,678 mole) d'acétate
d'ammonium et 2 litres d'éthanol. On obtient, après recristalli-
sation dans l'isopropanol 37,5 g de lactame de l'acide ~amino-4a
10 fluoro-8 méthyl-2 hexahydro-1,2,3,4,4a,10a,~10 H~(benzopyrano)
(3,2-C) (pyridine ~-yl-10 acétique (Rdt = 40%) PFG = 226-228~C
IR~ C O 1680 cm
Analyse: C% ~/O F% ~/o
Calculée 65,20 6,20 6,88 10,40
Trouvée 64,83 6,09 7,20 10,49
EXEMPLE 9
Lactame de l'acide ~amino-4a acétyl-2 hexahydro-1,2,3.4,4a,10a,
~10 H7 (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-vl-10 acétique
(formule 10) C16 18N2 3 P.M. = 286,32
On solubilise 12,2 g (0,05 mole) du produit de l'exem-
ple 4 dans 200 ml de chloroforme. On ajoute 14 ml (O,1 mole) de
triéthylamine et on additionne goutte à goutte à 20C 4,3 ml
(0,06 mole) de chlorure d'acétyle. On laisse sous agitation 6
heures à température ambiante. On lave avec 400 ml d'eau, on sè-
che sur sulfate, on évapore et recristallise dans un mélange mé-
thanol-chloroforme. On obtient 7,1 g de lactame de l'acide ~ami-
no-4a acétyl-2 hexahydro-1,2,3,4,4a,10a,~10 X~ (benzopyrano)
(3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acéti~ue (Rdt = 50%) PFG = 284 - 287~C
IR~ C O 1680 cm 1
30 Analyse: C% ~/O ~/O
Calculée 67,11 6,33 9,78
Trouvée 66,82 6,05 9,98
;! 17 -
-.~ 't.'.~
. ' ' . ;: ' ' ': '`' ," " : ' : ' . ',' . " " ' ', ' ` ' ,
l~8tjl9
EXEMPLE 10
Lactame de l'acide ~amino-7a méthyl-10 hexahydro-7a,8,9,10,11,11a,
~i2 H~ (benzo~ (f) (benzopyrano) (3,2-C) pyridine.7-yl-10 acéti-
que
Cl9H20N22~ P.M. = 308,39
Préparé selon l'exemple 5.1 à partir de 70 g (0, 261
mole) de benzo (f) coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 30 g (0,261
mole) de N-méthyl pipéridone-4, 40,4 g (0,522 mole) d'acétate
d'ammonium, et 1500 ml d'éthanol. Après recristallisation dans
le mélange acétate d'éthyle-méthanol, on obtient 44, 2 g de lacta-
me de l'acide ~amino-7a méthyl-10 hexahydro-7a,8,9,10,11,11a,
~12 H~ ~benzo) (f) (benzopyrano) ( 3, 2-C) pyridine~yl-10 (Rdt =
55%) PFG = 263 - 265C IR ~ C o 1680 cm
Analvse: C% ~/O ~/O
Calculée 74,00 6, 54 9, 09
Trouvée 7 3, 91 6,46 8,96
EXEMPLE 11
Lactame de l'acide ~amino-4a n-propyl-2 hexahydro-1,2,3,4,4a,10a
~10 H~ (benzop~rano) (3,2-C) (p~ridine)~-yl-10 acétique
17 22 2 2' P.M. = 286, 38
On porte 10 heures à 80C une solution de lS g (0,061
mole) du produit de l'exemple 4 dans 300 ml de diméthylformamide
avec 7,9 g (0,064 mole) de bromure de propyle et 9,1 g (0,66 mole)
de carbonate de potassium. On filtre l'insoluble, on évapore le
solvant sous vide. On purifie dans l'acétate d'éthyle. On ob-
tient 9,9 g de lactame de l'acide ~amino-4a n-propyl-2 hexahydro-
1,2,3,4,4a,10a,~10 ~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 a-
cétique (Rdt = 5G,7%) PFG = 182 - 184C
IR~ C O: 1680 cm 1
30 Analyse: C% ~/O ~/O
Calculée 71, 30 7,74 9,78
Trouvée 71,02 7,59 9,66
- 18 -
.- .. ,., ~ .
lOq8Slg
EXEMPLE 12
Lactame de l'acide ~amino-4a (phénylpropyl)-2 hexahydro-1,2,3,4,-
4a,10a, ~10 H7 (benzopyrano) (3,2-C) ~eyridine)~-yl-lo acétique
23 26 22 P.M. = 362,47
Préparé selon l'exemple 11 à partir du produit de l'ex-
emple 4 (lS g, 0,061 mole), 12,8 g (0,064 mole) de bromure de -
phényl-propyle, on obtient 12,1 g de lactame de l'acide ~amino-
4a (phénylpropyl)-2 hexahydro-1,2,3,4,4a,10a ~10 H~ ~benzopyrano)
(3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique (Rdt = 54,7%) PFG = 154 - ~:
156C (acétate d'éthyle) IR~ C O 1690 cm 1
Analyse: C% . ~/O N%
Calculée 76,22 7,23 7,73
Trouvée 75,97 7,01 7,62
A l8a_
8519
EXEMPLE 13
Lactame de 1'acide ~/amino-4a diméthylaminopropyl-2 hexahydro-1,2,-
3,4,4a.10a, ~10 H7 (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-lo acéti-
que
Cl9H27~32 P.M. = 329,44
Préparé selon l'exemple 11 à partir du produit de l'ex-
emple 4, 12,1 g (0.049 mole), 6,3 g (0,0516 mole) de chloro-l di-
méthylamino-propane. On obtient 7,6 g de lactame de l'acide ~a-
mino-4a diméthylaminopropyl-2 hexahydro-1,2,3,4.4a,10a ~10 ~17
(benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)_7yl-10 acétique. (Rdt = 47%)
PFG = 149 - 150C (acétate d'éthyle), IR~C 0: 1680 cm
Analyse: C% H~/o ~/o ~ ;
Calculée 69,27 8,26 12,75
Trouvée 68,92 8,01 12,93
EXEMPLE 14
Lactame de l'acide ~amino-4a chloro-7 méthyl-2 hexahydro-1,2,3,4,-
4a,10a, ~10 H7 (benzopyrano) (3,2-C) (pvridine)~7-yl-10 acétique
C15H17ClN2O2 P.M. = 292,77
14.1 Chloro-7 coumarine-3 carboxylate d'éthyle (formule
12H9Cl4 P.M. = 252,5
On porte 5 heures à reflux 11,2 g (0,071 mole) de chlo-
ro-4 hydroxy-2 benzaldéhyde, 12,5 g (0,072 mole) de malonate d'é-
thyle, 30 ml d'éthanol, 0,4 ml de pipéridine et 0,1 ml d'acide
acétique. On refroidit le milieu réactionnel à 0C et on essore
le précipité formé. On lave à l'hexane et on sèche la chloro-7
coumarine-3 carboxylate d'éthyle obtenu PFG = 122 - 3C, IR~C O:
1760 cm 1 (lactone et ester)
RMN (CDC13) d`p.p.m. par rapport au TMS
3 H à 1,3 (triplet)
30 2 H à 4,35 (quartet)
3 H de 7,1 à 7,6 (massif)
1 H à 8,45 singulet
~1 19-
~8519
14.2 Lactame de 1'acide ~mino-4a, chloro-7 méthyl-2
hexahydro-1,2,3,4,4a,10a ~10 H~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-
yl-10 acétique
Préparé ~elon l'exemple 5.1 à partir de 6,5 g (0,026
mole) de chloro-7 coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 2,9 g ~0,026
mole) de N-méthylpipéridone-4, 4g (0,052 mole) d'acétate d'ammo-
nium et 150 ml d'éthanol. Après recristallisation dans l'éthanol
on obtient 3 g du lactame attendu (Rdt = 40%). PFG = 256-258C
IR~ C O: 1675 cm
10 Analyse: C% ~/O Cl% ~/O
Calculée 61,53 5,85 12,11 9,57
Trouvée 61,34 5,86 12,40 9,63
EXEMPLE 15
Lactame de l'acide ~amino-4a nitro-8 méthyl-2 hexahydro-1,2,3,4,-
4a_10a,rl0 H~ (benzoPYrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique
C15H17N34 P.M. = 303,32
Préparé selon l'exemple 5.1 à partir de 70 g (0,27 mo-
le) de nitro-6 coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 30,6 g (0,27
mole) de N-méthyl-pipéridone-4, 41,3 g (0,54 mole) d'acétate
d'ammonium et 1,5 litre d'éthanol. On obtient après recristalli-
sation dans l'éthanol 38,8 g de lactame de l'acide ~amino-4a,
nitro-8 méthyl-2 hexahydro-1,2,3,4,4a,10a,~10 H~ (benzopyrano)
(3,2-C) (pyridine)~-yl-lO acétique
(Rdt = 47,4%) PEG = 240-242~C IR ~C O 1680 cm
Analyse: C% ~/O ~/O
Calculée 59,40 5,65 13,85
I'rouvée 59,25 5,66 13,74
EXEMPLE 16
Lactame de l'acide ~diam_ o-4a, 8, methyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a-
10a, ~10 H~ (benzo~yrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique
lS 19 3 2 P.M. = 273,34
On place 19,9 g (0,065 mole) du produit de l'exemple 15
- 20 -
519
dans un autoclave avec 300 ml d'éthanol et 1 g de Pd/C à 10%.
On charge l'autoclave sous une pression initiale en hydrogène de
60 kg/cm2 et on laisse 3 heures à température ambiante, sous agi-
tation, puis 2 heures à 50C. Après refroidissement on filtre le
palladium, on évapore et on recristallise le solide obtenu dans
le mélange acetate d'éthyle-éthanol. On obtient 8,1 g de lacta-
me de l'acide ~diamino-4a, 8, méthyl-2 hexahydro-1,2,3,4,4a,10a,
~10 H~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique (Rdt =
45,6%) PFG = 230-232"C IR~ C O 1680 cm 1
10 Analyse: C% H% ~/O
Calculée 65,91 7,01 15,37
Trouvée 65,77 6,88 15,22
EXEMPLE 17
Lactame de l'acide ~dichloro-6,8, amino-4a, méthyl-2, hexahydro-
1,2,3,4,4a,10a, ~ 0 ~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10
acétique
C15H16C12N202 P.M. = 327,22
Préparé selon l'exemple 5.1 à partir de 17,8 g (0,062
mole) de dichloro-6, 8, coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 7,1 g
(0,062 mole) de N-méthyl-pipéridone-4, 9,5 g (0,124 mole) d'acé-
tate d'ammonium et 800 ml d'éthanol. On obtient, après recristal-
lisation dans l'acétate d'éthyle 7,7 g de lactame de l'acide ~(di-
chloro-6, 8, amino-4a, hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, ~0 H~ (benzopy-
rano) (3,2-C) (pyridine ~-yl-10 acétique (Rdt = 38%) PFG = 212 -
216C IR~ C o 1680 cm
Analyse: C% ~/O Cl% ~/O
Calculée 55,05 4,93 21,57 8,56
Trouvée 54,89 4,96 21,53 8,51
EXEMPLE 18
Lactame de l'acide ~amino-4a, méthoxy-8, méthyl-2,hexahydro-1,2,-
3,4,4a,10a, ~lo I-~ (benzopyrano?_(3,2-C) (pyridine~Lyl-10 acétique
16 20~23 P.M. = 288,35
21 -
. ,~,.~
: . . , - . , : . . : .
1~9~35:19
Préparé selon l`exemple 5.1 à partir de 35,5 g (0,143
mole) de méthoxy-o coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 16,4 g
(0,143 mole) de N-méthyl-pipéridone-4, 22,1 g (0,286 mole) d'acé-
tate d'ammonium et 400 ml d'éthanol. On obtient par recristalli-
sation dans l'isopropanol 26 g de lactame de l'acide ~amino-4a,
méthoxy-8, méthyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, ~-10 H~ (benzopyra-
no) (3,2-C) (pyridine ~-yl-10 acétique (Rdt ~ 630/o) PFG = 210 ~
212C IR~C o 1680 cm
Analyse: C% ~/o ~/O
Calculée 66,65 6,99 9,71
Trouvée 66,61 6,89 9,67
EXEMPLE 19
Lactame de l'acide ~amino-4, chloro-9, méthyl-2! hexahydro-1,2,3,-
4,4a,10a,~10 H7 (benzopYrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique
C15H17C1~2O2 P.M. = 292,77
19.1 Chloro-5 coumarine-3 carboxylate d'éthyle (formule - '
21) C12~IgClO4 P.M. = 252,5
On porte 5 heures à reflux 15 g (0,0958 mole) de chloro-
2, hydroxy-6, benzaldéhyde, 16,7 g (0,105 mole) de malonate d'é-
20 thyle, 40 ml d'éthanol, 0,6 mole de pipéridine et 0,1 ml d'acide
acétique. Après refroidissement on essore le produit obtenu. On
sèche et on obtient 14 g de chloro-5, coumarine-3 carboxylate d'é-
thyle (Rdt = 58%) PFG = 142-144C
IR~ C = O 1720 cm
~C = o 1760 cm~
RMN (CDC13) ~ ppm par rapport au TMS
3 H à 1,45 (triplet)
2 H à 4,5 (quartet)
3 H de 7,1 à 7,7 (massif)
30 1 H à 8,8 (singulet)
19.2 Lactame de l'acide ~amino-4a, chloro-9, méthyl-2,
hexahydro-l, 2, 3, 4,4a,10a,~10l-I~ (benzopyrano) ~ 3, 2-C ) ( pyridine~~
Ai 22 -
10"85~9
-yl-10 acétique
C15~17Cl N22 P.M. = 292,77
Préparé selon l'exemple 5.1 à partir de 13,6 g (0,054
mole) de chloro-5 coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 6,1 g (0,054
mole) de ~-méthyl pipéridone-4, 8,3 g (0,108 mole) d'acétate d'am~
monium et 250 ml d'éthanol. On obtient après recristallisation
dans l'éthanol 6,7 g de lactame de l'acide ~amino-4a, chloro-9,
méthyl-2,hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, ~10 H~ (benzopyrano) (3,2-C)
(pyridine)~-yl-10 acétique. (Rdt = 42,4%) PFG = 241-243C
IR~ C O 1680 cm
Analyse: C% ~/O Cl% ~/O
Calculée 61,53 5,85 12,11 9,57
Trouvée 61,36 5,76 11,98 9,61
EXEMPLE 20
Lactame de l'acide ~amino-4a, chloro-6, méthyl-2 hexahyd_o-1,2,3,-
4,4a,10a, ~10 ~ (benzoPYrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique
C15H17ClN22 P.M. = 292,77
Préparé selon l'exemple 5.1 à partir de 12 g (0,048
mole) de chloro-8, coumarine-3, carboxylate d'éthyle, 5,5 g
(0,048 mole) de N-méthylpipéridone-4, 7,4 g (0,096 mole) d'acé-
tate d'ammonium et 140 ml d'éthanol. On obtient après recristal-
lisation dans l'isopropanol 6 g de lactame de l'acide ~amino-4a,
chloro-6, méthyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, ~-10 H~ (benzopyrano)
(3,2-C) (pyridine ~-yl-10 acétique (Rdt = 43%) PFG = 206-208C
IR`~ : 1680 cm 1
C=O
Analyse: C% H% Cl% ~O
Calculée 61,53 5,85 12,11 9,57
Trouvée 61,43 5,78 12,32 9,53
EXEMPLE 21
Lactame de l'acide ~amino-4a, isopropyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,
10a, ~10 H~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine~-yl-10 acétique
17 22 2 2 P.M. = 286,37
`:~
- 23 -
-
10~8519
Préparé selon l'exemple 11 à partir de 12,2 g (0,05
mole) du produit de l'exemple 4, 9,35 g (0,055 mole) d'iodure
d'isopropyle. On obtient 7,1 g de lactame de l'acide ~amino-4a,
isopropyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, ~10 HJ (benzopyrano)
(3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique (Rdt = 49,5%) PFG = 214-216~C
IR'~ : 1680 cm
C=O
Analyse: C% ~/O ~/O
Calculée 71,30 7,74 9,78
Trouvée 70,92 7,70 9,78
EXEMPLE 22
Lactame de l'acide ~amino-4a, éthoxalyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,-
10a, ~10 H~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique
18 20N25 P.M. = 3*4,37
A une solution de 17,1 g (0,07 mole) du produit de
l'exemple 4, 19,6 ml de triéthylamine dans 280 ml de chloroforme,
on ajoute en maintenant la température en dessous de 35C, une
solution de 11,4 g (0,074 mole) de chlorure d'éthoxalyle dans 40
ml de chloroforme. On laisse 6 heures à température ambiante.
Après un lavage à l'eau, la phase organique est séchée sur Na2SO4,
on évapore ensuite le solvant et le résidu est recristallisé dans
le méthanol. On obtient 13,4 g de lactame de l'acide ~amino-4a,
éthoxalyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,lOa,~10 ~7 (benzopyrano) (3,2-C)
(pyridine)~-yl-10 acétique tRdt = 55,5%) PFG = 210-212C
IR~ C=O 1680 cm 1 (lactame) -
: 1730 cm 1 (ester)
Analyse: C% ~/O N%
Calculée 62,78 5,85 8,13
30 Trouvée 62,65 5,83 8,01
EXEMPLE 23
Lactame de l'acide ~amino-4a, éthoxycarbonylméthyl-2, hexahydro-
1,2,3,4,4a,10a, ~lo ~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10
acétique
- 24 -
~.. I ~
~)98519
18H22N2 4 P.M. = 330,39
Préparé selon l'exemple 11 à partir de 15 g (0,061 mole)
du produit de l'exemple 4 et 7,2 ml (0,064 mole) de bromacétate
d'éthyle. On obtient après recristallisation dans l'éthanol 12 g
de lactame de l'acide ~amino-4a, éthoxycarbonylméthyl-2, hexa-
hydro-1,2,3,4,4a,10a, ~'10 H~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-
yl-10 acétique (Rdt = 59,5%) PFG = 198 - 200C -~
IR ~C O 1680 cm (lactame~
: 1720 cm 1 (ester) t
Analvse: C% ~/O ~O
Calculée 65,44 6,71 8,48
Trouvée 65,51 6,59 8,46
EXEMPLE 24
Lactame de l'acide ~amino-4a-allyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,10a,-
~0 ~7 (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique
C17H20N22 P.M. = 284,36
Préparé selon l'exemple 11 à partir de 15 g (0,061 mole)
du produit de l'exemple 4 et 8,1 g (0,067 mole) de bromure d'ally-
le. On obtient après recristallisation dans l'isopropanol 4,2 g
de lactame de l'acide ~amino-4a, allyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,-
10a, /10 H~7 (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique
(Rdt = 25%) PFG = 206 - 208C IR~ C O 1680 cm
Analyse: C% ~/O ~/O
Calculée 71,85 7,09 9,85
Trouvée 71,61 7,01 9,74
EXEMPLE 25
Lactame de l'acide ~ami _-4a, cinnamoyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,-
10a, ~10 H~ (benzoPyrano) (3,2-C) (Pyridine~7-yl-10 acétique -~
C23H21N23 P.M. = 374,43
Préparé selon l'exemple 9 à partir de 8,5 g (0,035 mole)
du produit de l'exemple 4 et 7 g (0,042 mole) de chlorure de cin-
namoyle. On obtient après recristallisation dans l'éthanol 7,4 g
- 25 -
10~519
de lactame de l'acide ~amino-4a, cinnamoyl-2, hexahydro-1,2,3,4,-
4a,10a, ~10 ~7 (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique
(Rdt - 56,5%) PFG = 248 - 250C IR ~C O 1680 cm 1
Analyse: C% H% ~/o
Calculée 73,78 5,92 7,48
Trouvée 73,72 5,98 7,40
EXEMPLE 26
Lactame de l'acide ~amino-4a, benzyl-2, chloro-8, hexahydro-1,2,
3,4,4a,10a, ~0 ~ (benzoPyrano) t3,2-C) (Pyridine)~-yl-10 acéti- ,~
que
C21H21ClN2O2 P.M. = 368,88
Préparé selon l'exemple 5.1 à partir de 292 g (1,15 mo-
le) de chloro-6, coumarine-3, carboxylate d'éthyle, 219 g (1,15
mole) de N-benzyl-pipéridone-4, 178 g (2,31 mole) d'acétate d'am- ;
: .
monium et 4 litres d'éthanol. On obtient après recristallisation
dans l'éthanol 220,7 9 de lactame de l'acide fimino-4a, benzyl-2,
chloro-8, hexahydro-1,2,3,4,4a,10a ~10 H7 (benzopyrano) (3,2-C)
(pyridine)~-yl-10 acétique (Rdt = 52%) PFG = 137-139C IR ~ C O
1680 cm 1
20 Analyse: C% ~/O Cl% ~/O
Calculée 68,38 5,74 9,61 7,59
Trouvée 68,14 5,63 9,48 7,44
EXEMPLE 27
Lactame de l'acide ~amino-4a, chloro-8! éthoxycarbonyl-2, hexa-
hydro-1!2,3,4,4a,10a, ~10 H7 (benzoPyrano) (3,2-C) (pyridine)~-
vl-10 acétique -
Cl7HlgclN204 P.M. = 350,81
On porte à reflux une solution de 21,7 g (0,2 mole) de
chloroformiate d'éthyle dans 20 ml de benzène. On ajoute alors
goutte à goutte une solution de 22 g (0,06 mole) du produit de
l'exemple 26 dans 150 ml de benzène. On poursuit le reflux pen-
dant 6 heures. Après refroidissement on lave avec de l'eau puis
- 26 -
~ ~;
1~C'8Sl9
par HCl 3N et par l'eau. Après séchage sur Na2SO4 on évapore les
solvants. Le résidu est recristallisé dans le méthan~1. On ob- ;;
tient 16 g de lactame de l'acide ~amino-4a, chloro-8, éthoxycar-
bonyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, fl0 ~ (benzopyrano) (3,2-C) ;
(pyridine)~-yl-10 acétique (Rdt = 76%) PFG = 226 - 228GC
IR~ C o: 1680 cm
Analyse: C% ~/O Cl% N%
Calculée 58,20 5,46 10,10 7,99
Trouvée 58,04 5,52 9,63 7,72
10 EXEMPLE 28
.
Lactame de l'acide ~amino-4a, chloro-8, méthoxycarbonyl-2, hexa-
hydro-1,2,3,4,4a,10a, ~-10 H~ (benzopyrano) (3,_-C) (pyridine)~
yl-10 acétique
C16H17ClN24 P.M~ = 336,77
Préparé selon l'exemple 27 à partir de 22 g (0,06 mole~
du produit de l'exemple 26 et 21,7 g (0,2 mol~) de chloroformiate
de méthyle. On obtient après recristallisation dans l'éthanol
8,3 g de lactame de l'acide ~amino-4a, chloro-8, méthoxycarbonyl-
2, hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, rl0 H7 (benzopyrano) (3,2-C) (pyri-
dine)7-yl-10 acétique (Rdt = 41%) PFG = 165 - 167C IR JC o
1680 cm 1
Analyse: C% ~/O Cl% N%
Calculée 57,06 5,09 10,53 8,32
Trouvée 57,20 5,14 10,66 8,23
EXEMPLE 29
Lactame de l'acide ~amino-4a, chloro-8, butoxycarbonyl-2, hexa-
hydro-1,2,3,4,4a,10a, ~10_H7 (benzoPyrano) (3,2-C) (pyridine)~-
yl-10 acétique
19 23ClN2O4 P.M. = 378,85
Préparé selon l'exemple 27 à partir de 17 g (0,046 mole)
du produit de l'exemple 26 et 21,2 g (0,155 mole) de chloroforlni-
ate de n-butyle. On obtient après recristallisation dans l'acé-
3 - 27 -
.. .
~- - \
1~1"8519
tate d'ethyle 10,2 g de lactame de l'acide ~amino-4a, chloro-~,
butoxycarbonyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, ~10 ~I~ (benzopyrano~
(3,2-C~ (pyridine)~-yl-10 acétique tRdt = 58,5%) PFG = 144-145C
IR~ C O; 1680 cm
Analyse: C% H% Cl% N%
Calculée 60,24 6,12 9,36 7,39
Trouvée 60,29 6,17 9,32 7,31
EXEMPLE 30
Lactame de l'acid _ ~amino-4a, chloro-8, (trifluoro-2,2,2 éthoxy)
carbonyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, ~10 H~ tbenzopyrano) (3,2-C)
(pyridine L7-Y1-10 acétique
Cl7Hl6clF3~2O4 P.M. = 404,78
Préparé selon l'exemple 27 à partir de 5,9 g (0,02 mole)
du produit de l'exemple 5.1 et 13,2 g (0,066 mole) de chlorofor-
miate de trifluoroéthyle. On obtient après recristallisation
dans l'isopropanol 3 g de lactame de l'acide ~amino-4a, chloro-8
(trifluoro-2,2,2 éthoxy) carbonyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,10a,
~10 ~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique (Rdt =
37%) PFG = 194-196C IR~ C O 1690 cm (lactame
: 1720 cm (carbamate)
Analyse: C% ~/O Cl% F% N%
Calculée 50,44 3,988,76 14,08 6,92
Trouvée 50,33 3,9414,18 6,83
EXEMPLE 31
Lactame de l'acide ~amino-4a, chloro-8 (éthyl-2, hexyloxy) car-
bonyl-2 hexahydro-1,2,3,4,4a,10a ~lO H~ (benzopyrano) (3,2-C)
(~yridine)~-yl-10 acétique
C23H31ClN204 P.M. = 434,96
Préparé selon l'exemple 27 à partir de 12,2 g (0,0416
30 mole) du produit de l'exemple 5.1 et 26,7 g (0,139 mole) de chlo-
roformiate d'éthyl-2, hexyle. On obtient après recristallisa-
tion dans l'acétone 8,1 g de lactame de l'acide ~amino-4a, chloro-
8 (éthyl-2 hexyloxy) carbonyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, ~10 H7
- 28
.. . . .
l~q85~9
(benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique (Rdt = 44,8%) ;
PFG = 140-142C IR ~C 0: 1690 cm (lactame)
: 1710 cm 1 (carbamate)
Analyse: C% EI% Cl% ~/a
Calculée 63,51 7,18 8,15 6,44
Trouvée 63,46 7,11 8,23 6,33
EXEMPLE 32
Lactame de l~acide ~amino-4a, chloro-8, cyclohexyloxycarbon~l-2,
hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, ~10 ~I~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine~Z
yl-10 acétlque
21 25 N204 P.M. = 404,89
Préparé selon l'exemple 27 à partir de 12,2 g (0,0416
mole) du produit de l'exemple 5.1 et 22,6 g (0,139 mole) de chlo-
roformiate de cyclohexyle. On obtient après recristallisation
dans l'éthanol 7,2 g de lactame de l'acide ~amino-4a, chloro-8,
cyclohexyloxycarbonyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, ~10 ~ (benzo-
pyrano) (3,2-C) (pyridine~7-yl-10 acétique ~Rdt = 42,7%) PFG =
222-224C IR ~C 0:1690 cm
Analvse C% ~/O Cl% ~/O
20 Calculée 62,29 6,22 8,75 6,92
Trouvée 62,43 6,22 8,80 6,87
EXEMPLE 33
Lactame_de l'acide ramino-4a, chloro-8, benzYloxYcarbonyl-2,
hexahYdro-1,2,3,4,4a,10a, rl0 ~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine~-
yl-10 acétique
C22H21ClN2O4 P.M. = 412,86
Préparé selon l'exemple 27 à partir de 36,9 g (0,1 mole)
du produit de l'exemple 26 et 56,5 g (0,33 mole) de chloro~ormia-
te de benzyle. On obtient après recristallisation dans l'acétate
d'é~hyle 19 g de lactame de l'acide ~amino-4a, chloro-8, benzyl-
oxycarbonyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, ~10 ~7 (benzopyrano)
(3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique (Rdt = 46%) PFG = 228 - 230~C
- 29 -
10985~9
IR ~ C O 1680 cm (lactame)
: 1720 cm 1 (carbamate)
AnalYse: C% ~/O Cl% ~/O
Calculée 64,02 5,12 8,58 6,78
Trouvée 63,85 5,28 8,31 6,62
EXEMPLE 34
Lactame de l'acide ~amino-4a, chloro-8, hexahydro-1,2,3,4,4a,10a,
~10 ~ (benzopYrano) (3,2-C) (pYridine)~-Yl-10 acétique
C14Hl5cl~2O2 P.M. = 278,73
On solubilise 27,8 g (0,06 mole) du produit de l'exem-
ple 33 dans 400 cm3 de chloroforme et l'on fait barboter de l'a-
cide bromhydrique (obtenu par chauffage à 50C d'une solution a-
queuse à 62%) pendant 30 minutes, à température ambiante. Un
précipité se forme. On le filtre, on le solubilise dans 3 1.
d'eau et on basifie avec NaOH 10%. Par refroidissement on ob-
tient un précipité. On l'essore, on le sèche, on le recristalli-
se dans le méthanol. On obtient 10 g de lactarne de l'acide ~a-
mino-4a, chloro-8, hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, ~-10 H~ (benzopyra-
no) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique (Rdt = 59,8%) PFG = 252 -
254"C IR ~C O 1680 cm 1
Analyse: C% H% C1% ~/o
Calculée 60,33 5,42 12,72 10,05
Trouvée 60,32 5,30 12,57 10,08
EXEMPLE 35
Lactame de l'acide ~amino-4a, chloro-8, phényl-2,_hexahydro-l~2~-
3,4,4a,10a, ~10 ~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acéti-
que
C20HlgClN2O2 P.M. = 354,83
Préparé selon l'exemple 5.1 à partir de 16,9 g (0,067
mole) de chloro-6, coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 11,7 g
(0,067 mole) de ~-phényl pipéridone-4, 10,5 g (0,134 mole) d'acé-
tate d'ammonium et 480 ml d'éthanol. Par recristallisation dans
;'`'t - 30 -
1~8519
le méthanol on obtient 9,5 g de lactame de l'acide ~amino-4a,
chloro-8, phényl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, ~10 H~ (benzopyra-
no) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique (Rdt = 40%) PFG = 220-222
C IR ~C O 1680 cm 1
Analyse. C% H% C1% N%
Calculée 67,70 5,40 9,99 7,89
Trouvée 67,83 5,48 9,86 7,86
EXEMPLE 36
Lactame de l'acide ~chloro-8, méthyl-2, méthylamino-4a, hexahydr~
1,2,3,4,4a,10a, ~'10 ~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyrdine~7-yl-10 acé-
tique
C16HlgC1~2O2 P.M. = 306,79
On place dans un autoclave 33 g (0,125 mole) de chloro-
~ coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 14,3 g de N-méthyl, pipéri-
done-4, 24 g de méthylamine (0,25 mole) en solution à 33% dans
l'éthanol et 550 ml d'éthanol. On porte 7 heures à 70 - 80~C.
Après refroidissement on traite comme dans l'exemple 5.1. On ob-
tient apres recristallisation dans l'éthanol 13 g de lactame de
l'acide ~chloro-8, méthyl-2 méthylamino-4a, hexahydro-1,2,3,4,4a,-
20 10a, ~10 ~7 (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique
(Rdt = 34%) PEG = 158 - 160C IR ~C O: 1680 cm 1
AnalYse: C% H% Cl% N%
Calculée 62,64 6,24 11,56 9,13
Trouvée 62,70 6,36 11,48 9,20
EXEMPLE 37
Lactame de l'acide ~méthyl-2, méthylamino-4a, hexahydro-1,2,3,4,-
4a,10a, ~10 H~ (benzopyrano) (3,2-C) (Pyridine)~-yl-10 acéti~ue
16 20 22 P.M. = 272,34
Préparé selon l'exemple 36 à partir de 27,3 g (0,125
mole) de coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 14,3 g de N-méthyl,
pipéridone-4, 24 g (0,25 mole) de méthylamine en solution à 33%
dans l'éthanol et 500 ml d'éthanol. On obtient une base brute
~; - 31 -
~0985~9
qu'il n'a pas été possible de recristalliser: 25
citrate C22H28N29 P.M. = 464,48
On solubilise les 25 g de produit brut dans 120 ml d'a- ;
cétone et on ajoute sous refroidissement une solution de 19,2 g
(0,1 mole) d'acide citrique dans 200 ml d'acétone. On essore le ::
produit obtenu et on le recristallise dans l'éthanol. On obtient
14 g de citrate du lactame de l'acide rméthyl-2, méthylamino-4a, :
hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, ~10 H~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyri-
dine)~-yl-10 acétique (Rdt = 24%) PF - 180 - 182C IR ~c 0:
1690 cm 1
AnalYse: C%E~/o N%
Calculée 56,89 6,07 6,03 ~ :
Trouvée 56,69 5,97 5,92
EXEMPLE 38
Lactame de l'acide ~enzylamino-4a, méthyl-2, chl~ro-8 hexahydro-
1,2,3,4,4a,10a ~10 H~ (benzopyrano) (3,2-C? (Pyridine).J-y1-10 a-
C22H23ClN202 P.M. = 382,88
Préparé selon l'exemple 5.1 à partir de 25,2 g (0,1
mole) de chloro-6, coumarine-3 carboxylate d'éthyle, 11,5 g --
(0,1 mole) de N-méthyl pipéridone-4, 21,4 g (0,2 mole) de benzyl-
amine et 500 ml d'éthanol. Après recristallisation dans le dii-
sopropyléther on obtient 9,5 g de lactame de l'acide ~benzyLami-
no-4a, chloro-8, méthyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, ~10 H~ (ben-
zopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique (Rdt = 25%) PFG =
115 - 117C IR ~C 0: 1690 cm
Analyse: C% H% Cl% N%
Calculée 69,01 6,05 9,26 7,32
Trouvée 69,14 6,15 9,07 7,17
30 EXEMPLE 39
Lactame de l'acide ramino-4a, chloro-8, (trichloro-2,2,2 ~thoxY)
carbonyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, ~10 H~ (benzopyrano) ~3,2-
- 32 -
85~9
C) (Pyridine)~-vl-lo acétique
C17H16C14N204 P.M. = 454,14
Préparé selon l'exemple 27 à partir de 12,2 g (0,0416
mole) du produit de l'exemple 5.1, et 29,5 g (0,139 mole) de
chloroformiate de trichloroéthyle. Par recristallisation dans
l'acétate d'éthyle on obtient, 8,4 g de lactame de l'acide ~ami-
no-4a, chloro-8, (trichloro-2,2,2, éthoxy) carbonyl-2, hexahydro-
1,2,3,4,4a,10a, ~-10 H~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)J-yl-10
acétique (Rdt = 44,5%) PEG = 223 - 225C
IRy C O 1695 cm 1 (lactame)
: 1720 cm 1 (carbamate)
Analyse: C% ~/O Cl% ~/O
Calculée 44,96 3,55 31,23 6,16 ~:
Trouvée 45,12 3,38 31,46 S,92
EXEMPLE 40
Lactame de l'acide ~amino-4a, benzoyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,-
lOa, ~10 H~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique
21 20N23 P.M. = 348,40
Préparé selon l'exemple 9 à partir de 8,S g (0,035 mole)
du produit de l'exemple 4 et 5,9 g (0,042 mole) de chlorure de
benzoyle. Par recristallisation dans l'éthanol on obtient 8,2 g
de lactame de l'acide ~amino-4a, benzoyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,-
lOa, ~10 H~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique
(Rdt = 67%) PFG = 253 - 255C IR ~C O: 1680 cm 1
Analyse: C/O ~/O ~/O
Calculée 72,40 5,78 8,04
Trouvée 72,29 5,S1 7,91
EXEMPLE 41
Lactame de l'acide ~amino-4a, pivaloyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,-
lOa, ~10 H~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique
19 24 2 3 P.M. = 328,41
Préparé selon l'exemple 9 à partir de 8,5 g (0,035 mo-
- 33 -
8519
le) du produit de l'exemple 4 et 5,1 g (0,042 mole) de chloru-
re de pivaloyle. Après recristallisation dans l'isopropanol on
obtient 6,6 g de lactame de l'acide ~amino-4a, pivaloyl-2, hexa-
hydro-1,2,3,4,4a,10a, ~lo ~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-
yl-10 acétique (Rdt = 57,5%) PFG = 253 - 255C IR~1C O: ~:
1690 cm 1
Analyse: C% ~/O N%
Calculée 69,49 7,36 8,53
Trouvée 69,62 7,51 8,74
10 EXEMPLE 42
Lactame de l'acide fimino-4a, acétYl-2, chloro-8, hexahydro-1,2,-
3,4,4a,10a, ~rl0 H~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine ~-yl-10 acé-
tique
16 17ClN2O3 P.M. = 320,77
Préparé selon l'exemple 9 à partir de 4,5 g (0,016 mo-
le) du produit de l'exemple 34 et 2 g (0,026 mole) de chlorure
d'acétyle. On obtient après recristallisation dans le mélange
acétate d'éthyle-méthanol 2,7 g de lactame de l'acide ~amino-4a,
acétyl-2, chloro-8, hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, ~10 H~ (benzopyra-
20 no) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique (Rdt = 52,6%) PFG =
255-257C IR ~C O 1670 cm
: 1690 cm~l
Analyse: C% H% Cl% ~/O
Calculée 59,91 5,34 11,05 8,73
Trouvée 60,12 5,51 11,32 9,01
EXEMPLE 43
Lactame de l'acide ~amino-4a, chloro-8, isopropyl-2, hexahydro-l,-
2,3,4,4a,10a, fio H~ (benzoPYrano) (3,2-C) ~yridine)~=yl-10 acé-
tique
17 21C N22 P.M. = 320,82
Préparé selon l'exemple 11 à partir de 6,2 g (0,022 mo-
le) du produit de l'exemple 34 et 3,1 g de bromo-2 propane. On
- 34 -
85~9
obtient après recristallisation dans l'éthanol 2 g de lactame de
l'acide ~amino-4a, chloro-8, isopropyl-2, hexahydro-1,2,3,4,4a,-
lOa, ~10 H~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine ~-yl-10-acétique
(Rdt = 28%) PFG = 186 - 188C IR ~ C o 1680 cm 1
Analyse: C% H% Cl% ~/O
Calculée 63,65 6,60 11,05 8,73
Trouvée 63,44 6,39 10,88 8,55
EXEMPLE 44
Lactame de l'acide ~amino-4a, chloro-8, (méthyl-2, propényl-3)2,
hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, ~10 X~ (benzopyrano) (3,2-C) (pyridine~-
yl-10 acétique
C18H21C1~202 P.M. = 332,83
Préparé selon l'exemple 11 à partir de 6,2 g (0,022
mole) du produit de l'exemple 34 et 2,6 ml (0,025 mole) de chlo- :
ro-3, méthyl-2 propène. Par recristallisation dans l'acétate
d'éthyle on o~tient 2,3 g de lactame de l'acide ~amino-4a, chlo-
ro-8, (méthyl-2, propényl-3)2, hexahydro-1,2,3,4,4a,10a, ~10
(benzopyrano) (3,2-C) (pyridine)~-yl-10 acétique (Rdt: 31,5%)
PFG = 202 - 204~C IR~ C o 1680 cm 1
20 Analyse: C% ~/O Cl% N~/o
Calculée 64,95 6,36 10,65 8,42
Trouvée 65,12 6,47 10,72 8,51
-~ - 35 -
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