PROCESS FOR THE PREPARATION OF NOVEL BENZOPHENONE DERIVATIVES

PROCEDE DE PREPARATION DE NOUVEAUX DERIVES DE LA BENZOPHENONE

Abrégé français

PRECIS DE LA DIVULGATION:
La présente invention a pour objet des nou-
veaux dérivés de la benzophénone de formule I :
<IMG> (I)
dans laquelle X1 représente un atome d'hydrogène ou un
radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone,
X2 représente un atome d'halogène, m représente un nombre
entier pouvant varier de 1 à 5, n est égal à 2, Y en
position 2, 3 ou 4 représente un atome d'halogène ou un
groupement trifluorométhyle ainsi que des sels d'addition
de ces composés avec les acides pharmaceutiquement accep-
tables, et leur procédé de préparation. Lesdits dérivés
présentent une activité analgésique remarquable tout en
étant pratiquement dénués de toxicité. En particu-
lier, ils peuvent être utilisés comme médicaments dans
le traitement des algies musculaires, articulaires ou
nerveuses, des douleurs dentaires et des migraines.

Revendications

Les réalisations de l'invention, au sujet desquelles un droit
exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué sont
définies comme il suit:
1. Procédé de préparation des nouveaux dérivés de
la benzophénone de formule I :
<IMG> (I)
dans laquelle X1 représente un atome d'hydrogène ou un radi-
cal alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, X2 re-
présente un atome d'halogène, m représente un nombre entier
pouvant varier de 1 à 5, n est égal à 2, Y en position
2, 3 ou 4 représente un atome d'halogène ou un groupement
trifluorométhyle, ainsi que des sels d'addition de ces
composés avec les acides, caractérisé en ce que l'on fait
réagir un acide de formule II :
<IMG> (II)
dans laquelle X1, X2 et m conservent la même signification
que précédemment, ou l'un de ses dérivés fonctionnels
avec un alcool de formule III :
12

<IMG> (III)
dans laquelle n et Y conservent la même signification que
précédemment, pour obtenir le composé de formule I correspondant
que l'on soumet, le cas échéant, à l'action d'un acide pharmaceu-
tiquement acceptable pour en former le sel.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en
ce que l'on utilise au départ un ester d'alcoyle de l'acide de
formule II, de formule II':
<IMG> (II')
dans laquelle X1, X2 et m conservent la même signification que
dans la revendication 1, et alc représente un radical alcoyle
renfermant de 1 à 8 atomes de carbone.
3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en
ce que l'on utilise au départ un chlorure de l'acide de formule
II, de formule IV :
<IMG> (IV)
dans laquelle X1, X2 et m conservent la même signification que
dans la revendication 1.
13

4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en
ce que l'on soumet un chlorure d'acide de formule IV':
<IMG> (IV')
dans laquelle X1 représente un atome d'hydrogène ou un radical
méthyle et m le nombre 1 ou le nombre 5, à l'action d'un alcool
de formule III':
<IMG> (III')
dans laquelle Y représente :
- soit un atome de chlore en position para, ou un radical tri-
fluorométhyle en position méta, si X1 représente un atome
d'hydrogène et m représente le nombre 1;
- soit un radical trifluorométhyle en position méta, si X1
représente un radical méthyle et m représente le nombre 5
pour obtenir le composé de formule I correspondant que l'on
soumet, le cas échéant, à l'action d'un acide pharmaceutiquement
acceptable pour en former le sel.
5. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en
ce que l'on utilise au départ le chlorure de l'acide [3-(4-chloro-
benzoyl)] benzène acétique avec le 4-[3-(trifluorométhyl)phényl]
1-pipérazinyl éthanol pour former le 3-(4-chlorobenzoyl) benzène
acétate de 2-[4-[3-(trifluorométhyl)phényl] 1-pipérazinyl]
éthyle que l'on soumet, le cas échéant,à l'action de l'acide
chlorhydrique pour obtenir le chlorhydrate correspondant.
14

6. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en
ce que l'on utilise au départ le 3-(4-chlorobenzoyl) 2-méthyl
benzène acétate de méthyle avec le (3-trifluorométhylphényl)
pipérazinyl éthanol pour former le 3-(4-chlorobenzoyl) 2-méthyl
benzène acétate de 2-[4-(3-trifluorométhylphényl) 1-pipérazinyl]
éthyle que l'on soumet, le cas échéant,à l'action de l'acide
chlorhydrique pour obtenir le chlorhydrate correspondant.
7. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en
ce que l'on utilise au départ le chlorure de l'acide [3-(4-
chlorobenzoyl)] 2-méthyl benzène hexanoique avec le 4-[3-(tri-
fluorométhyl) phényl] 1-piperazinyl éthanol pour former le
3-(4-chlorobenzoyl) 2-méthyl benzène hexanoate de 2-[4-[3-
(trifluorométhyl)-phényl] 1-pipérazinyl] éthyle que l'on soumet,
le cas échéant, à l'action de l'acide chlorhydrique pour obtenir
le chlorhydrate correspondant.
8. Procédé selon la revendication 3, caractérisé
en ce que l'on utilise au départ le chlorure de l'acide
[3-(4-chlorobenzoyl) benzène acétique avec le 4-[4-(chloro)
phényl] 1-pipérazinyl éthanol pour former le 3-(4-chlorobenzoyl)
benzène acétate de 2-[4-[4-(chloro)phényl] 1-pipérazinyl]
éthyle que l'on soumet, le cas échéant, à l'action de l'acide
chlorhydrique pour obtenir le chlorhydrate correspondant.
9. Procédé selon la revendication 1, 2 ou 4, carac-
térisé en ce que l'on prépare le 3-(4-chlorobenzoyl) 2-méthyl
benzène acétate de 2-[4-(3-trifluorométhylphényl) 1-pipérazinyl]
éthyle, ainsi que ses sels d'addition avec les acides pharmaceu-
tiquement acceptables.
10. Procédé selon la revendication 1,2 ou 4, caracté-

risé en ce que l'on prépare le 3-(4-chlorobenzoyl) benzène
acétate de2-[4-[3-(trifluorométhyl)phényl]1-pipérazinyl]éthyle,
ainsi que ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement
acceptables.
11. Procédé selon la revendication 1,2 ou 4, carac-
térisé en ce que l'on prépare le 3-(4-chlorobenzoyl) 2-méthyl
benzène hexanoate de 2-[4-[3-(trifluorométhyl) phényl] 1-
pipérazinyl] éthyle, ainsi que ses sels d'addition avec les
acides pharmaceutiquement acceptables.
12. Procédé selon la revendication 1,2 ou 4, carac-
térisé en ce que l'on prépare le 3-(4-chlorobenzoyl) benzène
acétate de 2-[4-[4-(chloro)phényl] 1-pipérazinyl] éthyle,
ainsi que ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement
acceptables.
13. Les composés de formule I, tels que définis à la
revendication 1, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé
selon la revendication 1 ou ses équivalents chimiques manifestes.
14. Les composés de formule I, tels que définis à la
revendication 2, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé
selon la revendication 2 ou ses équivalents chimiques manifestes.
.
15. Les composés de formule I, tels que définis à la
revendication 3, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé
selon la revendication 3 ou ses équivalents chimiques manifestes.
16. Les composés de formule I, tels que définis à la
revendication 4, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé
selon la revendication 4 ou ses équivalents chimiques manifestes.
16

17. Le 3-(4-chlorobenzoyl) 2-méthyl benzène acétate de
2-[4-(3-trifluorométhylphényl) 1-pipérazinyl] éthyle, ainsi que
le chlorhydrate correspondant, chaque fois qu'ils sont obtenus
par un procédé selon la revendication 6 ou ses équivalents
chimiques manifestes.
18. Le 3-(4-chlorobenzoyl) benzène acétate de 2-[4-
[3-(trifluorométhyl) phényl] 1-pipérazinyl] éthyle, ainsi que
le chlorhydrate correspondant , chaque fois qu'ils sont obtenus
par un procédé selon la revendication 5 ou ses équivalents
chimiques manifestes.
19. Le 3-(4-chlorobenzoyl) 2-méthyl benzène hexanoate
de 2-[4-[3-(trifluorométhyl) phényl] 1-pipérazinyl] éthyle, ainsi
que le chlorhydrate correspondant, chaque fois qu'ils sont
obtenus par un procédé selon la revendication 7 ou ses équivalents
chimiques manifestes.
20. Le 3-(4-chlorobenzoyl) benzène acétate de 2-[4-
(4-chlorophényl) 1-pipérazinyl] éthyle, ainsi que le chlorhydrate
correspondant, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé
selon la revendication 8 ou ses équivalents chimiques manifestes.
17

Description

L'invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux
dérivés de la benzophénone de formule générale I :
O
~ ~ (CH2)m~C-O(CH2)n ~ ~I)
X2 ~ ~ ' y
,
dans laquelle Xl représente un atome d'hydrogene ou un radical
alcoyle renfermant de 1 a 5 atomes de carbone, X2 représente
un atome d'halogene, m représente un nombre entier pouvant
varier de 1 a 5, n est égal a 2, Y en position 2, 3 ou 4
représente un atome d'halogane ou un groupement trifluoro-
méthyle, ainsi que les sels d'addition de ces composés avec
les acides pharmaceutiquement acceptables.
Dans la formule I, les substituants X1 et X2 peuvent
être en position quelconque sur le noyau benzénique.
Lorsque X1 représente un raclical alcoyle, il
s'agit de préférence d'un radical méthyle ou éthyle.
Lorsque X2 ou Y représente un atome d'halogene, il
: . .
s'agit de préférence d'un atome de chlore ou de fluor.
Parmi les sels d'addition avec les acides non toxi- ~ -
ques, on peut citer ceux formés avec les acides minéraux tels
que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, ou
phosphorique, ou des acides sulfoniques, tels que l'acide mé- ~ -~
thanesulfonique ou l'acide paratoluene sulfonique.
. . ' .
Parmi les composés obtenus par le procédé de l'in-
vention, on peut citer ceux pour lesquels X2 représente
. .
- 1 - ' . , '
~ . . ~ . . .
s,~ :
,
.. . . -.

un atome d'halogene, ainsi que leurs sels d'addition avec
les acides et notamment ceux pour lesquels X2 représente
un atome de chlore, ainsi que leurs sels d'addition avec les
acides, ceux pour lesquels Xl représente un atome d'hydro-
gane ainsi que leurs sels d'addition avec les acides phar-
... . .
maceutiquement acceptables, ceux pour lesquels Xl représenteun radical alcoyle renfermant de 1 a 5 atomes de carbone ain-
si que leurs sels d'addition avec les acides et notamment
ceux pour lesquels ~1 représente le radical méthyle ainsi
que leurs sels d'addition avec les acides. On peut également
citer les composés de formule I pour lesquels m représente.
le nombre 1, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides
ainsi que ceux pour lesquels Y represente un radical tri-
fluorométhyle ainsi que leurs sels d'addition avec les acides.
Parmi les composés, obtenus par le procede de l'in-
vention, on peut citer tout particuli.erement:
- le 3-(4-chlorobenzoyl) 2-méthyl benzane acetate de 2-¦4-
._ . . .
(3~trifluorométhylphényl) l-pipérazinyl/ éthyle,
le 3-(4-chlorobenzoyl) benzene acetate de 2-/-4/3-(tri-
~luoromethyl) ph~nyl1 1-piperazinyl7 éthyle,
- le 3-(4-chlorobenzoyl) 2-methyl benzene hexanoate de
2-k-L3- (tri~luorométhyl) phényl] 1-pipérazinyl7éthyle,
- le 3-(4-chlorobenzoyl) ~enzane acétate de 2 {4-(4-chloro
phényl) l-pipérazinylJ éthyle, ainsi que leurs sels :
d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables ~ :
et notamment leurs ~
:- ':
~'''.
- 2 - :
.. . .
. : .

chlorhydrates.
Le procéde de préparation des composés de formule I
est caractérisé en ce que l'on fait réagir un acide de formule II :
O
~ (CH2)mC02H (II)
dans laquelle Xl, X2 et m conservent la même signification que
précédemmeDt, ou l'un de ses dérivés fonctionnels avec un alcool
de formule III :
OH(CH2)n-N N - ~ (III)
dans laquelle n et Y conservent la même signification que précé-
demment, pour obtenir le composé de formule I correspondant que
l'on soumet, le cas échéant, à l'action d'un acide non toxique
pour en former le sel.
Le procédé tel que défini ci-dessus peut être notamment -
caractérisé en ce que l'on utilise au départ un ester d'alcoyle
de l'acide de formule II, de formule II' :
:
~ o
(CH2~mc~2 1c (II~
; ;:
dans laquelle Xl, X2 et m sont définis comme ci-dessus et alc
reprësente un radical alcoyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone.
Dans un mode de realisation préféré de ce procédé, la
réaction de transestérification entre les composés de formules
' ' ..
II' et III est effectuée en présence d'un agent alcalin, tel un
~:.
; 3
'' : ' ` . ' '
.

hydrure, comme par exemple, l'hydrure de sodium, tel un amidure
comme, par exemple, l'amldure de sodium ou de potassium ou tel
un alcoolate alcalin comme, par exemple, l'éthylate de sodium.
La réaction a lieu de préférence au sein.d'un solvant
organique à une température comprise entre 50 et 200C.
Egalement, le procédé tel que défini ci-dessus peut
être notamment caractérisé en ce que l'on utilise au départ un
chlorure de l'acide de formule II, de formule IV :
- '10 ~ ' , 1 , - ,,
-~ ~ / / (C~12)mCD Cl (IV)
.:
dans laquelle Xl, X2 et m conservent la même signification que
précédemment.
Ainsi, l'invention a notamment pour objet un procédé
caractérisé en ce que l'on soumet u:n chlorure d'acide de
~ormule IV': ~
O X, " ,
Il 11 ',':''
~r ~ i ~ " ( CH2)mC0 Cl (IV~) ~
,
. dans laquelle Xl représente un-atome d'hydrogène ou un radical `
méthyle et m le nombre 1 ou le nombre 5, à 1'action d'.un alcool
.
de formule III': :
~ ~ ~ = / (III')
dans laquelle Y représente :
- soit un atome de chlore en po~sition para ou un radical tri-
.. .
:-
.. . . . . .
, . . . . .
. . ,, . : .

2~
fluorométhyle en position méta, si ~1 représente un atomed'hydrogène et m représente le nombre 1
- soit un radical trifluorométhyle en position méta, si Xl
représente un radical méthyle et m représente le nombre 5 pour
obtenir le composé de formule I correspondant que l'on soumet,
le cas échéant,à l'action d'un acide pharmaceutiquement accep-
table pour en former le sel.
Les composés de formule II, II', IV ou IV', utilisés
comme produits de départ sont, en général, connus. Ils peuvent
être préparés, par exemple, selon le procédé indiqué dans le
brevet francais N 2.085.638.
Les composés de formule III ou III' utilisés comme
produits de départ sont également connus. Ils peuvent être
préparés selon le procédé indiqué dans le brevet fran,cais
N 2.141.526.
Les composés de formule I et leurs sels d'addition avec
les acides pharmaceutiquement acceptables présentent d'inté- -
ressantes propriétés pharmacologiques, et notamment une activité
analgésique remarquable, tout en étant pratiquement dénués
de toxicité, ce qui justifie leur utilisation en therapeutique,
à titre de médicaments.
Les médicaments de l'invention peuvent être utilisés
,
dans le traitement des algies musculaires, articulaires ou
nerveuses, des douleurs dentaires et des migraines.
Parmi ces médicaments, on peut citer les composés de
formule I dont les noms suivent : -
- le 3-(4-chlorobenzoyl) 2-méthyl benzène acétate de 2-~4-(3-
trifluorométhylphényl) l-pipéraziny~/ éthyle,
- le 3-(4-chlorobenzoyl) 2-méthyl benzène hexanoate de 2-~4-~3-
(trifluorométhyl) phény~J l-pipéraziny~/ éthyle, -~
- le 3-~4-chlorobenzoyl) benzène acétate de 2-/4-(4-chloro
phényl) l-piperaziny ~ éthyle,
,. ',:
- 5 - ~
., , ;' :
.: ~ . : . :. : ,. . , : ,

et plus partlculièrement,
- le 3-(4-chlorobenzoyl) benzène acétate de 2-/4-/3-(trifluoro-
méthyl) phény~J l-pipéraziny~J éthyle, ainsi que leurs sels
d'addition avec les acides thérapeutiquement compatibles et
notamment leurs chlorhydrates.
Les nouveaux dérivés de la benzophénone de formule
générale I, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides
thérapeutiquement compatibles, peuvent être employés pour
préparer des compositions pharmaceutiques renfermant, à titre -
de principe actif, l'un au moins desdits dérivés ou l'un au moins
desdits sels. ;
Ces compositions pharmaceutiques peuvent être adminis-
trées par voie buccale, rectale, par voie parentérale ou par
voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses.
Ce~s compositions peuvent être solides ou liquides et -
se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées
en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples
ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires,
les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les
gels et les préparations en aérosols, elles sont préparées selon
les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé
à des excipients habituellement employés dans ces compositions
.
pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, -
l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les
vehicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou
végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers
agents mouillants, dispersants ou ~mulsifiants, les conserva-teurs.
La posologie varie notamment en fonction de la voie d'administra-
tion, de llaffection traitée et du sujet en cause.
Par exemple, chez l'adulte, elle peut varier entre 20 mg
et 2 g de principe actlf par jour, par voie orale.
Il va être donné maintenant à titre non limitatif des
- 6 - ~
-:
s : - ..... " - , , .................. .. :
': .

exemples de mise en oeuvre de l'invention.
Exemple 1 : chlorhvdrate du 3-(4-chlorobenzo~L1~2-méthyl benzène
acétate de 2-/4-(3-trifluorométhylphényl)l-pipérazinyl/ éthyle
On mélange 6 g de 3-(4-chlorobenzoyl)2-méthyl benzène
acétate de méthyle, 100 cm3 de toluène anhydre et 7,1 g de
(3-trifluorométhylphényl) pipérazinyl éthanol. On porte le
m~lange réactionnel au reflux pendant une heure avec recyclage
du toluène après passage sur une colonne remplie de siliporite.
On laisse tiédir, ajoute 100 mg d'une suspension huileuse d'hydrur~
de sodium à 50 % puis porte a nouveau au reElux dans les mêmes
conditions que précédemment pendant trois heures.
On refroidit, ajoute quelques gouttes d'acide acétique,
amène à sec sous pression réduite, reprend à l'éther anhydre,
filtre l'insoluble, évapore l'éther à sec. On dissout le résidu
dans du chlorure de méthylene qu'on lave abondamment à l'eau.
On sèche la phase chlorométhylénique, évapore à sec, reprend
la gomme dans de l'éther et précipite par de l'alcool chlorhy-
drique. On filtre, s~che en étuve. F = 197
Microanalyse : C29H29C12F2N203 : 581,47
Calculé : C % 59,9 H % 5.02 F % 908 Cl % 12019 N % 4,81
Trouvé : 60~1 5,2 10,1 12~2 4~8.
Exemple_2 : Chlorhvdrate de 3-(4-chlorobenzoyl~ benzène acétate
de 2-/4-/3-~trifluorométhyljphényl71-plperazinyl7éthyle.
Stade A : ~reparation du chlorure de l'acide /3-(4-chlorobenzoyl~
benzène acetique.
On dissout 8,235 g d'acide /3-(4-chlorobenzoyllJbenzène
acétique dans 20 cm3 de chlorure de thionyle, On chauffe au
reflux, chasse l'excès de réactif sous vide, dissout le résidu
dans le benzène et distille à sec sous pression réduite. On
dissout le résidu sec dans 50 cm3 de benzène anhydre, on obtient
ainsi une solution que l'on utilise telle quelle dans le stade
suivant.
~ 7 ~
~- - . . - . . . ..... . .
.
.: . .

;2~ :
~ ....
Stade B : 3-(4-chlorobenzoyl) benzene ace-tate de 2-~ -~3-(tri-
fluoromethyl) eheny ~ l-~i~eraziny~ ethyle.
On dissout 8022 g de 4-~3-(trifluorométhyl)phény~Jl-
piperazinyl éthanol dans 80 cm3 de benzène anhydre. On ajoute
4.57 cm3 de triéthylamine anhydre et introduit la solution pré-
parée au stade A. On maintient le mélange réactionnel pendant
19 h à 20C, filtre, dilue le filtrat avec 100 cm3 d'éther, lave
à l'eau, et sèche. On filtre, chasse les solvants et sèche sous
pression réduite à 80C la gomme résiduelle. On recueille 15.98 g
de produit brut sous forme d'une gomme brun clairO
rf = 0.25 : éluant benzène/acétate d'éthyle (7-3).
Stade C : chlorhydrate de 3-(4-chlorobenzoyl) benzène acetate
de 3- ~-/3-(trifluoromethyl)pheny ~ l-pi-peraziny ~ ethyle. -
On dissout le produit obtenu au stade B dans 30 cm3
d'éthanol, agite et ajoute 4,28 cm3 d'une solution éthanolique
anhydre 7N d'acide chlorhydrique. On ajoute de l'éther anhydre,
laisse reposer une nuit en glacière, essore, lave à l'éther
anhydre et sèche à 60C sous press:Lon réduite. On recueille
14.18 g du produit recherché sous forme brute, que l'on purifie
en le lavant avec 100 cm3 d'eau à 20C. On essore les cristaux
obtenus, les lave et les sèche sous pression réduite à -100C.
On obtient ainsi le produit recherché fondant a 136C.
Exemple 3 : chlorhydrate de 3-(4-chlorobenzoyl)2-m thyl benzène
hexanoate de 2-~4-/3-(tri oromethyl)-phényl71-piperazinyl7
~` ~éthyle.
Stade A : chlorure de l'acide /3-(4-chlorobenzoyl ~ 2-methyl
benzene hexanoi~ue.
En opérant comme à l'exemple 2 stade A, à partir de
. . .
l'acide 3-(4-chlorobenzoyl) Z-méthyl benzène hexanoique, on
obtient le produit recherché.
: : .
Stade B : 3-(4_chlorobenzoyl) 2-methyl benzene hexanoate de 2-
~4-~3-(trifluoromethyl)-Pheny ~l-pipéraziny ~ ethyle.
- 8 -
. . .

22
En opérant comme à l'exemple 2, stade B, à partir du
chlorure de l'acide /3-(4-chlorobenzoyl~J2-méthyl benzène
hexanoique et du 4-/3-(trifluorométhyl) phény~Jl-pipérazinyl
éthanol. On obtient le produit recherché.
Stade C : chlorhydrate de 3-(4-chlorobenzoyl)2-methyl benzène
hexanoate de 2-~4-~ -(trifluoromethyl)pheny ~ l-~--peraziny
ethyle
En opérant comme à l'exemple 2, stade C à partir
du 3-(4-chlorobenzoyl) 2-méthyl benzène hexanoate de 2-~4-/3-
(trifluorométhyl)-phénylJl-piperaziny~/éthyle, on obtient le
produit recherché fondant à 108C.
xem~le 4 : Chlorhydrate de 3-(4-chlorobenzoyl) benzène acétate
de 2-/4-/4-(chloro)phényl71-pipérazinyl7éthyle.
Stade A : cblorure de l'acide ~ -(4-chlorobenzoyl~benzene
acéti~ue.
_____ __
On prépare ce produit comme il est indiqué au stade A
de l'exemple 2. `
Stade B : 3-(4-chlorobenzoyl) benz~ne acetate de 2-~ -~4-
(chloro)-~heny ~ l-piperaziny~ ethyle.
En opérant comme à l'exemple 2 stade B, à partir du
chlorure de l'acide ~3-(4-chlorobenzoyll/benzène acétique et du
4-~4-(chloro)phény ~ l-pipérazinyl éthanol. On obtient le produit
recherché rf = 0.68 éluant benzene acétate d'éthyle triéthylamine
(9/1/0~05)o
Stade C : chlorhydrate de 3-~4-chlorobenzoy ~ benzene âcetate
de 2G4-~4-(chloro)2heny~ l_eiperaziny ~ ethyle.
En op(rant co~ne au stade C de l'exemple 2, à partir du --~
3-(4-chlorobenzoyl)benzène acétate de 2-~4-/4-(chloro)phénylJ
l-pipéraziny ~ ethyle, on obtient le produit recherché fondant
à 142C.
~ Exemple 5 :
; Exemple de compositions pharmaceu-tiques.
~ .
_ 9 _ .~ : '
:
: .......... . .. . ... . .
' ' ' . . ' ' ' ' ' . . . ' .

~o~,~r.,~
On a prépare des comprimés répondant à la formule
suivante :
- produit de l'exemple 1 .............................. 50 mg
- excipient q.s. pour un comprimé terminé à .......... 350 mg
(Détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de
magnésium).
Exemple 6
Exemple de compositions pharmaceutiques.
On a préparé des comprimés répondant à la formule
suivante :
- produit de l'exemple 2 .............................. 50 mg
- excipient q.s. pour un comprimé terminé à .......... 350 mg
(Détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de
magnésium).
E-tude ~harmacolo~ique
Etude~de l'activité anal~ésique des produits des exemples 1 et 2
Le test utilisé est basé sur le fait signalé par
R.KOSTER et Coll. (Fed. Proc. 1959, 18, 412) selon lequel
l'injection intrapéritonéale d'acide acétique provoque, chez
la souris, des mouvements répétés~d'étirement et de torsion
pouvant persister pendant plus de six heures. Les analgésiques
préviennent ou diminuent ce syndrome qui peut donc être considéré `
comme l'extériorisation d'une douleur abdominale diffuse.
On utilise une solution d'acide acétique a 1% dans
l'eau, la dose déclanchant le syndrome est dans ces conditions
de 0.01 cm3/g, soit 100 mg/kg d'acide acétique.
Le produi-t étudié est administré par voie buccale une
demi-heure avant l'injection d'acide acétique, les souris etant
à jeun depuis la veille de l'expérience.
Les étirements sont observés et comptés pour chaque
souris, pendant une période d'observation de quinze minu-tes
commen~cant aussitôt après l'injection d'acide acétique.
-- 10 -
.. :

~1rn5g~22
Le résultat exprimé au moyen de la DA50, c'est-à-dire
la dose qui permet d'obtenir une diminu-tion de 50% du nombre
des étirements par rapport aux animaux témoins, a été le suivant: :
produit de l'exemple 1 - DA50 : 3 ! 5 mg/kg . .
produit de l'exemple 2 - DA50 : 5 mg/kg. :~
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