Note : Les descriptions sont présentées dans la langue officielle dans laquelle elles ont été soumises.
Z~Q5~
L'invention concexne un procéde de preparation dlun
ether d'alcool ~-c~ane optiquement actif.
L'invention a plus particulierement pour objet un
procede de preparation du (lR,5S) 6,6-dimethyl 4 (R) ~ (sl-cyano
(3'-phenoxy phenyl3 methoxy 7 3-oxa bicyclo (3-1-0) hexan-2-
one, caracterise en ce que l'on soumet un melange de (lR,5S)
6,6-diméthyl 4(R)/ (S)-cyano (3; -phenoxy phenyl)methoxy 7 3-oxa
bicyclo (3-1-0) hexan-2-one et de (lR,5S) 6,6-dimethyl 4(R)
/~P~-cyano (3'-phénoxy phenyl)methoxy 7 3 oxa bicyclo (3-1-0)
hexan-2-one, ~ l'action d'un agent basique qui est choisi dans
le groupe constitue par l'ammmoniaque, la triethylamine, la
diethylamine, la morpholine, la pyrrolidine, la piperidine, et,
utilises en quantite catalytique, la soude, la potasse, les
alcoolates alcalins, les amidures alcalins et les hydrures alca-
lins, au sein d'un solvant dans lequel le (lR,5S) 6,6-dimethyl
4(R)/(S)-cyano (3'-phenoxy phenyl)methoxy 7 3-oxa bicyclo (3-1-0)
hexan-2-one est insoluble et separe ce dernier compose par inso-
lubilisation~ .
Le solvant utilise dans le procede est notamment un
alcanol tel que l'isopropanol.
. . L'obtention du melange de (lR,5S) 6,6-diméthyl 4(R)
/(S)-cyano (3'-phenoxy phenyl)methoxy 7 3-oxa bic~clo (3-1~0)
~: hexan-2-one et ae (lR,5S~ 6,6-diméthyl 4(R) ~ (R)-cyano-(3'-
phenoxy phényl) methoxy 7 3-oxa bicyclo (3-1-0) hexan-2-one es~
decrit dans la demande Canadienne n~ 320.519 deposee le 30 jan~ier
1979 par la Sociéte Demanderesse et intitulee ~Alcool benzylique
substitue optiquement actif et son procede de preparation~.
Dans cette demande, le melange de deux et~ers dias~
j tereoisomères est obtenu par action de l'alcool (RS~ a-cyano 3-
-- ' . ' '
,: .. ~ :
' ~
~2~59
phénoxy benzylique sur La lactone de l'acide cis 2,2-di~éthyl
3S-(hydroxyméthyl3 cyclo propane-lR-carboxylique, en milieu
acide.
Un exemple d'une telle préparation est donné plus
loin, à titre indicatif, dans la partie expérimentale.
Dans cette meme demande est également décrite la
séparation des deux éthers diastéréoisomères par un procédé
physique tel que cristallisation ou chromatographie puis leur
hydrolyse individuelle en alcool (S) ou (R) ~-cyano 3-phénoxy
benzylique.
Un exemple d'hydrolyse d'éther d'alcool (S) en alcool
(S) ~-cyano 3-phénoxy benzylique est donné, plus loin, dans la
partie expérimentale,
Dans la demande de brevet précitée, on effectue la
séparation des deux éthers diastéréoisomeres par un procédé
physique appliqué au mélange d'une composition bien déterminée
résultant de la réaction d'éthérification. Dans ces conditions,
le poids de chaque diastéréoisomère que l'on peut obtenir est
au maximum celui qui était initialement présent dans le mélange.
Quand elle est complète, la réaction d'éthérification entre
la lactone de l'acide cis 2,2-diméthyl 3S-dihydroxy méthyl)
' cyclopropane-lR-carboxylique et l'alcool ~-cyano 3-phénoxy
ben~ylique racémique conduit à un mélange équimoléculaire
des 2 diastéréo isomères prévisibles et le poids de chacun
d'entre eux que 1'on peut séparer par un procédé physique ne
peut jamais excéder la moitié du poids du mélange intitialement
soumis au traitement d'isolement.
La présente invention vise l'obtention du (lR,5S)
6,6-diméthyl 4(R) ~ S)-cyano (3'-phénoxy phényl) méthoxy ~
3-oxa bicyclo (3-1~0) hexan-2-one (composé A) ~ partir soi-t
d'un mélange de ce composé A et de son diastéréo isomère, le
(lR,5S) 6,6-diméthyl 4(R) /(R)-cyano (31phénoxy phényl) méthoxyJ
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~l2~59
3-oxa bicyclo (3-1-0) hexan-2-one (composé B), soit à partir
du composé (s) seul, selon le procédé décrit précédemment,
mettant en jeu l'action d'un agent basique au sèin d'un solvant
approprié~
Le procédé de l'invention comme celui exposé précé-
demment comporte, une séparation physique de l'éther diastéréo
isom~re désiré, mais dans le procédé de l'invention cette
séparation physique s'applique au mélange d'éthers diastéréo
isomères placé volontairement dans un milieu chimique choisi
pour permettre une évolution continue et appropriée de la
composition du mélange issu de la réaction d'étherification.
Le milieu chimique est choisi d'une part pour
permettre d'obtenir dans la phase soluble, la stéréoconversion
mutuelle d'un diastéréo isomère dans l'autre (corn~osé A =
composé B), l'épimérisation du centre benzylique chiral étant
obtenue par l'action d'un agent basique, les proportions des
composés A et B, une fois l'équilibre atteint étant représen-ta-
tives des conditions d'équilibre (notamment du solvant, de la
base et de la température) et différentes, en général, de ce
qu'elles étaient au départ.
Le milieu chimique est choisi d'autre part pour
obtenir, de plus, l'insolubilité du seul composé A désiré.
De ce fait au fur et à mesure que le composé A est éliminé du
m.ilieu réactionnel par insolubilisation, la stéréo conversion
du composé B en composé A, dans la phase soluble, en milieu
basi.que se poursuit. Le composé A ainsi formé (a.partir du
composé B) s'insolubilise à nouveau. Il en résulte un déplace-
ment continu de l'équilibre qui aboutit ~ la transformation
progressive du composé B en composé A désiré. Evidemment plus
le composé A est insoluble dans le milieu réactionnel plus le
taux de conversion du composé B en composé A est élevé.
Lorsque dans le procédé de la présente invention on
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~8~5~ '
utilise au départ le seul diastér~o isom~re B, ~ dé~aut de
la cristallisation spontanée du composé A qui e,st nécessaire
au déclenchement et ~ l'achévement de la stéréo conversion,
l'introduction de quelque~ germes cristallins du diastéréo
isom~re A initie le processu3 d'~piméri~ation.
Le procédé de la présente invention, comme celui qui
a été précédemment décrit par la Soci~té Demanderesse dans
la demande Canadienne déposéele 21 Avril 1977 sous le N~
276,725, permet d'obtenir des éthers d'alcool (S) ~-cyano 3-
phénoxy ben7ylique (ou des esters d'alcool (S) ~-cyano 3-
phénoxy benzylique dans le cas du brevet belge n~ ~53,867) qui
contiennent le reste alcoolique dédoublé en quantité pondérale-
ment supérieure à ce]le qui était présente dans le mélange
d'éthers d'alcool (S) et d'éthers d'alcool (R) (ou dans un
mélange d'esters d'alcool (S) et d'esters d'alcool (R)) mis
en oeuvre au départ.
Bien entendu, dans des conditions opératoires identi-
ques, l'utilisation de la lactone de l'acide cis 2,2-diméthyl
3tR) hydroxyméthyl cyclopropane-l(S)-carbo~ylique, antipodale
de celle qui permet d'obtenir le diastéréoisomère renfermant
l'alcool de configuration (S), permet d'obtenir selon le procédé
de l'invention, le diastéréoisomère cristallisé antipodal du
composé A et contenant l'alcool de configuration (R) (composé B).
Le procédé de l'invention est donc particulièrement
avantageux par sa simplicité et par son rendement inattendu qui
correspond à l'obtention d'un éther diastéréoisom~re en quantité
supérieure à celle contenue dans le mélange d'éthers diastéréo-
isomères de départ.
Par rapport aux esters diastéréoisomères décrits
dans la demande canadienne N~ 276,725, les éthers diastéréoiso-
mères ohtenus dans la présente invention offrent un avantage
très important. Contrairement aux esters, ils se prêtent à une
- 4 -
. ~j, .
=~,,~' ' '
~B~
solvolyse facile, en milieu acide, et permettent d'accéder
au départ du composé A à l'alcool (S) ~-cyano 3-phénoxy ben~yli-
que et au départ du composé B à l'alcool (R) ~-cyano 3-phénoxy
benzylique, ces deux composés étant obtenus avec rétention
de configuration et sans altération chimique.
~e procédé de l'invention, suivi d'une solvolyse acide
permet donc d'effectuer 1~ dédoublement de cyanhydrines chirales.
Appliqué au cas de l'alcool (RS) ~-cyano 3-phénoxy benzylique,
ce procédé permet d'obtenir les antipodes optiques de cette
cyanhydrine et notamment la forme (S) qui est d'un intérêt
particulier. En effet les esters de cet alcool (S) et de
divers acides cyclopropane carboxyliques et arylacétiques ~-
substitués conduisent à des esters d'une exceptionnelle
puissance insecticide.
L'exemple suivant illustre l'invention sans toutefois
la limiter.
Exemple : (lR,5S) 6,6-dimethyl 4(R) /(S)-cyan_ (3'-phénoxy
phényl) méthoxy/ 3-oxa bicyclo (3-1-0) hexan-2-one (composé A)
a partir d'un mélange de (lR,SS) 6,6-diméthyl 4(R) ~(S) cyano
(3'-phénoxy phén~l) méthox~ 3-oxa bicyclo (3-1-0) hexan-2-
one (composé A) et de (lR,5S) 6,6-dimé-thyl 4(R) ~(R)-cyano
(3'-phénoxy phényl) méthox~7 3~oxa bicyclo (3-1-0) hexan-2-
one (composé B~.
On dissout à 45~C, 18,4 g d'un mélange brut de (lR,5S)
6,6-diméthyl 4(R) /(S)-cyano (3' phénoxy phényl) méthoxy ~ 3-
oxa bicyclo (3-1-0) hexan-2-one et de ~lR,5S) 6~6-diméthyl 4(R)
/(R)-cyano (3'-phénoxy phényl) méthox~ ~ 3-oxa bicyclo (3-1-0)
hexan-2-one, dans 75 cm3 d'isopropanol, laisse rev~ni~ à 30~C,
sous agitation, ajoute 7,5 cm de triéthylamine, agite pendant
17 heures à 22~C, isole, par essorage, le précipité ~ormé, le
lave à l'isopropanol, le s~che, le cristallise dans 35 cm3
d'isopropanol, et obtient 10,66g de (lR,5S) 6,6-diméthyl 4(R)
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/(S)-cyano (3'-phénoxy phényl) méthoxy~ 3-oxa bicyclo (3-1-0)
hexan-2-one.
F = 126~C (~)D = ~ 71~ (c = 1% benzène)
Spectre ultra violet (éthanol)
; Inflexion à 226 nm (E ~ = 319) ,
Inflexion à 267 nm tE = 52);
Inflexion à 271 nm (E ~ = 56),
Maximum à 270 nm (E ~ = 60),
Inflexion ~ 280 nm (E = 48),
Spectre de RMN (deutéro chloroforme)
pics à 1,18 - 1,23 ppm caractéristique des hydroyènes des
méthyles 0éminés; pics à 1,98 - 2,08 et 2,15 - 2,25 ppm caracté-
ristiques des hydrogènes du cyclopropyle; pics à 5,53 ~ 5,56
ppm caractéristiques de l'hydrogène porté par le même carbone
que le groupement nitrile et de l'hydrogène en position 4.
Préparation du mélan~e de composé (A) et de composé (B)
Le mélange de (lR,5S) 6,6-diméthyl 4(R) /(S)-cyano
(3' phénoxy phényl)méthoxy~ 3-oxa bicyclo (3-1-0) hexan~2-one
et de (lR,5S) 6,6-diméthyl 4(R) ~(R~-cyano (3'-phénoxy phényl)
20 . méthox ~ 3-oxa bicyclo (3-1-0)hexan-2-one utilisé au départ de
l'exemple peut être préparé de la manière suivante :
On mélange 22,53g d'alcool (R,S) ~-cyano 3-phénoxy
benzylique, 9,46 g de lactone de l'acide cis 2,2-diméthyl 3S-
(dihydroxyméthyl) cyclopropane-lR-carboxylique, 0,15 g d'acide
paratoluène sulfonique monohydraté, porte le mélange réactionnel
à 80~C sous un vide de 10 2 mm de mercure, pendant 2 heures en
éliminant l'eau, obtient 30,7 g de résidu, le dissout dans un
mélange de 100 cm3 de chlorure de méthylène et 400 cm3 d'éther
isopropylique, lave la solution organique par une solution
aqueuse 2N de soude, puis a l'eau, par une solution aqueuse 0,lN
d'acide chlorhydrique et, enfin, à l'eau, extrait les eaux de
lavage par un mélange de chlorure de méthylène et d'éther iso-
propylique, réunit les phases organiques, les sèche, filtre,
concentre à sec par distillation sous pression réduite, dissout
le résidu (27,8 g) dans 56 cm3 d'éthanol, ajoute 150 cm3 de
solution aqueuse saturée de bisulfite de sodium, note l'appari-
tion d'un précipité, agite pendant une heure et 30 minutes,
ajoute 50 cm3 d'acétate d'éthyle, ~iltre, lave l'insoluble à
l'acétate d'éthyle et à l'eau, transvase le filtrat en ampoule
à décanter, agite, laisse reposer, sépare par décanta-tion la
phase aqueuse, lave la phase organique par une solution aqueuse
de chlorure de sodium, sèche, filtre, concentre ~ sec par
distillation sous pression réduite et obtient 18,~ g de mélange
brut de (lR,5S) 6,6-diméthyl 4(R)-/(S)-cyano (3'-phénoxy phényl)
méthoxyJ 3-oxa bicyclo (3-1-0) hexan-2-one et de (lR,5S) 6,6-
diméthyl 4(R) /(R)-cyano (3'-phénoxy phényl) méthoxy ~ 3-oxa ~'
bicyclo (3-1-0) hexan-2-one utilisé tel que pour l'exemple
précédent.
IIydrolvse du comPosé ~
Par ailleurs le (lR,5S)-6,6-diméthyl 4(R) ~ S)-cyano
(3'-phénoxy phényl) métho~y~ 3-oxa bicyclo (3-1-0) hexan-2-
one peut être hydrolysé en alcool (S) ~-cyano 3-phénoxy benzyli-
que, de la manière suivante:
Dans un mélange de 100 cm3 de dioxane et de 50 cm3
d'eau, on introduit lg d'acide paratoluène sulfonique mono-
hydraté et lOg de (lR,5S) 6,6-diméthyl 4(R) /(S)-cyano (3'-
phénoxy phényl) méthoxy7 3-oxa bicyclo (3-1-0) hexan-2-one
obtenu à l'exemple ci-dessus, porte le mélange réactionnel
au reflux, l'y maintient pendant 23 heures, concentre sous
p're~sion r~duite, à moiti~ du volume initial, ajoute de l'éther
au résidu, agite, puis décante, lave la solution éth~rée à lleau,
s~che, filtre, concentre à sec par distillation sous pression
réduite, chromatographie le résidu (9,5 g) sur gel de silice
en éluant par un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle (9/1)
~28C~S~
et obtient 6,1 g d'alcool (S) ~-cyano 3-phénoxy benzylique
(a)D = -16,5~ (c = 0,8% benzène).
Spectre de RMN deutero chloroEorme)
pic à 3,25 ppm caractéristique de l'hydrogène de la Eonction
alcool; pic ~ 5,42 ppm caractéristique de l'hydrogène porté
par le même carbone que le groupement nitrile.
