P-CHLOROACETOPHENONE OXIME DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THEIR APPLICATION AS DRUGS

DERIVES DE P-CHLOROACETOPHENONE OXIME, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN TANT QUE MEDICAMENTS

Abrégé français

ABREGE DESCRIPTIF
Nouveaux dérivés de p-chloroacétophénone oxime,
leur préparation et leur application en tant que médi-
caments.
Les composés de l'invention répondent à la for-
mule générale I
<IMG>
(I)
dans laquelle R1 et R2 représentent chacun un radical
alkyle inférieur, de préfèrence en C1 à C4, ou bien
forment en association avec l'atome d'azote auquel ils
sont rattachés un groupe hétérocyclique saturé, ainsi
que les sels d'addition d'acides physiologiquement ac-
ceptables.
Application notamment en tant qu'agent anal-
gésique.

Revendications

Les réalisations de l'invention au sujet des-
quelles un droit exclusif de propriété ou de privilège
est revendiqué, sont définies comme il suit:
1. Procédé de préparation de composés de
formule générale I:
<IMG> (I)
dans laquelle:
R1 et R2 représente chacun un radical alkyle
inférieur, ou bien forment en association avec
l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un
groupe pyrrolidino, pipéridino ou morpholino,
ainsi que les sels d'addition d'acides physiologiquement
acceptables,
caractérisé par le fait que l'on fait réagir l'oxime du
p-chloroacétophénone de formule II:
<IMG> (II)
avec une halogéno-éthylamine substituée de formule
générale III:
<IMG> (III)
16

dans laquelle:
X représente un atome d'halogène, en particulier
de chlore, et
R1 et R2 sont comme définis antérieurement.
2. Procédé selon la revendication 1, carac-
térisé par le fait que l'on prépare les halogénohydrates
des dérivés de formule I par réaction d'un dérivé de
formule I sous la forme d'une base libre avec un acide
halogénohydrique.
3. Procédé dans lequel l'on fait réagir
l'oxime de p-chloroacétophénone avec la chloroéthylamine
diméthylée et l'on récupère le p-chloroacétophénone-O-
(2-diméthylaminoéthyle)oxime.
4. Procédé selon la revendication 3, dans
lequel l'on fait réagir l'oxime obtenu avec l'acide
chlorhydrique et l'on récupère le chlorhydrate de
p-chloroacétophénone-O-(2-diméthylaminoéthyle)oxime.
5. Procédé dans lequel l'on fait réagir
l'oxime de p-chloroacétophénone avec la chloroéthylamine
diéthylée et l'on récupère le p-chloroacétophénone-O-
(2-diéthylaminoethyle)oxime.
6. Procédé selon la revendication 5 dans
lequel l'on fait réagir l'oxime obtenu avec l'acide
chlorhydrique et l'on récupère le chlorhydrate de
17

p-chloroacétophénone-O-(2-diéthylaminoéthyle)oxime.
7. Procédé dans lequel l'on fait réagir
l'oxime de p-chloroacétophénone avec le 2-pyrrolidino-
éthyle et l'on récupere le p-chloroacétophénone-O-
(2-pyrrolidinoéthyle)oxime.
8. Procédé selon la revendication 7 dans
lequel l'on fait réagir l'oxime obtenu avec l'acide
chlorhydrique et l'on récupère le chlorhydrate de
p-chloroacétophénone-O-(2-pyrrolidinoéthyle)oxime.
.
9. Procédé dans lequel l'on fait réagir
l'oxime de p-chloroacétophénone avec le 2-pipéridino-
éthyle et l'on récupère le p-chloroacétophénone-O-
(2-pipéridinoéthyle)oxime.
10. Procédé selon la revendication 9 dans
lequel l'on fait réagir l'oxime obtenu avec l'acide
chlorhydrique et l'on récupere le chlorhydrate de
p-chloroacétophénone-O-(2-pipéridinoéthyle)oxime.
11. Procédé dans lequel l'on fait réagir
l'oxime de p-chloroacétophénone avec le 2-morpholino-
éthyle et l'on récupère le p-chloroacétophénone-O-
(2-morpholinoéthyle)oxime.
12. Procédé selon la revendication 11 dans
lequel l'on fait réagir l'oxime obtenu avec l'acide
chlorhydrique et l'on récupère le chlorhydrate de
18

p-chloroacétophénone-O-(2-morpholinoéthyle)oxime.
13. Composés de formule générale I:
<IMG> (I)
dans laquelle:
R1 et R2 représentent chacun un radical alkyle
inférieur, ou bien forment en association avec
l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un
groupe pyrrolidino, pipéridino ou morpholino,
ainsi que les sels d'addition d'acides physiologiquement
acceptables,
lorsque préparés par le procédé de la revendication 1
ou 2, ou par un procédé chimique équivalent.
14. Le p-chloroacétophénone-O-(2-diméthyl-
aminoéthyle)oxime, lorsque préparé par le procédé de la
revendication 3, ou par un procédé chimique équivalent.
15. Le chlorhydrate de p-chloroacétophénone-O-
(2-diméthylaminoéthyle)oxime, lorsque préparé par le
procédé de la revendication 4, ou par un procédé chimi-
que équivalent.
16. Le p-chloroacétophénone-O-(2-diéthylamino-
éthyle)oxime, lorsque préparé par le procédé de la
revendication 5, ou par un procédé chimique équivalent.
19

17. Le chlorhydrate de p-chloroacétophénone-O-
(2-diéthylaminoéthyle)oxime, lorsque préparé par le
procédé de la revendication 6, ou par un procédé chimi-
que équivalent.
18. Le p-chloroacétophénone-O-(2-pyrrolidino-
éthyle)oxime, lorsque préparé par le procédé de la
revendication 7, ou par un procédé chimique équivalent.
19. Le chlorhydrate de p-chloroacétophénone-O-
(2-pyrrolidinoéthyle)oxime, lorsque préparé par le
procédé de la revendication 8, ou par un procédé chimi-
que équivalent.
20. Le p-chloroacétophénone-O-(2-pipéridino-
éthyle)oxime, lorsque préparé par le procédé de la
revendication 9, ou par un procédé chimique équivalent.
21. Le chlorhydrate de p-chloroacétophénone-
O-(2-pipéridinoéthyle)oxime, lorsque préparé par le
procédé de la revendication 10, ou par un procédé chimi-
que équivalent.
22. Le p-chloroacétophénone-O-(2-morpholino-
éthyle)oxime, lorsque préparé par le procédé de la
revendication 11, ou par un procédé chimique équivalent.
23. Le chlorhydrate de p-chloroacétophénone-
O-(2-morpholinoéthyle)oxime, lorsque préparé par le
procédé de la revendication 12, ou par un procédé chimi-
que équivalent.

Description

`
~L4~ 7
.
~ a présente invention co~cerne de nou~eaux
dérivés de p-chloro-acétophénone oxime, leur prépara-
tio~ et leur application en tant cue ~édicame~ts.
~ es nouveaux dérivés, objet de la présente in-
vention, répondent à la fo~mule générale I :
3 - :~
~ -C~2-c~2-~
dans laquelle R~ et R2 représe~tent chacun un radical
~lkyle inférieur, de pré~ére~ce en C1 à C4, ou bie~
- forme~t e~ associatio~ avec l'atome d'azo~e auguel ils
- ~ont xattachés, un groupe hétérocycli~ue saturé.
~a présente inventio~ s~ rapporte égaleme~t ~ -
aux sels d'addition d' acides ph~siologiquemen~ accep-
tables, tels que les halogénoh~drates et e~ partic~lier
les chlorhydrates~ de~ dérivé~ de formule Io
Les dérivés de ~ormule générale I et leurs
~els d'additio~ d'acides prése~tent de preGieuses p~ -
prietés pharmacologiques, a~algesiques, antip~rétiques, :
- a~ti-i~flammatoires et anti-tussives. La ~rése~t~
~ention S9 rappsrte do~c égaleme~t à l'application d~ ~-
C9S- composés ~n ta~t que médicame~ts, ainsi q~'aux -
compositions pharmaceu~iques les eontenant à ~itre de
principe actif~ -
~es ~érivés pré~éres de l'inve~tio~ sont ce~x
de fo~mule I dans la~uelle R1 et R2 sont identique~ ~t

~ 7
représente~t u~ radical méthyle ou éthyle, de préfé-
rence u~ radical éth~le, ou bien dans laauelle R1 e~
R~ forment e~ associ.ation avec l'ato~e d'azote auquel
ils so~t rattachés un groupe pyrrolidino, pipéridino
ou morph~lino.
~ a pr2sente invention se rapporte é~alement
à la préparation d~s dérivés de formule générale I.
Con~ormement au procédé de l'inventioi, on fait réagir
l'oxime du p-chloroacétophe~o~e de formule II :
aH3
0~
Cl ~ (II)
avec u~e halogéno-éthylamine substituée de formula gé
nérale III
X cg2 ~H2 ~~
~ R2 ~III)
dans laquelle :
~ représen~e un atome d'halogène, ~n par~.culier de
- chlore, st
:R1 et R2 représentent chacun u~ radi al alk~le iD~é-
rieur, de pre:EérenGe e~ C1 à C~ ~ ou bi ~ ~ormest e~ :
associatio~ avec 1' atome d' azote auquel ils soat
rattachés, un groupe hétérocycllque saturé.
On décrira ci~après plug e~ détail, à ~itre
d'exe~ple non limitatif, la préparal;ion de p-c~loro-
acétophénone-0-(2-dimeth~l-aminoéth~le) oxime sous
forme de base libre~ et sous for~e d'halogé~h~drate.
~.:!
~ .
0~ aj oute, da~s u~ erleDme~er de 5OO ml pour-
--2-- . . . .
.. . . ..
. .

~4~7
vu d'un dispositif d'agitation,d'un refrigerant et d'un tube
de chlorure de calc-ium 17,0 g -(0,1 mole) d'oxime de p-chloro-
acetophenone, 2,5 g (0,1 mole) d'hydrure de sodium et 200 ml
de dioxanne anhydre.
On maintient la temperature a 70C pendant 3 heures
et on a~oute ensuite 11,8 g (0,11 mole) de chloroethylamine
dimethylée.
On maintient la temperature a 70C pendant 12 heures,
on laisse refroidir, et on verse le contenu sur 2 litres d'eau.
Par extraction avec de l'ether éthylique, on obtient
la p-chloroacétophenone-0-(2-dimethylamino-ethyle) oxime sous
forme d'huile, de point d'ebullition 148-50C a 0,1 mm de Hg~ ~-
Pour obtenir l'halogenohydrate correspondant,
par exemple le chlorhydrate, on fait reagir la base libre avec
de l'ethanol sature d'acide halogenohydrique, par exemple
d'acide chlorhydrique, puis on evapore sous vide. On procède -~ -
ensuite à une recristallisation, par exemple dans l'isopropanol.
Le chlorhydrate ainsi obtenu presente un point
de fusion de 172 a 174~C.
EXEMPLES 2 à 5
En operant de façon identique a celle indiquee à
l'Exemple 1, on obtient en utilisant la chloroethylamine
substituee adequate les derives diethyle, pyrrolidino, pipe-
ridino et morpholino.
Le Tableau 1 ci-apres regroupe un certain nombre
de constantes physico-chimiques relatives a ces derives, en
particulier les solvants de cristallisation, les points de
fusion et les pics caracieristiques des spectres RMN.
~xi
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Activité analgesique
L'activi~é analgesique des dérives de formule
générale 1 a ete determinee chez la souris male d'un poids
compris entre 20,et 25 g. Le produit à tester s'administre
en suspension dans la gomme arabique à 5~ par voie orale au
moyen d'une sonde oesophagique. Le volume de la solution
administree est de 25 ml/kg et l'on change la concentration
du produit essaye,selon la dose administree.
On provoque la douleur chez les animaux moyennant -
une injection intraperitoneale de 0,2 ml/20 g de solution de
bromure d'acetylcholine d'une concentration de 0,32 mg/ml.
Cinq minutes avant l'administration du produit teste, on
in~ecte l'acetylcholine à un lot de 5 souris. On administre
ensuite le produit à tester, on effectue à nouveau l'injection
d'acetylcholine apres 20, 40, 80, 120 et 160 minutes. On
compte toujours le nombre de contorsions par injection
d'acetylcholine pendant 5 minutes. ~-
On calcule l'activite analgesique au moyen cle
la formule suivante:
It = 100 - (Nt/no~.100 = 100 (l-Nt/No). -
Ol1 It = inhibition de la douleur apres t minutes; ,,
No = Nombre de contorsions avant l'administration
- du produit.
Nt = Nombre de contorsions après t minutes de ;~
l'administration du produit.
On administre plusieurs doses de chaque produit
pour pouvoir determiner la dose analgesique cinquante pour
cent (DA-50).
Avec chacune de ces doses on calcule It aux temps
20, 40, 80, 120 et 160 minutes. On prend comme effet analgeqi-
que la moyenne de,ces cinq valeurs de It pour chaque dose. On
represente graphiquement les effets analgesiques en fonction du
logarithme de la dose correspondante.
- 6 -
. ' , . .

,7
A partir de cette courbe on obtient la dose
analgesique cinquante, c'est-a-dire la dose qui produit
un effet analgésique cinquante pour cent.
A titre d'exemple on a indique dans le Tableau
II ci-apres les resultats obtenus pour les derives des
Exemples 1 a 5.
Toxicite aiguë
On determine la toxicite aiguë par voie i.p.
chez des souris de 20 a 25 g. de poids, en employant des
lots de 6 animaux. On administre plusieurs doses en
progression geometrique. Le temps d'observation est de
72 heures. La dose lethale cinquante pour cent (DL-50)
se calcule graphiquement au moyen de papier logarith-
mique-probabilistique.
A titre d'exemple on a indique dans le Tableau
II ci-après les~ resultats obtenus pour les derives des
Exemples 1 a 5.
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.
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Activite anti-inflammatoire
On determine l'activite anti-inflammatoire
chez le rat male de souche Sprague-Dawley. On provoque
un oedème dans la patte par injection subplantaire
d'une solution de carragénine à 1 ~. On mesure le
volume de la patte avant l'administration du produit par
voie orale, après trois et cinq heures, avec un ple-
thysmomètre. L'activite anti-inflammatoire est calculee
par rapport à un lot temoin. A titre d'exemple on indi-
quera dans le Tableau III ci-après les resultats obtenus
pour les derives des Exemples 1 à 5. ~ :-
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~ ~4~3 ~
Activite anti-tussive chez le cobaye
On utilise des cobayes des deux sexes d'un poids
compris entre 350 et 400 g. On utilise une modification des
techniques decrites par Ellis (J. Med. Chem., 6, 115 (1963))
chez le rat et par Charlier (Arch. Int. Pharmacodyn., 134.
306 (1961)) chez le cobaye.
On place cha~ue animal dans un flacon de verre de -
deux litres de capacité pendant une période de temps de 395
minutes. Au cours de la premiere minute on fait passer un flux
d'air de 0,65 ml/min. Pendant les 30 secondes suivantes, on
fait passer de l'air contenant de l'ammoniac, ce que l'on
obtient en le faisant barboter dans une solution d'ammoniaque
24 Be diluee a 50 % avec de l'eau distillee. On supprime en-
suite l'ammoniac et on refait circuler l'air au même debit
(0,65 ml/min) pendant deux minures de plus.
Le flacon de verre est relié à un transducteur
Hewlett Packard 270 de façon à pouvoir enregistrer les
mouvements respiratoires de l'animal au moyen d'un polygraphe
Hewlett Packard 7702-B pendant les deux dernieres minutes
de permanence de l'animal dans le flacon. Les animaux repon-
dent a la stimulation provoquee par ce courant d'air ammoniaque
par des quintes de toux que l'on peut mesurer dans le graphique
- grâce a l'obtention d'une plus grande amplitude par respect aux
mouvements respiratoires normaux des animaux. Une fois effec-
tuée la premiere lecture, on administre a chaque animal le -
vehicule utilise (contrôle?, le produit standard ou le produit
a essayer en suivant un ordre etabli moyennant une table de
nombres aleatoires. Les composes furent administres par voie
sous-cutanee a raison de 2 ml/kg de solution (ou en suspension)
dont la concentration varie en fonction de la dose -
administree. Solxante minutes apres l'-administration
-- 11 --

des produits, chaque animal fut placé à nou.ueau dans
le flacon de.verre et..soumis à l'operation dejà decrite,
dans des conditions identiques.
Les comptages des quintes de toux pour chaque
animal, avant et après l~administration des différents
composés, servent au calcul de la diminution en pour-
centage des reponses. Llactivite anti-tussive se calcule
en soustr`ayant la diminution en pourcentage des reponses
du contrôle, de celle du produit teste. A titre d'exem- -
ple,-on indiquera dans le Tableau IV ci-après les résultats
obtenus pour le derivé de l'exemple.5. -~
- 12 -
.

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a~ ~ F~ P~ O
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o ~:1 ~ 1~
. c~ V R
.... --13--

- Compte tenu de leurs bonnes propriétes pharmaco-
dynamiques, les derives de formuIe genérale I sont donc sus-
ceptibles d'etre utilisés en medecine humaine et/ou vetérinaire,
en tant qu'agents analgesiquès, antipyretiques, anti-inflamma-
toires et anti-tussifs.
Les compositions pharmaceutiques qui contiennent
selon l'invention,outre un support pharmaceutiquement accepta-
ble, au moins un derive de formule générale I ont un champ
dlapplication therapeutique très vaste et peuvent etre utili-
ses notamment en traumatologie, chirurgie, rhumatologie, odon-
tostomatologie, otorhinolaryngologie, pneumologie, cardiologie,
gynécologie et urologie. Ces compositions pharmaceutiques
seront, par exemple, utilisees pour le traitement de diverses
manifestations douloureuses, de cephalees, de migraines, de
rages de dents~ de nevralgies, de douleurs menstruelles, de
rhumatismes inflammatoires, de douleurs arthrosiques, d'etats
febriles, de rhumes, de grippes et d'infections saisonnières.
En therapeutique humaine, la dose proposee des
derives de la presente invention est environ comprise entre
100 et 500 mg/jour, par exemple administrée sous la forme de
comprimes, de gélules, de suppositoires ou de solutions
; injectables.
On indiquera ci-après, à titre d'exemples, quatre
formes galleniques particulieres des derives, objets de la
presente invention.
Exemple de formule par comprime
p-chloroacetophenone-0-(2-pyrrolidino-
ethyle) oxime chlorhydrate 250 mg
Amidon 125 mg
Primogel 25 mg
Lactose 132,5 mg
Polyvinylpyrrolidone 25 mg
Stearate de magnesium 5 mg
poids comprimé 562,5 mg
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Exemple de formule par gelule
p-chloroacetophenone-0(2-pyrrolidino-
ethyle) oxime, chlorhydrate 250 mg
Avicel ph 102 190 mg
Aerosil-200 3,75 mg
Stearate de magnesium 6,25 mg
poids gelule 450 mg
Exemple de formule par suppositoire
p-chloroacetophenone-0(2-pyrrolidino-
ethyle) oxime, chlorhydrate 0,3 g
Monolene 2,5 g
poids suppositoire 2,8 g
Exemple de formule par ampoule de solution injectable
p-chloroacetophenone-0-(2-pyrrolidino-
ethyle) oxime, chlorhydrate 200 mg
Eau pour injectable, q.s.p. 2 ml