Note : Les descriptions sont présentées dans la langue officielle dans laquelle elles ont été soumises.
i2~8
La presente invention se rapporte ~ de nouvelles
compositions pour le traitement du psoriasis destinees à
être appliquees sur la peau à base d'une dihydroxy~l,8
anthrone-9 substituee en position 10 et egalement a un
procede de traitement du psoriasis.
Le psoriasis est une dermatose particuiièrement
fréquente pouvant toucher de 2% a 3~ de la population et
represente de 4 à 5% des affections dermatologiques cou-
rante s .
Le psoriasis se manifeste par la presence de
placards érythèmato-squameux relativement bien limites.
A l'examen histologique on constate un epaississement
considérable de l'épiderme avec foyers de micro~abc8s a
polynucleaires qui en font une dermatose pustuleuse.
Generalement les lesions provoquees par le
psoriasis se rencontrent aux coudes, ~ la ~ace posterieure
des avant~bras, aux genoux, aux jambes et aux regions
sacro-lombaires. Le psoriasis se mani~este egalement sur
le cuir chevelu et les ongles.
Le traitement du psoriasis est particulièrement
délicat compte-tenu des differentes formes ~u'il peut
prendre. Celui-ci peut consister en un traitemenk local
ou en un traitement general. En cas de traitement local
il est necessaire d'eEfectuer un décapa~e des ~esions
squameuses puis à traiter les plaques er~themateuses par
corticothérapie locale ou à l'aide de réducteurs classiques
tels que l'ichtyol, le ~oudron, le chrysarobine et ses
déri~es, ou l'huile de cade.
Les traitements generaux sont fort nom~reux et
l'on peut en particulier citer la vitaminotherapie notam-
ment à l'aide de la vitamine A, les extraits placentaires,
les ~acteurs hepatotropes, les sedatifs ou les anti-hista-
-- 1 --
z~
miniques de s~nthèse.
Parmi les traitements recents il a ete propose
l'utilisation par voie topique ou par injection de l'asso-
ciation de cycloheximide ou d'un derive de cycloheximide
avec un steroide glucocortico;de an-ti-inflammatoire.
Bien que ces differents traitements permettent
dans certains cas une remission des symptomes initiaux
chacun de ces traitements presente quelques inconvenients
par exemple une attenuation temporaire et incomplète des
symptômes, une reapparition rapide du psoriasis lorsque
l'attenuation est terminee, une alteration grave et parfois
une atrophie resultant de l'application topique de gluco-
" corticolde pendant des periodes prolongees.
Selon l'invention on considère que le psoriasisest attenue lorsqu'une lesion psoriasique est notablement
reduite en epaisseur ou notablement mais incomplètement
- effacee ou totalement effacee.
Il a ete constate que conformement à la presente
invention le psoriasis pouvait etre attenue en traitant
les regions atteintes à l'aide d'une composition contenant
dans un vehicule approprie pour une application topique au
moins un compose de formule:
OlH 1l OE~
dans laquelle:
R represente un radical pris dans le groupe
constitue par:
/ c \
(i) - FH o
CH
et (ii) - CH - C02 R
CH2- C02 R'l
Rl et R'l, identiques ou différents, represen-
tant un atome d'hyd.rogène ou un radlcal méthyle ou éthyle,
: ou un de ses isomères.
. ,.
Parmi les composés de formula (I) ci~dessus qui
peuvent etre utilises dans les compositio~s selon llin~en~
tion pour le traitement du psoriasis on peut citer:
- l'anhydride (dihydroxy-1,8 anthrone~9) yl~10
succinique,
- l'aci.de (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl~10
~o succi.nique,
- le (dihydroxy-1,8 anthrone~9) yl-10 sucdinate
de di.methyle,
- le carboxy~3 L (dihydroxy-1,8 anthrone~9)
~ 7-3 propionate de methylé,
- le ~dihydroxy~1,8 anthrone-9) y~O.su~cinate
de diethyle, ~
- le carboxy-3 ~ (dihydroxy~1,8 anthrone-9) yl-10 J
-3 propionate d'ethyle.
Selon l'invention on entend par application topi-
que l'utilisation du composé actif incorporé à un support
ou ~ un vehicule pharmaceutique convenable et applique sur
- 3 ~
i2~
l'endroit de la lésion en vue d'exexcer une action locale.
Ces compositions par voie topique peuvent être par exemple
des solutions, des lotions, des suspensions, des pâtes,
des pommades, des gels, des compositions aerosols etc...
Le terme 1I pommade" couvre des formulations
telles que des cremes comprenant des bases oleagineuses
absorbables de type hydrosoluble et de type en emulsion,
par exemple la vaseline* la lanoline, les polyethylène-
glycols ainsi que leurs melanges.
Ces pommades peuvent être preparees par disper-
sion du composé actif dans une base convenable telle que
la vaseline, la lanoline, les polyethylèneglycols et
leurs mélanges. Il est pré~érable que le compose actif
soit finement divise au moyen d'un broyeur à colloïdes en
utilisant par exemple la vaseline~liquide legère comme
agent de lévigation avant la dispersion dans la base pour
pommades. Les crèmes qu'elles soient du type huile-dans-
l'eau ou eau-danc;-l'huile sont préparées en dispersant le
compose actiE dans la phase huileuse avant la mise en
emulsion de cette phase avec la phase eau.
Les compositions selon l'invention contiennent
generalement de 0,05 à 5% et de préférence de 0,1 à 3~ en
poids du composé actif de formule (I) par rapport au poids
total de la composition.
Les compositions selon l'invention peuvent ega-
lement contenir d'autres principes actifs tels que l'acide
salicylique, de l'hydrocortisone, etc...
Le traitement du psoriasis consiste à appliquer
sur les lesions apres les avoir nettoyees une quantite
su~fisante d'une composition selon l'invention et à prote-
ger l'endroit ainsi traité par l'utilisation éventuelle
d'un bandage de protection.
* Marque de commerce
Ce traitement peut é~entuellement s'accompagner
d'un txaitement par les rayons ultravioiets en procédant
à des expositions repetees et en adoptant un ordre decrois~
sant de frequences hebdomadaires d'exposition ~usqu'~ ce
que les differentes lesions soient attenuees ou aient
totalement disparues.
Les composes actifs utilises dans les composi-
tions selon l'invention sont prepares par reaction de
Micheal consistant a faire reagir sous atmosphère inerte
dans un solvant organi~ue tel que le dimethylformamide,
le chloroforme ou l'acetonitrile, la dihydroxy-1~8
anthrone-9 (ou anthraline) en pre~ence eventuellement
d'un catalyseur basique~ avec un compose insature dans
lequel la double liaison est conjuguee et activee par un
groupe insature electronegatif.
La reaction est en general realisee a tempe-
rature d'ebullition du solvant organique et l'on utilise
de preference comme catalyseur basique la dimethylamino-4
pyridine ou le methylate de sodium.
Lorsque le produit cristallise au sein du
melange reactionnel au cours de sa formation ou par re~
froidissement, il est essoré, la~e puis seché sous pres~
sion reduite.
~ans les autres cas le milieu reactionnel est
concentre sous pression reduite et le residu est soit
cristallise dans un solvant approprie, soit purifié par
chromatographie sur gel de silice.
On va maintenant donner à titre d'illustration
et sans aucun caractèxe limitatif plusieurs exemples
de preparation des composes actifs ainsi que plusieurs
exemples de composition par voie topique utilisables dans
- 5
~'
2~
le traitement du psoriasis.
EXEMPLE 1
Preparation de l'anhydride (dihydroxy~1,8 anthrone-9)
yl-10 succinique.
Un melange de 28,6 g d'anthraline (0,13 mole),
de 15 g d'anhydride maleique recristallisé (0,15 mole) dans
250 cm3 de diméthylformamide placé sous atmosphère inerte,
protegé de l'humidité de l'air et de la lumiere est porté
pendant une heure à une température de 120C. ~e melange
réactionnel est filtré a cette température. Au filtrat,
ramené a la température ordinaire on ajoute quelques cm3
; ` d'eau jusqu'à ce que le produit commence a cristalliser.
Apres quelques heures le solide est essoré, séché puis
analysé. On isole ainsi 26 g d'anhydride (dihydroxy-1,8
anthrone-9) yl 10 succinique de couleur jaune se décompo~
sant a 260C.
Anaylse: C18H1206
Calc. C: 66,57 .~1:3,73 0:29,60
Tr. : 66,53 3,82 29,54
Selon 0. Schultz et G. Frey, ~rch. Pharm. 310,
pages 776-780 (1977) ce composé a un point de fusion avec
décomposition de 230-253C.
EXEMPLE 2
Préparation de l'acide (di~ro _-1,8 anthrone~9)
yl-10 succi_ique.
L'anhydride prépare a l'exemple 1 (lOg) est
solubilisé dans 350 cm3 d'un mélange eau-acide acétique
(1-1) a 100C, la solution obtenue est filtree a chaud.
- 6 -
~3~2~
Le filtrat est abandonné à la temperature ordinaire a
l'abri de la lumière. Le diacide cristallise et est essore,
puis seche. On obtient ainsi 10 g de cristaux jaunes vifs
de point de usion d'environ 237C.
Analyse : C18H14 7
Calc. C : 63,16 H-4,12 0:32,72
Tr. 63,24 4,16 32,91
Selon 0. Schultz et G. Frey (déja cite) ce
compose X un point de fusion de 232-233C.
EXE_PLE 3
Preparation du (dihydroxy-1,8 anthrone~9) yl-10
succinate de diméthyle.
A une solution de 6,78 g d'anthraline (0,03 mole)
et d'un excès de maléate de dimethyle (0,06 mole~ dans
50 cm3 de chloroforme placée sous atmosphère inerte, à
l'abri de l'humidite de l'air et de la lumière, on a]oute
0,5 cm3 d'une solution à 1~ de methylate de sodium. Le
melange reactionnel est alors porte deux heures à ébullition.
Apres refroldissement, il est directement dépose sur une
colonne de chromatographie gel de silice. Le produit
attendu est élué au chloroEorme. Les phases chlorofor-
miques sont concentrees. Le diester cristallise est essore
puis séche. On obtient ainsi 10 g de crixtaux jaunes
pales dont le point de fusion est de 137C.
Analyse: C20H187
Calc.C : 64,86 H:4,90 0:30,24
Tr. 64,72 4,92 30,05
EXEMPLE 4
-- 7 --
%~ ~
Preparation du carboxy-3 L~(dihYdroxY-1,8 anthrone-9)
yl 10 ~ -3 propionate de methyle.
Un melange de 7 g d'anthraline ~0,031 mole), de
4,42 g de monomaleate de methyle (0,034 mole) dans 100 cm3
d'acetonitrile est poxte sous atmosphere inerte à l'abri
de la lumiere et de l'humidite de l'air à ebullition
pendant deux heures, temps au bout duquel toute l'anthra-
line est transformee. Le solvant est alors evapore sous
pression reduite.
Le solide obtenu est lave au melange eau-acide
acetique, puis solubilise dans le methanol. La solution
est filtree puis concentree.
Les cristaux jaunes obtenus (lOg) sont seches.
Ils se decomposent à partir de 168C.
Analyse : ClgH1607
Calc. C : 64,04 H:4,52 0:31,43
Tr. 63,88 4,53 31,36
On prepare selon l'invention des pommades, des-
tinees à être appliquees sur les lësions, à partir des
ingredients suivants:
EXEMPLE A
- Acide (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10
succinique ............................... 2 g
- Vaseline Codex (margue de co~merce)--- 98 g
EXEMPLE B
- Acide (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10
succinique .~............................. 2 g
- Hydrocortisone ........................... 1 g
- Vaseline Codex (marque de commerce) ...... 97 g
-- 8 --
.; . .,
EXEMPLE C
- carboxy-3 ~ (dihydroxy-1,8 anthrone-9)
yl-10 ~ -3 propionate de methyle .............. 2 g
- Acide salicylique ~ g
- Vaseline Codex (marque de eommerce) ~ 96 g
EXEMPLE D
- earboxy-3 C (dihydroxy-1,8 anthrone-9~
yl-10 J-3 propionate d'ethyle ................. 2 g
Hydrocortisone ................................ 1 g
- Vaseline Codex (mar~ue de eommerce~ -------- 97 g
_EMPLE E
- Anhydride (dihydroxy-1,8 anthrone-9)
yl-10 succinique ......................... ~.... 0,5 g
- Acide salicylique ~ 2 g
- Vaseline Codex (margue de eommerce) ~ 97~5 g
EXEMPLE E
- (Dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10
succinate de dimethyle ........................ 3 g
- Acide salicylique ............................. 2 g
- Vaseline Codex (marque de eommerce) ------7-- 95 g
EXEMPLE G
- Acide (dihydroxy-1,8 anthrone-9) yl-10
succinique .................................... 1 g
Paraffine dure ................................ .5 g
- Amidon ~ 50 g
- Paraf~ine molle blanche ...................... 44 g
