Note : Les descriptions sont présentées dans la langue officielle dans laquelle elles ont été soumises.
La présente invention concerne un procédé de préparation
de sulfoxydes de dérivés de la thioformamide de formule générale :
y CSNHR
C S X (I)
Het
O
Dans la formule générale (I), R représente un atome
d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone
en chaine droite ou ramifiée, Het représente un radical hetérocyclique
à caractère aromatique contenant un ou deux atomes d'azote choisi
parmi pyridyle-3 (éventuellement substitué par un radical alcoyle
contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée ou
par un atome d'halogèna), quinolyle-3, pyridazinyle-4, pyrimidinyle-5,
thiazolyle-5, thiéno~2,3-b~ pyridyle-5 et thiéno[3,2-b~ pyridyle-6
et Y représente une liaison de valence ou un radical méthylène.
La presence d'un atome d'o~ygène sur le soufre crée dans
la molécule une dissymétrie qui, associee au carbone asymétrique
voisin, conduit theoriquemenc ~ 4 s~éréoisomères possibles, êvent~el-
lement séparables en deux couples racémiques~ La présente invention
concerne un procédé sélectif de préparation des produits de formule
générale (I) c'est-à-dire dans laquelle le sulfoxyde se trouve en
position trans par rapport au groupement thioamide.
Selon l'invention, les produits de formule générale (I)
peuvent être obtenus par oxydation électrochimique des produits
de formule générale :
y CSNHR
C S X (Il)
Het
dans laquelle Het, R et Y sont définis comme précédemment, en
opérant dans un électrolyte à forte teneur en eau, à un pH compris
entre 7 et 7,5 et en présence d'un agent spécifique d'oxydation
X obtenu in situ par voie électrochimique ~ partir d'un halogenure
X et en travaillant ~ un potentiel d'électrode imposé voisin du
potentiel d'oxydation de X .
Dans la pratique, il est particulièrement avantageux pour
donner naissance à l'agent d'oxydation X d'utiliser un iodure de
métal alcalin tel que l'iodure de potassium ou un halogénure
d'am~onium tel que l'iodure d'ammonium ou l'iodure de triéthyl
n-propylammonium ou le bromure de tétraéthylammonium, ou encore un
iodure d'aryle tel que l'iodure de phényle, en opérant à un potentiel
1~ d'électrode imposé voisin du yotentiel d'oxydation de l'iodure
(0,6 à 0,8 V par rapport à une électrode de référence au calomel
saturée).
L'électrolyte dans lequel se fait la réaction est constitué
généralement :
- d'un solvant organique miscible à l'eau permettant de dissoudre
la substance ~ oxyder de formule générale (II), tel que l'acétoni-
trile ou un alcool comme le méthanol ou l'éthanol,
- d'eau distillée ou penmutée,
- d'une solution tampon à pH 7 dans l'eau généralement constituée
par un mélange d'une solution aqueuse 0,1 M d'hydrogénophosphate
d'ammonium et de dihydsogénophosphate d'ammonium.
Les proportions relatives d'eau et de solvant organique
dépendent de la solubilité dans l'eau du sulfure de formule
g~nérale (II) à oxyder. Le pourcentage total d'eau dans l'électro-
lyte peut varier entre 10 et 99 ; il est généralement compris entre
40 et 80 %.
La quan~ité d'électricité n~cessaire en pratique pour
effectuer l'oxydation d'un produit de formule générale (II) en un
produit de formule générale (I) est de 4 à 8 Faradays par mole.
De préférence, l'oxydation s'effectue dans un électrolyseur
a diaphragme en opérant ~ une température comprise entre 0C et
la température de reflux du mélange réactionnel, de préférence entre
20 et 60C.
Selon une mise en oeuvre préfér~e du procédé, l'oxydationélectrolytique est effectuée dans un électrolyseur comportant une
anode et une électrode de référence, un compartiment anodique, un
diaphragme séparsteur, un compartiment cathodique et une cathode
dont les caractéristiques sont les suivantes :
a) L'anode est un solide inattaquable au potentiel auquel s'effectue
la réaction et constituée d'un matériau conducteur de l'électricité,
de préférence le platine sur iequel l'oxydation du produit de
formule générale (II) a lieu à un potentiel inférieur au potentiel
d'oxydation des constituants du solvant ; ce potentiel est mesuré
par rapport à une électrode de référence au calomel saturée séparée
de l'électrolyte par un gel d'agar-agar avec KCl.
b) Le compartiment anodique contient l'électrolyte indiqué précédem-
ment et le produit de formule générale (II) à oxyder.
c) Le diaphragme sépara~eur est constitué par un matériau poreux
tel qu'une plaque, un manchon ou une bougie de verre fritté ou de
porcelaine ou bien encore par une membrane échangeuse d'lons, de
préférence une membrane échangeuse de cations. Il est particulièrement
avantageux d'utiliser une membrane N~FION 125 (Marque de commerce, Dupont).
d) Le compartiment cathodique contient le même électrolyte que
celul du compartiment anodique.
e) La cathode est constituée d'un matériau conducteur de l'électri-
cité dont la nature n'est pas essentielle à la mise en oeuvre du
procédé et qui peut donc de ce fait être identique au matériau de
l'anode ou être différent de celui-ci.
Selon une mise en oeuvre préférée de l'invention, l'anode,
la cachode et le diaphragme séparateur sont disposés selon des
plans parallèles verticaux. En outre, plusieurs électrolyseurs
élémentaires peuvent être associés à la maniere de filtres-presses.
Le parcours de l'anolyte en circuit fermé peut être
assuré par une pompe. Le circuit peut en outre comprendre des dispo-
sitifs annexes tels qu'échangeurs de température ou vases d'expansion ;
un tel vase d'expansion permet en particulier d'alimenter l'anolyte
en sulfure de formule générale (II) et permet également d'effectuer
un soutirage pour l'extraction du sulfoxyde de formule générale (I).
Le catholyte peut également etre soumis à une circulation.
Selon un mode préférentiel de réalisation de l'invention, le circuit
du catholyte est similaire à celui de l'anolyte, ce qui permet
d'équilibrer les pressions de part et d'autre du diaphragme séparateur.
Selon un autre mode de mise en oeuvre particulier de
l'invention, on dispose des intercalaires dans les compartiments
anodique et cathodique. Ces intercalaires servent à éviter, d'une
part, les déformations de la membrane échangeuse d'ions et, d'autre
part, les contacts de cette membrane avec les électrodes. Ils servent
également à améliorer l'homogénéité de concentration de l'anolyte.
Ils créent aussi des turbulences qui favorisent l'électrolyse~ Ces
tS intercalaires sont généralement fabriqués à partir de polymères
syntheeiques inertes chimiquement et non conducteurs de l'électricité.
Ils peuvent êcre mis sous forme de fils entrelacés, entrecroisés, noués
ou soudés (tissus, grilles, filets) ou bien encore 90U13 forme de
plaques munies de trous ou de rainures. En pratique cel~ intercalaires
sont orientés selon des plans parallèles à ceux des électrodes et
du diaphragme.
Selon une autre mise en oeuvre de l'invention, la cellule
peut être constituée simplement d'un récipient, parallélépipédique
ou cyclindrique, en une matière inerte vis-à-vis des constituants
des électrolytes. Ce récipient contient l'électrode de travail dont
la nature est la même que celle définie précédemment. La forme
de cette électrode de travail est adaptée à la forme du récipient.
D'une façon générale, toute cellule électrolytique compor-
tant une anode et une cathode séparées par un ou plusieurs
diaphragmes assurant la conductibilité ionique est susceptible
d'être employée, la disposition des éléments n'étant pas essentielle
à la mise en oeuvre du procédé.
Les produits obtenus par le procédé selon l'invention
peuvent être purifiés par les méthodes physico-chimiques habituelles,
notamment la cristallisation et la chromatographie.
Les produits de formule générale (II) peuvent etre
préparés par utilisation ou adaptation des méthodes décrites dans
la demande de brevet européen publiée sous le numéro 0046 417.
L'oxydation électrochimique indirecte utilisant un ion
iodonium I est connue par la publication de T~TSUY~ SHONO et Coll.
~Tetrahedron Letters, (1979), 165-168~. Toutefois, rien dans cette
publication ne permettait de penser que le procédé serait utilisable
pour oxyder des sulfures de formule générale (II) et encore moins
de les oxyder sélectivement.
Les produits de formule générale (I) obtenus par le
procédé selon l'invention présentent des propriétés anti-hyper-
tensives les rendant utiles comme médicaments destinés à traiterl~s hypertenaions
A des doses comprises entre 0,02 et 50 mg/kg p.o., ils
abaissent la pression artérielle chez l.e rat spontanement hyper-
tendu (rat SHR) de souche OKAMOTO-AOKI. L'utilisation du rat
spontanément hypertendu pour l'éeude de.s produies anti-hypertenseurs
~st d~crite par J.L. ROBA, I.ab. Anim. ~ci., 26, 305 (1976).
Leur dose l~ale (DL50) che~ la souris est géneralement
supérieure ~ 300 mg/kg p.o.
Les exemples suivants, donnés ~ tiere non limitatif,
montrent comment on peut mettre en pratique l'invention.
E~EMPLE 1 -
Dans une cellule d'électrolyse de contenance 150 cm3
comportant une électrode de travail constituée d'une grille de
platine de 16 cm2 de surface, une contre-électrode constituée d'une
grille de platine de 4,5 cm2 de surface et une électrode de réérence
au calomel saturée séparée de l'électrolyte par un gel d'agar-agar
avec KCl, on introduit successivement 2 g de N-méthyl (pyridyl-3)-2
tétrahydrothiophènecarbothioamide-2, 67,5 cm3 d'acétonitrile,
7,5 cm3 d'eau permutée, 75 cm3 de tampon phosphate d'ammonium
4 2 4 0,1 M ; (NH4)2HP04 0,1 ~J ~ pH 7 et 0 4 g d'i d
de triéthyl n-propylammonium. Le mélange réactionnel, agité au moyen
d'un barreau magnétique recouv~rt de polytétrafluoroéthyl~ne, est
désoxygéné par barbotage d'un courant d'azote. On fixe le potentiel
de l'électrode de travail à ~0,8 v par rapport à l'électrode au
calomel saturée (que nous notons : +0,8 v/ECS). Après passage de
1150 Coulombs, la solution s'échauffe par effet Joule et atteint
la température de 42C. On ramène alors le potentiel de l'électrode
de travail à ~o,65 v/ECS de manière à conserver une température
d'environ 45C. Le courant traversanc la cellule se situe entre
400 et 500 mA. Au cours de l'électrolyse, on ajoute une solution
aqueuse d'ammoniaque environ 5N afin de maintenir le pH à une
valeur voisine ou supérieure à 7. On arrête l'électrolyse lorsque
la quantité d'electricité qui a traversé la cellule est égale à
3188 Coulombs, soit 3,93 Faradays par mole de produit à oxyder.
Le melange réactionnel est alors concentré ~ sec sous
pression réduite (20 mmg ; 2,7 kPa). Le résidu est extrait 2 fois
avec 140 cm3 au total d'éther éthylique ; les phases éthérées sont
lav~es avec 50 cm3 d'eau distillee et éliminées. Les phases aqueuses
~ont r~unies et extraites 20 fois avec 50 cm3 à chaque fois d'acétate
d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis et séchés sur du
sulfate de sodium La solution est filtrée et évaporée ~ sec sous
25 pression réduite (20 mmg ; 2,7 kPa) à 40C. On obtient ainsi un
premier lot de 1394 mg de N-méthyl(pyridyl-3)-2 tétrahydrothio~
phènecarbothioamide-2 oxyde-l.forme trans,sous forme d'un produit
blanc ~ondant à 207C après recristallisation dans l'acétate
d'éthyle.
~Rf = 0,24 ; chromatographie sur couche mince de gel de
silice ; solvant : Acétate d'éthyle-méthanol (75-25 en volumes)~
La couche aqueuse provenant de l'extraction précédente
à l'acétate d'éthyle est reprise et extraite par 3 fois 180 cm3 au
total de butanol. Les phases o~ganiques sont réunies, séchées sur
du sulfate de sodium, filtrées et concentrées à sec sous pression
réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à 40C. On obtient ainsi
450 mg d'un produit brut que l'on purifie psr chromatographie
préparative sur couche mince de gel de silice (éluant : acétate
d'éthyle/méthanol 70/30 en volumes). Après grattage de la zône
contenant le produit (repérée par UV), celui-ci est désorbé par
un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (50/50 en volumes).
On obtient ainsi un deuxième lot de 155 mg de N-méthyl (pyridyl-3)-2
o tétrahydrothiophènecarbothioamide-2 oxyde-l forme trans fondant
207C.
Le N-méthyl (pyridyl-3)-2 tétrahydrothioph~necarbothio-
amide-2 peut être préparé comme décrit dans la demande de brevet
européen publiée sous le numéro 0046 417.
lS YEMPLE 2 -
Dans une cellule d'électrolyse de contenance 150 cm3
comportant une électrode de travail constituée d'une grille de
platine de 16 cm2 de surface, lme contre-électrode constituée
d'une ~rille de platine de 8 cm2 de surface et une électrode de
r~f~rence au calomel saturée separée de l'électrolyte par un gel
d'ngar-agar avec KCl, on introduit successivement 2 g de N-méthyl
(pyridyl-3)-2 tétrahydrothiopyrannecarbothioamide-2, 67,5 cm3
d'acétonitrile, 7,5 cm3 d'eau permutée, 75 cm3 de tampon phosphate
aqueux d~am~onium [(NH4)2HP04 0,1 M ; NH4H2P04 0,1 ~ 3 pH 7 et
0,25 g d'iodure d'ammonium.
Le mélange réactionnel, agité au moyen d'un barreau
magnétique recouvert de polytétrafluoroéthylène, est désoxygéné
par barbotage d'un courant d'azote. On ~ixe le potentiel de
l'électrode de travail à +0,8 v par rapport à l'électrode au
calomel saturée (que nous notons : ~0,8 v/ECS). Le courant
traversant la cellule décroit de 700 mA à 150 mA.
Au cours de l'électrolyse, on ajoute une solution aqueuse
d'ammoniaque environ 5N afin de maintenir le pH à une valeur voisine
ou supérieure à 7. On arr8te l'électrolyse lorsque la quantité
d'électricité qui a traversé la cellule est égale 8 54~4 Coulombs,
soit 7,15 Faradays par mole de produit à oxyder.
Le mélange réactionnel est alors concentré à sec sous
pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). Le résidu est
extrait 3 fois avec 50 cm3 au total d'éther éthylique ; les phases
éthérées sont lavées 2 fois avec 30 cm3 d'eau distillée et éliminées.
Les phases aqueuses sont réunies et extraites 10 fois par 300 cm3
au total d'acétate d'éthyle pour éliminer les sous-produits non
polaires. Les phases organiques sont lavées 5 fois avec SO cm3
d'eau distillée.
Les phases aqueuses sont réunies et extraites 3 fois
par 150 cm3 au total de butanol-l. Les phases organiques sont
réunies, séchées sur du sulfate de sodium, filtrées et concentrées
à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à 30C.
On obtient ainsi 850 mg d'un produit brut que l'on purifie par
chromatographie préparative sur couche mince de gel de silice
(éluant : acétate d'éthyle/méthanol 70/30 en volumes). Après
gratCage de la zone contenant le produit (repérée par W), celui-ci
est désorbé par un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol
(50/50 en volumes). On obtient ainsi 392 mg de N-méthyl (pyridyl-3)-2
tétrahydrothiopyrannecarbothioamide-2 oxyde-l forme trans fondant
228C.
CRf = 0,24 ; chromatogrsphie sur couche mince de gel
de silice ; solvant : acétate d'éthyle-méthanol (75-25
en volumes V
Le N-méthyl(pyridyl-3)-2 tétrahydrothiopyrannecarbothio-
amide-2 peut être préparé comme décrit dans la demande de brevet
européen publiée sous le numéro 0046 417.
