PREPARATION DE DERIVES CINNAMAMIDES SUBSTITUES ET PRODUITS OBTENUS

PROCESS FOR PREPARING SUBSTITUTED CINNAMIDES DERIVATIVES; PRODUCTS THUS OBTAINED

Abrégé français

ABREGE DESCRIPTIF
L'invention concerne la préparation de dérivés
cinnamamides substitués représentés par la formule
< IMG >
dans laquelle R est l'hydrogène ou un halogène, R1 et R2
forment avec l'atome d'azote adjacent le groupe diméthyl-2,2
oxazolidinyl-3, selon laquelle on condense dans un premier
temps, l'éthanolamine sur l'acétone, puis on fait réagir un
chlorure de cinnamoyle sur l'oxazolidine intermédiaire. Ces
produits sont des composés intermédiaires de synthèse et
sont également efficaces en tant que myorelaxants au même
titre que les hydroxyalkylcinnamides.

Revendications

Les réalisations de l'invention, au sujet desquelles
un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué,
sont définies comme il suit:-
1. Procédé de préparation des cinnamamides substitués
représentés par la formule
< IMG >
dans laquelle R est l'hydrogène ou un halogène et R1 et R2
forment avec l'atome d'azote adjacent le groupe diméthyl-2,2
oxazolidinyl-3, caractérisé par la condensation de l'éthanola-
mine sur l'acétone, puis en la réaction d'un chlorure de
cinnamoyle:
< IMG >
sur l'oxazolidone intermédiaire.
2. Cinnamamides substitués représentés par la formule
< IMG >
dans laquelle R est l'hydrogène ou un halogène et R1 et R2
forment avec l'atome d'azote adjacent le groupe diméthyl-2,2
oxazolidinyl-3, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé
selon la revendication 1, ou ses équivalents chimiques manifestes.

3. Procédé de préparation des cinnamamides substitués selon
la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction est condui-
te en présence d'un excès d'éthanolamine.
4. Procédé de préparation du (chloro-4 cinnamoyl)-3
diméthyl-2,2 oxazolidine, caractérisé en ce que l'on ajoute
l'éthanolamine dans l'acétone, puis à la température ambiante
on introduit une solution de chlorure de chloro-4 cinnamoyle
dans l'acétone.
5. (Chloro-4 cinnamoyl)-3 diméthyl-2,2 oxazolidine
chaque fois qu'elle est obtenue par un procédé selon la revendi-
cation 4 ou ses équivalents chimiques manifestes.
6. Procédé de préparation du diméthyl-2,2(fluoro-4
cinnamoyl)-3 oxazolidine caractérisé en ce que l'on fait
réagir le chlorure de fluoro-4 cinnamoyle sur l'oxazolidone
intermédiaire obtenue par condensation de l'éthanolamine sur
l'acétone.
7. Diméthyl-2,2(fluoro-4 cinnamoyl)-3 oxazolidine
chaque fois qu'elle est obtenue par un procédé selon la revendi-
cation 6, ou ses équivalents chimiques manifestes.
8. Procédé de préparation de cinnamoyl-3 diméthyl-2,2
oxazolidine caractérisé en ce que l'on fait réagir le chlorure
de cinnamoyle sur l'oxazolidone intermédiaire obtenue par
condensation de l'éthanolamine sur l'acétone.
9. Cinnamoyl-3 diméthyl-2,2 oxazolidine chaque fois
qu'elle est obtenue par un procédé selon la revendication 8,
ou ses équivalents chimiques manifestes.

Description

La pr~sente inventlon concerne :La préparation de
dérivés cinnamamides substitués, et les dérivés obtenus par
ce procédé.
Par le brevet canadien 969.193 on connaissait cer
tains dérivés cinnamamides substitués, obtenus par condensation
d'un chlorure de cinnamoyle avec une amine, la réaction étant
mise en oeuvre dans un solvant inerte en présence d'un agent
alcalin, et s'effectuant à des tempé~atures comprises entre
0C et la température d'ébullition du solvant utiliséO
Il a été trouvé que les dérivés dans la formule
desquels
/--\ ~ R2
R ~ ~ \ -(I)
dans laquelle R est l'hydrogène ou un halogène, et Rl et R2
forment avec l'atome d'azote adjacent le groupe dimé~hyl-2,2
oxazolidinyl-3
N
\ O (II)
H C / \CH3
peuvent se pr~parer en condensant, dans un premier temps,
l'~thanolamine sur l'acétone puis en faisant réagir un chlorure
de cinnamoyle
R ( C ~ CH = CH - COCl (III)

7~
sur l'oxazolidine intermédiaire, qu'il n'est pas nécessaire
d'isoler. La réaction s'effectue avantageusement avec un
excès d'ethanolamine.
Parmi les produits chimiques préparés et pouvant
présenter un interet en tant que composés intermediaires de
synthèse et également efficaces en tant que myorelaxants au
meme titre que les hydroxyalkylcinnamamides à des doses
comprises entre 10 et 1.000 mg par do6e unitaire, la posologie
pouvant être réglée pour obtenir la réponse thérapeutique
optimale, on peut citer les dérivés (chloro-4 cinnamoyl)-3
diméthyl-2,2 oxazolidine, diméthyl-2,2(fluoro-4 cinnamoyl)-3
oxazolidine et cinnamoyl-3 diméthyl-2,2 oxazolidine~
Le composé I: (chloro-4 cinnamoyl)-3 diméthyl-2,2
oxazolidine, C14H16ClNO2, M = 26S,73, sous forme de cristaux
blancs, F= 107,5-10~,5C, a une DL 50 souris P.O supérieure
à 3.200 mg/kg.
Le composé II: diméthyl-2,2(fluoro-4 cinnamoyl)-3
oxazolidine, C14H16FNO2, M= 249,27, F=106 108 C, a une DL 50
souris P.O de 2.000 mg/kg.
Le composé III: cinnamoyl-3 diméthyl-2,2 oxazolidine,
C14H17NO2, M - 231,29, F = 107-109C a une DL 50 souris P.O
supérieure à 3.200 mg/kg.
Il est donne ci-après des exemples préparatifs de
quelques produits chimiques nouveaux utilisés en association
avec la théophylline.
Exemple 1. Composé I. (Chloro-4 cinnamoyl)-3 dirnéthyl-2,2
oxazolidine
On ajoute goutte à goutte 13,4 g (0,22 mole) d'étha-
nolamine à 30 cm3 d'acétone. Le mélange s'échauffe. Lorsqu'il
est revenu à température ambiante, on ajoute, en maintenant la
température entre 15 et 20C, une solution de 18,3 g (0,09 mole)
de chlorure de chloro-4 cinnamoyle dans 30 cm3 d'acétone puis
agite 2 heures à température ambiante. Le milieu ~éactionnel

3.~t~
est dilué à l'-eau. La (chloro-4 cinnamoyl)-3 diméthyl-2,2
oxazolidine se sépare sous forme de cristaux blancs. Elle
est filtrée, lavée à l'eau, séchée et recristallis~e dans
l'heptane. F = 107,5 ~ 109,5C.
Analyse centésimale C14H16ClNO2. M = 265,73
C% ~/O Cl% N%
Calculé: 63,29 6,07 13,35 5,27
Trouvé: 63,16 6,2~ 13,40 5,28
I (KBr~ ~ (C=O) = 1660 cm
R.M.N. (CDC13) ~ = 1,7 ppm (singulet, 4H), 3,6 - 4,4 (multiplet,
4H)
6,6 (doublet, J - 14Hz, lH), 7,2 - 7,6
(massif complexe, 4H), 7,6 (doublet, J =
14 Hz, lH).
Exemple 2. Composé II. ~iméthyl-2,2(fluoro-4 cinnamoyl)
-3 oxazolidine
En opérant comme d~ns l'exemple 1 à partir de chlorure
de fluoro-4 cinnamoyle, on obtient la (fluoro-4 cinnamoyl)-3
diméthyl-2,2 oxazolidine. Rdt: 77% F= 106-108C (hexane-acétate
d'ethyle).
Analyse centésimale C14H16FN02, M = 249,27.
C% H% F% ~%
Calcule: 67,45 6,47 7,62 5,62
Trouvé: 67,43 6,65 7,71 5,73
Exemple 3. Composé III. Cinnamoyl 3 diméthyl-2,2 oxazolidine.
En opérant comme dans l'exemple 1 à partir du chlorure
de cinnamoyle, on obtient la cinnamoyl-3 dimethyl-2,2 oxazolidine.
Rdt: 74%. F = 107-109C ~hexane-acétate d'éthyle).
Analyse centésimale C14H17NO2, M=231,29.
C/O H~/o N%
Calculé: 72,69 7,41 6,06
Trouvé: 72,62 7,42 6,05
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