Note : Les descriptions sont présentées dans la langue officielle dans laquelle elles ont été soumises.
- La présente invention a pour objet le procédé de
préparation des dérivés de pipérazine de ror~.ule générale I :
NH - A
A-~ ~ ~ N
dans la~uelle :
- A represente un radic21 hydrocarboné ren~ermant de
3 à ~ ~tomes de carbone en chaine droite ou ram.ifiee,
renrermant éventuellement une ou deux double 1iaisons, et
éventuellement subs:titué par un ou plusieurs radicaux hy-
10 droxyle ;
- B représente le radioal -CH- ou un atome d'azote,
::
- m représente le nombre entier 2;
- X-Y- représente un reste de formule
-CH = CH-(CR' R'l)n~ dans laquelle n représente O ou 1 et
15 ~' e~t R", identiques ou différents représentent chacun un
atome d'hydro~ène ou un radical méthyle ;
- Z représente un atome d'o~ygène ou de soufre ;
- R représente un atome d'hydrogène ou un radi~al
alkyle renfermant de 1 à S at~mes de carbone, cycloalkyle
~ B~
~39~
-- 2
contenant de 3 à 7 atomes de carbone, ou phényle éven-
tuellement mono ou poly substitué par un atome de fluor ou
de chlore ou par un radical alkyle contenant de 1 à 5 ato
mes de carbone ;
- T représente un atome d'hydrogène, de fluor ou de
chlore ou un radical alkyle contenant de 1 à 5 atomes de
carbone, et le groupe
NH-A
~`
A-HN ~ ~N ~ ~ /
(CH2)m
est fixé sur l'un ou l'autre des cycles composant la par-
10 tie
T
~X
-: ~ Z,Y
de la formule I.
- La présente invention a pour objet le procédé de
préparation des dérivés de formule générale I caractérisé
15 en ce que l'on condense :
- soit un dérivé halogéné de formule générale II
NH-A
A-HN ~ Cl II
~ dans laquelle A et B ont les significations précé-
demment définies avec une pipérazine N-monosubstituée de
20 formule générale III :
.
.,,- :
.. . .
g~
` (III)
dans laquelle m, X, Y, Z, R et T ont les significa-
tions précédemment définies ;
-soit un dérive halogéné de formule générale IV
Hal - CH I ~ ~ Z,Y (IV)
dans laquelle X, Y, Z, R et T ont les significations
précedemment définies et Hal représerJte un atome d'hâ-
logène tel que par exemple un atome de chlore ou de brome,
avec une pipérazine N-monosubstituée de formule
10 genérale V :
.~
N B r ` ~v)
N ~ ~\ /
dans laquelle A, B, et m ont les signific2tions
précédem~,ent définies.
La condensation s'effectue de préférence cans un
15 solvant choisi parmi les alcools à haut point d'ebulli-
tion, co~e le~butanol-1 ou l'alcool c~yli~ue, les aF,ises
aliphatiques co~me le di~thylfor~iar3ide ou le di3~thyla-
c~tzmide, ou les hydrocarbures ~enzéniques à hGut point
d'ébullition cor~.~e le tolu-ne ou le ~ylène. Il est cvan-
20 tageux d'opérer à une te~?ér2~ure comprise entre 120 et150C, en présence d'un acceptGur de l'hydracide forme au
cours de la réaction. Cet accepteur peut être choisi
.
~f`~ 3
-- 4
dans le cas de la condensation des dérivés II et III,
parmi les carbona~es alcalins tels que les carb~nates de
sodium et potassium la triéthylamine ou un excès de la
pipérazine N-monosubstituée III utilisée pour la con-
5 densation, et dans le cas de la condensation des dérivésIV et V, parmi la triéthylamine et un excès de la pipé-
razine N~monosubstituée de formule V utilisée pour la
condensation.
La présente invention a aussi pour objet le procédé
10 de préparation des dérivés de formule générale I, ca-
ractérisé en ce que l'on conder.se un dérivé halogéné
de formule genérale VI
Cl
Cl ~ n ~ - CH ~ , (VI)
dans laquelle B, m, R, X, Y, Z et ~ ont les signi~ica-
15 tions précédemment définiesJ
avec un amine primaire de lorm~le générale VII
A - NH2 (VII)
àans laquelle A a la signification définie précé-
demment.
La condensation s'effectue de façon particulière-
ment adéquate dans un solvant choisi parmi les alcools à
haut point d'ébullition tels que le butanol ou le pent2-
nol, et les amides tels ~ue le diméthylformam~de DU le
diméthylacét~mide. Il est avant2geux de réaliser la co~-
2~ densation en autoclave à une température comprise entre
120 et 150 ~C, en présence d'un accepteur de l'acide chlo-
rhydrique rormé au cours de la réaction. Cet accepteur
peut etre la triéthylamine où un excès de l'amine pri-
maire choisie de formule VII.
Ces nouveaux dérivés ainsi obtenus peuvent être
transformés en sels dlad~ition avec les acides. La
préparakion de ces sels fait, à ce titre, partie de
l'invention. ~omme acides utilisables pour la formation
5 de ces sels, on peut citer par exe~ple, dans la série
minérale : les acides chlorhydrique, bromhydrique,
sulfurique, phosphorique, et dans la série organique les
acides acétique, propionique, maléique, fumarique,
tartrique, citrique, oxalique, benzolque, méthane
10 sulfonique, et iséthionique.
Ces nouveaux dérivés peuvent etre purifiés par des
méthodes physiques telles que cristallisation, chromato-
graphie, ou chimiques telles que formation de sels
d'addition avec des acides et décomposition de ces sels
15 par les agents alcalins.
Les matières premières utilisées dans les procédés
précédemment décrits sont soit des produits connus, soit
des produits préparés à partir de substances connues,
selon les procédés décrits pour préparer des produits
20 analogues, comme indiqué dans les exemples suivants.
C'est ainsi que les produits de formule générale II
ont été préparés selon un procédé analogue à celui décrit
dans le brevet français n 1.507.062. Par ailleurs, les
produits de formule II dans laquelle A représente un
25 radical allyle sont décrits dans le brevet anglais
r. 1.342.82B. Les matières premières de formule V dans
laquelle B est un atome d'azote et A représente un
radical allyle, crotyle ou diméthylallyle ont été pré-
parés selon le procédé décrit par R. BALTZY et coll., J.
30 Org. Chem. 24, 459 (1g59). Elles sont également décrites
dans le brevet français n 2.019.646.
Les matières premières de formule :
-- 5 --
~ . ..
T ~ O ~ 2
dans laquelle T représente un atome d'hydrogene ou
de fluor ont été préparées par analogie avec la métho-
de de W. ANDERSON et Coll. J. Pharm. Sci. 69, 232 (1980).
5 Les matieres premières de formule
T~ CH2Cl
dans laquelle Z représente un atome d'cxygène ou de
soufre ont été préparés à partir des .ormyl~3 chrom~-
nes ou thiochromènes correspondant, selon C. DEBO~R, J.
10 Org. Chem. 39, 2426 (1974), réducti~n de ceux-ci avec
Na3H4 et chlorur2tion avec SOC12.
Les matières premieres de rormule
. ' .
~ ~ 1~ CH2 c 1
ort été préparées par chloruration de l'21cool
15 correspondank, lui-même préparé par réduction avec
Li Al H4 de l'acide obtenu selon F. DURO et Coll., Ann.
Chim. Rome 53, 1582 (1963).
Les matières premieres de formule
CH2Cl
S
20 ort été préparées selon F. BLICK~ et Coll., Qm. Soc.
70, 3768 (1g48) et Am. Soc. 71, 2856 (1949).
Les matières premières de formule
_
;
~3
-- 7 --
~ ~ CH2Cl
ont été préparées selon Y. MATSUKI, C.A. 65, 15.301 g
(1966).
Les dérivés de formule générale I et leurs sels
5 d'addition possèdent des propriétés pharmacologiques et
thérapeutiques intéressantes. En particulier ils favori-
sent la captation d'oxygène et permettent ainsi leur uti-
lisation co~me médicament notamment dans le traitemerlt de
tout type d'hypoxie tissulaire.
.
Leur toxicité est faible, et là DL50 étudiée chez la
souris varie de 100 à plus de 200 mg/kg par voie I.P.,
selon les composés.
.. ~ .
L'ef~et des nouveaux dérivés, préparés selon
l'invention, sur la pression d'oxygène (P02) a été
15 étudiée chez le chien anesthésié au pentobarbital. Des
échantillons de sang sont prélevés périodi~uement, 2, 5,
15, 45 et 75 minutes après l'administration des composés
à tester ; ils servent à la détermination du pH, de la
P02 et de la PC0~.
~ La P02 est mesurée sur un appareil Radiometer BMS3.
La lecture de la P02 se fait sur cet appareil préalable-
ment étalonné avec des valeurs connues, à l'aide d'une
é~lectrode de platlne, ou électrode de Clark.
Le~s produits ont été administrés chez le chien ,par
25 la voie i~ntraveineuse à la dose de 1 mg/kg et la détermi-
natlon du pourcentage d'augmentation de la teneur en oxy-
gè~ne du sang artériel montre que ce pourcentage
; , .
. .
8 --
peut selon les composés atteindre jusqu'à 35,4g 15 minu-
tes après administration du composé, et jusqu'à 31,4 % 75
minutes après administration du composé.
La présente invention a également pour objet la
5 préparation des compositions pharmaceutiques contenant
comme principe actif un dérivé de formule générale I, ou
un de ses sels physiologiQuement tolérable, mélangé ou
associé à un excipient pharmaceutique approprié..
Elle concerne notamment la préparation des formes
10 dosées renfermant de 20 à 100 mg de principe actif.
Les coopositions pharmaceutiques ainsi obtenues sont
présentées avanta~eusement sous des formes dosées di-
verses telles ~ue par exemple comprimés, dragées, gélu-
les, suppositoires, solutions injectables ou buvables.
15 Elles peuvent être administrées par la voie orale, recta-
le ou parentérale aux doses de 20 à 100 mg, 1 à 2 fois
par jour.
Les exemples suivants donnés à titre non limitatifs,
ill~strent l'invention :
E~EMPLE 1 :
(bis allylamino-4,6 s.triazinyl-2~-1tbenzoluranyl- 2
m hyl)-4 pipérazine :
~H - CH2 - CH = C~2
H <=CH-CH2-H~ ~ - CH2
` '
.
~3~ 3
g
première méthode :
On chauffe, pendant 3 heures à reflux, une solution
de 13,8 g de (bis allylamino-4,6 s.triazinyl-2)-1 pipéra-
zine~ P.F. (Kofler) 1ooDC, et de chlorométhyl-2 benzofu-
5 rane (Eb/05 mmHg : 82-85GC) en présence de 7,6 ml de tri-
éthylamine dans 200 ml de toluène anhydre contenant 10 ml
de diméthylformamide. Lors~ue la réaction est terminée,
on lave la solution organique avec 100 ml d'eau puis
extr2it la base avec 2 fois 75 ml de CH3 S03H, 2N.
On alcalinise ensuite la solution avec un excès de
K2C03 e~ extrait le produik au benzène. Après évapora-
tion de la solution benzéni~ue on obtient 22 g de produit
huileux qu'on dissout dans 100 ml d'éthanol anhydre. On
filtre sur noir de carbone et acidifie avec 50 ml d'une so
15 lu~ion 2N d'HCl dans 11éther. Le dichlorhydrate de (bis
allyl2mino-4,6 s.triazinyl-2)-1 (benzofur2nyl-2 méthyl)-4
pipérazine cristallise. On obtient ainsi 17,8 g de cris-
taux fondant (Kofler) 2 230C.
deuxième méthode.
On chauffe, pend2nt 5 heures à reflux, une solu~ior.
de 10,3 g de (benzofuranyl~2 méthyl)-1 pipérazine
(Eb/0,015 mmHg : 12~-12~C) et de 11,3 g de biS
allylamino-4,6 choro-2 s.triazine P.~. (Kofler) : 204C, en
présence de 6,9 g de K2co3, dans 200 ml de butznol. Lors-
2~ que la réaction est terminée on filtre le sel et évaporele filtrat sous pression réduite. Le résidu est dissout
dans le benzène et extrait avec 2 fois 75 ml de
CH3 So3H,2N. On obtient lg ~ de b~se brute qui es~
translormee en dichlorhydrate comme dans la première mé-
30 thod~e. On obtient finzlement 16 g de dichlorhydrate de (bisallylamino-4j6 s.triazinyl-2)-1 (benzofuranyl-2 methyl)-4
pipérazine~ fondant (Kofler) à 229 230~C.
.
~ `
3~:~3
- 10
troisiè~e méthode :
~ ne solution de 18,2 g de dichloro-4,6
s.triazinyl-2)-1 (benzofuranyl-2 méthyl)-4 pipérazine et
150 g d'allylamine dans 500 ml de diméthylformamide, est
5 chauffée 8 heures a 145~C. Lorsque la réaction est
terminée on evapore le solvant sous pression réduite. Le
résidu pateux est dissout dzns du benzène et lavé à
l'eau plusieurs fois. Après évaporation du solvant le
résidu huileux pesant 20 g est dissout dans 100 ml
10 d'éthanol puis transformé en dichlorhydrate comme dans la
première méthode. On obtient finalement 17,5 g de
dichlorhydrate de (bis allylamino-4~6 s.triazinyl-2)~1
(benzofuranyl-2 méthyl)-4 pipérazine, fondant (Kofler)
à 230~C.
La (dichloro-4,6 s.tri2zinyl-2)-1 (benzoluranyl-2
méthyl)-4 pipérazine de àépart a été prép2rée par
action du chlorure de cyanuryle sur la (benzofuranyl-2 mé-
~hyl)-1 pipérazine, dzns la méthyléthyl cétone, en
présence de Na H C03.
EXEMPLE ~ A 1~:
Les dérivés suivants ont été préparés selon les
méthodes décrites dans l'exemple 1 :
2) la (bis allylamino-4,6 s.triazinyl-2)-1 (chromène
3-yl-3 méthyl)-4 pipérazine, dont le métha~e sulfonate
25 fond (Kofler) à 154~C (acétonitrile).
3) 12 (bis allylamino-4,6 s.triazinyl-2)-1 (benzo
thiényl-5 méthyl)-4 pipérazine, P.F. (Kofler : 108~C,
(~cétonitrile).
~ ) la (bis allylamino-4,6 s.triazinyl-2)-1
.
. . . .
f~ ~3
(benzofuranyl-5 méthyl)-4 pipérazine, dont le di~umarate
fond (Kofler) à 2~0~C (éthanol anhydre).
5) la (bis allylamino-4,6 s triazinyl-2)-1 (fluoro-5
benzofuranyl-2 méthyl)-4 pipérazine, P F (Kofler)
5 122C (acétonitrile)
6) la (bis allylamino-4,6 s.triazinyl-2)-1 (thio-
chromène-3 yl-3 méthyl)-4 pipérazine; P.F. (Kofler)
105C (acétonitrile).
7) lz (bis ~llylamino-4,6 s.triazinyl-2)-1 (fluoro-5
10 chromène-3~yl-3 métnyl)-4 pipérazine, P.F. (Kofler)
120DC (acetonitrile).
8) la (bis allylamino-4,6 s.triazinyl-2)-1 (benzo-
thiényl-2 méthyl)-4 pipérazine, P.F (Kofler) : 108~C
(acétonitrile).
9) la ~bis allylamino-4,6 s.triazinyl 2)-1 (benzo-
thiényl-3 méthyl)-4 pipérazine, àont le fum2rate fond
(Kofler) à 208~C (é~hanol).
10) la (bis allylamino-4,6 s.triazinyl-2)-1 L(benzofu-
ranyl-2) p.fluorophenyl méthyl] -4 pipérazine, P.~.
20 (Kofler) : 16~~C, (isopropanol).
11) la (bis crotylamino-4,6 s.triazinyl-2)-1 (benzofu-
ranyl-2 méthyl)-4 pipérazine, dont le difumarate for,d
(Kofler) à 144~C, (éthanol 2nhydre).
12) la (bis allylamino-2,4 pyrimidinyl-6)-1 (benzofu~
ranyl-2 méthyl)-4 pipérazine, dont le fumarate fond
~Kofler) à 184C, (étharJol).
:
1 2
13) la (bis allylamino-2,4 pyrimidinyl-6)-1 (chro-
~è~e-3 yl-3 méthyl)-4 pipérazine, P.F. (Kofler) : 115C
(acétonitrile)
14) la (bis allylamino-2,4 pyrimidinyl-6)-1 (benz~-
S thiényl-5 méthyl)-4 pipérazine, donk le fumzrate fond
(Kofler) à 205~C (éthanol).
15) la (bis allylamino-2,4 pyrimidinyl 6)-1 (benzofu-
ranyl-5 méthyl)-4 pipérazine, dont le difumarate fond
(Kofler) à 165C (éthanol anhydre).
16) la (bis allyl~mino-2~4 pyrimidinyl-6)-1 [(fluoro-5
benzofuranyl-2 methyl~-4 pipérazine, dont le fumarate
fond (Kofler) à 138C (éthanol anhydre).
17) 12 (bis allylamino-2,4 pyrimidinyl-6)-1 [(fluoro-5
chromène 3 yl-3) méthyl] -4 pipérazine, dont le fumarate
15 fond (Ko~ler) à 228~C (éthanol anhydre).
18) la (bis allylamino 294 pyrimidinyl-6)-1 [(benzo-
thiényl~2 méthyl~-4 pipér~zine dont le fumarate ~ond
(Kofler) à 222~C (éthanol anhydre).
