Note : Les descriptions sont présentées dans la langue officielle dans laquelle elles ont été soumises.
Ceci est une division de la demande de brevet cana-
dien n 414.615 déposée le ler novembre 1982.
L'invention concerne des compositions ~ effet théra-
peutique, notamment à eff2t analgesique et/ou anti-inflam-
matoire, caractérisées en ce qu'elles comportent, a titre
d'ingredient pharmaceuti~uement actlf, au moins un compose
répondant ~ la formule générale (Il)o
/ 2
HO ~ > - NH - CO - tc~ N (I~
~1 R3
dans laquelle n est egal a 0, 1, 2 ou 3, Rl represente un
atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, R2 et R3 qui peuvent
être identiques ou diiferents~ representent chacun un groupe
alkyle linéaire ou ramifié, contenant de 1 a 4 atomes de
carbone, un radical 2-hydroxyethyle ou un radical 2,3-
dihydroxypropyle, ~u dans laquelle le radical
R2
\ N-
/
~3
peut representer un radical heterocyclique tel que morpholyle,
piperidyle, pyrrolidyle par exemple et leurs sels avec des
acides pharmaceutiquement acceptables;en association avec un
excipient pharmaceutiquement accep-table~
Ces composés de formule I' peuvent notamment etre
prepares au moyen d'un procede dans lequel on fait reagir
un compose de formule (II~:
X ~ (CH~n ~ CON~ ~ OH
Rl
-- 1 --
~2~
dans laque~le X represente un atome d'h~log~ne et n vaut
0, 1, ~ ou 3 avec une amine secondaire d~ formul~ (III)
R2
~ NH (III~
R3
dans laquelle R2 ~t R3 ont les significations precedemment
mentionnées, et obtient les produits cherchés. ~e procéd~
fait l'objet de la demand de brevet canadien en co-
instance noA7l.8l4l laquelle demande est egalement unedivision de la demande n 414~615 ci-dessus mentionn~eO
Le N-acétyl-p-aminophénol a prou~é dans la pratique
medicale!une utilisation avantageuse par son activité
analgesique. Toutefoas, ce composé n~est pas depourvu de
certains effets toxiques aux plus fortes doses, nota~ment
d'hepatotoxicité.
Il a été trouvé ~ue les ~ses d~ fQ~e I! pr~ntai~;aux
doses th~rapeutiques ( asscci~ ~-un excip~en~ ph~ceutiguem~t
accep~le), des propri~es a~algésiques int~ressantes. Ils s'oEposent
a differents ~s de d~uleurs. En c~rai on avec le produit de
reérence (N-acétyl-p-aminoph~nol) les représentants les
plus acti-fs de ces nouveaux produits ont des qualités
superieures: ils sont moins toxiques et la différence entre
les doses th~xapeutiques et les doses provoquant des effets
secondaires indesirables est superieuxe; ils sont en outre
bien solubles dans lleau et peuvent e~re utilises SGU5 des
formes galeniques injectables, ce qui n'est pas le cas
pour le N acétyl-p-aminophénol.
Les composés de formule I' peuvent, comme indiqué
ci-dessus, être prépares a part~r des p-haloacylaminophenols
correspondants de formule II:
X - ~C~)n - CONH- ~ _ OH (II~
~ 2 --
~2~
dans laquelle X représente un atome dlhalogène et n vaut
0, l~ 2 ou 3. Ces composes II sont decrits (Breilstein
13, 160~. Les amines secondaires de -formule III:
R2
NH
R3
dans laquelle R2 et R3 ont les si~nifications precedemme~t
mentionnees sont des produit~ que l;on trouve dans le
commerce. Pour les essais suivants nous les avons utilisés
en choisissant une quali~é purum.
Une forme de mise en oeuvre du procéde pour la
preparation des composés de formule I',consiste a ajouter
lentement le composé correspondant ~ la formule II dissous
dans un solvant anhydre a la solution de l'amine secondaire
de formule III - ~ une temperature adequate -~ puis a
filtrer les sels, évaporer le solvant et precipiter la base
en ajoutant un solvant tel qulacétate d'éthyle ou é~her
diisopropylique.
Avantageusement, on utilise aussi 17amine secon~aire
comme accepteur d'acide~ c'est-a~dire dans 100-300~ d'excè~.
Dans le cas où le sel de llamine secondaire est soluble
dans le solvant tel qu'utilisé~ on prend comme accepteur
d'acide une amine tertiaire telle la triéthylamine ou la
pyridine par exemple.
Une forme de realisation particulierement appréciee
consiste a effectuer ladite rPaction dans le dimethyl-
formamide sec ou la m~thylethylcétone anhydre ~
On effectue favoxablement ladite reaction entre les
températures de 20-100C. La durée de la reaction peut
varier entre 2 heures et 5 jours.
Une forme de mise en oeuvre pour l'isolation du
composé formé consiste à f iltrer les sels, evaporer le
q~
solvant et l'exc~s d'amine sous vide, pu~s ~ pr~cipiter la
base en ajoutant un solvant approprié, tel qu'acétate
d'éthyle ou ether diisopropylique.
Une autre forme dlisolation du composé désire con-
siste a traiter le résidu d'évapora~ion dans un solvantcomme isopropanol, acetate d'éthyle ou ~cétone avec un
acide dissous dans un alcool, Ou souS forme de gaz, de
fason a ce que le sel désixé précipitea
Les composes correspandant de formule I' peuvent
former de~ sels avec les substances acides. Vn peut obtenir
ces sels en traitant le résidu d'evaporation dans un sol-
vant comme isopropanol~ acétone ou éther avec un acide
dissous dans un alcool, ou sous forme de gaz, de façon a
ce que le sel désire precipite~
Une forme de realisatlon particulierement appréciée
desdits sels consiste à effectuer la réaction entre un
chlorure d'acide et le se~ de dialkylaminoacétamido~
phénol de formule I' en présence d'une base tertiaire, en
les utilisant dans des quantites sensiblement équimolécu-
laires. Ainsi on obtient directemen~ le sel désiré, qu'on
peut purifier par recristallisation.
Certains des composes de formule I' présentent une
activité analgésique alors que d'autres sont tout a la
fois analgési~ues et anti-infla~natoires.
Par exemple, à titre ~e o~sés a effet anâlgesique, on peut
citer entre autres les composes phenoliques de formule I'
dans laquelle chacun des symboles R2 et R3 represente un
radical alkyle inférieur: le p-N,N-dirthylglycylamido
phenol et son chlorhydrate se sont montrés tout particuliere-
ment efficaces. Des efets analgésiques significatifs ont
été démontrés par l'emploi de doses comprises entre environ
100 et environ 300 mg/kg lors du test à l'acétylcholine
chez la souris ladministration par voie orale; ED~o environ
140 mg/kg~
Pour obtenir l'effet thérapeutique désire, on a
utilisé les composés de formule I' en combinaison avec
un excipient, un support ou un diluant inerte usuel.
Les exemples suivants illustrent le procédé préferé
d'obtention des composés de formule I',qui peuvent être
avantageusement utilises dans des compositions de l'inven-
tion, et ce sans aucunement en limiter la portée.
_ _ _
5 --
Exemple 1
A une solution de 77,5 g (1,06 mole) de diéthyl-
amine dans 180 ml de diméthylformamide anhydre on ajoute
goutte a goutte une solu~ion de 49,3 9 (0,265 mole) de N-~-
chloroacétyl-p-aminophénol dans 80 ml de dimé~hylformamide
anhydre. On effectue cette addition a une vitesse telle que
la température du mélange ne dépasse pas 30C; ensuite on
chauffe - tout en agitant - pendant 2 heures à une tempé-
rature comprise entre 45 et 50C, on lalsse refroidir, on
filtre le chlorhydrate du diéthylamine ~orme, puis on évapore
le solvant sous vide. En ajoutant au résidu t65,7g) 450 ml
d'acétate d'éthyle, une deuxième partie du chlorhydrate de
diéthylamine précipite, on la filtre et on acidifie les
eaux-mères avec de l'acide chlorhydrique dissous dans de
l'isopropanol. On obtient ainsi 50,4 g du chlorhydrate de
p-N~N-diéthylglycylamino-phénol fondant à 204-206 C. En éva-
porant des eaux-mères acides on peut récupérer 17,4 g du
produit, qui donne après recristallisation dans 150 ml
d'éthanol absolu 8,6 g du chlorhydrate; p.f. 204-206C.
Le rendement pour les deux fractions se situe à 86~.
Exemple 2
A la solution de S,3 g (0~05 mole) de diéthanol-
amine et 7 ml (0,05 mole) de triéthylamine dans 20 ml de
méthyléthylcétone anhydre on ajoute la solution ~e 9,3 g
(0,05 mole) de N-~-chloroacéthyl-p-aminophénol dans 50 ml
de méthyléthylcétone anhydre, puis on chauffe 10 heures à
reflux. Après refroidissement on filtre la triéthylamine
chlorhydrate et on évapore la cétone sous vide. On reprend
le résidu (18,7 g) dans 150 ml d'acétone, on le traite au
charbon puis on acidi~ie avec une solution d'acide chlor-
hydrique dissous dans le l'isopropanol pour obtenir le
chlorhydrate de p-N,N-di-(~-hydroxyéthyl)--~lycylamido-
phénol; p.f. 141-142C.
Exemple 3
En suivant les méthodes décrites dans les exemples
1 et 2 ci-dessus, on peut obtenirO
6~
p-N,N-diméthylglycylamido-phénol. HCl; p.f. 227-229C.
p-N,N-diisopropylglycylamido-phénol. HCl; p.. 238-242C.
p-M,N-diethyl-~-alanylamido-phénol. HCl; p.f. 196-197C~
p-N,N-dibutylglycylamido-phenol~ HCl; p.f. 121~122C~
l-N morpholino-p-acétamido-phenol. HCl, p.f. 183-184C.
p~N,N-dipropylglycylamido-phénol, HCl; p.f. 195-196C.
p-N-ethyl-N-isopropylglycylamido-phenol. HCl; pOf. 204~205C.
p-N-~-hydroxyé~hyl)-N isopropylglycylamido-phenol. ~ICl;
p.f. 168-169C.
p-N ~2~3-dihydroxypropyl)-N-isoprop~lglycylamido-phenol
maléate; p.f~ 159-160C.
l-N-piperidino-p~acekamido-phenol, ~Cl; p.f. 217-218C.
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