PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING AS ACTIVE INGREDIENT(S) ONE OR SEVERAL 3-HYDROXY DODECAHYDRO BENZ(E) INDEN-7-ONE

COMPOSITIONS PHAMACEUTIQUES CONTENANT A TITRE DE PRINCIPE ACTIF, UN OU PLUSIEURS DERIVES DE LA 3- HYDROXY DODECAHYDRO BENZ(E) INDEN-7-ONE

Abrégé français

PRECIS DE LA DIVULGATION:
L'invention concerne des compositions pharmaceuti-
ques contenant, à titre de principe actif, au moins un des
produits de formule (I"):
(I")
<IMG>
dans laquelle peuvent représenter selon une combinaison
déterminée, R un alkyle (1-4C), R1 un méthyle ou éthyle,
R2 un hydrogène, acétyle, benzoyle, t-butyle ou méthoxyméthyle,
R3 un hydrogène, méthyle, éthyle, propargyle ou isobutényle,
et R4 un hydrogène, les pointillés symbolisant une éventuelle
seconde liaison et le trait ondulé une liaison .alpha. ou .beta.. Les
compositions de l'invention s'avèrent utile pour le traitement
d'affections locales liées à une hyperandrogénocité, telles
que l'acné, l'hirsutisme, la séborrhée et l'hyperpilosité.

Revendications

Les réalisations de l'invention, au sujet desquelles
un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué,
sont définies comme il suit:
1. Compositions pharmaceutiques renfermant un
produit de formule générale (I")
<IMG> (I")
dans laquelle ou bien R4 représente un atome d'hydrogène,
le trait pointillé en position 5a(6) indique la présence
d'une seconde liaison et
a) R représente un radical méthyle et R3 représente un atome
d'hydrogène et
.alpha.) R2 représente un atome d'hydrogène, un radical acétyle,
benzoyle ou tert-butyle et R1 représente un radical
méthyle,
.beta.) R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical tert-
butyle et R1 représente un radical éthyle;
b) R représente un radical éthyle ou propyle, R3 représente
un atome d'hydrogène, R2 représente un atome d'hydrogène
ou un radical benzoyle et R1 représente un radical méthyle;
c) R représente un radical butyle, R3 représente un atome
d'hydrogène, R2 représente un atome d'hydrogène et R1
représente un radical méthyle;
d) R représente un radical méthyle, R1 représente un radical
méthyle, R2 représente un atome d'hydrogène et R3 repré-
sente un radical éthyle ou méthyle;
ou bien R4 représente un atome d'hydrogène, le trait

pointillé n'indique pas la présence d'une seconde liaison
et
a) R et R1 représentent chacun un radical méthyle, R3 repré-
sente un atome d'hydrogène et R2 représente un atome
d'hydrogène ou un radical acétyle ou benzoyle;
b) R et R1 représentent chacun un radical méthyle, R2 repré-
sente un atome d'hydrogène et R3 représente un radical
éthyle, propargyle ou isobutényle;
c) R3 représente un atome d'hydrogène et
.alpha.) R et R1 représentent chacun un radical méthyle et R2
représente un radical méthoxyméthyle;
.beta.) R représente un radical éthyle, R1 représente un radi-
cal méthyle et R2 représente un atome d'hydrogène;
.gamma.) R représente un radical méthyle, R1 représente un radi-
cal éthyle et R2 représente un atome d'hydrogène;
d) R et R1 représentent chacun un radical méthyle, R2 repré-
sente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle et R3
représente un radical méthyle;
et au moins un excipient choisi dans le groupe constitué par
les véhicules aqueux ou non, le lactose, l'amidon, les corps
gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques,
les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou
émulsifiants et les conservateurs.
2. Compositions pharmaceutiques selon la revendi-
cation 1, caractérisées en ce qu'elles comprennent la 3a.beta.,
6-diméthyl 3.beta.-hydroxy 1, 2, 3, 3a, 4, 5, 8, 9, 9a, 9b-déca-
hydro 7-H benz(e)indèn-7-one et au moins un excipient choisi
dans le groupe constitué par les véhicules aqueux ou non, le
lactose, l'amidon, les corps gras d'origine animale ou
végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers
agents mouillants, dispersants ou émulsifiants et les con-
servateurs.
11

3. Composition pharmaceutiques selon la reven-
dication 1, caractérisées en ce qu'elles comprennent la
3a.beta.-méthyl 6-éthyl 3.beta.-hydroxy 1, 2, 3, 3a, 4, 5, 8, 9, 9a,
9b-décahydro 7-H benz(e) indèn-7-one et au moins un excipient
choisi dans le groupe constitué par les véhicules aqueux ou
non, le lactose, l'amidon, les corps gras d'origine animale
ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les
divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants et
les conservateurs.
4. Compositions pharmaceutiques selon la reven-
dication 1, caractérisées en ce qu'elles comprennent la
3a.beta.-éthyl 6-méthyl 3.beta.-hydroxy 1, 2, 3, 3a, 4, 5, 8, 9, 9a,
9b-décahydro 7-H benz(e) indèn-7-one et au moins un excipient
choisi dans le groupe constitué par les véhicules aqueux ou
non, le lactose, l'amidon, les corps gras d'origine animale
ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les
divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants et
les conservateurs.
12

Description

~zo~
Ceci est une division de la demande de brevet
canadien N 396.753 deposee le 22 fevrier :L982.
La presente invention concerne des compositions
pharmaceutiques renfermant, a titre de principe actif, au
moins un produit de formule generale (I"3
Il ~OR2
~ `-R3 (I"~
1 J R4
dans laquelle ou bien R4 represente un atome d'hydrogène,
le trait pointille en position 5a~6) indique la presence
d'une seconde liaison et
a) R represente un radical méthyle et R3 represente un atome
d'hydrogène et
~) R2 represente un atome d'hydrogène, un radical acetyle,
benzoyle ou tert-butyle et Rl represente un radical
methyle,
~) R2 represente un atome d'hydrogène ou un radical tert-
butyle et Rl représente un radical éthyle;
b) R represente un radical ethyle ou propyle, R3 represente
un atome d'hydrogène, R2 represente un atome d'hydrogène
ou un radical benzoyle et Rl represente un radical methyle;
c~ R represente un radical butyle, R3 represente un atome
d'hydrogène, R2 represente un atome d'hydrogène et R
represente un radical méthyle;
d) R represente un radical methyle, Rl represente un radical
-- 1 --

methyle, R2 represente un atome d'hydrogène et R3 repre-
sente un radical ethyle ou méthyle;
ou bien R4 represente un atome d'hydrogène et le trait
pointille n'indique pas la présence d'une seconde liaison
et
a) R et R1 representent chacun un radical methyle, R3 repre-
sente un atome d'hydrogène et R2 represente un atome
d'hydrogene ou un radical acetyle ou benzoyle;
b) R et Rl representent chacun un radical methyle, R2 repré-
sente un atome d'hydrogene et R3 représente un radical
ethyle, propargyle ou isobutenyle;
c) R3 represente un atome d'hydrogène et
~) R et Rl representent chacun un radical méthyle et R2
représente un radical méthoxymethyle;
~) R represente un radical ethyle, Rl repr~sente un radi-
cal methyle et R2 représente un atome d'hydrog2ne;
~) R représente un radical méthyle, Rl représente un radi-
cal ethyle et R2 represente un atome d'hydrogène;
d) R et Rl representent chacun un radical méthyle, R2 repré-
sente un atome d'hydrogene ou un radical acetyle et R3
represente un radical methyle;
et au moins un excipient choisi dans le groupe constitue par
les vehicules aqueux ou non, le lactose, l'amidon, les corps
gras d'origine animale ou vegetale, les derives paraffiniques,
2S les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou
emulsifiants et les conservateurs.
La formule (I") comprend, en meme temps que les
produits de la serie naturelle, les produits racemiques et
les produits de la serie antipodale.
Les produits de formule (I") correspondent aux
produits exclus de la formule generale (I') de la demande
principale par les disclaimers. Ces produits de formule
I" sont des produits connus, pour lesquels aucune propriete
pharmacologique n'a ete decrite.

~46~0
La demanderesse vient de decouvrir que ces pro-
duits e~clus possadent des proprietes pharmacologiques
interessantes. Ils sont doues notammsnt d'une activite
anti-androgene remarquable, plus particulieremen~
lorsqu'ils sont administres par voie locale et peuvent
donc etre utilises dans un excipient pour définir des
compositions medicamenteuses.
Parmi les compositions medicamenteuses selon
l'invention, on peut citer, plus particulierement, celles
contenant a titre de principe actif, au moins un des
produits de formule ~I") telle que decrite ci-dessus,
dans laquelle R represente un radical méthyle ou ~thyle
et R3 et R~ représentent chacun un atome d'hydrog~ne,
ainsi que ceux dans laquelle le trait pointill~ en posl-
tion 5a(6) indi~ue la présence d'une seconde liaison etceux dans la~uelle R2 représente un atome d'hydrogene
ou un radical methoxymethyle ou acetyle.
Parmi les compositions medicamenteuses selon
l'invention, on peut citer tout particulièrement celles
contenant à titre de principe actif, les produits decrits
ci-après et notamment:
- la 3a~-methyl 3~-hydroxy 6-éthyl 1,2,3,4,5,8,9,9a,9b-
décahydro 7-H benz~e) indèn 7-one.
Les compositions médicamenteuses selon l'inven-
tion inhibent les eEfets des androgènes au niveau desorganes périphéri~ues sans porter atteinte au fonction-
nement normal de llhypophyse. Ils peuvent donc être
utilisés chez les adolescents sans craindre un arret
d
,
_ 3 _

~Z~7i~
adultes sans avoir à redouter certains effets d'une castration
chimique.
Elles trouvent notamment leur emploi pour le traite-
ment des affections locales liees à une hyperandrogenocite,
telles que l'acne, l'hirsutisme, la seborrhee, l'hyperpilo-
site.
Elles peuvent être administrees par les voies
habituelles mais sont plus particulierement destinees à l'ad-
ministration par voie locale et pour cela se presentent no-
tamment sous forme de solutions, emulsions, cremes, pommades
et lotions. Alternativement, les compositions peuvent être
administrees par voie orale ou rectale.
Les formes pharmaceutiques sont preparees selon
les methodes usuelles. Le principe actif peut être incor-
pore à des excipients habituell.ement employes dans ces com-
positions, tels que les vehicules aqueu~ ou non, le :Lactose,
l'amidon, les corps gras ~'origine animale ou vegétale, les
derives paraffiniques, les glycols, les divers agents mouil-
lants, dispersants ou emulsifiants, les conservateurs.
Lorsque l'administration a lieu par les voies
orale ou recta]e on utilise de preference des gelules, des
comprimes ou des suppositoires.
La dose usuelle, variable selon le sujet à traiter
et l'affection en cause peut être par exemple de 1 à 5 appli-
cations par jour d'une pommade contenant de 1 à 20% et pre-
ferentiellement de 2 à 10% de principe actif.
Les produits de formule (I"~ peuvent être prepares
selon les procedes decrits dans les references suivantes:
a) Produits dans lesquels existe une double liaison en posi-
tion 5a(6) et dans lesquels R3 represente un atome dlhy-
drogène et
~) R represente un radical methyle:
- brevet français n 1.359.675
- J. Org. Chem, 1969, 34~5) p 1457-8
- 4 -

- Ann. 669, p 153-9 ~1963)
- J. org Chem, lg69, 34 tl~ p 107-12
- ~emande allemande OLS publiée sous le n~ 1.811.693
~) R représente un alkyle différent de méthyle:
- Brevet français n 1.359.675
- Helv. Chim. Acta, 1971, 54~7) p 2121-32
b) Produit dans lequel existe une double liaison en position
5a(6) et dans lequel R3 est différent dthydrogène:
- Brevet belge n 663.197
c) Produits satures dans lesquels R3 représente un atome d'hy-
drogene et Rl represente un radical methyle:
- Brevet belge n 663.197
- J. Chem. Soc. 1949 p 1855 - 65
- J. Chem. Soc. 1962 p 1312 - 13
- Brevet des Etats-Unis n 3.956.316
- Brevet des Etats-Unis n 3.644.429
d) Produit saturé dans lequel R3 represente un atome d'hydro-
gene et Rl représente éthyle:
- Brevet balge n 767.347
e) Produits satures dans lesquels R3 est different d'hydrogene
et Rl represente un radical méthyle:
- Brevet belge n ~63.197
- Brevet des Etats-Unis n 3.~96.199
Dans les exemples suivants et dans tout le brevet,
la nomenclature adoptée est dérivee du 7-H benz (E) indene de
formule:
4 (forme tautomerique
5 ~ 3 de la formule)
6 ~ 2
--5--

~7~
Les exemples suivants illustrent l'invention sans
toutefois la limiter.
Etude pharmacologi~ue des produits de l'invention~
Dans les tests suivants, le produit dénomme produit
A est le 3a~, 6-diméthyl, 3~-hydroxy 1,2,3,3a,4,5,8,9,9a,9b-
decahydro 7-H benz(e~ indèn-7-one decrite clans le brevet ~elge
n 663.197.
Le produit B est la 3a~-methyl 6-éthyl 3~-hydroxy
1,2,3,3a,4,5,8,9,9a,9b-décahydro 7-H benz(e) indèn-7-one
decrite dans le brevet français n 1.359.675.
Le produit C est la 3a~-ethyl 6-methyl 3~-hydroxy
1,2,3,3a,4,5,8,9,9a,9b-décahydro 7-H-benz(e) indèn-7-one
crite dans J.Org. chem. 1969, 34 (1) 107 - 12.
Les produits A, B et C sont des produits de formule
(I") .
1) Mesure de l'interaction avec le récepteur androcJène.
Des prostates de rats adultes (200 g) castrés depuis
24 heures sont homogéneisées à 0-4C dans du Tampon T.S. (mar-
que de commerce (Tris 10 n~, saccharose 0,25 M, pH: 7,4)) à
raison de 1 g de prostate dans 5 ml de tampon. L'homogénat
est centrifugé à 105.000 g x 60 min dans une ultracentrifu-
geuse. Le surnageant obtenu est appele cytosol.
Des prélévements de 125 ~1 de cytosol sont incubés
pendant 30 minutes ou vingt-quatre heures a 0C en présence
de 5nM de (3H) Testostérone en absence (Bo) ou en présenc~ (B)
de concentrations croissantes des produits radioinertes a
tester. Après incubation, 100 ~ll de l'incubat sont agites
avec 100 ~1 d'une suspension charbon-Dextran (marque de com-
merce (charbon Norit A: 1,25% - Dextran T80: 0,625~)) pendant
10 minutes à 0-4C, dans une plaque microtitre, puis centri-
fuges à 800 g x 10 minutes ~ 0-4C.
La radioactivite contenue dans les prelèvements de
10Q ~1 de surnageant est alors mesuree par scintillation
liquide. La valeur du rapport B/Bo est representee graphi-
-- 6 --

7~9
quement en fonction de la concentration en produit radioinerte
ajoutée. La concentration en produit à tester necessaire pour
inhiber de 50% la ~ixation de (3H) testostërone (C150) est
determinee graphiquementO Le rapport:
C150 testosterone
x 100 donne la valeur de l'affinite
C150 produit
relative du produit a tester pour le recepteur androgène.
Des etudes antérieures ont permis de montrer qu'un
produit dont liaffinité relative diminue lorsqu'on augmente
le temps d'incubation est une anti-hormone potentielle.
(Voir en particulier TIPS - Ao~t 1980 p 32~ et Advances in
pharmacology and therapeutics vol 1. receptors p 259 1979).
Resultats
_ __ _ _ ~r~d it Produit
Affinite relative avec une
incubation de 30 minutes 46 7,2 11,~
en %
Affinite relative avec une
incubation de 24 heures 0,8
2) - Etude in vivo sur l'organe costovertebral du hamster
.
Des hamsters dores males, pesant 100 - 110 g et
castrés depuis 7 jours, reçoivent en injection sous cutannée,
125 ~g par jour et par animal de propionate de testostérone
dans 0,2 cm3 d'une solution d'huile de sésame à 0,5~ d'alcool
benzylique. Une partie des animaux reçoit en plus en trai-
tement par application topi~ue, sur l'organe costovertébral
droit, du produit à tester dissous dans l'ethanol. L'organe
costovertebral gauche reçoit seulement de l'éthanol. Le

traitement dure 8 jours. Vingt-quatre heures apres ce dernier
traitement les organes costovertébraux et la prostate sont
preleves et pesés.
Les animaux témoins ne reçoivent que les solvants.
On obtient les résultats suivants exprimés en poids
(m~,.
Traitements Glande témoin Glande traitée Prostate
quotidiens (droite)
_
Témoins 6,3 + 0,7 6,4 + 0,5 17,8 + 2,7
.............. ...... ~....... ................ .............
Propionate de
testostérone
0,125 ~g/J 3S,8 ~ 5,0 33,91 ~ 2,9 79,5 + 5,5
.............. .............. ................ .............
Propionate de
testostérone
0,125 ~g/J
+ Produit B 41,~ + 5,2 17,1 + 2,2 80,1 -~ 9,3
1 mq/J _
Le produit B, en application locale sur l'organe
costovertébral droit, entraîne un pourcentage d'inhibition
de l'augmentation pondérale de cet organe de 61%.
Par contre, le produit B n'antagonise par l'effet
du propionate de testostérone sur la glande non trait~e pas
plus que sur la prostate, indiquant que ce produit n'a pas
d'effet systémique.
3) - Toxicité ai~uë
Cinq souris males pesant de 18`à 20 g re~oivent en
administration par voie intrapéritonéale ou orale des doses
décroissantes (1000 - 600 - 400 mg/kg) de produit B dissout
dans une solution aqueuse de carboxyméthylcellulose ~0,25~)
et Tween ~0,2~) (marque de com~erce). La mortalité est ob-
servée sur sept jours de traitement. On détermine la DLO

c'est~a-dire la dose la plus elevee pour laquelle on n'obser-
ve aucune mortalite.
Resultats:
- Voie intraperitoneale = DLO = 400 mg/kg
5 - Voie orale = DLO =1000 mg/kg.