Note : Les descriptions sont présentées dans la langue officielle dans laquelle elles ont été soumises.
~2~S~
La presente invention a pour objet un procede
pour preparer de nouvelles imidazoquinoxalines et leurs
sels, repondant à la Eormule generale:
l CO-R
9 ~ ~ ~
N (I)
6 15
R2
dans laquelle Rl represente un radical hydroxyle, un radical
alcoxy renfermant de l a 5 atomes de carbone ou un groupe- -
ment cyclohexylcarbonyloxymethoxy;R2 represente un atome d'hydrogene, un radical alcoyle ren-
fermant de l a 8 atomes de carbone, un groupement alcoxy-
carbonylvinyle renfermant de 4 a 7 atomes de carbone, ou R2
represente un groupement -CO-R aans lequel R représente un
2~ atome d'hydrogene un radical alcoyle linéaire ou ramifie,
renfermant de l a 8 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle
renfermant de 3 a lO atomes de carbone, un radical alcenyle
renfermant de 2 a 4 atomes de carbone, un radical alcoxy ren-
~ermant de l a 5 atomes de carbone, un radical alcoxycarbonyle
renfermant de 2 a 5 atomes de carbone, un radical amino, un
radical trifluoromethyle ou dichlorométhyle, un radical phe-
nyle ou aralcoyle renfermant de 7 a lO atomes de carbone, un
radi.cal aralcoxy renfermant de 7 à lO atomes de carbone, ou
R2 represente un groupement
-CO-NH-(CH2)n-X
dans lequel soit n est égal a O et X représente un groupement
phényle, soit n represente un nombre entier qui peut varier
,, . , ~y
-- 1 .
:: '
~?S~
/ R3
de l à 5 et X représente un groupement -N \ dans lequel
R4
R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome
d'hydrogène, un groupement alcoyle, lineaire ou ramifié,
renfermant de l a 5 atomes de carbone, un radical cyclo-
alcoyle renfermant de 3 a 7 atomes de carbone, un radical
aryle ou aralcoyle renfermant de 6 à 8 atomes de carbone,
ou R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote auxquels
ils sont liés un he-terocycle saturé renfermant de 4 a 8
atomes de carbone et pouvant renfermer un at~me d'oxygene,
de soufre ou un autre atome d'azote, ledit atome d'azote
pouvant a son tour etre.substitué par un radical alcoyle
renfermant de l a 3 atomes de carbone ou par un radical
alcoxycarbonyle renfermant de 2 a 5 atomes de carbone ou
en~in X represente un groupement
~ NH ~N
\~NH3
: 20 H
dans lequel Hal représente un atome de chlore ou de brome
ou enfin R2 représente un groupement
-A-(CH2)m-Y
dans lequel A représente un groupement -CO- ou -CO2-, m
represente un nombre entier qui peut varier de 1 a 3 et
/ R3
représente un groupement -N \ dans lequel R3 et R4 ont
R~
la signification déja indiquée.
Dans la formule générale (I) et dans ce qui suit,
- le terme radical alcoxy renfermant de l a 5 atomes de car-
bone desi~ne par exemple un radical methoxy, éthoxy, propoxy,
;~2~580~
isopropoxy ou butoxy;
- le terme radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de
carbone désigne par exemple un radical methyle, ethyle, n-
propyle, isopropyle, n-butyle, isobu-tyle, tert-butyle, n-
pentyle, isopentyle, n-hexyle, n-heptyle ou l-ethylpentyle;
- le terme radical alcoxycarbonyl-vinyle renfermant de 4 a
7 atomes de carbone designe par exemple un radical methoxy-
carbonylvinyle ou ethoxycarbonylvinyle;
- le terme radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 10 atomes
de carbone designe par exemple un radical cyclopropyle,
cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle ou
adamantyle;
- le terme radical alcenyle renfermant de 2 a 4 atomes de
carbone designe par exemple un radical vinyle ou allyle;
- le terme radical alcoxycarbonyle renfermant de 2 a 5
atomes de carbone deslgne par exemple un radical methoxycar-
bonyle ou ethoxycarbonyle;
- le terme radical aralcoyle renfermant de 7 a 10 atomes de
carbone designe par exemple un radical benzyle ou phenethyle;
- le terme radical aralcoxy renfermant de 7 a 10 atomes de
carbone designe par exemple un radical benzoxy ou phenéthoxy;
- le terme radical aryle ou aralcoyle renfermant de 6 à 8
atomes de carbone designe par exemple un radical phényle,
benzyle ou phenethyle;
l'expression hetérocycle saturé renfermant de 4 à 8 atomes
de carbone et pouvant renfermer un atome d'oxygène, de sou-
fre ou un autre atome d'azote désigne par exemple des radi-
caux tels que les radicaux pyrrolidino, piperidino, 2,3,4,5,-
6,7-hexahydroazepino, tropanyle, morpholino, thiomorpholino
ou piperazin-l-yl.
Les produits de formule (I) a l'exception de ceux
dans laquelle Rl represente un groupement hydroxyle, pré-
sentent un caractere basique; dans ce cas, les sels formés
peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides
.~ S~
chlorhydrique, hromhydrique, lodhydrique, nitrique, sulfu-
rique, phosphorique, acétique, formique, benzoique, maléique,
fumarique, succinique, tar-trique, citrique, oxalique, glyo-
xylique, aspartique, alcanesulfoniques, tels que l'acide
méthane sulEonique et arylsulfoniques, tels que l'acide
benzène sulfonique.
Les produits de formule (I) dans laquelle R~
représente un groupement hydroxyle présentent un caractere
acide, dans ce cas, les sels peuvent être des sels métalli-
ques ou des sels d'addition avec les bases azotees.
Les sels metalliques peuvent être par exemple,les sels de metaux alcalins, tel que le sodium, le potassium
ou le lithium, de metaux alcalino-terreux, tel que le cal-
cium, ou de metaux tel l'aluminium ou le magnesium.
Les sels de bases azotees peuvent être, par e~em-
ple, les sels d'ammonium ou les sels d'amines, telles la
tromethamine, la lysine, l'arginine, la triethanolamine.
Parmi les produits obtenus par le procede, objet
de l'invention, on peut citer notamment les derives repon-
dant à la formule generale (I) ci-dessus, ainsi que leurs
sels, caractérisées en ce que dans ladite formule ~I), Rl
représente un radical hydroxyle ou un radical alcoxy renfer-
mant de 1 à 5 atomes de carbone et R2 a la signification
déjà indiquée.
Parmi ceux-ci, on peut citer plus particulièrement
les derivés repondant à la formule generale (I) ci-dessus,
; ainsi que leurs sels, caractérisés en ce que dans ladite
formule (I), Rl represente un radical hydroxyle ou un radi-
cal éthoxy, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical
alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un groupe-
ment -CO-R dans lequel R représente un radical alcoyle,
lineaire ou ramifié, renfermant de 1 à 8 atomes de carbone,
un radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 1~ atomes de car-
bone, un radical vinyle, un radical alcoxy renfermant de 1
~2~ 0~
a 5 atomes de carbone, un radical phenyle, un radical
benzoxy,
ou R2 represente un groupement
-CO-NH-(CH2)n-X
dans leque~ n est egal à 2 et X représente un groupement
/ R3
-N \ dans lequel R3 et R~, identiques ou dif~erents,
R4
representent un atome d'hydrogène, un groupement alcoyle,
lineaire ou ramifie, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone,
ou R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote auxquels
ils sont lies un radical pyrrolidino, piperidino, morpho-
lino, thiomorpholino, piperazin-l-yl, methyl-piperazin-l-yl
ou ethoxycarbonylpiperazin-l-yl ou X represente un groupement:
-S-C ~ Br~ ou ~3 H Cl~
`NH3 ~
H
ou enfin R2 represente un groupement
-A-(CH2)m-Y
dans lequel A represente un groupement -CO- ou -C02-, m est
egal à 1 ou 2 et Y a la signification precitee.
Parmi ces derniers, on retient tout particuliere-
ment les produits repondant à la formule generale (I) ci-
dessus, ainsi que leurs sels, dans laquelle Rl représente
un radical hydroxyle ou un radical ethoxy et R2 represente
un groupement -CO-R dans lequel R represente un radical
alcoyle, lineaire ou ramifie, renfermant de 1 à 8 atomes
de carbone ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes
dè carbone, et notamment le diethyl 4,5-dihydroimidazo
S~
L~/2-a~7quinoxaline 2,5-dicarboxylate et 1'acide 4,5-dihydro
5-éthoxycarbonylimidazo L~,2-a~7quinoxaline 2-carboxylique,
ainsi que son sel de tromethamine.
Le procedé de l'invention, pour preparer les deri-
ves tels que definis par la formule (I), ci-dessus, dans
laquelle Rl represente un groupement alcoxy renfermant de 1
a 5 atomes de carbone et R2 a la signification deja indiquee,
à l'exclusi.on des groupements -CHQ, -CO NH-(CH23n-X,
-A-(CH2)m-Y, ainsi que leurs sels, est caracterise en ce que
l'on reduit un derive de formule (II):
CO -Alc
~ ~ (II)
dans laquelle Alc represente un radical alcoyle renfermant
de 1 à 5 atomes de carbone, pour obtenir un derive de for-
mule ~IA):
~ C2 Alc
~ N ~
dans laquelle Alc a la signification dejà indiquee et que:~ soit on isole et, si desire, salifie ce dernier,
- soit on fait reagir ce derive de formule ~IA) avec un
. .
produit de formule (III):
2 ~III)
~2~S~O~
dans laquelle R'2 a la signification de R2 à l'exclusion
d'un atome d'hydrogène et des groupements CHO,
~CO~NH~(CH2)n~X et ~A~tCH2~m~Y et Z represente un atome
d~halogène, pour obtenir le produit de formule (IB):
CO -Alc
\
~ N ~ (IB3
recherché dans laquelle Alc et R'2 ont la signification
dejà indiquee et, le cas échéant, salifie ce dernier.
Dans des modes d'exécution préféres du procéde de
l'invention:
- la reduction du sel d'un dérivé de formule (II) est effec-
tuee au moyen dlun réducteur tel que le borohydrure de
sodium, le cyanoborohydrure de sodium ou l'hydrogène en pré-
sence d'un catalyseur qui peut être le palladium sur charbon
. actif, la reduction est de preference effectuee au sein d'un
solvant or~anique tel que l'ethanol ou le tetrahydrofuranne;
- Z représente un atome de chlore ou de brome;
- la reaction du dérivé de formule (IA) avec le produit de
formule (III) est effectuée au sein d'un solvant organique
anhydre tel que le diméthylformamide, le toluène, le tétra-
hydrofuranne, les solvants chlorés, tels que le dichloro-
méthane, le cnloroforme ou le dichloroéthane, le cas écheant,
en ajoutant une base minerale telle que le carbonate de
sodium ou de potassium.
Les derives de formule IA peuvent etre transformes
en dérivés de formule IB sans isolement intermédiaire.
L'invention a également pour obje.t un procédé de
préparation des dérivés tels que définis par la formule I
58~
ci-dessus, dans laquelle Rl représente un radical alcoxy
renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et R2 represente un
radical alcoyle, lineaire ou ramifie, renfermant de 1 ~ 8
atomes de carbone, caracterise en ce que l'on alcoyle dans
des conditions reductrices un derive de formule IA, en uti-
lisant l'aldéhyde ou la cétone correspondant au groupement
R2 que l'on veut introduire en position 5.
Dans des conditions preferentiellés d'execution
de ce procede la reaction est e~fectuee par hydrogenation
dans des conditions acides, en presence d'un catalyseur, par
exemple, le palladium sur charbon actif.
L'invention a egalement pour objet un procede de
preparation cles derives tels que definis par la formule I
ci-dessus, dans laquelle Rl represente un radical alcoxy
lS renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et R2 represente un
~roupement CO-R, dans lequel R est defini comme ci-dessus,
caracterise en ce que l'on fait reagir un derive de formule
IA avec un acide de formule R-CO-OH.
Dans des conditions preferentielles d'execution de
ce procede on opère au sein d'un solvant organique tel que
le chlorure de methylène, en presence d'un agent activateur
tel que le carbonyl-diimidazole. Ainsi, par exemple, les
derives de formule I, dans laquelle R represente un groupe-
ment CHO sont prepares a partir d'acide formique.
L'invention a egalement pour ob]et un procede de
preparation des derives tels que definis par la formule II)
ci-dessus dans laquelle Rl represente un groupement alcoxy
renfermant de 1 a 5 atomes de carbone et R2 represente un
groupement -CO-NH-(CH2~n-X, ainsi que de leurs sels, carac-
terise en ce que l'on fait reagir un produit de formule (IA):
-- 8 --
s~
=~C02Alc
dans laquelle Alc a la signification dejà indiquee, soit
avec un isocyanate de phenylel pour obtenir directement un
produit de formule II) dans laquelle R2 represente un groupe-
ment -CO-NH-C6H5 que l'on peut salifier si desire,
soit avec un isocyanate de formule (IV):
Q-(CH2)n,-N=C=O (IV)
dans laquelle n' represente un nombre entier qui peut varier
de 1 à 5 et Q represente un atome d'halogene, pour obtenir
un produit de formule IV):
20 . CO2-Alc
~ N ~ ~V3
25 ~ CO-NH-(CH2)n,-Q
dans laquelle Alc, n' et Q ont la signification dejà incli-
quee, puis fait reagir ce dernier avec un produit de formule
(VI):
H-X' (VI3
dans laquelle X' a la signiEication déjà indiquee pour X, à
l'exception de phenyle, pour obtenir le produit de formule
(Ic): .
~S~
~ CO -Alc
~ NJ ( C)
CO-NH-(CH2)n'-X'
recherché dans laquelle Alc, n' et X' ont la signification
déjà indiquée et, le cas échéant, salifie ce dernier.
I 10 Dans des modes d'exécution preferes du procede de
` l'invention:
v - la reaction du produit de formule ¦IA) avec l'isocyanate
de phenyle ou l'isocyanate de formule (IV) est e~fectuee au
sein d'un solvant organique anhydre tel gue le toluène, le
tetrahydrofuranne, le dichloromethane ou le dichloroethane,
au reflux du melange,
- Q represente un atome de chlore ou de brome,
- la reaction du produit de formule (V) avec le produit de
formule lVI) est effectuee au sein d'un solvant organique
: 2Q anhydre tel que le toluene, le tetrahydrofuranne, le di- -
chloromethane ou le dichloroethane, au reflux du mélange.
L'invention a aussi pour obiet un procede de pre-
paration des derives tels que definis par la formule ~I)
ci-dessus dans laquelle Rl represente un groupement alcoxy
renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et R2 represen-te un
groupement -A-(CH2)m-Y, ainsi que de leurs sels, caracterisé
en ce que 1'on fait réagir un produit de formule (IA):
CO -Alc
. ~ /
~ N r lI~)
-- 10 --
BO~
dans laquelle Alc a la signification deja indiquee, avec un
produit de formule (VII):
Q-A-(CH2)m-Q (VII)
dans laquelle A represente un groupement -CO- ou -CO2- et m
et Q ont la signification deja indiquee, pour obtenir un
produit de Eormule (IX):
~ 02-Alc
~ N ~ N
A (CH2)m Q
dans laquelle A, Alc, m et Q ont la signification deja
indiquee, puis fait reagir ce dernier avec un produit de
formule (X):
H-Y IX)
dans laquelle Y a la signification deja indiquée, pour ob-
tenir un produit de formule (ID):
CO -Alc
~ N ~ N (ID)
A ICH2~m Y
recherche dans laquelle A, Alc, m et Y ont la signification
déja indiquee et, le cas echéant, salifie ce dernier.
Dans des modes d'execution preferes du procede de
~Z~P5~0~
l'invention:
- la reaction du produit de formule (IA) avec le produit de
~ormule VII es-t e~fec-tuée au sein d'un solvant organique
anhydre tel que le dimethylformamide, le toluene, le tetra-
hydro~uranne ou un solvant chlore, tel que le dichlorométhane,le chloroforme ou le dichloroethane, le cas echeant, en pre-
sence d'une base minerale telle que le carbonate de sodium ou
de potassium;
- la reaction du produit de formule (IX~ avec le produit de
formule (X) est effectuee au sein d'un solvant organique
anhydre tel que le toluene, le tetrahydrofuranne, le dichloro-
methane ou le dichloroethane.
L'invention a enfin pour objet un procede de prepa-
ration des derives tels que de~finis par la formule (I) ci-
dessus dans laquelle Rl represente un radical hydroxyle ouun groupement cyclohexylcarbonyloxymethoxy et R2 a la signi-
fication deja indiquee, ainsi que de leurs sels, caracterise
en ce que l'on saponifie un ester de formule (I'):
~ CO2-Alc
~ N
dans laquelle Alc et R2 ont la signification déja indiquée,
pour obtenir un acide de formule ~I"):
COOH
~ ~ (I")
R2
~2~0~
dans laquelle R2 a la signification dejà indiquee et, si
desire, salifie ce dernier, puis le cas echeant, fait reagir
le produit de formule (I") ainsi obtenu avec l'alcool cyclo-
hexylcarbonyloxy methylique, pour obtenir le produi-t de
S formule (I):
~CO--Rl
~ ~ (I3
R2 : -
recherche dans lequel Rl represente un groupement cyclo-
hexylcarbonyloxy methoxy et R2 a la signification dejà
indiquee, que l'on peut salifier le cas echeant.
Dans des modes d'execution preferes du procede de
l'invention:
- la saponification est effectuee au moyen d'un hydrox~de
tel que l'hydroxyde de sodium au sein d'un alcanol tel que
l'ethanol;
- la reaction avec l'alcool cyclohexylcarbonyloxy methylique
est effectuee en presence d'un carbonate alcalin et notamment
du carbonate de lithium, dans le dimethylformamide.
Les sels d'addition avec les acides des produits
de formule (I), peuvent etre prepares en faisant reagir
lesdits produits de formule (1) avec un acide tel que ceux
decrits precedemment de preference en quantite equimolecu-
laire.
Les sels metalliques ou de bases azotees des pro-
duits de formule (I) dans laquelle Rl represente un groupe-
ment hydroxy peuvent être prépares en faisant reagir lesdits
produits de formule (I) a~ec la base .correspondante.
Les produits, objet de la presente invention,
~z¢~
possedent de tres interessantes proprietes pharmacologiques;
ils sont doués notamment de remarquables proprie-tes anti-
allergiques.
Ces proprietes sont illustrees plus loin dans la
partie experimentale.
Ces proprietes ~ustifient l'utilisation des nou-
velles imidazoquinoxalines, objet de la presente invention,
ainsi que de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, a
titre de medicaments.
Parmi les medicaments, selon l'invention, on
retient de preference les medicaments, caracterises en ce
qu'ils sont constitues par les derives repondant a la formule
(I) dans laquelle Rl represente un radical hydroxyle ou un
radical alcoxy renfermant de l a 5 atomes de carbone et R2 a
la signification deja indiquee ainsi que par leurs sels
pharmaceutiquement acceptables.
Parmi ceux-ci, on retient notamment les medica-
ments caracterises en ce qu'ils sont constitues par les
derives repondant a la formule (I) dans laquelle Rl repre-
sente un radical hydroxyle ou un radical ethoxy 7R2 represente un atome d'hydrogene, un radical alcoyle ren-
fermant de 1 a 8 atomes de carbone ou un groupement -CO-R
dans lequel R represente un radical alcoylel lineaire ou
ramifie, renfermant de l a 8 atomes de carbone, un radical
cycloalcoyle renfermant de 3 a lO atomes de carbone, un
radical vinyle, un radical alcoxy renfermant de 1 a 5 atomes
de carbone, un radical phenyle, un radical benzoxy,
ou R2 represente un groupement
-CO-NH-(CH2)n-X
dans lequel n est egal a 2 et X represente un groupement
j R3
-N \ dans lequel R3 et R~, identiques ou differents,
R4
- 14 -
5~
représentent un atome d'hydrogene, un groupement alcoyle,'
linéaire ou ramifié, renfermant de 1 a 5 atomes de carbone,
ou R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote auxquels
ils sont lies un radical pyrrolidino, pipéridino, morpholino,
thiomorpholino, pipérazin-l-yl, métllyl-pipérazin-l-yl ou
éthoxycar~onylpipérazin-l-yl ou X represente un groupement:
-S-C ~ Br ~ ou ~N~
NH3
H
ou enfin R2 represente un groupement
-A-(CH2)m-Y
dans lequel ~ represente un groupement -CO- ou -CO2-, m est
egal a 1 ou 2 et Y a la signification'precitee r ainsi que
par leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les medicaments preferes selon l'invention,
on retient tout particulièrement ceux caracterisés en ce
qu'ils sont constitues par les derives repondant à la for-
mule (I) dans laquelle Rl représente un radical hydroxyle
ou un radical ethoxy et ~2 represente un groupement -CO-R
dans lequel R représente un radical alcoyle, linéaire ou
ramifier renfermant de 1 a 8 atomes'de carbone ou un radical
alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, ainsi que par
leurs sels pharmaceutiquement acceptables et notamment le
diethyl ~,5-dihydroimidazo ~,2-~7 quinoxaline 2,5-dicar-
boxylate et l'acide 4~5-dihydro 5-ethoxycarbonyl imidazo '
L~,2-a~7quinoxaline-2-carboxylique, ainsi que son sel de
tromethamine.
Ces medicaments trouvent, par exemple, leur
emploi dans le traitement de l'asthme allergique et des
. - 15 -
~2~?S~
bronchites asthmatiformes d'origine allergique.
La dose usuelle variable selon le pxoduit utilise,
le sujet traite et l'affection en cause peut être, par
exemple, de 0,25 mg à 100 mg par jour, par voie orale chez
l'homme.
Les derives de formule I, ainsi que leurs sels
pharmaceu-tiquement acceptables peuvent donc etre utilises
pour preparer des compositions pharmaceutiques les renEer-
mant à titre de principe actif.
A titre de medicaments, les derives repondant à
la formule I et leurs sels pharmaceutiquement acceptables
peuvent etre incorpores dans des compositions pharmaceuti-
ques destinees à la voie digestive, parenterale ou locale.
Ces compositions pharmaceutiques peuvent etre, par
exemple, solides ou liquides et se presenter sous les formes
pharmaceutiques couramment utllisees en medecine humaine,
comme 7 par exemple, les comprimes, simples ou dragei~ies,
les gelules, les granules, les suppositoires, les sirops,
les aerosols, les cremes, les pommades, les preparations
injectables; elles sont preparees selon les methodes-
usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y etre incor-
pores à des excipients habituellement employes dans ces
compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme
arabique, la lactose, l'amidon, le stearate de magnesiumj
le beurre de cacao, les vehicules aqueux ou non, les corps
gras d'origine animale ou vegetale, les derives paraffini-
ques~ les glycols, les divers agents mouillants, dispersants
ou emulsifiants, les conservateurs.
Le procede de l'invention permet de preparer des
produits intermediaires nouveaux, à savoir:
- les prod~its de formule (V):
- 16 ~
~?5804
CO~-Alc
,~
~ N ~ ~V)
~O NH-(c~2)n,_Q
dans laquelle Alc représente un radical alcoyle renfermant
de 1 a 5 atomes de carbone, n' represente un nombre entier
qui p~ut varier de 1 a 5 et Q r~presente un atome d'halogène;
- les produits de formule (IX~:
C2 Alc
,=~
~ N ~ (IX)
A-(CH2)m-Q
dans laquelle Alc, A, m et Q ont la signification deja
indiquee.
Les produits de formule (II) utilises dans la mise
en oeuvre du procede peuvent être prépares comme indiqué
dans le brevet janonais n~ 1.121.353 du 6 avril 1~82
au nom de la demanderesse.
Il va être donne maintenant a titre non limitatif
des exemples de mise en oeuvre de l'invention.
Exemple 1 : 4,5-dihydroimidazo LI,2-a7 quinoxaline 2-carboxy-
late d'éthYle.
On dissout 1,6 g de bromhydrate d'imidazo ~,2-~7
quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle (decrit dans le
bPevet japonais n 1.121.353) dans 50 cm3 d'ethanol, puis
ajoute lentement 0,5 g de borohydrure de sodium. Lorsque
; la reaction est terminee, on verse le melange dans 250 cm3
'
- 17 -
t~t~
O~
d'eau et extrait a l'ace-tate d'ethyle. On decantel lave la
phase organique a l'eau, la seche et evapore le solvant.
On obtien-t 1,2 g de produit attenduO F = 206-208C.
Exemple_2 : 4,5-dihydro 5-(diethylaminoacetyl) imidazo
L~,2-a7 quinoxaline 2~carboxylate d'ethyle.
Stade A : 4L5-dihydro 5-chloroacetylimidazo ~ L2-a7 guinoxa-
_______ . _____ ____________ ___ _________ _____ ______
l~ne 2-carboxylate d'eth~le.
On dissout 2 g de 4,5-dihydroimidazo Ll,2-~7
quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle dans 20 cm3 de dimethyl-
formamide, puis ajoute 2 cm de chlorure de chloroacetyleet maintient sous agitation pendant une nuit. On Eiltre
les cristaux blancs formes et les recristallise dans
l'ethanol. On obtient 2,27 g de produit attendu.
F = 178-183C.
Stade B : 4L5-dihydro 5-ldiethylaminoacetyll imidazo ~2-
_______ _ ____ ______ ____ __________ _ _______ _ __
~uinoxaline 2-carboxylate_d'ethyle.
On dissout 0,8 g de 4,5-dihydro 5-chloroacetyl-
imidazo E, 2-~7 quinoxaline ~-carboxylate d'ethyle dans
40 cm3 de toluene, puis ajoute 10 cm3 de diethylamine, main-
tient sous agitation a temperature ambiante pendant unenuit, puis porte à 60C pendant 4 heures. On verse le melan-
ge dans l'eau, extrait à l'acetate d'ethyle, decante, lave
la phase organique à l'eau, la sèche et evapore le solvant.
Le residu est chromatographie sur silice en eluant au chloro-
forme et on obtient 0,8 g de produit attendu.F = 116-118C.
Exemple 3 : 4,5 dihydroimidazo ~,2-a7 quinoxaline 2 ! 5~
dicarboxylate d'ethyle.
On dissout 1 g de 4,5-dihydroimidazo L~,2-~7
quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle dans 5 cm de dimethyl-
formamide, puis ajoute 0,5 g de chloroformiate d'ethyle
et maintient sous agitation après 2 heures, on ~iltre les
cristaux formés~ les triture dans l'eau puis les chromato-
graphie sur silice en éluan-t à l'acetate d'ethyle. On
- 18 -
~2~5~
obtient 0,98 g de produit attendu. F = 151-153C.
Exemple 4 : 4,5-dihydro 5-(phenylcarboxamido) imidazo
L~r 2-~7 quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle.
On met en suspension 1 g de 4,5-dihydroimidazo
~,2-~7 quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle dans 10 cm3 de
~oluène anhydre, puis traite par de l'isocyanate de phenyle
et porte le melange au reflux. Après 1 heure, on refroidit,
essore les cristaux et les recristallise dans l'éthanol'.
On obtient 1,39 g de produit attendu. F = 213-215C.
Exemple 5 : 4,5-dihydro 5-(morpholinoethYlcarboxamido)
imidazo L~,2-a~7 ~uinoxaline 2-carboxylate d'ethyle.
Stade A : 4L5-dihydro 5-~chloroethylcarboxamido) imidazo
LIL2-~7 ~uinoxaline 2-carboxylate d'ethyle.
Le produit a ete prepare a partir de 4,5-dihydro-
imidazo L~,2-~7 quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle et d'iso-
cyanate de chloroethyle en appliquant la methode decrite a
l'exemple 4.
Stade s : 4,5-dihydro 5-~mor~holinoethylcarboxamidol imidazo
LlL2-a7 ~uinoxaline 2-carboxylate d'ethyle.
On dissout le produit attendu au stade A dans
100 cm3 de toluene anhydre puis ajoute 1 cm3 de morpholine
et porte au reflux pendant 6 heures. On refroidit, filtre
le chlorhydrate de morpholine, concentre le filtrat et
chromatographie le residu sur silice en eluant au melange
chloroforme-methanol (97/3). On obtient 0,21 g de produit
attendu. F = 180-183C.
Exemple 6 : Acide 4~5-dihydro 5-~methoxycarbonyl) imidazo
- L~,2-~7 quinoxaline 2-carboxylique.
On dissout 1,1 g de 4,5-dihydro 5-(methoxycarbonyl)
imidazo L~,2-~7 quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle dans
18 cm3 de methanol et 6 cm3 d'eau, puis ajoute 4 cm3 d'hydro-
xyde de sodium lN et agite à 50C pendant une nuit. On
ajoute ensuite 1 cm3 d'hydroxyde de sodium lN, et continue
l'agitation pendant 3 heures. On acidifie par addition
- 19 -
~s~
d'acide chlorhydrique concentre, essore le solide forme et
le cristallise dans le methanol. On ob-tient 0j6 g de pro~
duit attendu. F = 204-2Q8C.
Exemples 7 a 44.
En utilisan-t une methode analogue à celle décrite
dans l'un quelconque des exemples 1 à 6, mais en partant
du compose de depart correspondant de formule IA, les pro-
duits des exemples 7 à 2Q et 23 à 43 ont ete prepares. Les
methodes utilisee~ dans les exemples 21, 22 et 44 sont
donnees ci-après.
Exemple 7 : 5-acetyl 4,5-dihydroimidazo ~,2-~7 ~uinoxaline
2-carboxylate d'ethyle.
Exemple 8 : 4,5 dihydro 5-(benzyloxycarbonyl) imidazo
L~,2-~7 quinoxaline 2 carboxylate d'ethyle.
Exemple 9 : 4,5-dihydro 5-(methoxycarbonyl) imidazo L~,2~7
quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle.
Exemple 10 : 4,5-dihydro 5-~piperidinoacetyl) imidazo
L~l2-~7 quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle.
Exemple 11 : 4,5-dihydro 5-(propyloxycarbonyl) imidazo
2Q C~2-~7 quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle.
Exemple 12 : 4,5-dihydro 5-(butyloxycarbonyl) imidazo
L~,2-~7 quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle.
Exemple 13 : Chlorhydrate du 4,5-dihydro 5-(piperidinoethyl-
carboxamido) imidazo C,2-~7 quinoxaline 2-carboxylate
d'ethyle.
Exemple 14 : 4,5-dihydro 5-(diethylaminoethylcarboxamido)
imidazo E, 2-~ quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle.
Exemple 15 : Acide 4,5-dihydro 5-ethoxycarbonyl) imidazo
L~,2-~7 quinoxaline 2-carboxylique.
Exemple 16 : 5-isobutyryl 4,5-dihydroimidazo ~,2-~7
quinoxaline 2-caxboxylate d'ethyle.
Exemple 17 : 5-cyclopropanoyl 4,5-dihydroimidazo C,2-~7
quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle.
Ex`emple 18 : 5-benzoyl 4,5-dihydroimidazo ~F,2-~7 quinoxa-
- 20 -
line 2-carboxylate d'ethyle.
Exemple 19 : S-propionyl 4,5-dihydroimidazo ~,2-~7 quinoxa-
line 2-carboxylate d'éthyle.
Exemple 20 : 5-cyclopentanoyl 4,5-dihydroimidazo L~,2-~7
quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle.
Exemple 21 : 5-methyl 4,5-dihydroimidazo L~,2-~7 quinoxaline
2-carboxylate d'ethyle.
Exemple 22 : Chlorhydrate du 5-ethyl 4,5-dihydroimidazo
~,2-~7 quinoxaline 2 carboxylate d'ethyle.
Exemple 23 : Chlorhydrate du 4,5-dihydro 5-(N-methylpipera-
zinoethylcarboxamido) imidazo L~,2-~7 quinoxaline 2-
carboxylate d'ethyle.
Exemple 24 ~ Chlorhydrate du 4,5-dihydro 5-(N-ethoxycarbonyl-
piperazinoethylcarboxamido) imidazo ~F,2-~7 quinoxaline
2-carboxylate d'ethyle.
Exemple 25 : Chlorure de 2-ethoxycarbonyl 4,5-dihydroimidazo
Ll,2-~7 quinoxalin-5-yl) 2'-ethylcarboxamidothiouronium.
Exemple 26 : 4,5-dihydro 5--trimethylacetylimidazo ~,2-~7
quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle.
Exemple 27 : Chlorhydrate de 4,5-dihydro 5-(2-morpholino-
ethoxycarbonyl) imidazo ~,2-~7 quinoxaline 2-carboxylate
d'ethyle.
Exemple 28 : 5-acryloyl 4,5-dihydroimidazo E, 2-~7 quinoxa-
line 2-carboxylate d'ethyle.
Exemple 29 : 5-cyclobutanoyl 4,5-dihydroimidazo L~,2-~7
quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle.
Exemple 30 : Chlorhydrate de 5-di-n-butylaminoethylcarboxa-
mido-4,5-dihydroimidazo L~,2-~7 quinoxaline 2~carboxylate
d'ethyle.
Exemple 31 : 5-butanoyl 4,5-dihydroimidazo L~,2-~1 quinoxa-
line 2-carhoxylate d'éthyle.
Exemple 32 : 5-trifluoroacétyl 4,5-dihydroimidazo ~,2-~7
quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle.
Exemple 33 : 5-ethoxycarbonyl 4,5-dihydroimidazo ~,2-~7
- 21 -
~L;2q~5~
quinoxaline 2-carboxylate de cyclohexylcarbonyloxymethyle.
Exemple 34 : 5-dichloroacétyl 4,5-dihydroimidazo ~,2-~7
quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle.
Exemple 35 : 4,5-dihydro 5-~2-ethoxycarbonylvinyl) imidazo
~,2-~7 quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle.
Exemple 36 : 5-(bromopropionyl) 4,5-dihydroimidazo ~,2-37
quinoxaline 2-carboxylate d'éthyle.
Exemple 37 : 5-(adamantoyl) 4,5-dihydroimidazo L~,2-~7
quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle.
Exemple 3~ : 5-(2-ethylhexanoyl) 4,5-dihydroimidazo L~,2-~7
quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle.
Exemple 39 : Dichlorhydrate de 4,5-dihydro 5-(2-methyl-
piperazinoethoxycarbonyl) imidazo G~,2-~7 quinoxaline
2-carboxylate d'ethyle.
Exemple 40 : Chlorhydrate de 4,5-dihydro 5-(2-piperidino-
ethoxycarbonyl) imidazo L~,2-~7 quinoxaline 2-carboxylate
d'ethyle.
Exemple 41 : 4,5-dihydro 5-(ethoxalyl) imidazo ,2-~7
quinoxaline 2-carboxy]ate d'ethyle.
Exemple 42 : 4,5-dihydro 5-carbamoylimidazo L~,2-~7
quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle.
Exemple 43 : 4,5-dihydro 5-(ethoxycarbonyl) imidazo L~,2-~7
quinoxaline 2-carboxylate de tris(hydroxymethyl)methanammo-
nium.
Exemple 44 : 5-formyl 4,5-dihydroimidazo L~2-a7 quinoxaline
2-carboxylate d'ethyle.
Les donnees experimentales pour tous les composes
des exemples 1 à 44 sont indiquees dans le tableau I ci-
après. Le tableau I indique aussi pour les exemples 7 a 44
la methode utilisee pour la préparation du compose.
- 22 -
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2 6
~2~S804
Les methodes suivantes sont utilisees pour ]a
preparation des composes des exemples 22 et 44.
Exemple 22 : Chlorhydrate de 5-ethyl 4,5-dihydroimidazo
E,2-~7 guinoxaline 2-carboxylate d'e-thyle.
On met en suspension 2 g de 4,5-dihydroimidazo
L~ 7 quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle dans 100 cm3
d'ethanol puis ajoute 10 cm3 d'acetaldehyde et 1 cm3 d'acide
chlorhydrique concentre. On agite à temperature ambiante
pendan-t 30 minutes, puis maintien-t sous agitation sous
hydrogene en presence de 0,2 g de palladium sur chaxbon a
! 10%, a pression atmospherique pendant 2 jours. On filtre
le melange, puis le dilue avec de l'ether. On essore les
cristaux formes et les seche. On obtient 1,5 g de produit
attendu que l'on peut recristalliser dans le melange
methanol-ether.
La methode ci-dessus a ete aussi u-tilisee pour la
preparation du compose de l'e~emple 21.
- Exemple 44 : 5-formyI 4,5-dihydroimidazo L~,2-a~ quinoxaline
2-carboxylate d'ethyle.
On maintient sous agitation sous azote pendant 15
minutes une solution de 0,7 g d'acide formique a 98% dans
70 cm3 de dichloromethane, ren~ermant 2,5 g de carbonyldii-
midazole. On ajoute-1,4 g de 4,5-dihydroimidazo L~,2 ~7
quinoxaline 2-carboxylate d'ethyle et maintient sous agita-
tion à température ambian-te sous azote, pendant 6 heures.
On verse ensuite le melange sur de ~a glace xenfermant une
solution aqueuse de bicarbonate de sodium, decante la phase
organique, la seche et evapore le solvant. On dilue à
l'e-ther puis essore les cristaux formes. On obtient 1,1 g
de produit attendu que l'on peut recristalliser dans le
melange chlorure de methylene-ether.
Exemple 45 :
On a preparé des comprimes repondant à la formule
su`ivante:
- 27 -
:~lL2~
- Compose de l'exemple 3............................... 15 mg
- Excipient q.s. pour un comprimé terminé à........... 100 mg.
(Détail de l'excipient: lactose, amidon, talc, stéarate de
magnésium).
Exemple 46 :
On a préparé des aérosols délivrant par dose:
- Composé de l'exemple 3... ~............................ 2 mg
- Emulsifiant.............. ~.......................... 0,15 mg
- Propulseur...............~........................... 50 mg.
Etude pharmacologique
Anaphyla~ie cutanée passive (ACP~ expérimentale chez_le rat
On induit une anaphylaxie cutanée passive chez
des rats mâles Wistar pesant 180-200 g. Les rats ont été
sensibilisés par 4 injections intradermiques, au niveau de
leur dos préalablement rasé, afin de produire une réaction
cutanée passive faisant intervenir des anticorps IgG.
(Sensibilisation de 4 heures, par antisérum chauffé pendant
une heure à 56C).
Le traitement avec l'antigene est effectué
ensuite: 1 mg d'ovalbumine est injecté par voie intravei-
neuse, en même temps que 0,5 cm3 d'une solution à l % de
bleu d'Evans et 30 minutes après, les animaux sont sacrifiés
et pour chaque point bleu observe à la surface interne de
la peau9 une notation est donnee en tenant compte de sa
surface et de sa gravite.
Le pourcentage d'inhibition observe après l'admi~
nistration orale des composés à tester est rapporté dans le
tableau ci-après:
- 28 -
580~
COMPOSE DF.
L'EXEMPLE. % D'INHIBITION DE LA REACTION CUTANEE
_ 0.1 mg/kg 1 mg/kg
3 26,3 5 2
5B 33,8
6 19,0 61,1
8 32,5 49,4
9 18,8 75,6
1~ 16,8 26,2
: .
