Note : Les descriptions sont présentées dans la langue officielle dans laquelle elles ont été soumises.
i- 1328hl2
La présente invention a pour ob~et une composition cosmétique
pour la peau, notamment une composition à action amincissante et
anei-cellulitique.
La cellulite est la résultaDte d'une inflammation qui se traduit
par une augmentation plus ou moins importante du volume des adipocytes
situés à la partie profonde du derme.
Cette augmentation est due à un excès de ~raisses à l'intérieur
de ces cellules, stockées sous forme de triglycérides. L'hypertrophie glo-
bale des cellules grasses provoque une augmentation de l'épalsseur de la
peau dans les régions cellulitiques.
On observe également un phénomène connu sous l'appellation de
"peau d'orange" qui correspond à un étirement des cloisons membranaires
dans l'hypoderme.
Enfin, la souplesse de la peau cellulitique est modifiée à cause
d'une rétention hydrique Lmportante au niveau du derme.
Il existe, au sein de la cellule adipeuse, un système enzymatique
de dégradation qui agit sur les triglycérides de réserve.
L'enzyme, directement responsable de cette dégradation~ donc de
la lipolyse, se trouve à l'éeat inactif dans l'adipocyte, c'est la
triglycéride lipase. Pour devenir actif, cet enzyme doit être soumis à
l'action de l'AMP cyclique. C'est de la quantité de ce dernier que dépend
l'intensité de la dégradation des graisses, donc de l'amincissement. Le
taux d'AMP cyclique est le résultat d'un équilibre entre sa synthèse et sa
dégradation.
L'enzyme responsable de la synthèse de l'A~ cyclique est
l'adénylcyclase, celui responsable de sa dégradation est la
phosphodiestérase.
Il en résulte que pour augmenter la quantité d'AMP cyclique, il
faut donc agir soit sur l'adénylcyclase, soit sur la phosphodiestérase.
En effet, la phosphod~estérase détruit l'A~IP cyclique en le trans-
formant en 5'AMP, de telle sorte qu'il ne peut jouer le rôle d'activateur
de la lipolyse
Il importe donc d'inhiber l'action de la phosphodiestérase de
fason à avoir un taux élevé d'AMP cyclique au niveau des adipocytes dans le
but de stimuler l'acti~ité lipolytique.
Plus précisément, l'inhibition de la phosphodiestérase empêche ou
du moins limite la vitesse de dégradation de l'A~ cyclique, qui peut donc
activer la triglycéride lipase.
Celle-ci va transformer les triglycérides en acides gras libres
et en glycérol. Les acides gras vont ainsi être libéres dans le courant
~.
,,
: ,, . :. . - . .:
::,':: . .
f ~ -2- ~ 328612
sanguin et utilisés dans l'or~anisme comme source d'én~r~ie.
Parmi les diférents inhibiteurs de la phosphodiestérase qui ont
été préconisé~, on peut en particulier citer les bases xanthiques et plus
particulièrement la théophylline, la caféine et la théobromine
On vient maintenant de constater qu'il était possible d'obtenir
une bonne inhibition de la phosphodiestérase en utilisant de nouveaux déri-
vés de la xanthine, notamment des 1-hydroxyalkylxanthines
Les études qui ont été réalisées ont en effet permis de ~ettre en
évidence que les 1-hydroxyalkylxanthines presentaient une action inhibi-
trice de la phosphodiestérase nettement supérieure à celle des bases
xanthiques jusqu'ici utilisées.
La présente invention a donc pour objet, à titre de produit indus-
triel nouveau, une composition cosmétique à action amincissante et
anti-cellulitique contenant, dans un véllicule cosmetique approprié, en tant
que composé actif, au moins une 1-hydroxyalkylxanthine correspondant à la
formule générale suivante :
O
~ 9 ~ ~2 (1
dans laquelle :
25 R1 représente un groupe ~-hydroxy-n-alkyle en C2-C5 ou
~-1)-hydroxy-n-alkyle en C3-C5,
R2 représente un atome d'hydrogène, un radical mé~hyle ou éthyle et,
R3 représente un groupe alkyle en C1-C4, le nombre des atomes de car-
bone de R1 + R3 étant compris entre 4 et 9,
et les sels cosmetiquement accePtables desdits composés de formule (I).
Selon une forme de réallsation preferée, le composé actif des
compositions selon l'invention est un composé de formule (I) dans laquelle
P3 représente un radical propyle.
Parmi les composés actifs de formule (I), on peut en particulier
citer les suivants :
1) 1-(2-hydroxyéthyl)-3-propylxanthine,
~ (2-hydroxyéthyl)-3-isobutylxanthine,
3) 1-(2-hydroxyéthyl)-3-isobutyl-8-méthylxanthine,
4) 1-(2-hydroxypropyl)-3-propylxanthin~,
5) 1-(2-hydroxypropyl)-3 propyl-8-méthylxanthine,
_ 3 I 3286 1 ~
6) 1-(2-hydroxypropyl)-~-butylxanthlne,
7) 1.-(3-hydroxypropyl)-3-propylxanthine,
8) 1-(3-Hydroxypropyl)-3-propyl-8-méthylxanthlne,
9) 1-(3-hydroxypropyl)-~-propyl-8-ethylxanthine,
1U) 1-(3-hydroxypropyl)-3-butylxanthine,
11) 1-(3-hydroxypropyl)-3-isobutylxanthine,
12) 1-(3-hydro~ypropyl)-3-lsobutyl-8-méthylxanthine,
13) 1-(3-hydroxybutyl)-3-méthylxantlline,
14) 1-(3-hydroxybutyl)-3-éthylxanthine,
15) 1-(3-hydroxybutyl)-3-ethyl 8-méthylxanthine, ~ :
16) 1-(3-hydroxybutyl)-3-propylxanthine,
17) 1-(3-hydroxybutyl)-3-isobutylxanthine,
1~) 1-(4-hydroxybutyl)-3-éthylxanthine,
l9) 1-(4-hydroxybutyl)-3-propylxanthine,
2~) 1-(4-hydroxybutyl)-3-propyl-8-méthylxanthine,
21) 1-(4-hydroxybutyl)-3-butylxanthine, :
22) 1-(4-hydroxybutyl)-3-isobutyl-8-methylxanthine,
23) 1-(4-hydroxypentyl)-3-méthylxanthine,
24) 1-(4-hydroxypentyl)-3-propylxanthine,
25) 1-(5-hydroxypentyl)-3-méthylxanthine,
26) 1-~5-hydroxypentyl)-3-propylxanthine et
~7) 1-(5-hydroxypentyl)-3-propyl-8-méthylxanthine.
Parmi les sels des composés de formule (I), vn peut notamment
citer les sels de métaux alcalins tels que le sodium, le potassium, les
sels d'am~onium et d'amines organiques tels que les sels d'ethanolamine, de
diéthanolamine ou d'isopropanolamine.
Les compositions cosmétiques selon l'invention contiennent de
0,01 à 5% et ,de préférence de 0,1 à 1~ en poids d'au moins une
1-hydroxyslkylxanthine de Eormule (I) par rapport au poids total de la
composition.
Les compositions selon l'lnvention peuvent se présenter sous
diverses formes, notamment, sous forme de lotions, d'émulsions, de gels
anhydres ou hydroalcooliques, de gels émulsionnés ou encore sous forme de
mousses aerosols.
Lorsque les compositions se présentent sous forme de lotions,
c'est-à-dire plus partlculièrement de solutions aqueuses, elles contiennent
un agent solubilisant du composé actif tel que par exemple du benzoate de
sodium ou encore du salicylate de triéthanolamine dans une proportion
B i
..... . ~ . ~ . . . . .
~ ........ . . , . - .. .
1 3286 1 2
- 3a -
comprise entre o,5 et 30% en poids par rapport au poids
total de la composition.
Lorsque les compositions selon l'invention se
présentent sous forme d'émulsions, elles contiennent en
poids par rapport au poids total de la composition, en plus
du composé actif:
B I -:
~ 4 ~ l 3286 1 2
- de 0,S à ~0~ d'un agent solubilisant tel que mentionné ci-dessus,
- de l à S0% d'au moins une 1luile végétale, minérale ou synthétique,
- de I à 10% d'un alcool gras,
- de 0,5 à 8Z d'un aclde gras en C8-C18,
- de 0,S à l2~ d'un agent émulsionnant anionique, non-ionique ou
cationique,
le reste étant constitué par de l'eau~
Parmi les huiles végétales ou animales, on peut citer par exemple
l'huile d'amande douce, l'hulle d'avocat, l'huile de ricin, 1~luile
10 d'olive, l'huile de jojoba, le perhydrosqualène, l"luile de calophyllum, la ;
Lanoline et ses dérivés, l'huile de tournesol, l'huile de ger~es de blé,
l'huile de sésame, l'huile d'arachide, l'huile de pépins de raisin, l'huile
de maIs, l'hulle de noisette, le beurre de karlté, la graisse de Shorea
robusta, l'huile de palme, etc...
Parmi les huiles minérales, on peut citer par exemple l'huile de
vasellne et parmi les huiles synthétiques, les palmitates d'éthyle et
d'isopropyle, les myristates d'alkyle tels que le myristate d'isopropyle,
de butyle, de cétyle, le stéarate d'hexyle, les triglycérides des acides
octano~que et décanoIque (par exemple le produit vendu sous la dénomination
de "Miglyol*~ par la Societé Dynamit Nobel), le ricinoléate de cétyle,
l'octanoate de stéaryle (huile de Purcellin) et le polyisobutène llydroxylé
Parmi les alcools gras, on peut mentionner l'alcool cétylique,
l'alcool stéarylique, l'alcool myrlstique, l'alcool hydroxystéarylique,
l'alcool oléique ou l'alcool isostéarylique.
Parmi les acides gras, on peut citer 1'acide stéarique, L'acide
Gyristique, l'acide palmitique, l'acide oléique et l'acide 1inolé1que.
Par~i les agents émulsionnants du t~ye anionique, non-ionique ou
catlonlque, ceux particulièrement préférés sont : les mono et diesters du
glycérol polyoxyéthylénés ou non, 1es esters du Sorbitan polyoxyethyl~nés
ou non, commerciallsés sous les dénominations de "~EEN*net de "SPAN*npar
¦ la Soclété I.C.I., les alcools gras polyoxyéthylénés ~endus sous la dénomi-
~ nation de "~RIG*~par la Société I,C,I, et les acides gras polyo:~yéthylénés
¦ vendus sous la dénomination de "MIRJ*npar la Société I.C.I.,
~ Lorsque les compositions se présentent sous forme de ~els limpi-
3 des, ceux-cl peuvent être soit anhydres soit hydroalcooliques.
* ( mar~au~3 de commerce )
!
'
..... ,.......... ... .. . . .
., . ., ;. . . . .. . . .
1 3286 1 2
- 4a -
Lorsque les gels sont sous forme anhydre, ils
contiennent en poids par rapport au poids total de la
composition:
- de 5 à 90% d'un alcool tel que l'éthanol, et
- de 0,2 à 5% d'un agent gélifiant.
Parmi les agents gélifiants, on peut notamment
mentionner les
,~ . x
B
.. ... . .... .... . . ... . .
*. .. .. . .. , . .~. . ; . . .. ....... . . . . . . . . ..
- ~ ; ~5~ 1328612
dérivés de la cellulose telle que l'hydroxyéthylcellulose.
Lorsque les gels se présentent sous forme hydroalcoolique, ils
contiennent :
- de 5 à 70~ d'un alcool tel que l'éthanol, et
- de 0,2 à 3% d'un polymère carboxyvinyllque tels que ceux vendus sous
les dénominations de "Carbopol 934* 940*et/ou 941* , préalablement neutra-
lisés,le reste étant constitué par de l'eau.
Les compositions selon l'invention peuvent également contenir
d'autres ingrédients conventionnels pour ces différents types de composi-
tions, tels que par exemple des parfums, des colorants, des agents conserva-
teurs, ou des émollients, etc.
La présente invention a également pour objet un procédé de traite-
mene de la peau en vue d'une action amincissante, ce procédé consistant à
appliquer en massant sur les parties du corps à traiter, une quantite suffi-
sante d'une composition selon l'invention.
Ce procédé de traitement par massage est plus particulièrementutilisé lorsque les compositions se présentent sous forme d'émulsions, de
crèmes, de gels ou de mousses aérosols.
De facon générale, la durée du traitement est variable mais
celui-ci donne des résultats tout-à-fait satisfaisants lorsqu'il est effec-
tué pendant une période de 2 à 8 se~aines, à raison d'une application par
jour.
La présente invention a également pour ob~et un procédé particu-
lier de traitement de la cellulite à l'aide des compositions selon l'inven-
tion se présentant sous forme de lotions, ce procedé consixtant à appliquer~ur la personne à traiter la technique dite d'elec~rophorèse transcutanee.
A ce propos, on rappellera que cette technique de traitement
consiste à faire migrer au moyen d'un courant galvanique de fai~le intensi-
té une substance Lonisable à travers la peau et les tissus superficiels du
derme pour obtenir une impregnation de la zone conjonctive sous-dermique à
traiter.
~ e fason à réaliser ce traitement, divers types d'appareils peu-
vent être utilisés, notamment l'appareil connu sous la denomination de
"PRESTI-6*ncommercialisé par la Société FRANCE I~ATERIEL.
Selon ce procédé, les électrodes sont recouvertes d'une couche
d'ouate de cellulose et l'électrode traitante, imbibée de la composition
seLon l'invention est appliquée sur la partie du corps à tralter, l'élec-
trode opposée étant appliquée sur une autre partie du corps.
Si le produit à ioniser est électro-négat~f, l'électrode trai-
tante porteuse du produit selon l'invention est reliee au pôle négatif de
B ! * ( marques de commerce )
. . , , :
-6- 1 3 2 8 6 1 2
l'appareil.
Selon une forme particulière, il est possible d'imbiber à l'aide
du produit selon l'invention les deux électrodes et d'inverser, au cours du
traitement, le branche~ent des électrodes.
S De fason générale, la durée des ionisations est de l'ordre de 10
minutes. L'intensité du courant peut varier de 4 à 6 milliampères selon la
réaction cutanée des personnes à traiter.
De facon préférentielle, ce traitement est réalisé à raison de 3
ionisations par semaine et ceci pendant une durée de 4 à 8 semaines.
Les composés actifs utilisés dans les compositions selon l'inven-
tion peuvent être préparés selon l'une des méthodes décrites ci-après :
~éthode A)
On fait réagir un uracile de tormule :
O O
II H 11
N~/~--C--R
J
0 ~ ~ ~ NH2
R3
avec un agent alkylant de formule R1-X où R1, R2 et R3 sont tels que défi-
nis da~s la formule génerale (I), sauf que R1 est différent de
~-hydroxybutyle et où X est un halogène, de préférence le brome dans un
solvant mutuel des réactifs tels que par exemple Le diméthylformamide
(DMF), le diméthylsulfoxyde (DMSO) ou l'hexamethy1phosphorotriamide (HMPT)
à une température comprise entre 20 et 40C et en présence d'un hydroxyde
alcalin, par exemple l'hydroxyde de sodium sous for~e solide. La réaction
est conduite de préférence dans le OMF à 20C.
On opère ensuite la cyclisation du produit d'alkylation obeenu de
formule (III) dans une solution d'hydroxyde alcalin entre 20 et 100C selon
le schéma réactionnel ci-dessous :
O O~
RI~ JX~;HC R2 ~ 2
O ~ H~ 0
(111) R3 R3 (I)
-7- 13286t2
Bien qu'il soit possible d'isoler le dérive de formule générale
(III), on préfère opérer directement la cyclisation sans isoler ou purifier
celui-ci. A cet effet, on neutralise le milieu réactionnel et on évapore le
solvant, puis on dissout le résidu dans une solution d'hydroxyde alcalin et
on chauffe au reflux.
Mé~hode B)
Selon une variante, on effectue une alkylation de l'uracile (II)
avec un agent contenant une fonction transformable en groupe hydroxyle, par
exemple une fonction -COO-R4 selon le schéma réactionnel suivant :
O O
H ~ J ~ NH - C _ R2
X-(CH~)y~ COO ~b
(Il) O C
R4-OOC-~CH2)y ~ J ~ ~H - ~ - R~
I 11 (IV)
O /
~3
2S
dans lequel
R2, R3 et X sont comme définis ci-dessus,
y est comprls entre 1 et 4 et
R4 est un groupe alkyle.
Cette réaction d'alkylation se fait comme pour A) dans un solvant
mutuel des réactifs tels que le D~F, le DMSO ou le HMPT à une température
comprise entre 20 et 40C et en présence d'un hydroxyde alcalin sous forme
solide. On effectue ensuite une cyclisation et une hydrolyse concomittaate
.~: . , : .
, , . , .... .~i
pG~ -8- 132861~
de l'ester (IV) dans une solution d'hydroxyde alcalin entre 20 et 100C
selon le schéma réactionnel suivant :
O O .. ;
R4-OOC- (CH2) Y~ J b~H C--R2
R H2
~O 3 ~ .
O H
HOOC-(CH2)
o/\~
8ien qu'on puisse directement réduire l'acide ~V) en alcool, on
préfère réestérifier l'acide (V) avec un alcool tel que le 3éthanol,
l'éthanol ou le propanol sous reflux pour obtenir l'ester correspondant
qu'on rétuit de manière connue, par exemple en présence de LiA1H4 dans du
THF pour obtenir le produit suivant : :
Q H
Ho-cll2-(cH~)
R3
On voit donc que, selon cette deuxième méthode, on obtient tou-
jours des ~-hydroxyalkylxanthines.
~éthode C)
Selon cette dernière méthode, on prépare des (~-l)-hydroxy-
alkylxanthines en alkylant l'uracile de formule générale (II) ci-dessus
avec un agent alkylant de formule CH2=CH-(CH2) -X, où R2, R3 et X sont
I comme définis ci-dessus et p est 1, 2 ou 3. L'alkylation se fait dans les
mêmes conditions que selon leq méthode~ A) et B), à savoLr dans un solvant
mutuel des réactifs tels que le DMF, le DMSO ou le HMPT à une température
... .
-9- 1328612 ~
comprise entre 20 et 40C et en présence d'un hydroxyde alcalin sous forme
solide. On effect~e ensuite une cyclisation dans une solution d'hydroxyde j,
alcalin entre 20 et 100C selon le schéma réactionnel suivant :
( U2)p\ ~ N~-- C--R2 CU2=CU-(CU2) ~ 2
NH2 ~ (VI)
R3 3
Il reste finalement à hydrater la double liaiso~ selon une addi-
tion de type Markownikoff pour obtenir le produit suivant : `
O :.
CH3-C~U-(CU2)p
Cette addition peut e^tre réalisée selon deux variantes :
Variante A : au moyen d'acide sulfurique dilué à une température d'env~ron
100C pendant plusieurs jours.
Variante 8 : par la méthode d'oxymercuration-démercuration réductive en
présence d'acétate de mercure puis de NaBH4, (Larock, R.C.:
Solvomercuration/Demercuration Reactions in Organic Synthesis, Springer
Verlag, Berlin, 1986, Chap. 2).
On va maintenant donner, à titre d'illustration et sans aucun
caractère llmitatif, plusieurs exemples de preparation des composés actifs
de formule (I) ainsi que des exemples de compositions anti-cellulitiques
selon l'invention.
EXEMPLE 1
1-(5-~ydroxypentyl)-3-propyl-B-méthylxanthine
(Méthode A, Composé No. 27)
On met en suspension, sous atmosphère d'azote, 22,6g (0,1mole) de
1-propyl-5-acétylamino-6-a~inouracile (II) (R3-propyle, R2=methyle) dans
Z00ml de diméthylformamide (DM~) anhydre. On ajoute 21,7g (0,13mole) de
.:
~ -'- 1328612
S-bromo-1-pentanol, puis, sous agitation, on ajoute par portions de 1g à la ~,
fois à intervalles de 1 heure, 6g (0,15mole) de NaOH solide pulvérulent.
Après la troisième addition, la suspension est complètement dissoute. On
la~sse reposer une nuit pour completer la réaction. On evapore le solvant à
S l'évaporateur rotatif sous 13 Pa et à 40C. Le résidu huileux, qui est
l'uracile (III) (Rl=5-hydroxypentyle, R3=propyle, R2=méthyle), qu'on ne
purlfie pas, est dissous dans 100ml de NaOH à 1UZ et la solution chauffée
au reflux pendant 2 heures. On refroidit dans un bain de glace et on neutra-
lise la solution à pH S avec de l'acide acétique. On filtre le produit
précip~té, on le lave à l'eau froide, et on le sèche à l'étuve sous vide.
On dissout dans SOOml d'éthanol et on décolore la solution au charbon actif
pendant une nuit. On précipite le produit par addition de 1 litre d'eau, on
filtre et on répète le traitement au charbon actif. Le produit séché est
recristallisé 2 fois par 120ml de dioxanne.
IS Re~dement : 23,Sg (80~) ; cristaux incolores ;
Point de fusion : 184-185C.
E~PLE 2
1-(4-Hydrox~butyl)-3-butylxanthine
(Méthode B, Composé No. 21)
On met en solution, sous atmosphère d'azote, 11,3g (0,05mole3 de
1-butyl-S-for~ylamino-6-aminouracile (II) (R3=butyle, R2=H) dans 200ml de
DMF. On ajoute 10,6ml (0,075mole) de 4-bro~obucyrate d'éthyle, puis sous
bonne agitation 2g (0,05mole) de NaO11 solide pulvérulent par portions de
0,5g chaque heure. L'addition terminée, on laisse réagir encore une nuit.
On évapore le solvant et on dissout le résidu huileux de (IV) (substituant
en position l=-(CH2)3COOEt) dans 100ml de NaOH 10%. ~n chauffe cette solu-
tion pendant 1/2 heure au reflux. On refroidic, on neutralise à pHS avec de
l'acide acétique, on filtre et sèche le précipité formé.
Rendement : 9,2g (60Z) de ~anthine (V) brute (substituant en
position 1~-(CH2)3COOH, R3=butyle, R2-H).
Sans purifier, on estérifie le produit avec 200ml de mé~hanol
contenant lml d'acide sulfurique concentre au reflux pendant 5 heures. On
concentre la solution à petit volume et on ajoute SOml d'eau. Le précipité
d'ester qui se forme (substituant en position 1=-(CH2)3COOMe) est filtré,
lavé et séché.
Rendement : 9g (93~).
Sans purifier, on dissout le produit dans 200ml de
cétrahydrofuranne (THP) anhydre, on refroidit entre O et -10C-et on ajoute
goutte a goutte une solution contenant 2,13g (O,OS6mole) de LiAlH4 dans
150~1 de THF anhydre. L'addition ter~inée, on laisse encore réagir ~ heures
~ 3 2 8 6 1 2
à oc puis on détruit l'excès de LiAl1~4 par addieion de 50ml d'eau. On
acidifie le mélange à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique concentré, puis on
évapore le THF. La solution aqueuse réslduelle est extraite en continu dans
du dichlorométhane une nuie. On sèche l'extrait organique et on évapore le
solvant. Le résidu solide légèrement coloré (6,Ig) est recristalllse 2 fois
dans l'acetone.
Rendement : 4,6g (33% à partir de II) ; cristaux incolores ;
Point de fusion : 122-123C.
EXEMPLE 3
1-(3-Hydroxybutyl)-3-isobutylxanthine
(Méthode CtVariante ~, Composé No 17)
On dissout 11,3g (0,05mole) de L-lsobutyl-S-formyl-
amino-6-aminouracile (Ii) (R3-isobutyle, R2=H) dans 200ml de DMF. On ajouse
8,8g (0,065mole) de 4-bromo-1-butene, puis, sous agitation, 3g (0,075~ole)
de NaOH en poudre par portions de O,Sg toutes les heures. On abandonne le
mélange durant la nuit, puis on évapore le solvant sous vide. On reprend le
résidu brut dans 100ml de NaO~ 10~ et on chauffe 1/2 heure à reflux. On
refroidit la solution, or neutralise à pH S avec de l'acide acetique, on
filtre le précipité for~e et on le sèche. On obtienc ~,Sg de produit solide
brùt (VI) (R5=3-butényle, R3=isobutyle, R2=H). On purifie ce produit par
passage sur une colonne de silice (85g) en éluant avec du chlorofor~e : on
obtient 6,5 g de produil incolore.
On chauffe à 100C pe~dant 4 jours un mélange contenant 6g du
composé précédent dans 100ml d'acide sulfurique 20~. On refroidic et neutra-
lise à pH S avec de la potasse 50%. On évapore la solution à sec, on re-
prend le résidu dans lUGnl d'éthanol absolu bouillant et on ~iltre l'insolu-
ble. Le filtrat est débarrassé du solvant ; on obtient un résidu coloré
(6,4g) qu'on passe sur une colonne de silice (650g) en éluant avec un
gradient de chloroformetmethanol (0-5~ méthanol). La xanthine attendue est
recristallisée ~ fois ~ans l'acétone.
Rendement : 4,5g (33Z à partir de II) ;
Point de fusion : 141-142C.
EXEMPLE 4
1-(2-hydroxypropyl)-3~butylxanthine
(Méthode C/Variante B, Composé No. 6).
On dissout 16g (O,OSOmole) d'acetate de mercure dans 250ml d'eau.
Sous agitatlon, on ajoute goutte à goutte pendant 10 minutes 1',4g
(O,OSmole) de 1-allyl-3-butylxanthine (préparee co~ e ci-dessus à partir du
1-butyl-S-for~yl-amino-6-aminouracile et de bromure d'allyle) dissoute dans
250m1 de THF. Au bout de quelques ~inutes, un precipité se forme. On pour-
;, ~ . , , .. : . - ~i
. ; . ~ : : i, . : . .
:. . . .
,; :: : ,
:,. - ::: . -: : : .
-
~ -12- 1328612
suit l'agitation pendant 30 minutes, puis on refroidit le mélange dans un
bain de glace. On ajoute 68ml de NaOH 3N, puis goutte à ~outte, 60ml d'une
solution 0,5M fraîchement préparée de NaBH4 dans du NaOH 3N. L'addition
terminée, on poursult l'agitation durant encore IS minutes. On neutralise à
pH 4-S avec du HCl 6N (environ 60ml). On sature la solution avec du NaCl et
on extrait la xanthine par du dichlorométhane (3x200ml). On sèche l'extrait
organique et on évapore le solvant : on obtient 12,9g de produit brut conte-
nant 20Z de produit de départ. On sépare les produits en passant le melange
sur une colonne de silice et en éluant avec du chloroforme le produit de
départ, puis avec du chloroforme/méthanol (9S/5) la xanthine hydroxylée
(9,5g). On recristalLise 2 fois dans l'eau : pour obtenir 8,5g (64%) de
produit pur ;
Point de fusion : 157-158C.
`, . . ' . ' .' ' . ' ' '.,.,:: '., ',, ~, , ... ,.. - . ,
~ -13- 1 3286 1 2
Dans le Tableau I ci-après, on a precise les mé~hodes de prepara-
tion des autres co~post-s ainsi que leur point de fusion.
TABLEAU I
5Co~posé N Methode de PF(C) Solvant de
pr,uparation recristallisation
~ '
1 A . 178-179 Acétone
2 A 200-202 Acétone , :
3 A 227-229 Chloroforme
4 C/variante B 150-152 Chlorofor~e .
C/variante A 196-197 Méthanol
7 A 145-146 Méthanol
8 A 221-222 Méthanol
9 A 196-198 Eau
A 111-112 Eau : :
11 ~ A 159-160 Acétone
12 1 A 248-250 Ethanol
13 C/variante A 200-201 Acétone
14 C/variante A 217-2lô Eau
C/variante A 212-213 Eau
16 C/variante A 153-164 Acétone
18 B 207-Z08 Eau
19 B 173-174 Acétone
B 192-193 Eau
22 B 211-212 Méthanol
23 C/variante A 180-181 Acétone
24 C/variante B 153-lS4 Acétone
2S A 190-191 Eau
26 A 151-152 Eau
, t
-14- 1 3286 1 2
EXEMPLES D~ COMPOSITIONS
EXEMPLE A
-
Liqulde amincl3sant à ioniser
1-(5-hydroxypentyl)-3 propyl-8-méthylxanthlne............................ 0,2g
Benzoate de sodium................................... .. ............... 3,0g
Conservateurs.......................................................... .. 0,2g
Eau q.s.p.............................................................. . 100 g
Par application 4 fois par semaine durant 3 ou 4 semaines, on
constate un excellent résultat sur la dimlnution de la cellulite aux cuis-
ses, aux hanches et aux genoux.
EXEMPLE ~
Emulsion huile-dans-l'eau amincissante
1-(5-hydroxypentyl)-3-propyl-ô-~éthylxanthlne.......................... .. 0,5g
Benzoate de sodium..................................................... .. 3,0g
Polyéthylène glycol 400................................................ .. 3,0g
Propylène glycol....................................................... .. 4,0g
Triéthanolamine...................................... ................ 0,6g
Huile d'a~ande douce................................................... .. 2,0g
Myristate d'isopropyle................................................. .. 1,0g
20 Esters d'acides caprique/caprylique et d'alcools ~ras
en C12-C18 vendus SOU5 la dénomination "Cétiol LC-DEO*"
par la Société HENKEL.................................... ............ I,Og
Alcool cétylique...................................................... .. 3,0gAcide stéarique.......................................... . 3,0g
Mono et distéarate de glycérol non auto-é~ulsionnable.... ............ 3,0g
Parfums.............................................................. 0,1g
~onservateurs...........,................................................ 0,2
Eau q.s.p................................................ .............. 1~0 g
Cette émulsion, appliquée de fason régulière chaque jour sur les
hanches et sur les cuisses, permet d'obtenir, après un traitement de 4 à
semaines, une diminution de la cellulite et des bourrelets graisseux.
EXEMPLE C
Gel hydroalcoolique amincissant
Carbopol 941............................................. ............... 1,0g
35 Triéthanolamine...................................................... 1,0g
1-(3-hydroxybutyl)-3-éthylxanthine.................................... .. 0,4g
Ethanol 95%........................................................... . 60,0g
' Glycérol.............................................................. .. 3,0g
Propylèneglycol......... ,............................................. 2,0g
40 Eau q.s.p............................................................ . 100 g
B * ~ marque de commerce )
1328612
Par application journalière pendant 3 à 4 semaines, on note une
diminution de la cellulite aux cuisses et aux hanches.
EXEMPLE D
-
Gel anhydre amincissant
1-(2-hydroxyéthyl)-3-isobutyl-8-~éthylxanthine........................ I,Og
Ethanol absolu........................................................ 61,2g
~ydroxyéthylcellulose................................................. 0,8g
Propylèneglycol....................................................... ~5,0g
Polyéthylèneglycol.................................................... 12,0g
Ce gel appliqué 4 foLs par se~aine pendant environ 4 semaines
conduit à une diminution de la cellulite et des bourrelets graisseux sur
les hanches et les cuisses.
.: . ~. . .. . .
