Note : Les descriptions sont présentées dans la langue officielle dans laquelle elles ont été soumises.
vo 92/09269 2 0 ~ 6 9 ~ 3 PCT/FR91/009t,
PROCEDE DE PREPARATION DE FORMULATION DE SPIRAMYCINE
E~ FORMULATION ORALES DE SPIRAMYCINE
- La présente invention concerne un nouveau procédé de
- préparation de granulés de spiramycine micoencapsulée ainsi que 1es
formulations obtenues à partir de ces granulés.
La spiramycine ainsi qu~ ses sels et ses esters est un
antibiotique à large spectre d'activité dont l'utilisation par voie
orale surtout chez l'enfant est limit~e pour des problèmes de goût.
. En effet la spiramycine, ses sels ou ses esters présente des
propriétés physiques ou chimiques qu; au niveau des papilles
; gustatives provoquent une amertume qui entraine une difficulté
d'ingestion pouvant aller jusqu'au rejet du médicament par des
phénomènes de vomissements.
Chez l'adulte il a été possible de circonvenir ces
inconvénients par l'administration de la spiramycine sous une forme
comprimée enrobée par un polymère ou une laque qui évite tout
tontact du principe actif avec les papilles gustatives. Chez le
- jeune enfant cette solution n'est pas envisageable. L'industrie
pharmaceutique est depuis longtemps à la recherche d'une forme
liquide administrable chez l'enfant ou chez l'adulte permettant un
masquage correct de l'amertume du principe actif même en solution.
Il est connu par le brevet d'importation espagnol numéro
- 550171/7 de préparer des microcapsules de spiramycine enrobée par
une protéine, cette dernière est de ~référence l'albumine. Il est
précisé dans ce texte que les microcapsules peuvent être utilisées
pour la préparation de suspensions liquides. Le procédé de
préparation desdites microcapsules n'est pas facile à mettre en
oeuvre, il consiste à préparer un mélange de spiramycine et
d'albumine, à coaguler l'albumine par la chaleur puis à laver le
solide obtenu à plusieurs reprises, à le centrifuger puis à le
sécher. Il est précisé dans le texte que les microcapsules ont une
forme irrégulière.
La présente invention a permis de préparer des granulés
prêts à l'emploi composés de spiramycine encapsulée dans l'albumine
et dilués par un mélange de sucres et d'aromatisants. Le mode de
préparation a été grandement facilité par rapport au procédé décrit
~ ,
, , ,, ~ ................ .
. ~
9 ~ 3
WO 92/09269 PC'r/FR91/0092,--
dans le brevet espagnol préalablement cité. En effet il ne
nécessite plus d'étapes intermédiaires de lavage des microcapsules
; pour éliminer le solvant et permet en outre d'opérer toutes les
étapes dans le même appareillage jusqu'à la formulation finale.
Ce procédé de préparation de formulations prêtes à
` l'emploi de spiramycine consiste:
- dans une première étape à préparer une solution
d'albumine dans un tampon phosphate à pH 7,5 à 8,5 en présence d'un
agent antimousse;
lo - dans une deuxième étape à préparer une suspension de
spiramycine dans l'isooctane en présence d'un agent antimousse;
; - dans une troisième étape à préparer un mélange
contenant des sucres et de l'eau, à le granuler et à le sécher par
agitation sous vide;
- 15 - dans une quatrième etape à mélanger dans une
turbosphère la solution et la suspension des étapes I et 2 selon un
rapport pondéral albumine sur spiramycine compris entre 0,3 et 0,5,
à chauffer le mélange à une température comprise entre 35 et 40-C
pour l'émulsionner, puis a fe chauffer à une température supérieure
pour coaguler l'albumine;
- dans une cinquième étape à évaporer sous vide les
solvants du mélange précédent à une température inférieure à ~5C
sous une pression inférieure à lO0 torrs;
- dans une sixième étape à mélanger les granulés obtenus
à la troisième étape et à la cinquième étape selon un rapport
pondéral compris entre cinq pour un et cinquante pour un, en
'! ' ajoutant éventuellement des aromes, des édulcorants et/ou des
colorants.
Selon un mode de mise en oeuvre de l'invention au cours
de la première étape on prépare notamment une solution aqueuse
tamponnée à pH 7,5 - 8,5 par mélange de phosphate disodique et
monopotassique. L'agent antimousse qui est ajouté à cette solution
peut être d'origine chimique ou physique. L'agent physique peut
être le vide, l'agent chimique peut être choisi parmi les agents
.
~ vo 92/09269 2 0 9 6 3 ~ 3 ~CT/FR91/0092
tensioactifs anionique, cationique ou non ionique (éthers et/ou
esters d'acide gras). On préfère utiliser l'oléate de sorbitane.
Selon un mode de réalisation préféré de l'invention on ajoute
environ 0,3 % en poids de trioléate de sorbitane comme agent
antimousse à la solution aqueuse tamponnée et enfin on ajoute
l'albumine selon un rapport pondéral par rapport à la solution
aqueuse tamponnée d'environ 20 %. L'agitation est maintenue pendant
quelques heures jusqu'à dissolution complète de l'albumine.
Selon un meilleur mode de mise en oeuvre de l'invention,
le pH est de préférence ajusté entre 7,9 et 8,1 et la température
est maintenue entre 25 et 35 'C.
Selon un procédé de mise en oeuvre de la deuxième étape
de l'invention on disperse dans la turbosphère la spiramycine dans
un mélange d'isooctane et d'agent antimousse, de préférence
15 contenant environ 3,5 % en poids de trioléate de sorbitane par
rapport à l'isooctane, le rapport pondéral entre la spiramycine et
le mélange isooctane-trioléate de sorbitane étant compris entre 50
et 100 %. On préfère selon un meilleur mode de mise en oeuvre de
l'invention utiliser un rapport pondéral de 80 %.
-20 Selon un procédé de mise en oeuvre de la troisième étape
de l'invention qui peut indi~féremment être une premibre étape ou
une cinquième étape du procédé selon invention ou ne pas exister si
le granulé de sucre est disponible, on prépare un granulé de
sucres, par exemple un mélange de lactose et de fructose et d'eau
25 que l'on granule et on sèche. Cette granulation peut être effectuée
dans la turbosphère ou dans tout autre mélangeur sécheur de
préférence avant l'encapsulation de la spiramycine de façon à ne
pas devoir vider la turbosphère en cours de fabrication. Ce ganulé
est de pré~érence tamisé pour conserver une granulométrie
30 inférieure à 0,4 mm.
Selon un procédé de mise en oeuvre de la quatrième étape
de l'invention on introduit dans la turbosphère, contenant la
spiramycine en dispersion dans l'isooctane, la solution d'albumine
dans le tampon. On introduit de préférence une quantité de solution
35 d'albumine telle que le rapport pondéral de l'albumine sur la
.... . . . . . . . . .
~, , . ;- . ~ : .
,, .~
, . . . . .
., . . . ~
WO 92/09269 2 0 9 ~ 9 ~ 3 PCl /FR91/00927^-`
. 4
, .
spiramycine soit compris entre 0,3 et 0,5. Cette introduction est
effectuée de façon tout à fait préférentielle en augmentant la
vitesse d'agitation de la turbosphère aux environs de 70 à 90 tours
par minute, la température étant fixée notamment entre 35 et 45 'C.
Cette agitation permet d'obtenir un émulsion stable. Afin de
ne pas detruire la protéine en cours de coagulation, on diminue
avantageusement l'agitation a 10 à 30 tours par minute en
maintenant la température en dessous de 65'C.
Selon la cinquième etape du procédé de l'invention on
évapore sous vide les solvants du mélange précédent c'est à dire
l'eau et l'isooctane à une température comprise entre 50 et 65~C.
L'agitation est ralentie de préférence jusqu'à environ 5 à 10 tours
par minute et le vide est appliqué lentement jusqu'à une valeur
inférieure à 100 torrs et de préférence jusqu'à une valeur comprise
entre 10 et 40 torrs, la température étant elle maintenue de
préférence en dessous de 60~C~ La spiramycine encapsulée obtenue
est amisée de façon à ne conserver que la granulométrie inférieure
à 0,3 mm.
Selon la sixième ~tape du procédé selon l'invention on
mélange les granulés de microcapsules obtenus à l'étape précédente
avec les granulés constitués de sùcre, obtenus à la troisième étape
ou à une autre étape du procédé, on ajoute les agents
~ d'aromat;sation, les édulcorants et les colorants. Selon un mélange
- préférentiel on ajoute les granulés de sùcre aux granulés de
spiramycine microencapsulée selon un rapport pondéral de cinq pour
un à cinquante pour un.
.; . ' . .
Les formulations orales ~ base de spiramycine encapsulée
par l'albumine utilisables et obtenues par le procédé de
l'invention sont dosées de préférence entre 150 000 à 3 000 000
d'unités internationales de spiramycine et encore plus préféren-
tiellement el1es contiennent 250000 unités internationales de
spiramycine par gramme de mélange. Elles sont insipides et donc
d'ingestion facile autant pour l'enfant que pour l'adulte.
La présente invention sera plus complètement décrite à
l'aide de l'exemple suivant qui ne doit pas être considéré comme
limitatif de l'invention.
.. :; . . . : . ..... : ,: ... : . : . .
- ~) 92/09269 2 0 9 6 9 ~ 3 PCr/FR91/009~7
- EXEMPLE
a) Préparation du tampon
On mélange 107,17 kg d'eau déminéralisée (ce qui
correspond à un excès de 40 % du aux pertes futures), 0,938 kg de
phosphate de sodium disodique anhydre et 0,0~3 kg de phosphate
monopotassique. Après cinq minutes d'agitation on prend un
échantillon pour mesurer le pH qui doit se trouver dans la
fourchette 7,9 - 8,1. Si le pH est trop élevé on ajoute du
phosphate de potassium, s'il est trop bas on ajoute du phosphate de
lo sodium.
b) Addition de l'albumine
Dans la solution précédente on ajoute 0,407 kg de
trioléate de sorbitane comme antimousse et 27,04 kg d'albumine
d'oeuf en évitant la formation de grumeaux. On agite pendant trois
heures jusqu'à dissolution totale. A la fin de ce temps on filtre
sur un filtre de 0,2 mm pour éliminer la mousse formée.
.
c) Encapsulation
On utilise une turbosphère Moritz TSI - 500 Pharma que
l'on chauffe par l'intermédiaire de la double enveloppe à une
température de 40-C. On ajoute 44,572 kg de spiramycine puis une
charge de 75 litres d'isooctane, On met en marche les pâles de la
turbosphère à une vitesse de 20 tours par minute. On charge
ensuite, dissout dans 6,84 litres d'isooctane, 1,937 kg de
trioléate de sorbitane. On homogénéise la suspension à 40 tours par
minute pendant 10 minutes.
; On augmente la vitesse d'agitation à 70 - 90 tours par
minute et on y ajoute 96,863 kg de la solution d'albumine, La durée
de l'addition est de 10 à 20 minutes et la température de la
solution est de 35 à 42C. Ensuite on homogénéise l'émulsion
pendant 5 à 10 autres minutes. On arrête l'a~itation et on observe
l'apparition d'une émulsion stable d'une couleur blanc jaune,
.
. .
W o 92/09269 2 0 '~ ) Ll 3 PCT/FR91/0092
; Pour coaguler l'albumine on augmente la température de
la double enveloppe jusqu'à 80 - 85'C et on augmente de nouveau la
vitesse d'agitation jusqu'à 20 à 30 tours par minute. Quand
commence une première coagulation de la masse aux alentours de 50 -
53-C, on diminue l'agitation à 15 - 20 tours par minute pour éviter
une trop grande extrusion de l'isooctane de la masse. Au fur et à
-~mesure de la coagulation de l'albumine vers 56 - 59 C, on baisse de
nouveau l'agitation jusqu'à 10 - 15 tours par minute pour éviter au
maximum l'extrusion de l'isooctane des microcapsules. ~uand tout
est coagulé aux alentours de 61'C on baisse la température de la
double enveloppe de façon à modifier la température du milieu la
plus lentement possible.
d) séchage
Quand la température du milieu atteint 65C, on applique
le vide et on diminue l'agitation à 5 à 10 tours par minute. On
diminue le chauffage lentement en veillant à ce que la température
intérieure ne dépasse pas 65'C La vitesse d'application du vide
s'instaure de la façon la lente possible. La vitesse d'~vaporation
la mieux contrôlée de la masse correspond à une température
intérieure de 50C. A ce moment on peut augmenter le vide sous 100
torrs et même jusqu'à 10 à 40 torrs. Quand le produit est suffisam-
ment sec on le décharge et on le tamise sur un tamis de 0,3 mm.
e) granulés de base
On introduit dans la turbosphère après tamisage sur un
tamis de 0~4 mm, 66,822 kg de lactose et 100,233 kg de fructose. On
agite à 20 tou~s par minute pendant 30 minutes. On ajoute 2,406
litres d'eau et on malaxe. On chauffe la turbosphère à 70 - 75-C et
on applique le vide. En deux à quatre heures on obtient un granulé
présentant un diamètre inférieur à 0,4 mm.
.~ , .
.. ~ .. ... . . .. .
.. . ,. .. .. . . . . , ~ , .
l92/09269 ~ 9 ~ 9 ~ 3 PCT/FR91/0092,
f) mélange final
On ajoute aux granulés de sucre préalablement préparés
0,134 kg de colorant, 16,706 kg de spiramycine microencapsulée
(25 % de la production), 3,341 kg d'arôme de framboise en poudre,
3,341 kg d'arôme de banane et 2,673 kg d'aspartame. Après 45 à 60
minutes on obtient une homogénéité totale. La poudre obtenue est
passée sur un tamis de dimension de maille inférieur à 0,4 mm et
~ répartie dans des conditionnements appropriés.
: . .
. ~ . . ~ ;:.
