Note : Les descriptions sont présentées dans la langue officielle dans laquelle elles ont été soumises.
WO 93/2~170 2 1 3 0 0 9 6 PCI`/IFlR93/0~1360
DERIVES D'ACIDE 3l4-DIHYDRO-2H-1,2,4-BENZOTHIADIAZINE
1,1-DIOXYDE-3-CARBOXYLIQUE, LEUR PREPARATION ET LE~S
MEDICAMENTS LES CONTENANT
La présente invention concerne des composés de ~ormuie:
2 o~ "O
R3~S'N--R (I)
R4~N~R~
H
leurs sels, leur préparation et les médicaments les contenant.
Dans la formuie (I),
- R représente ~a) un atome d'hydrogènet tb) un radical alkyle, (c) un radical
:~ ~ a;lyle, (d) un radicai phényle, (e) un ra~ical 2 uu 3-pyridylalkyle, (~) un radical
10 2-quinolylalkyle,~ (g) un radical naphtylalkyle, (h) un radical cycloalkylalkyle, (i)
un radical ?H-3-naphto~1 ,8-cd]isothiazol-?-yl-1 j1-dioxyde)alkyle, ~j) un ra~ical
~5,6-dihydro 1 H,4H-1 ,2,5-thiadiazolo[4,3,2-ij]qlJinolyl-~,2-dioxyde)alkyle, (k)
un radical -alk-CO-R~ (I) un radical -alk-R6-R7, (rn) un radical
4-phénylpipérazinylalkyle dont le noyau phényle est éventuellement substitué
15 par un ou plusieurs sub~tituants choisis parmi les ~omes d'halogène et leS
radicaux alkyle ou a!coxy, (n) un radical 10-phénothiazinylalkyle, (o) un
radical (10-a!kyl-2-phénothiazinyi)alkyle, ~(p) un radical 3-indolylalky~e, ~q) un
radical phénylalkyloxy, ~r~ un radical 1-phenylalkyl-4-pipéridyle, (s) un radical
2-thiénylalkyle ou ~t) un radiGal: phénylalkyl~ dans lequel le phényle est non
20 substitué ou substitué par un ou plusieurs substituan~s choisis parmi les
tomes :d'halogène et :les :radicaux: alkyle, alcoxy, polyfluoroalkyle, amino,
nitro, Gyano~ phényle, vinyle, poiy~luoroalcoxy, alcoxycarbonyle, carboxy,
phénylalkyloxy, phénylalkyle, benzoylamino, phénylcarbonyle et phénoxy
dont:le:noyau~phbnyle est éventuellement substitué par un ou p~usieurs
2~ substituants choisis parmi les atomes: d'halogènb et les radicaux alkyle,
alcoxy o~ poly~luoroalkyle,
::
: ~
:: :
WQ 93/21170 PCI/FR93/Oû3~iO
1.3~~Çi . . ~
- R1 représente un radical carboxy, aicoxycarbonyle, tétrazolyle, -CO-NH2,
-C~Q-NH-alk, -CO-N~alk)2, -CO-NHOH, -CO-N(alk)OH, -CO-NH-O-R~,
-CO-~I~alk)-ORg ou un groupe convertible en radical carboxy in vivo1 r
- R2, R3 et R~, identiques ou différents, représentent chacun un atome
5 d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alkyle ou alcoxy,
- R5 représente un radical hydroxy, alcoxy, phényle ou -NRgR10,
- R~ représente un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote ou un radical SO,
S2 ~u -N-alk,
- R7 représente un radical alkyle, phenylalkyle ou phényle éventuellement
10 substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène7
- R8 représente un radical alkyle ou phénylalkyle,
- Rg et R10, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrog~ne ou
~: un radical alkyle ou ph~nyle et
- alk représente un radical a!kyle ou alkylène. ~
Dans les définitions qui précédent et celles qui seront citées oi-après,
: ~ : sauf mention contraire, les radicaux alkyle, alcoxy et alkylène et les portions
alkyle~ alGoxy et: alkylène contiennent 1 à 10 atomes de carbone en chaîn0
droite ou ramifiée et, de préférencel 1 :à 6 atomes de carbone.
Les atomes d'halogène son~ les atomes de chlore, brome, fluor et
~: ~ 20 io~le et,~de préférence, les atomes de chlore ou de brome.
:
Les radicaux~ polyfluoroalkyle sont, de préférence, des radicaux
trifluGromgthyle.
1, ~ . ! I :
Les radicaux polyfluoroalcoxy sont,~ de préférence, des radicaux
trif luorométhoxy.
Les groupes convertibles in vivo sont ceux qui se coupent ~cilernent
~: dans ie corps humain pour conduire à l'acide.
WO 93/21170 ~ 1 ~3 0 1) .9 ~ PCI/FR93/00360
..
Comme groupes convertibles en radical carboxy in vivo, on peut citer
les radicaux -CO-R11 dans lequel R11 représente un radical -O-alk-R12,
-O-alk-(~-CO-alk, -O-alk-O-COOalk, -O-alk-O-C :)-R1 2. -O-alk-Otl,
-O-alk-O-alkt -O-alk-S-alk, -O~alk-O-R1 2~ alk-S-R1 2~ -O-alk-COOH,
- :)-alk-COOalk, -O-alk-N R 1 3R 14, -N H-alk-O-CO-alk, -N H-alk-O-COOalk,
-NH-alk-O-CO-R12~ -NH-alk-OH, -NH-alk-O-alk, -NH-alk-S-alk,
-NH-alk-O-R1 2, -NH-alk-S-R1 2, -NH-alk-COOH, -NH-alk-COOalk,
-NH-aik-NR1 3R14
Dans ~es dé~initions, R12 est un radical phényle, R13 et R14,
identiques ou différents, repr~sentent chacun un atome d'hydrogène ou un
radical alkyle, phényle ou ph~nylalkyle ou bien forment avec ~'atome d'azote
auquel ils sont ra~tachés un cycle pipéridino, morpholino ou pyrrolidino et alk
représente un radical alkylène ou alkyle.
Une classe prétérée de composés de formule (I) est celle pour
laquelle R1 représente un radical carboxy ou alcoxycarbonyle, P~2, R3 et R4,
identiques ou différentst représentent des atomes d'hydrogène ou d'halogbne
et en particulier des atomes de chlore ou de brome.
Une c~asse particulièrement intéressante est constituée par les
composés de forrnule (l~ dans !aquelle R3 représente un atom0 d'hydrogène
2 0 et R2 et R4 représentent chacun un atome d'halogène et plus
particulièrement un ~atome de chlore ou de brome.
Les cornposés de formule :~!) présentent des forme~ isomères. L~s
racémiques et les énantiom~res de ;ces cornposés font égalernent partie de
I'invention.
:
Les composes de formule (I) pour iesquels R1 représente un radical
carboxy peuvent ~tre préparés par condensation d'un derivé de ~orrnule:
R2 ~
;` ~ R3~SO2--NHR (Il)
.
WO 93/21170 PCI`/~1~93/00360
~.3~ 4
dans laquelle R, R2, R3 et R4 ont les mêmes signi~ications que dans la
formule (I), avec t'acide glyoxylique.
Cette réaction s'effectue généralement soit en milieu aqueux, en
présence d'une base telie que la soude ou la potasse, à une température
5 voisine de 100~(:, soit au sein d'un solvant inerte tel que le dioxanne, un
mélange dioxanne-eau, à une température voisine de 1 00C.
Les dérivés de forrnule (Il) sont comrnercialisés ou peuvent être
obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites par J. H.
SHORT ~t coll., J. Am~ Chem. Soc., 82, 1135-1137 (1960), G. P. TOPLISS et
10 coll., J. Med. Chem., 6, 122 (1963) et J. Med. Chem., 7, 269 (1964~, V.
DESMEDT et A. BRUYLANTS, Bull. Soc. Chim. Belg., 74, 344 (1965), G.J.
THOMAS, J. Agric. Food C~em., 32, 747 (1984), dans les brevets US
~986573, US 3251837 et dans les exemples. En particulier, ces dérivés sont
: obtenus par action d'un ~lérivé de ~ormule:
:
R2: ~
R3~so2cl (Ill)
~: 15 R4 NH2
dans laquelle R2, R3 et R4 ont ;ies mêmes significations que dans la formule
I), sur une amine de ~ormule: ~ :
NHz-R (IV)
:: dans laquelie R a les~ mêmes significations que dans la formule (I).
20 ~: ~ Cette réaction s'eflectue généralement au sein d'un solvant inerte tel
que le té~trahydrofuranns, le dioxanne; en présence d'une amine tertiaire telle
~: qu'une ~rialkylamine ttriéthylamine par exemple), a une tempér~ture volsine
de 20C.
Les dérivés de formule (Ill) peuvent être obtenus par action de
25 : CISO3H sur une aniline de formule: :
::: ~ :`: i :
: ~
WO 93/21170 2 I 3 0 0 ~ PCI/FR93~00360
R3~NH2 (V)
dans laqu~lle R2, R3 et P~4 ont les mêmes signi~ications que dans la formule
(1).
Cette réaction s'effectue à une température voisine de 1 00C.
5Les dérivés de formule (IV) sont commercialisés ou peuvent etre
préparés par la réaction de GABP~IEL à partir des dérivés halogénés
correspondants (GIBSON et BRADSHAW, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 7,
919-930 (1968)) ou par application ou adaptation des méthodes décrites
dans les exemples.
~, .
10Les dérivés de formule (V) sont commercialisés ou peuvent être
~: ~ o~enus par application ou adaptation des méthodes décrites dans les
exemples.
,;
:: Les composés de ~ormule (il) pour !esquels R représente un atome
d'hydrogbne peuvent également être obtenus par hydrolyse d'un dérivé de
15~ormu~e ~
R3~5~ (Vl)
dans;iaquelle R2,~R3 ~t R4 ont 1es:mêmes signi~ic~tions que dans la ~ormule
Cette~ hydrolyse~ s'effestue g~nbralement en milieu acide (acide:
20~su!~urique, chlorhydrique,~phosphorique~par exemple), à une température
voisine de 100 à 1 ~0G .:
WO 93/21170 PCI/FR93/013360
~,~30~9~`' 6
Les dérivés de formule (Vl) peuvent être obtenus par action d'une
aniline de formule (V~ dans laquelle R2, R3 et R4 ont les mêmes
significations que dans la formule (I) avec le chlorure de sulfonylisocyanate.
Cette réaction s'eff~ctue au sein d'un solvant inerte tel que le
5 nitrom~thane, en présence de chlorure d'aluminium, à une température de
100 à 1 05C.
Les composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un radical
alcoxycarbonyle peuvent être préparés par condensation d'un dérivé de
f~rmule (Il) avec l'acide ~Iyoxylique, en milieu acide et en présence d'un
10 alcool R1sOH dans lequel R1s représente un radical alkyle.
Cette réaction s'effectue de pré~érence en présence d'acide
sul~urique, à une température voisine de 80C.
Les composés de formule (l~ pour lesquels R1 représente un radical
alcoxycarbonyle et R: représente ~n radical 2H-3-naphto~1,8-cd~isothiazol-2-yl
dioxyde~alkyle ou (5,5-dihydro 1 H,4H-1 ,2,5-thiadiazolo[4,3,2
ij]quinolyi-2,2-dioxyde)alkyle peuvent être préparés par action d'un dérivé de
tormule ::
R2 o o
R3~ Rl6 (Vll)
R4~NJ~l
dans ~laquelle Rl représente un radical alcoxycarbonylej R2, R3 et R4 ont les
0 mêmes~signiflcations que dan~ la lormule (I)~et R16 représente un radical
halogénoalkyle~et,~de prélférence bromoalkyle ou chloroalkyle, sur un dérivé
de lormule :~
:
H-R17 ~ (Vlll)
dans laquelle R17: représente u~n radicai 2H-3-naphto~1,8-cd~isothiazol-2-yl
2~ -1 ,1-dioxyde) ou (5,6-dihydro-1 H,4H-1 ,2,5-thiadiazolo[4,3,2~ 4uinolyl-2,2- dioxyde) ou un sel de métal alcalin~de ces dérivés.
,
:
WO 93/21170 . 2 1 3 ~ PCI`/F~93/~10360
, ....
Cette réaction s'effectue éventuellement en présence d'une base
telle qu'un hydrure de métal alcalin, un carbonate de métal alcalin ou un
hydroxyde de métal alcalin, au sein d'un solvant organique inerte tel que le
tétrahydrofuranne ou le diméthylformamide, à une température comprise
S entre 1 0C et la t0mpérature d'ébullition du solvant.
Les dérivés de tormule (Vll) peuvent être obtenus par action d'un
dériv~ de forrnule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène et R1
représente un radical alcoxycarbonyle avec un dérivé de formule:
Hal-R1 6 (IX)
lQ dans laquelle R16 a les mêmes significations que dans la ~ormule ~VII) et Hal représente un atome d'halogène.
Cette réaction s'effectue généralement en présence d'une base telle
qu'un hydrure de metal alcalin, un carbonate de métal alcalin ou un
hydroxyde de metal alcalin, au sein d'un solvant organique inerte tel que le
15 tétrahydrofuranne ou ie diméthylformamide, à une température comprise
entre 1 0C et la tempsrature d'ébullitivn du solvant.
Les composés de ~ormule (I) pour lesqueis R1 représente un radical
carboxy peuvent etre prépar~s par hydroiyse d'un ester correspondant de
10rmule (1) pour leque;l R1 représente un radical alcoxycarbonyle.
Cette hydrolyse s'effectue généralement au moyen d'un base telle
qu'un hy~roxyde~de m~tal alcalin (soude, potasse, hydroxyde de lithium par
exemple), au seirl d'un solvant inerte tel qu'un alcool ou un mélange eau-
alcool, eau-tétrahydrofuranne~ eau-dioxanne, à une température comprise
` entre 20 et 1~0C ou au ~moyen de triméthylsilanolate de potassiurn, au sein
d'un solvant inerte tel que le ~ tétrahydro~uranne, le dioxanne, le
dichlorométfiane, ~ une température voisine de Z0~.
Les composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un radical
tétrazolyle peuvent être préparés par réaction d'azoture de sodium sur un
dérivé de formuie:
. ~ :
:
h'^ ~ . r~ ";~^ ,r ;;, ~ ., if ~ . i "r~ S~ "~ " "
WO 93/21170 P(~/FR93~0360
12 O~ ,O
R3~9`N--R (X)
darls laquelle R, R2, R3 et R4 ont les mêmes significations que dans la
formule (1).
Cette réaction s'effectue de préférence au sein d'un solvant inerte tel
5 que le diméthyl~ormamide, le dirnéthoxyéthane, le dioxanne, à une
ternpérature comprise entre 20C et et la température de refiux du milieu
réactionnel.
Les ciérivés de formule (X) peuven~ être obtenus par action de
pentachlorure de phosphore ou de chlorure de phosphoryle avec un amide
: 10 de ~ormule:
: ~ 12 o: o
R4~` `N--R (Xl)
N
H
dans laquelle R,~R2,~R3~et R4 ont 1es memes significations que dans la
formule (i).
Cette ré~cbon~s'effectue ~énéraiement au sein d'un sovant inerte t~l
15 ~que le diméthylformamide,~à une~température comprise entre 20 et 160C.
Les amides~ de~ ~ormule ~ 1) peuvent être preparés à partir des
composés~de formule (!) pour lesquels :R1 ;~représente un radical carboxy ou
: ~ alc~xycarbonyle~ par toute méthode connue permettant de passer d'un acide
;ou~ d'un~ester:à un amide:primaire: ou secondaire et notamrnent par
adaptation des rné~hodes décrites~par~ O. E. Ki-NT et coll., Organic
Syntheses, lli, 490; W. S. BISHOP, Organic Synthesis, 111, 613.
Les composés de ~ormule:(l) pour~lesquels R1 représente un radical
E -CO-NHz, -:CO-NH-alk, -CO-N(alk)2, -CO-NHOH, -CO-N(alk~OH,
;: :
WO 93/21170 213 o ~ Pcr/FR93/00360
-CO-NH-C)-Rg, -CO-N(alk)-ORg peuvent être préparés par réaction d'un
composé de tormule ~I) correspondant pour lequel R1 représente un radical
carboxy ou alcoxycarbonyle sur un dérivé de formule:
HN(R17)-R1 8 (Xll)
5 dans laquelle R17 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et
R18 représente un atome d'hydrogène ou radical alkyle, hydroxy, ^O-alk ou
-~8-
Lorsque l'on met en oeuvre l'acide, on opère en présence d'un agentde conclensation peptidique tel qu'un carbodiimide (par exemple le
10 dicyclohexylcarbodiimide) ou le N,N'-diimidazolecarbonyle, dans un solvant
inerte te! qu'un éther (tétrahydrofuranne, dioxanne par exemple), un amide
(diméthylformamide par exemple) ou un solvant chloré (chlorure de
rn~tl~yl~ne, chloro~orme par exemple), ~ventuellement en présence d'une
base azotée tel!e que la dirnéthylaminopyridine, à une température comprise
15 ~ ~ntre 0C et ia température de re~lux du mllieu réactionrlel.
Lorsque l'on met en oeuvre un ester, on opère soit en milieu
organique éventuellement en présence d'un accepteur d'acide tel que le
butylllthium, le iithien de la diisopropylamine ou une base organique azotée
trialkylamine, pyridine,~ diaza-1,8 bicyclo[~.4.0] undécène-7 ou diaza-1,5
20 bi~yclo~4.3.~]~non~ne~par exempie), dans un ~solvant tel que cité ci-dessus ou
un m~lange d~ ces~ solvants, ~ une température comprise entre 0G et la
temp~rature~ de r~lux~ du milleu r~actionnel, soit en milieu hydroorganique
biphasique ~en présence ~d'une base; alcaline ou alcalinoterreuse (soude,
potasse par ~exem`ple) ou~ d'un ~carbonate ou bicarbonate d'un métal alealin ou
2s ~alcàlinoterreux,;;à~une température comprise entre 0 et 40C.
Les composés de ~ormule~ (I) pour lesquels R1 représente un radical
CO-R1 1 dans lequel R11 ~ ~ représente un radical -O-alk-R1 ~,
-O-alk-O-CO-alk,~ O-alk-O-COOàlk, -O-alk~ CO-R1 2~ -~-alk-OH,
O-al;k-O-alk, -O-alk-S;-alk,;~ ~-O-alk-O-R12~ -O-alk-S~ , -O-alk-COOII,
30 -O-alk-COOalk,~ ~-O alk-NR~3R14, -NH-alk-O-GO-alk, -NH-alk-O-COOalk,
NH-alk-O-CO-R~ 2. ~ -NH-alk-OH, ~ -NH-alk-O-alk, -NH-alk-S-aik,
-NH-alk-O-Rl2, -NH-alk-S-R12, -NH-alk-GOOH, -NH-alk-COOalk,
WO 93t21170 PCI`/FP~93/Ofl360
1 0
-NH-alk-NR~3R14, peuvent être preparés par réaction d'un composé de
formule (I) correspondant pour lequel R~ représente un radical carboxy ou
aicoxycarbonyle sur un dérivé de formule:
R1 1-H (Xlll)
dans laquelle R11 a les mêmes significations que ci-dessus.
Cette réaetion s'effectue généralernent à une température comprise
entre 20 et 1 60C.
Les composés d~ formule (I) pour lesquels R est différent
d'hydrogène peuvent égalernent être obtenus par réaction d'un composé de
10 lormule (1) correspondant pour lequel R représente un atome d'hydrogène
avec un halogènure de ~ormule:
~-X (;~IV)
d~ns la~uelle R a les mames significations que dans la formule (I) excepté
hydrogène et X représente un atome d'halogène et de préférence un atome
15 ~e chlore ou de brome.
Cette réaction s'effectue généralernent au sein d'un solvant inerte tel
que le dirnéthyl~ormamide, ~le tétrahydrofuranne, le dioxanne, en présence
d'une~ base te!le qu'~Jn hydrure de rnétal alcalin (hydrure de sodium par
ex~mple), un alcoolate de métal aicalin (ethytate de sodium, tertiobutyl~te de
20 sodium~ par ex:emple3,~ à une température comprise entre 20C et la
tempbrature~d'~bullltion du milieu réactionnel.
Les dérivés ~de formu!e (XIV) sont commercialisés ou peuvent être
obtenus ~ par application ou adaptation des méthodes décrites dans les
brevets EP 350403 et 429341 et dans les exemples.
Les GornpoSéS de formule (I) pour lesquels R représente un radical
alk-CO-R~ dans lequel Rs re~résente un radical hydroxy eVou R représente
un radical phénylalkyle substitue par au moins un radical carboxy peuvent
également ~tre préparés~ par hyclrolyse d'un ester de formule (I)
orrespondant pour lequel Rs représente un radical alcoxy etlou R
WO 93/21170 PCI`/FR~3~00360
2 1 3 ~ O S ~ j
représente un radical phénylalkyle substitué par au moins un radical
alcoxycarbonyle.
~ ::ette hydrolyse s'effectue généralemer~t au moyen dlune base telle
qu'un hydroxyde de métal alcalin (soude ou potasse, hydroxyde de lithium
5 par exemple), au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool ou un mélange
atcool-eau, tétrahydrofuranne-eau, dioxanne-eau, à une température
comprise entre 20 et 1û0C.
Les composés de ~ormule (I) pour lesquels R représente un radical
phénylalkyle substitub par au moins un radical amino peuvent être préparés
10 par réduction des composés de ~ormule (I) correspondants pour lesquels R
représente un radical phénylalkyle substitué par au moins un radical nitro.
Cette réduction s'effectue de pré~érenc~ soit au moyen d'hydrogène,
en présence d'un catalyseur` d'hydrogénation tel que le palladium sur
charbon, au sein d'un solvant inerte tel qu'un alcool, à une température
13 voisine de 20C, soit au moyen de ehlorure d'étain (Il), au sein d'un solvantiner~e tel qu'un alcool, à une t~mpérature comprise entre 20C et la
température d'ébuilition du milieu réactionnel.
Les composés de formule (t) ne comportant pas de radicaux benzyle
et pour lesquels R represente un radical phénylalkyle dont le noyau phényle
20 est substitué par au~moins un radical éthyle peuvent ~ussi être preparés par
hydrogénation d'un ~compos~ de formule (I) correspondant pour lequel R
~représente un radical phénylalkyl0 dont le noyau phényle est substitué par au
moinsunradical~vinyle. ~ ~
Cette hydrogénation s'effectue de pré~érence au moyen d'hydrogène,
23 en présence d'un~ cata!yseur tel qUB le charbon palladiel; au sein d'un solvan~
iner~e tel qu'un alcool (éthanol par exempl0~, à une température voisine ;de
2~oC .
.
Les composés de ~ormule (I) pour lesquels R représente un radical
~phénylalkyle dont le noyau phényle est substitué par au moins un radical
30 benzoylamino peuvent également être préparés par action d'un composé de
~ormule (I) corr~spondant pour lequel R représente un radical phénylalkyle
~: :
WO 93/21170 ~ PCI'/FR93/01)360
,ao9~
12
dont le noyau phényle est substitué par au moins un radical amino avec le
chlorure de benzoyle.
Cette réaction s'effectue de préférence au sein d'un solvant inerte tel
que 10 tetrahydroturanne, en présence d'une base telle qu'une trialkylamine
5 (triéthylamine par exemple), à une température voisine de 20C.
Les composés de formule (I) pour lesquels R r~présente un radical
-alk-R6-R7 et R6 représente un radical SO ou S02 peuvent également être
prépares par oxydation d'un composé de formule (1) correspondant pour
lequel R représente un radical -alk-R6-R7 et R6 représente un atorne de
10 soufr~.
Cette oxydation s'effectue généralement au moyen d'un agent
d'oxydation tel que l'acide m-chloroperbenzoïque, au sein d'un solyant inerte
tel qu'un solvant chloré (dichlorométhane), à une température voisine de
20C.
~ Les cornposés de formu3e ~l~ ne cornportant pas de radicaux benzyle
et pour lesque!s R1 représente:un~radical -GO-NHOH peuvent également
tre ~préparés par ~débenzylation d'un composé de ~ormule (l~ corraspondant
pour lequ~l R1 repr~ésente un radical -CO-NH-O-Rg et R8 représente un
radical benzyl~
20; ~ ~Cette: réa~tion s'effectue au moyen d'hydrogène1 au sein d'un solvant
ine~te tel qu'un~alcool::(m~thanoi,~:éthanol par exemple)~ en présence d'un
catalyseur tel:: que le charbon:~pa!ladié, à~ une température voisine de 20C.
Les composés;~de;lormule~ peuvent être purifiés par les méthodes
connues:~habituelles, par~exempie ~par cristallisation, chromatographie ou
23 extraction.
Les énantiomères des composés :de formule (I) peuvent @tre obtenus
par~sy~nthèse à partir des pré~u:rseurs~chiraux ou par dédoublement ~les
racémiques par~e~emple~par:chrornatographie sur colonne chirale selon W.
; H. PiRCKLE~et coll.? asymetric synthesls,~vol 11 Academic Press (1983).
::` ~ ` : : :
:
~r~ r~
WO 93/21170 P~/FR93/111~360
.....
2 1 3 1~ 6
13
Les eomposes de ~ormule (I) comportant un radical carboxy peuvent
être éventuellement trans~ormés en sels métalliques ou ~n seis d'addition
avec les bases azotées selon des méthodes connues en soi. Ces sels
peuvent être obtenus par action d'une base métallique (alcaline ou
5 alcalinoterreuse par exemple), de l'ammoniac, d'un tétraalkylammonium,
d'une amine ou d'un sel d'un acide organique sur un composé de ~ormule (1),
dans un solvant inerte. Le sel formé est séparé par les méthodes habituelles.
Ces sels font égaiement partie de l'invention.
Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables,
10 peuvent être cités les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium,
lithium) ou avec les métaux alcalinoterreux ~calcium, magnésium), le sel
d'ammonium, les sels de tétraalkylammonium (tétrabutylammonium par
exemple), les seis de i~ases azotées (éthanolarnine, triméthylamine,
méthylari~ine, benzylamine, N-benzyl-~-phénéthylamine, choline, arginine,
15 leucine, Iysine, N-méthyl glucamine).
Les composés de ~orrnuie (I) présentent des propriétés
pharmacologiques intéressantes. Ces composés sont des antagonistes non
i comp~titifs du récepteur ~ N-méthyl-D-aspartate (NMDA) et, pius
particulibrement, ce sont des ligands pour les sites modulateurs de la glycine
20 du récepteur NMDA.
Par aill~urs, certains compos~s de formule (I) sont des antagonistes
du ~ récepteur acide a-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazolepropionique
(AMPA), connu aussi sous~le nom~de récepteur du quisqualate.
Ces composés sont~ donc utiles pour traiter ou prévenir toutes les
25 ischémies (telles l'ischémle ~ocale ou gl~bale) consécutives à des acciden~s
vasculaires Icér~braux, un arret~ cardiaque, une hypotension artérielle~ une
inte~vention chirurgicale cardiaque ou~ pulmonaire ou une hypoglycémie
s~vére. lls sont également~ utiles dans ~le ~traiterr,ent des effets dus à une
arloxie, qu'elle soit périnatale ou consécutive à une noyade ou a des lésions
30 cérébro-spinales. t:~es~omposés peuvent également~être utilisés pourtraitér
ou prévenir l'évolution de mala~lies neurodégé~ératives, de la chorée
d'HUNTlNGTON, de la maladie d'ALZH~ElMER, des maladies du
~: . .
WO 93/21170 PCI`/FR93/00360
9 6
motoneurone, de la sclérose latérale amyotrophique, de l'atrophie olivo-
pontocérébelleuse, de la maladie de PARKINSON. Ces composés peuvent
aussi être utilisés vis-à-vis des manifestations épileptogènes eVou
convulsives, pour le traitement des traumatismas cérébraux ou spinaux, de
5 I'anxiété (KEHNE et coll., Eur. J. Pharmacol., 193, 283 (1991), de la
d~pre~sion (TRULLAS et coll.,Eur. J. Pharmacol., 185, 1 (199~), de la
schizophrénie (REYNOLDS, TIPS, 13, 116 (1992), en tant qu'analgésiqu~s
(DICKENSON et coll., Neurosc. Letters, 121, 263 (1991), antianorexiques
(SORRELS et coll., Brain Res., 572, 265 (~992), antiémétiques,
10 antimigraineux et pour traiter les empoisonnements par des neurotoxines o
d'autres substances agonistes du récepteur NMDA, ainsi que les troubles
neurologiques associés aux maladies virales telles que le sida (LIPTON et
coll., Neuron, 7, 111 (1991), la rage, la rougeole et le tétanos (BAGETTA et
coll., Br. ~. Pharmacol., 101, 776 (1990). Ces composés ssnt ~ussi utiles
15 pour la pr~vention des symptomes d'abstinence aux droglJes et à l'alcool et
de l'inhibition de I'accoutumance et de la dépendance aux opiacés.
L'affinit~ des composés de ~ormule (I) pour le site glycine lié au
récepteur NMI:)A a été d~terminée en étudiant l'antagonisme de la ~ixation
s~cHique du; [3H]-DGKA ~(acide 6,8-dichloro kynurbnique~ sur des
~ - ,
20 membranes de cortex cérébral de rat selon une méthode dérivée de celle
d~crite par BARON; et Goll.~, Eur. J. Pharm., 206, 149 (19g1). Le [3H~-D~KA
(20rlM) sst mis~ incuber en~ présence de O,1 mg de protéines a 4C pendant
10 ~mi:nutes dans ~du tampon HEPES (acide (N-E2-hydroxyéthyl]pipérazine-N'-
[2-éthanesui~onique])~ ~ 50 mM, ~pH7,5. ~ La fixation non spécifique est
; 25~ ~ ~dibtermin~e en~pr~sence~ de~glyGine 1mM. La radioaGtivité li~e est séparee
par~ittration sur1iltres~Whatman;GF1B. L'activité inhibltrice de ces produits e~t
généralement;in~érieure ~ 100 ~M. ~
L'affind~ des composés de ~ormu!e (I) vis-à-vis du réeepteur AMPA a
été déterminée en étudiant I'antagonisme de la fixation spéci~ique du
30 [3H]-AMPA sur des~membranes de co~ex cérébral de ~at (HONORE et coll.,
Neuroscience lette~s, 54,~2~7~(1985)). Le;~[3H]-AMPA est mis à incuber en
présence de 0,2 mg de protéines à 4C pendant 30 minutes dans du tampon
KH2P04 10mM, ~KSCN iOOmM, pH7,5. La ~ixation non spécifique est
détermi~ée en~ présence de L-glutamate 1mM. La radioactivité tiée est
WO93/21170 21~ ~ ~ 9 i~ PCI`/FR93/1)0360
séparée par filtration sur ~iltres PHARMA~IA (Printed Filtermate A). L'activité
inhibitrice de ces produits est généralement inférieure ~ 100 ~M.
Les composés de ~ormuie ~I) présentent une toxicité faible. Leur
DL50 est généralement sup~rieure à 40 mg/kg par voie IP.
Sont particulièrement intéressants cornme antagonistes des
récepteurs NMDA les composés cle formule (I) pour lesquels R1 représente
un radical carboxy ou alcoxycarbonyle et soit R2 et R4 représentent chacun
un atome d'halogène et en particulier un atome de chlore ou de brome ou un
radicai alkyle st R3 représente un atorne d'hydrogène soit R2 et R3
représentent chacun un atorne d'hydrogène et R4 représent un atome
d'halogène et en particulier un atome de chlore ou de brome ou un r~dical
alkyl~.
Sont particulièrement intéressants ~omme antagonistes des
récepteurs AMPA les composés de formule (I) pour lesque,s R représente un
radical -alk-COOH et R1 représente un radical oarboxy.
Les composés pré~érés sont les suivants:
:~
acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,274-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-
: 3-c~rboxylique, ~ ~
- acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-phénylpropyl)2H-1,2,4-benzothia-
20 diazine~ dioxyde-3-carboxylique,
aoide ~ ~6,8-di~hlorQ-3,4-dihydro-2-~2-phénéthyl)-2H-1,2,4-benzothia-
diazine-1,1-~ioxyde-3-oarboxylique,
:: acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(4-phénylbutyl)-2H-1,2,4-benzothia-
diazine~ dioxyde-3-carboxylique,
:~ 25 - aoide ~ 2-benzyl-6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4benzothiadia-
' ~ i zine-1 ,1-dio'xyde-3-carboxylique,
acide: 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(4-tri~lùorométhylbenzyl)-2H-1,2,4-benzo
thiadiazin0-1,1-dioxyde-3-carboxylique,:
- acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-tri~luorométhylbenzyl)-2H-1,2,4-benzo
: ~ ~ 30 thiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique,
::
WO 93/21170 ~39~ PCI/FR93/00360
16
- aeide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-trifluorométhylbenzyl)-2H-1,2,4-benzo-
thiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique,
- acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-nitrobenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-
1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique ,
5 - acide 2-(3-cyanobenzyi)-6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothia-
diazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique,
- acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(4-phénylbenzyl)-2H-1,2,4-benzothia
diæine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique,
- acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-~2-quinolylméthyl)-2H-t,2,4-benzothia
1û diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique,
- acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(1-naphtylméthyl)-2H-1,2,4-benzothia
diazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique,
- acide ~,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[3-~naphto[1,8-cd]isothiazol-1,1-
dioxyde-2-yl~pro-pyl]-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique,
- acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[3-(5,6-dihydro-1 H,4H-1 ,2,5-thiadiæolo
[4,3,2-ij]quinolyl-2,2-dioxyde)propyl]-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-
: ~ 3-carboxylique,
- acide 618-dichloro-3,4-:dihydro-2-(3-phénoxybenzyl)-2H-1,2,4-benzothia
diazine-1,1-dioxyde-3-carboxyliqlle,
20 - acide 6,8~dichloro-3,4-dihydro-2-(3-vinylbenzyl)-2H-t,2,4-benzothiadiazine- 1,1-dio- xyde-3-carboxylique,:
- acide : 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-aminobenzyl)-2H-1,2,4-benzothia
: I diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique,: :
: acide ~ 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-phénoxyéthyl)-211-1 ,2,4-benzothia
25 diazme-1,1-dioxyde-3-carboxylique,~
- acide ~ ~6,8-dichioro-3,4-dihydro-2-(4-~luorobenzyl)-2H-1,2,4-benzothia
diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique,
- acide ~ 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(4-méthylbenzyi)-2H-1,2,4-benzothia
diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique,
30 - acide 6,8-~ichloro-3,4-dihydro-2-(3-méthylbenzyl)-21 1-1,2,4-benzothia
diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique,
acide~ 6,8-dichlo~o-3i4-dihydro-2-(2-phénylthioéthyl)-2H-1,2,4-ben~othiadia
zine-1,1-dioxyde-3-carboxylique,
~:
::
Wo 93/21170 21~ o o ~ ~ pcr/FRs3/oo36o
~7
- acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(4-chlorobenzyl)-2H-1,2,4-benzothia
diazine- 1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique,
- acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-~2-méthylbenzyl)-2H-1,2,4-benzothia
diazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique,
5 - acide 6,8-dichloro-354-dihydro-2-(2-phénylsul~onyléthyl)-2H-1,2,4-benzothia
diazine- 1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique,
- acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-benzoylméthyl-2H-1 j2,4-benzothiadiazine-
1 ,1 -dioxyd~-3-carboxylique,
- acide 6,B-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-fluorobenzyl)-2H-1,2,4-benzothia
~O diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique,
- aoide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-méthoxybenzyl)-2H-1,2,4-benzothia
diazin~- 1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique,
- acide ~,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[2-(phénéthylthio)~ithyl~-2H-1,2,4-benzothia
diazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxyliqu~,
: 15 - acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-méthoxybenzyl)-2H-1,2,4-benzothia diazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique,
- acide 6,~-dichloro-3,4-dihydro-2-(4-méthoxybenzyl)-2H-1,2,4-benzothia
diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique,
- acide : 6,8-dichloro~3,4-dihydro-2-(3-chlorobenzyl)-2H-1,2,4-b0nzothia
diazine-~ dioxyde-3-~arboxylique,
:; - acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-Z-(3,4-diméthoxybenzyl)-21i-1,2,4-benzothia
~:: diazine-1t1-dioxyde-3-carboxylique;
acidé 6,8-dichlorv-3,4-dihydro-2-~3,4-dichlorobenzyl)-2H-1,2,4-ben2Othia
diazin~-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique,
:: 2s - acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-phénoxypropyl)-2H-1,2,4-benzothia
: : diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique,
acidel~ 6,8-dichloro-3.4-dihydro-2-~2-chlorobenzyl)-~H-1,2,4-benzothia
~: diazine-1,1-dioxyde 3-carboxy!ique,~:
- acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-bromobenzyl)-2H-1,2,4-benzothia
:: 30 diazine-1,1-clioxyde-3-carboxylique, ~ :
- acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-fluorobenzyl)-2H-1,2,4-benzothia
~ ~ diazine-1,1 -dioxyde-3-carboxylique,
: ~ :
WO 93/21170 PC~/FR93/00360
,.~ .~ ~,
18
- acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-~3-pyridylméthyl~-2H-1,2,4-benzothia
- diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique,
- acicl~ 6,8-dichloro 3,4-dihydro-2-(3-iodobenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadia7ine-
1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique,
5 - acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-éthylben~yl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine
1,1-dioxyde 3-carboxylique,
- ~cide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-thiénylméthyl)-2H-1,2,4-benzothia
diazine- 1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique,
- acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-trifluorométhoxybenzyl)-2H-1,2,4-
10 ben~othiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique,
- acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-phénylthiopropyl)-2i1-1~2,4-benzothia
diazine-t ,1 -dioxyde-3-carboxylique,
- acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-méthoxycarbonylbenzyl)-2H-1l2,4-
benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique,
15 - acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(5-phénylpentyl)-2H-1,2,4-benzothia
diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique,
- acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3,5-diméthoxyb0nzyl)-2H-1,2,4-benzothia
~` diazine-1,1-dioxyde-3-carboxyliqllef
acide 2-(3-carboxybenzyl)-6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothia
20 diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique,
:: - - acide : 6:,8-dichioro-3,4-dihy~ro-2-~4-(2-méthylphényl)butyl]-2H-1,2,4-
benzothiadia zine-1,1-dioxyde-3-carboxylique,
- acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-~-(4-methylphényl~butyl]-2H-1,2,4-
benzothiadia zir~e-1~,1-dioxyde-3-carboxyliqu:e,
25 - ~: acide ~ 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[4-(3-méthylphényl)butyl~-2H-1,2,4-
; benzothiadiazine-111-dioxyde-3-carboxylique~
acide 6j8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3,5-dichlorobenzyi)-2H-1,2,4-benzothia
diazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique,
- acide ~ 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-benzyloxybenzyl)-2H-1,2,4-
30 benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique,
~:; - acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-phénylbenzyl)-2H-1,2,4-benzothia
diazine- 1 ,1 -dioxyde-~3-carbGxylique,
:,
:: ~ :
::
WO 93t21170 P~/FR93/00360
21 3~ 0~9 ~
19
- acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-phénéthylbenzyl)-2H-1,2,4-benzothia
diazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique,
- acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[3-(4-méthylphénoxy)benzyl]-2H-1,2,4-
benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique,
- acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3,5-diméthylbenzyl)-2H-t,2,4-benzothia
diazine- 1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique,
- acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[3-(4-méthoxyphénoxy)benzyl]-2H-1,2,4-
benzothiadiazine-t ,1 -dioxyde-3-carboxylique,
- acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[2-(3-indolyl)éthyl]-2H-1,2,4-benzothia
diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique,
- acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3,5-difluorobenzyl)-2H-1,2,4-
benzothiadiazine- 1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique,
- acide 6,8^dichloro-3,4-dihydro-2-~3-(benzoylamino)benzyl]-2H-1,2,4-
benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique,
- acide 6,8-dichioro-3,4-dihydro-2-(~-phénoxybenzyl)-2H-1,2,4-benzothia
diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique,
- acide 2-(3-benzoylb~nzyl)-6,8-dichloro-3,4-dihydro--2H-1,2,4-benzothia
diazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxylique,
- acide 2^(3,5-diaminobenzyl)-6,8-dichloro-%,4-dihydro--2H-1,2,4-benzothia
diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique,
- acide 6,8-dibromo-2H-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-
carboxylique.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans la limiter.
~EMPLE1
A une suspension a reflux de 3,6 g de 2-aminobenzbnesulfollamide ~ans
60 om3 d'eau distillée, on ajoute une soluti~n de 2,8 9 d'acide giyoxylique et
de 1,2 g de soude en pastilles dans 20 cm3 d'eau distiilée. Le milieu
réactionnel est maintenu à re~lux pendant 1 heure et 30 minutes. Après
refroidissement à un~ température voisine de 0C, la solution es~ acidifiée à
I ~ 30 pH 1 par addition d'acide chlorhydrique N. Les cristaux ~ormés sont ~iltrés et
lavés à l'eau. On obtient 4,3 g d'hydrate d'acide 3,4-dihydro
WO 93/2tl70 PCl/FR93/00360
~ Q~ 20
2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique sous forme d'une
poudre cristalline ~ondant à 220C.
EXEIVI~L~2
A une suspensiorl à re~lux de 4,8 9 de 2-amino-4,6-dichloro
5 benzbnesulfonamide dans 60 cm3 d'eau distillée, on ajoute, goutte ~ goutte,
20 cm3 d'une solu~ion aqueus~ de Z,8 g d'acide glyoxylique et de 1,2 9 de
soude. Après 1 heure et 30 minutes de reflux, le milieu réactionnel est re~roidi~ une température voisine de O~C puis acidifié à l'aide d'une soll~tion d'acide
chlorhydrique 1N. Le précipité est filtré et lavé à l'eau. On obtient 5,9 9
10 d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde
3-carboxylique sous forme d'une poudre cristalline fondant vers 270C
(Analyse ((~8H6~1~N204S) % calculé C:32,34; H:2,04; C1:23,86; N:9,43;
0:21,54; S:10179; % trouvé C:32,1; H:1,9; Cl:23,9; N:9,2, 0:21,6; S,10,6).
Le~ 2-arnino-4,6-di~hloro-benzènesulfonamide peut être préparé selon la
15 méthode décrite par J.H. SHORT et U. ~IERMACHER, J. Am. Chem. Soc.,
82,1135-1137 (i~960).
X~/IPL~ 3
A ~ une ~solution de 2,5 9 de 2 -amino-4,6-dichloro-N-(3-phénylpropyl)
benz~nesulfonamide dans 60~cm3 de ~dioxanne chauffée au reflux, on ajoute,
20 goutte~à goutte,~une solution de 0,92 g~d'acide glyoxylique dans 1$ Gm3
d'eau distillée.;;~ L'agitation~ est ~poursuivie 3 ;heures à r~lux, puis le milieu
lréactionnel est~r~froidi~un~ température voisin~ de 20C et concentré à sec
sous~pression réduite.~Le~residu est alors~repris par une solution aqueuse de
soi~de~ et la phase organique extraite par de l'acétate d'éthyle. Après séchage
25 ~sur ~sulfate de ~magnésium, la phase organique est concentré~ à sec sous
L~ pression rédulte~ et conduit à 2,6 gi~de sel da s~dium de l'acide
6 ,8-dichloro-3,4-dihydro-2-~3-phénylpropyl)2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dio
yde-3-carboxytique~ sous forme~ d'une poudre ~ondant vers 290~C (Anaiyse
17H1~5CI2N2Na4S) % calculé C:46,70; H:3,46; C1:16,2~; N:6,41; S:7,33;
30 ~% trouvé C:47,1; ~H:3,9; CI:16,0; N:6,3; S.7,0~.
~: ~
:`
~::
WO 93/21170 21 3 0 (~ 9 ~; PCr/FR93/00360
21
Le 2-amino-4,6-dichloro-N-(3-phénylpropyl)benzènesulfonamide peut être
préparé de la ~açon suivante: à une suspension de 5,2 g de chlorure de
2-amino-4,6-di~hlorobenzènesulfonyle dans 80 cm3 de t~trahydrofuranne
anhydre à une temperature voisine de 20C, on ajoute 2,8 crn3 de
5 tri~thylamine puis une solution de 2,8 g de 3-phénylpropylamine dans 20 cm3
de tétrahydrofuranne. ~près 15 heures d'agitation à cette même
température, 10 milieu réactionnel est versé cians l'eau et la phase organique
extraite par de llacétate d'éthyle, séchée sur sul~ate cle rnagnésium puis
concentrée à sec sous pression réduite pour conduire à 7,2 g de
10 2-amino-4,6-dichloro-N-(3-phénylpropyl)benzènesulfonamide sous forme
d'une huile utilisée telle quelle dans les synthèses ultéri~ures.
Le chlorure de 2-amino-4,6-dichlorobenzèn0sulfonyle peut être préparé selon
le procédé décrit par J.H. SHORT et U. BlERMACtlER, J. Am. Chem. Soc.,
82, 1135-1137 (1960).
15 ~l~eL~
A une solution de 6,8 9 de 2-amino-496-dich~oro-N-(2-phénéthyl)
benzbnesuffonamid~ dans 160 cm3 de dioxanne chauffée à reflux, on ajoute,
goune à goutte, une~solution de 2,6 g d'acide glycxylique dans 40 cm3 d'eau.
Après 4 heures~de reflux, le milieu réactionnel est concentre à sec sous
20~ ~ ~pression reduite~ puis la~ phase organique est additionnée d'bau et extraite par
de l'acétate d'ethyle.~:Le~ pro~lult brut~est purifié~par flash-chromatographie sur
olonne~de silice~av~c un mélange~d'ac~tate~d'éthyle ~t de méthanol (8û120
en v olumes? comme; eluant. 2,3 g~ d'acide~ 6,8-dichloro-3,4-dihydro
2-(2-ph~r~éthyl)-2H~ ,4-benzothiadiazine~ dioxyde-3-carboxylique sont
2 5 ~ ainsi obtenus~ sous~orrn~ de~ pou~1re se ~décomposant à 83C (Analyse
(C16H`14CI2N204S)~%~calcu~lé~C:47,89;;H:~3,52; Cl:17,~7; N:6,98; (:):15,95;
; ~ ~ S:7,99; % trouvé C~:48,2;;H:3,8; Cl:16,8; N:6,8; 0:16,2; S:7,6).
Le 2-amino-4,6-dichloro-N-~(2-phénéthyl)benzènesulfonamide peut être
préparé de; !a manière suivante :~ à une; s~o!ution agitée, à une température
30 ~Yoisine: de 20C~, ;sous ~ azote, ~de 5,2 g de chiorure de
?-arnino-4,6-dichlorobenzanesulfonyie~et de 2,8 cm3 de triéthylamine dans
100cm3 ~de tétrahydro~uranne anhydre,~ on ajoute goutte à goutte une
solution de 2,4 g de 2-phénéthylarnine dans 20 cm3 du même solvant. La
~ , :
: . .
: ~.
,
~ .. r. jj ~r ~ ~ ?~r . ~ ~
WO 93/21170 ,~ PCr/FR93/00360
2 2
réa~tion est poursuivie 2 heures a environ 20C puis le milieu réactionnel est
versé dans de l'eau distillée. La phase organique est extraite par de l'acétate
d'éthyle, lavée à l'eau puis séchée sur sulfate de magnésium pour conduire
aprbs concentration à sec à 6,8 9 de 2-amino-4,6-dichloro
5 N-(2-phénéthyl)benzènesulfonamide sous forme d'une huile utilisée telle
quelle dans les synthèses ultérieures.
EXEMPLE 5
On opère de la mêrne fa~on que dans l'exemple 3, à partir de 6,5 9 de
2 amino-4,6-dichloro-N-(4-phénylbutyl)benzènesuKonarnide, de 2,2 g d'acide
10 glyoxylique, de 140 cm3 de dioxanne et de 35 cm3 d'eau distillée. Après 3
heures de réaction à reflux, le milieu réactionnel est concentré à sec sous
pression réduite et l'huile obtenue reprise dans de l'acétate d'éthyle. Après
traitement habltuel, le résidu brut est purifié par flash-chromatographie sur
colonn0 de silice avec un m~lange d'acétate diéthyle et de méthanol (90/10
15 en volurnes) comme éluant. La meringue obtenue est redissoute dans le
dichlorométhane1 I'insoluble~ éliminé et le ~filtrat dilué avec de l'éther
diisopropyiique. Après filtration et séchage du précipité, on obtient 2 g d'acide
6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(4-phenylbutyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dio
xyde-3-carboxylique sous forme d'une poudre qui se d~ompose vers 67C
20 ~(Analyse (C1gHjgCI2N204S) % calculé C:50,36; H:4,23; Cl:16,52; N:6,53;
0:14,91; S:7,47; ~% trouvé~ (O,28H20; 0,37Et20~ C:50,6, H:4,2; Cl:17,2;
N:6,9; 0:14,9; S:7,2).~ ~
Le 2-amino-4,6-dichl~ro-N-(4-phénylbutyl)benzènesul~onamide peut être
pr~paré~ ;c~mme~ ~décrit~à~ l'exemple ~3~ pour la préparation du
25 ~ ~2-amino-4,6-dichloro-N-(3-phenyipropyl)b nzènesulfonamide, ;b partir de
3,9 g de chlorure de~2-amino-4,6-dichlorobenzènesulfonyle, de 2,11 cm3 de
triéthylamine, ~ de ~,28 g de 4-phénylbutylamine ~t de 70 cm3 de
tétrahydrofuranne ~ anhydre. On obtient ainsi 6,~ g de
2 -amino-4,6-diehloro-N-(4-phénylbutyl)ben~ènesulfonamide sous forme
30 d'une ~huile utiiisée ~sans ~autre ~purification ~dar,s ies étapes suivantes.
:
:: :
WO 93/21170 PCI`/FR93/00360
2~130~9~ '
~E~L~i
A une solution à une température voisine de 20C de 2,4 9 de 2-benzyl-6,8-
dichloro-3,4-dihydro 2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxy~e-3-carboxylate
d'éthyle en solution dans ~5 cm3 de dichlorométhane, on ajoute
5 progressivement 0,82 g de ~rim~thylsilanolate de potassium. Après une nuit
d'agitation a cette température, le rnilieu réactionnel est concentré à sec souspression réduite et le résidu obtenu recristallisé dans 20 cm3 de 2-propanol.
Le sel ainsi préparé est repris dans 30 cm3 d'eau distillée et traité par une
solution aqueuse 1N d'acide chlorhydrique. Le précipite formé est filtré et
10 s~ché pour conduire à 0,45 9 d'acide 2-benzyl-6,8-dichloro-3,4-dihydro
-2H-1,2,4-benzothiadi~zine-1,1-dioxyde-3-carboxylique sous forme de
poudre cristalline fondant à 21 9C.
' :
EXEMPLE 7
A une~solution au reflux de 4,45 9 de 2-amino-4,6-dichlorc-N-benzylbenzène
15 sulfonamide dans i0Q em3 d'éthanol absolu, on ajout~, goutte à goutte, une
solution de~2,5 g d'acide~lyoxylique dans~un rnélange de 80 crn3 d'éthanol
absohJ et de 5,8 cm3 d'acide sulfurique ~concentrs. Après 1 heure et 30
minutès de refiux, le~ milieu réactionnel est concentré partiellement sous
pression réduite.; Le~précipité formé est filtré puis recristalliss dans 30 crn320 d'éthanol abso!u ~ ~pour conduire à 2,6 9 de 2-benzyl-6,8-dichlaro
3,4-dihydro-2H-1,2,~-benzothiadiazine-1,1-dioxyde 3-carboxylate d'éthyle
sous forme de poudre cristalline fondant~à 1 59G.
Le ;2-amino-4,6-dichloro-N-benzylbenzènesulfonamide peut être préparé
selon la méthode dè~crite dans liexemple 3 pour la préparation du
2s~ ~2-amino-4,6-dichloro-N-(3-phénylpropyl)benzènesulfonamide, à partir de 4 g
de~chlorure de~ 2-amino-4,6-dichlorobenzènesul~onyle, de 2,16 cm3 de
triéthylamine, de ~1 i68 crn3 de benzylamine et de 45 cm3 de
tétrahydro~uranne anhydre. Après 1 heure d'agitation à une température
voisine de 20C, le précipité~est filtré, puis repris dans du dichlorométhane et30 lavé avec de l~eau distillée. On~ obtient ainsi après le traitement habituel,A,A5 ~9 ~de 2-amino-4,6-dichloro-N-benzylbenzenesulfonarnids sous ~orme de
solide utilisé tel ~quel dans les synthèses ultérieures.
~:
WO 93/21170 PCI`/FR93/00360
~ ~ r~ 24
EXEMPL~
On opère cornme dans l'exemple 6 à partir de 1,5 9 de 6,8-dichloro-
3,4-dihydro-2-méthyl 2H-1 ,214-benzothiadiazine-1,1 -dioxyde-3-carboxylate
d'~hyle et de 0,~7 g de triméthylsilanol~e de potassium dans 13 cm3 de
5 dichlorométhane. Après 1 heure à une température voisine de 20C, le
précipité formé est filtré puis recristaliisé dans 10 cm3 d'éthanol. On obtient
0,95 g de sel de potassiurn de l'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-rnéthyl-
2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique SQUS forme de poudre
cristalline ~ondant à une température supérieure à 260C (Analyse
10 (CgH7CI2KN2O4S) %calculé C:30,95; H:2,02; Cl:20,30; N:8,02; S:9,18; %
trouv~ ~0,14H~O) C:~3094; H:2,1; Cl:19,6; N:7,8; S:8,8).
EXEMPLE 9 -
i
Sous az~te, on ajoute goutte à goutte 50 cm3 d'une solution de 4 9 de 6,B-
dichloro-3,4-dihydro 2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate
:~ 15 d'éthyle dans le tétrahydrofuranne anhydre, à q,59 g d'hydrure de sodium à
50% en suspension dans 10 cm3 clu même solvant. Après 30 minutes
d'agitation à une température voisine:de 20C, on coule goutte à goutte une
so!utior~ de 1,~ cm3 d'lodure de m~thyle dans 5 cm3 de tétrahydro~uranne
anhydre. Le milieu réactionnel est aiors porté~ :à~50~C pendant 1 heure, puis
20 concentré ~à sec sous~ pression :réduite. Le~::résidu obtenu est repris dans
I'eau,~traité par~une solution~aqueuse~d'acide~chlorhydrique 1N et la phase
organique extraite pa~de~l'acétate diéthyle;.~Après traitement habituel le
solide~récuperé:est recrista~llisé~dans~30 cm3 d'éthan~l, lav0 et séché pour
: conduire~ à 2,~ g~ de~ 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-methyl-2H-1,2,4-benzo
25 ~ thiadiæine-1,1-dioxyde-3-~arboxylate d'éthyle ~ sous forme de poudre
cristalline: tondant à 145~
EXEMPLE 1 Q ~
On ~opère comme~dars~ I;'exemple~7, à partir de 4 g de
2-arnino-4,6-dichlorobenzènesulfonamidej:~de: 3 9 d'acide glyoxylique, de
: 30 ~ 5,Z cm3 d'acide sul~urique et de 40~ cm3 d'éthanol absolu. Après 1 heure
d'agitation au r~flux, le milieu réactionnel ~est refroidi à une tempér~ture
voîsine :de 20~C. Le: précipite formé est filtrg, puis recristallisé dans 40 cm3
~ : :
~'.
WO 93/2 5170 2 ~ 3 0 PCr/FlR93/00360
d'éthanol absolu pour conduire à 2,8 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro
2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sous ~orme de
poudre cristalline ~ondant à 204C.
~ ,.
S A 0,63 g d'acide 6,8-dichl~ro-3,4-dihydro-2-~thoxycarbonylméthyl
2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique en solution dans
20 cm3 cte tétrahydrofuranne à une température voisine de 20C, on ajoute
goutte à goutte 0,16 g d'hydrate d'hydroxyde de lithium en solution dans
6 cm3 d'eau distillée. La réaction est poursuivie 7 heures à la mêrne
~0 température, puis le milieu r~actionnel concentré ~ sec sous pression r~duiteet le résidu traité par de l'acide chlorhydrique lN. Après extraction par de
I'ac~tate d'éthyle, le soiide obtenu est recristallisé dans de l'acétonitrile pour
conduire à 0,3 9 d'acide 2-carboxyméthyl-6,8^dichloro-3,4-dihydro
2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique sous forme d'un solide
15 -fondant à 257C.
. .
L'àcide 6,8-ciichloro-3,4-dihydro-2-éthoxycarbonylm~thyl-2H-1,2,4-benzotilia
diazine-1,1-dioxyde-3-carb~xylique peut être préparé de la ~acon suivante: à
une soiution à reflux de 0,9 g de 2-amino-4,6-dichlora-N-éthoxycarbonyl
méthylbenzènesul~onamide dans 30 cm3 de dioxanne, on ajoute goutte à
20 goutte une s~lution de 0,35 g d'acide glyoxyliqu~ dans 6 cm3 d'eau distillée.La;; réa~ti~n est poursuivie 3 heures au re~iux, puis le milieu réactionnel
conoentr~ sec sous pression r~duite. Après purification par extraction
acide-base, on obtient~ 0,63 g ~d'acide 6,8-dichloro-3,4-dlhydro 2-éthoxycarbo
nylm~thyl-2H-1,2,4-benzothiactiazine~ dioxyde-3-carboxyii-que sous forme
25 ~ ~d'une huile utilisée telle quel!e dans les synthèses ultérieures.
Le 2-amino-4,6-dichlorv-N-éthoxycarbonylméthylbenzbnesulfonamide est
' ' `préparé della manière suivante: sous~a~ote et à une température voisine ~e
20C, 0,7 9 de glycinate d'éthyle sont~ajoutés g~utte à goutte à un0 solution
de ~1,3 9~ de chlorure de 2-amino-4,6-dichlorobenzènesulfonyle et de 0,7 cm3
30 de trieth.ytamine dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne. Après une nuit
;~ ~ d'agitation ~ à la même température, le milieu réactionnel est dilué avec
;~ 20 cm3 d'eau distillés et la phase organique extraite par de l'acétate d'éthyle.
On obtient 1,5 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-éthoxycarbonyl méthylbenzène
WO 93/21170 ~ ~3S~s PCI`/FR93J00360
26
sulfonarnide sous ~orme d'une huile utilisee telle quelle dans les synthèses
ultérieure~.
EX~MP~ 12
A une suspension à reflux de 1 g de 2-amino-5-chlorobenz~nesulfonamide
dans 20 cm3 d'eau, on ajoute en 10 minutes une solutiun de 0,67 g d'acide
glyoxylique, de 0,29 g de soude dans 10 cm3 d'eau. Après 1 heure et 30
minutes de reflux, le m~lan~e réactionnel est re~roidi à 10C et acidifié avec
7 cm3 d'acide chlorhydrique N. Le précipité est ~iltré puis redissous dans
4,2 cm3 de soude N et 10 cm3 d'eau. La solution est lavée par 2 fois 25 crn3
d'acétate d'éthyle et acidi~i~e par 5 cm3 d'acide chlorhydrique N. Après
filtration et séchage à 50C sous pression réduite, on obtient 0,87 9 d'acide
7-chloro-2H-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine~ dioxyde-3-carboxylique
fonclant à 234C.
Le 2-amino-5-ch!orobenzènesulfonamide peut être préparé selon la méthode
décrite dans le brevet US 2986573.
A 2,6 g ~e 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(4-trifluorométhylbenzyl)-2H-1,2,ar-
benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxyiate d'éthyle en solution dans 60 cm3
de tétrahydro~uranne à ~ne température voisine de 20(:, on ajoute goutte à
~ goutte 0,45 g d'hydroxyde~de lithium en solution dans 15 cm3 d'eau distillée.
La réa~tion est poursuivie 1~ heures à la même température, puis la milieu
réactionnel conoentré à sec sous pression réduite et le résidu traité par de
I'acide chlorhydrique 1N. La phase ~rganique est extr~ite par de l'éther
éthyllquel séchée~ sur suWate de magn~sium puis concentrée à sec sous
2s pression réduite~ pour~conduire à 1,7 g d'acide 6,8-dichloro-3,4dihydro-2-(4- -
trifluoroFnéthylbenzyl)-2H-1,2,4-benzothi~diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique
sous forme d'un solide ~ondant vers 110C en se décomposant, (Analyse
(C16H11Cl2F3N2O4S) % calculé C:42,21; H:2,44; Cl:15,58; F:12,52; N:6,15;
S:7,04; % trouvé (O,SOH2O; 0,42iPr20) C:41,9; H:2,4; Cl:15,7; F:11,8; N:6,3;
30 S:7,2).
YVO 93/21170 213 o o 9 ~ PCI`/FR93/00360
2~
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-14-tri~luorométhylbenzyl)-2i-1-1,2,4-benzothia-
diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manièrs
suivante: à 2,9 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-(4-tri~luorornéthylben~yl)-
benz~nesulfonamide dans 50 cm3 d'éthanol absolu portés à reflux, on ajoute
5 goutte à goutte 1,33 g d'acide glyoxylique en solution dans 30 cm3 d'éthanol
absolu en présence de 2,75 crn3 d'acide sul~urique concentré. La réaction
est poursuivie 2 heures et 30 minutes au re~lux, puis le milieu réactionnel
relroidi à une température voisine de 0C. Le précipité ~ormé est ~iltré, lavé
par de l'~thanol et séché pour conduire à 2,6 9 de 6,8-dichloro-
10 3,4-dihydro-2-~4-trifluorométhylbenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxy
de-3-carboxylate d'éthyle sous forme d'un solide fondant à 21 6C.
Le 2-amino-4,6-dichloro-N-(4-tri~luorométhylbenzy,)-benzènesultonamide
peut être préparé de la manibre suivante: sous azote et à une temp~rature
voisine de 20C, 2,0 g de (4-tri~luorométhyl~benzylamine en so,ution dans
15 10 cm3 de tétrahydrofuranne sont ajoutés goutte à goutte à une solution de
3,0 9 de chlorure de 2-amino-4,6^dichlorobenzènesul~onyle et de 1,6 cm3 de
- tri~éthy,amine dans 4~ crn3 de tétrahydro~uranne. Après une nuit d'agitation àla meme température, ie milieu réactionnel est dilué avec 30 cm3 d'eau
distillée et la phase organique~ extraite par de l'acétate d'éthyle. Qn obtient,0 apr~s puri~ication par flash-chromatographie sur colonne de silice avec un
mélange de dichlorométhane et de cyclohexane (75/25 en volumes) comme
éluant, 2,9 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-(4-trilluorométhylbenzyl)-
benzènesulfonamide sous~ ~orme d'une huile utilisée telle queile dans les
synthèses suivantes.
.
25 EX~L~ ~ ~
On~ op@r~ ~omme dans l'exemple 13 à partir de 1,5 9 de 6,8-dichloro-3,4-
dihydro-2-(3-t~ifluorométhylbenzyl)-2H-1,2,4 benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-
carboxylate d'éthyle, û,26 g d'hydroxyde de lithium, 40 cm3 de
tétrahydrofuranne et iO cm3 d'sau distillée. Après lavage à l'hexane du
30 produit brut obtenu, on isole 1,0 g d'acidé~ 6,8-dichioro-3,4-dihydro-2-(3-
trifluorométhylbenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique
sous forme ci'une poudre fondant à 98C.
: ,
:
WO 93/21170 P~/~iR93/00360
~,Q~ 28
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-Z-(3-trifluorométhylbenzyl)-2H-1,2,4-benzothia-
diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la man~ère
suivante: sous azo~e et ~ss une température voislne de 20C, on ajoute goutte
à goutte 3 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-
dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne
anhydre à une suspension de 0,44 g d'hydrure de sodium à 50% dans
10 ~m3 du m~me solvant. Apr~s une heure d'agitation à la même
temperature, on coule goutte à goutte une solution de 3,57 g de chlorure de
m-trifluorométhylbenzyle dans 25 crn3 de diméthy!~ormamide anhydre. Le
milieu réactionnel est chauffé à r~lux pendant 4 heures, puis refroidi à une
ternpérature voisine de 20C, versé sur 50 cm3 d'eau distillée et la phase
organique extraite par de l'acé~at2 d'éthyle. Après le traitement habituel et
cristallisation dans 20 cm3 d'éther isopropylique, 1,5 9 de 6,8-dichloro-3,4-
dihydro-2-(3-trifluorométhylbenzyl~-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-
carboxylate d'éthyle ~ont obtenus sous ~orrne d'un solide fondasnt à i780C.
A une solution de 1,8 g de 2-amirlo-4,6-dichloro-N-(2-tri~luorométhylbenzyl)-
benzbnesulfonamide dans 35 cm3 de dioxanne chauffée au re~lux, on ajoute
goutte ~ss goutte une solution de 0158 9 d'acide glyoxylique dans 10 cm3 d'eau
2 0 distillée. La réaction est poursuivie 6 heures à reflux, puis le milieu
réactionnel re~roidi à une température voisine de 20(: et concentré à sec
sous pression réduite. Le résidu est alors~repris par une solution aqueuse de
soude et la phase organique extraite par de l'acétate d'éthyle et écartée. La
phase aqueuse est acidifi~e à l'aide~d'acide chlorhydrique 1N et la phase
2s orga~ique extraite par de I'acétate d'éthyle. Après traitement h~sbituel et
recristallisati~n du produit brut dans l'éther isopropylique, on obtient 0,4 g
d'acid~e 6,8-dichloro-3,4-dihyclro-2-(2-tri~luorom~thylbenzyl)-2H-1,2,~-benzo-
thiadiazine-~ dioxyde-3-carboxylique sous forme d'lJne poudre cristalline
qui lond à 128C en se d~omposant, ~Analyse (C16H1 1CI2F3N204S)
%calculé C:42,21; H:2,44;~ C1:~5,58; N:6,15; S:7,04; % trouvé (0,03H20;
1,0iPr~:)) C:42,1; H:2,5; Cl:16,0; N:6~2; S:7j4).
~ ::
Le 2-amino-4,6-dichloro-N-(2-trifluorométhylbenzyl)-benzènesul~onamide
peut être préparé de la manière suivante: à une suspension de 3 g de
~: : :`
WO 93/21170
2 1 3 PCr/FR93tO(~360
29 . ~:
chlorure de 2-amino-4,6-dichloroben~ènesulfonyle dans 30 cm3 de
tetrahydro~uranne anhydre à une ternpérature voisine de 20C, on ajoute
1,6cm3 de triéthylamine puis une solution de 2 g de
o-trifluorométhylbenzylamine dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne. Après une
nuit d'agit~tion à cet~e même ternpéra~ure, le milieu réactionnel est versé
dans l'eau et la phase organique extralte par de l'acétate d'éthyle. Aprbs
recristallisation dans l'acétonitrile, on obtient 1,8 g de 2-arnino-4,6-dichloro-N- -
(2-trifluorométhylbenzyl)-benzènesulfonamide sous forme d'un solide fondant
en se décomposant vers Z00C.
10 ~XEMPLE 1~
A 0,9 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-nitrobenzyl)-2H-1,2,4-
benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 30 cm3
de tétrahydrofuranne à une t~mpérature voisine de 20C, on ajoute, goutte à
goutte, 3,9 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5N. La
15 réaction est poursuivie 15 heures à ia même température, puis le milieu
réactionnel concentré à sec sous pression réduite et le résidu traité par de
I'acide chlorhydrique 1N. La phase organique est extraite par de l'éther
éthylique, séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée ~ sec s~us
pression réduite. Le résidu obtenu est r~pris dans de l'~ther de pétrole et
20 I'insoluble ~iltré et lavé pour conduire à 0,5 9 d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-
2-(3-nitrobenzyl)-2H-1,Z,4-benzothiadiazine~ dioxyde-3-carboxylique sous
`~orme d'un solid~ ~ondant vers 1 00~C en se décomposant, (Analyse
(c15H11Gl2N3Q6s) %calcul~ C:41,68; H:2,57; C.:16,40; N:9,72; S:7,42;
% trouvé (0,58EtOH; 0,16THF) C:42,1; H:2,6; Cl:16,8; N:9,8; S:7,7).
25 Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro 2-(3-nitrobenzyl)~2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-
dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut etre préparé de la manière suivante:
sous æote et à une température voisine de 2QC, on ajoute, goutte à goutte,
3 9 de 6,8-dichioro-3,4 dihydro-2~1-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-
carboxylate d'éthyle en solution dans 40 cm3 de tetrahydrofuranne anhydre à
30 une suspension de 0,44 g d'hydrure de sodium à ~0% dans 10 cm3 du
meme soivan~. Après une heure d'agitation à la même température, on coule,
goutte à goutte, une solution de 3 g de chlorure de m-nitrobenzyle dans
25 cm3 de diméthyl~ormamide anhydre. Le milieu réactionnel est chauffé à
WO 93/2117û P~R93/00360
3 Q~ a V ~- 30
reflux pendant 4 heures, puis refroidi à une température voislne de 20C,
versé sur 50 cm3 d'eau distillée et la phase organique extraite par de
l'acétate d'éthyle. Après le traitement habituel et purification du produit brutpar flash-chromatographie sur colonne de silice avec un mélange de
5 cyclohexane et de dichlorom~thane (60/4û en volumes) comme éluant, 0,9 g
de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-nitrobenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine~1,1-
di~xyde-3-carboxylate d'éthyle sont obtenus sous ~orme d'un solide fondant à
237C.
E2~PLE 17
10 On op~re comme dans l'exemple 16, à partir de 2,4 g de 2-(3-cyanobenzyl)-
6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxyla-
te d'éthyle, 10,8 cm3 d'hydroxyde de sodium 0,~N et 30 cm3 de
tétrahydro~uranne. Apr~s recristallisation du produit brut dans l'ac~tonitrile,
0,5 g d'acide 2-~3-cyanobenzyl)-6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothia-
15 diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique sont isolés sous forme d'une poudre
~ondant à 238~C.
Le 2-(3-cyanobenzyl)-6,8-dichioro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-
,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être obtenu de la façon suivante:
sous azote et à une température voisine de 20~C, on ajoute, goutte à goutte,
20 3 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazirie-1,1-dioxyde-3-
carboxylate d'éthyle en solution dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre à
une susp~nsion de 0,44 g d'hydrure de sodium à 50% dans 10 cm3 du
même solvant. Après une heure d'agitation à la même température, on ooule,
goutte à gsutte, une solution de 3,7 9 de bromure de rn-cyanobenzyle dans
25 2~cm3 de diméthylformamide anhydre. Le milieu réaotionnel est chauffé à
re~lux~pendant 4 heures et 30 minutes,~ puis re~roidi à une température
voisine de 20C, versé sur 50 cm3 d'eau distil!ée et la phas organique
extraite par de l'acétate d'éthyle. Après le traitement habituel et purificationdu produit brut par flash-chromatographie sur colonne de silice avec du
30 dichlorométhane eomme éluant, 2,4 g de 2-(3-cyanobenzyl)-6,8-dichloro-3,4-
dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sont
obtonus sous forme d un solide ~ondant à 1 56C.
WO 93t21170 PC~/FR93/00360
31 1 3 ~ (~ 9 Ç~
EX~L~ 1 8
A 1,2 g de 6,8 dichloro-3,4-dihydro-2-(4-phénylbenzyl)-2H-1,2,4-benzothia
diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 10 cm3 de
tétrahydro~uranne à une température voisine de 20C, on ajoute goutte à
5 goutte 5 cm3 d'hydroxyde de sodium 0,5N. La réaction est poursuivie 2
heures à la rnême température puis le milieu réactionnel concentr~ à sec
sous pression réduite~ Après traitement du résidu obtenu par de l'acide
chlorhydrique 1N, la phas organique est extraite par du dichlorométhane,
pour conduire, apr~s recristallisation du produit brut dans un mélange de
10 cyclohexane et d'acétate d'éthyle ~75/2~ en volumes), à 0,5 9 d'acide 6,8-
dichloro-3,4~dihydro-2-(4-phénylbenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1,1 -dioxy
de-3-carboxylique sous ~orme de poudre cristalline fondant vers 1 30C en se
décomposant, (Analyse (C21H16CI2N204S) % calculé C:54,44; H:3,48;
Cl:15,30; N:6,05; 0:13,81; S:6,92; %trouvé C54,5; H:3,9; Cl:14l9; N:~,7;
15 0:13,7; S:6,6).
;~ Le 6~8-dichloro-3~4-dihydro-2-(4-phénylbenzyl)-2l 1-1,2,4-benzothiadiazine-
1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante:
sous azote et à une température voisine de 20C, on ajoute, goutte à goutte,
3 9 dè 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-;1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-
20 carboxylate d'éthyle en solution dans :40 cm3 de tétrahydro~uranne anhydre à
une suspension de 0,44 g d'hydrure de sodium à 50% dans 10 cm3 du
m~ême soivant.: Après 30 minutes d'agitation ~ !a mêm~ tempér~ture, on
coule, go~tte à goutte, un~ solut~on de 2,8 g d chlorure de p-phénylbenzyle
`: dans 25 ~m3 de diméthylformamide anhydre. Le milieu réa~tionnel est
23 chauffé~a reflux pendant 4 heures, puis re~roidi à une température voisine de: 20C, versé sur 50 cm3 d'eau dis~illée et la phase organique extrai~e par du
dichlorométhane. Après le traitement habituel et lavage du produit brut par
de l'acétonitrile, 1,2 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(4-phénylbenzyl)-2H-
; ~ 1,2,4-benzothiadiazine-i,1-dioxyde-3-carboxylate d'ethyle sont obtenus SQUS
30 forme d'un solide blanc ~o Idant à l 77C.
2~o~ 32 PCT/FR93/00360
~LÇ~ '`~
On opbre comme dans l'exemple 18, à partir de 1,5 g de 6,8-dichloro~3,4-
dihydro-2-~2-pyridylm~thyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxy
late d'é~hyle, 7,2 cm3 d'hydroxyde de sodium 0~5N et 15 cm3 de
5 tétrahydrofuranne. On obtient 1,0 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-
pyridylméthyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique sous
~orme de poudre cristalline fondant à 264G.
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-pyridylméthyl)-2H-1,2,4benzothiadiazine-
1,1-dioxyde-3-carboxylate d'~thyle peut être obtenu de la ~açon suivante: ~.
10 sous azote et à une température voisine de 20C, on ajoute, goutte ~ goutte,
3 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-
carboxyiate d'éthyle en solution dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre à
une suspension de 0,44 g d'hydrure de sodium à 50% dans 10 cm3 du
mêrne solvant. Après 3Q minutes d'agitation à la même ternpérature, on
co~le, goutte à goutte, une solution de 2,36 g de 2-chlorométhylpyridine dans
25 ~m3 de dim~thy5formamide anhydre. Le milieu réactionnel est chauffé à
re~lux p~ndant 4 heures, puis re~roidi à une temparature voisine de 20C,
~; ~ versé sur 50 cm3 d'eau distillée et la phase organique extraite par du
dichlorométhane. Après ie traitement habituel et purification du produit brut
20 ~ par ~lash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant du
dich!~rométhane comme éluant, 1,5 9 de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-
pyridylméthyJ3-21 1-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-diGxyde-3-carboxylate d'éthyle
sont obtenus sous forme d'ur~ solide blanc fondant à 1 36C.
.
` 25 On opère comme dans i'exemple 18l à partir de 1,16 g de 6,8-dichloro-3,4-
dihydro-~-(2-quin~lylm~thyl)-2H-1,2f4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carbo-
xylate d'éthyle, 4,97 cm3 d'hydroxyde de sodium 0,5N et 10 cm3 de
tétrahydrofuranne.~ ~Après une nuit d'agitation à une température voisine de :-
i~ ~ 20C, le milieu réacti~nnel est concentré à sec sous pression rédulte et le
30 résidu repris dans l'eau distillée. La phase organique est extraite par du
dichlorométhane et écartée. La phase aqueuse est acidi~iée à l'aide d'acide
~hlorhydrique 1 N et le précipité ~ormé filtré, lavé à l'eau puis avec de l'éther
:
:,
. .
. . .
WO 93/21170 P~FR93/00360
,, `..
33 2 1 ~ 8 ~
isopropylique. Après lavage au méthanol, 0,68 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-
dihydro-2-(2~quinolylméthyl)-2H-1 ,2,4-~enzothiadiazine-1,1 -dioxyde-3-carbo-
xylique sont ainsi obtenu sous forme de poudre cristalline infusible jusqu'à
260~ sur le banc Kofler, (Analyse (c1gH13cl2N3o4s~ % calculé C:49,33;
H:2,99; Cl:16,18; N:9,59; 0:14,60; S:7,32; %trouvé (0,10H20; 0,05CH2CI2)
C:49,2; H:3,0; Cl:16,0; N:9,7; 0:14,6; S:7,3).
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-quinolylméthyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-
1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé selon le procédé
suivant: sous azote et à une température voisine de 20C, on ajoute, goutte
à golJtte, 3 9 de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-
dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne
anhydre à une suspension de 0,44 9 d'hydrure de sodium à 50% dans
10 cm3 du meme solvant. Après 30 minutes d'agitation a la même
températur, on coule, goutte à goutte, une solution de 2,45 9 de
2-chlorométhYiquinoléine dans 25 cm3 de diméthylformarnide anhydre. Le
milieu réactionnel est chasJffé à re~tux pendant 5 heures, puis re~roidi à une
température voisine de 20C, versé sur 50 cm3 d'~au distillée et la phase
organique extraite par du dichlorométhane. Après le traitement habituel et
puri~ication du produit bru~ par flash-chromatographie sur colonne de silice en
u tilisant du dichlorornéthane comme~ éluant, 1,16 9 de 6,~-dichloro-3,4-
dihydro-2-(2-quinolylrnéthyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carbo
xylate d'éthyle sont obtenus sous torme d'un solide pâle utilisé tel quel dans
les synthèses ultérieures.
El\l~PLE ~.1
2~ On opère comme dans l'exemple 18, à partir de 2,1 9 de 6,8-dichloro-3,4-
dihydro-2-(1-naphtylméthyl)-2H~1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carbo
xylate d'éthyle7 9 cm3 d'hydroxyde de~ sodium û,5N et 25 om3 de
~ ~ tétrahydro~uranne. Après une nuit d'agitation à une température voisine de
;h 20C, le milieu réac~ionnei est concentré à sec sous pression réd~Jite et le
` ~ 30 résidu repris dans l'eau distillée. La phase organique est extraite par du
dichloromethan~ et écartée. La phase aqueuse est acidifiée à l'aide d'acide
chlorhydrique 1N et le précipité formé filtré, lavé à l'eau puis avec du
dichlorométhane. 1,52 9 d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihyclro-2 (1-
wO 93/2l l 70 3 ~ ~ 9 ~, pcr/FRs3/Qo~ ~o
34
naphtylméthyl~-2H-1,2,4-benzothiadia~ine-1,1-dioxyde-3-carboxylique sont
ainsi obtenus sous forme de poudre cristalline fondant en se décomposant
vers 140C, ~Analyse ~C1gH1~CI2N2O4S) % calculé C:52,19; H:3,23;
Cl:16,21; N:6,41; S:7,33; %trouvé ~0,65H20) C:51,8; H:3,3; Cl:15,8; N:6,1;
S:7,1). i
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-~1-naphtylméthyl)-2H-1,2,4-benzothiadiæine-
1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être obtenu de la maniere suivante:
sous azote et à une température voisina de 20C, on ajoute, goutte à goutte,
3 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadia~ine-1,1-dioxyde-3-
carboxylate d'éthy.e en solution dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre à
une suspension de 0,44 g d'hydrure de sodium ~ 50% dans 10 cm3 ciu
même soivant. Après ~0 minutes d'agitation à la même température, on
coule, goutte à goutte, une solu~ion de 3 g de 1-(bromométhyl)naphtalène
dans 25 cm3 de dimethylformarnide anhydre. Le milieu réactionnel est ~;
chauffé à re~lux pendant 3 heures, puis re~roidi à une température voisine de
20C, versé sur 50 cm3 d'eau distillée et la phase organique extraite par du
dichlorornéthane. Après le traitement habituel et lavage du produit brut avec
du :rnéthanol, 2,1 9 de~ 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(1 -naphtylm~thyl)-2H-1 ,2,4-
benz~hiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sont obtenus sous forme
d'une~ poudre cristalline tondant à 1 91C.
, ~
On opbre comme dans .'exemp!e 18, à partir de 0i84 g de 6,8-dichloro-3,4-
dihydro-2-~3-(naphto[1,8-cd]isothiazol-1,1 dioxyde-2-yl)propyl~-2H-1,2,4-ben-
zothiadlazine-1,~1-dioxyde-3-carboxyiate ~ d'ethy!e, 2,9 ~m3 d'hydroxyde de
~ sodium~ 0,5N et 10 ~m3 de tétrahyciro~uranne. Après une nuit d'agitation à `-
une température voisine de 20C, le milieu réactio~nel est concentré à sec
sous pression réduite et ie ~ésidu repris dans l'eau disti..ée. La phase
`~ ~ organiquel~est extraite par du dichlorométiiane et écartée. La phase aqueuse
est acidlfiée à I'aide d'acide chlorhydrique 1 N et !a phase organique extraite
avec du dichlorométhane. ~Après purificatisn du produit brut par ~lash-
chromatographie sur colonne de silice avec un mélange de dichlorométhane
et de méthanol (98/2 en volurnes) comme éluant, on isole 0,~ g d'acide
6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[3-(naphto[1,8-cd]isothiazol-1,1-dioxyde-2-yl)pro-
:: :.
WO 93/2117~ PC~/FR93~00360
3 5 2 1 3 U ~ 9 ~ ~
.,.
pyl]-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique sous lorme de
poudre fondant en se décomposant vers 1 00C (Analyse
(C21H17CI2N306S2) %calculé C:46,50; H:3,16; C1:13,07; N:7,75, S:11,82;
%trouvé (0,48tl20; 0,37acétone) C:46,9; H:3,1; Cl:13,4; N:7,~; S:12,1~.
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-~3-(naphto~1,8-cd]isothiazol-1,1-dioxyde-2-
yl)propylJ-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut
être obtenu de la manière suivante: sous ~zote ct à une température voisine
de 20C, 1,14 g de naphto[1,8-cd]isothiazol~ dioxyde ~n solution dans
16 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre sont ajoutés goutte à goutte à 0,12 9
10 d'hydrur~ de sodium ~ 50% en suspension dans 16 cm3 du même solvant.
Aprbs 30 minutes dlagitation à la même température, une solution de 2 9 de
2-(3-chloropropyl)-6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2j4-benzothiadiazine~ dio
xyde-3-carboxylate d'éthyle dans 16 cm3 de dim~thylformamide anhydre est
coulée progressivement dans le mili~u r~actionnel. Après 20 heures
1~ d'agitation b re~lux, la suspension est concentrée ài sec sous pression réduite
et le résidu r~pris dans un rnélange d'eau et~de dichlorom~thane. La phase
organiqua est séparée, séchee, ~iltrée et concentrée pour conduire aprbs
purification du pro~uit brut par flash-chromatographie sur colonne de silice
aYec~un mélange de dichlorométhane et de cyclohexane (90l10 en volumes)
~;20 comme ~éluant, à 0,84 g d~e 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[3-(naphto[1,8-
cd]isothiazol~ dioxy~e-2-yl)propyl~-2H~-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-
3-carboxyiate d'éthyle sous ~orme de solide ~ondanl en se décomposant vers
80~. : :
Le 2-(3-chloropropyl)-6,8-diohloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-
; 25 dioxyde-3-carboxylate~d'éthy!e~ peut;être obtenu de la rnanière suivante:
sous azote et b uné temp~érature voisine de 20(:~9~0n ajoute, goutte à goutte,
10 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde^3-
carboxylate Id'éthyle en soiution dans 5Q cm3 de tbtrahydro~uranne arhydre à
un~ suspension de 1,44 g d'hydrure de sodium à 50% dans 50 crn3 du
30 même solvant. Apr~s 30 minutes ~d'agitation à la même t~mpérature, on
coule, goutte à goutte, une ~solution ~de 4,5 cm3 de 1 -bromo-3-chloropropane
dans 5Q cm3 de diméthylformamide ~anhydre. Le milieu réactionnel est
~hauffé à reflux penbant 6 heures, puis re~roidi à une température voisine de
20C et concentré à sec sous pression;réduite. La phase organique est
,
:
2,~3 36 PCi`/FR93/0036~0
extraite par du dichlorornéthane et lavée à l'eau. Après traitement habituel et
filtration sur silice du produi~ brut avec du dichlorornéthane comrne éluant,
6,0 g de 2-~3-chloropropyl)-6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-
benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sont obtenus SQUS forme
5 d'une poudre cristalline fondant à 170C.
~LI~
On opbre cornme dans l'exemple 18, à partir de 1,64 9 de 6,8-dichloro-3,4-
dihydro-2-[3-(5,6-dihydro-1 H,4H-1 ,2,5-thiadiazolo[4,3,2-ii]quinolyl-2,2-dio
xyde)propyl}-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle,
10 5,7 cm3 d'hydroxyde de sodium 0,5N et 10 cm3 de tétrahydrofuranne. Après
une nuit d'agitation à une température voisine de 20C, l~ milieu réactionnel
est concentré à sec sous pression réduite et le résidu repris dans l'eau
distiliée. La phase or~anique est extraite par du dichlorornéthane ~t ~cartée.
La phase aqueuse est acidifiée à l'aide d'acide chlorhydrique 1 N et la phase
15 organique extraite avec du dichlorométhane. Après purification du produit
brut par flash-chromatographie sur colonne de silice avec un rnélange de
dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes) comme éluant et
recristallisa~ion dans un mélange d'éther isopropylique et d'acétate d'~thyle,
o n isole 0,3 9 d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-~3-(5,6-dihydro-1H,4H-1,2,5-
~0 thiadiazolo~4,3j2-ij]quinolyl-2,2-dioxyde~propyl~-2H-1,2,4-benzothiadiazine-171
-dioxydè-3-carboxylique~ sous forme de poudre cristalline fondant en se
décomposant vers 130C (Analyse (C20H20CI2N4O6S~) % calculé C:43,88;
H:3,68; ~1:12,95; N:1~0,23; S:11,71; %trouvé (0,77H20; 0,94iPr20) C:44,2;
H:3,6; Gl:12t6; 1~1:10,1; S:12,0).
25 ~ Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[3-(5,6-dihydro-1H,4H-1,2,5-thiadiazolo~4,3,2-
ij]quinolyl-2,2-dioxyde)propyl3-2~-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyd0-3-car-
boxylate d'éthyle peut être obt nu de la manière suiYante: sous azote et àune températ~re voisine de 20C, on ajoute, gout~e a goutte, 1,5 9 de
6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,t-dioxyde-3-carboxyla-
30 te d'éthyle en solution dans 12 cm3 ~e;tétrahydro~uranne anhydre à unesuspension de 0,22 9 d'hydrure de sodium à 50% dans 12 cm3 du même
solvant. Après 30 minutes d'agitation à la m~me température, on coule,
goutte à goutte, une solution de 2,65 9 de 1-(3-chloropropyl)-5,6-dihydro-
WO 93/21170 I'Clr/FR93/00360
213()~9J~
1 H,4H-1 ,2,5-thiadiazolo~4,3,2-ij]quinolyl-2,2-dioxyde dans 12 cm3 de
diméthyl~ormamide anhydre. Le milieu réactionnel est chauffe à refiux
pendant 4 heures, puis re~roidi à une température voisine de 20C ~t
concentré a sec sous pression réduite. La phase organique est extraite par
du dichlorométhane et lav~e à l'eau. Après traitement habituel et purilication
du produit brut par ~lash-chromatographie sur colonne de silice avec un
m~lange de dichiorométhane et de cyclohexane (90/10 en volumes) comme
~luant, 1,31 9 de 6,8-dichloro-3,4-~ihydro-2-[3-(5,6-dihydro-1 H,4H-1,2,5-
thiadiazolo[4,3,2-ijiquinolyl-2,2-dioxyde)propyl]-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1
0 -dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sont obtenus sous ~orrne d'une meringue
blanche gommant vers 80C.
Le 1 -(3-chloropropyl)-5,6-dihydro-1 H,4H-1 ,2,5-thiadiazolo~4,3~2-ij]quinolyl-
2,2 dioxyde peut etre obtenu selon la méthode suivante: sous azote et à une
température voisine de 0C, 12,5 g de sel de potassium de 5,~-dihydro-
1 H,4H-1 ,2,5-thiadiazolo[4,3,2-ijlquinoline-2,2-dioxyde sont mis en suspension
dans 230 cm3 de diméthyl~ormamide anhydre. On ajoute progressivement
8,65 g d~ 1-bromo-3-chloro-propane en solution dans 70 cm3 du même
solvant. La r~action est poursuivie 72 heures à une température voisine de
20(~, le milieu réactionnel concentré à sec sous pression réduite puis la
~; 20 phase organique extraite par du dichlorornéthan~. Après le traitement
habltuel, le produit brut est puri~ié par ~iltration sur colonne de silice avec du
dichlorométhane comme éluant. On obtient ainsi 9,6 g de 1-(3-chloropropyl)-
5,B-dihydro-1 H,4H-1 ,2,~-thiadiazolo~4,3,2-ij]quinolyl-2,2-dioxyde sous ~orme
- d'une huile qui crisiallise utilisée teile quelle dans les synthèses ultérieures.
: 25 ~EMPLE~4
~:
On opère comme dans I'exemple i3, à partir de 1,37 g de 6,8-dichloro-
3,4-dihydro-2-phényl-2H-1~,2,4-benzothiadiæine-1,1-dioxyde-3-carboxylate
d'éthyle, ~,14 g d'hydroxyde de lithium, 15 cm3 de tétrahydro~uranne e~
7,5 cm3 d'eau distillée. L'insoluble, obtenu après acidification de la phase
aqueuse, est flitré; lavé à l'eau, puis purifié par ~lash-chromatographie sur
. ~ colonne de silice avec un mélande de dichlorométhane et de méthanol (95/5
en volurnes3 comrne eluant. On isole, après recristallisation dans l'éthanol
absolu, 0,22 g d'hydrate d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-phenyl-2H-1,2,4-
wo 93/21l70 pcr/FRs3/oo36o
Q ~ 38
benzothiadiazine~ dioxyde-3-carboxylique sous forme d'une poudre dont
le point de ~usion est supérieur à 260C sur le banc Ko~ler (Analyse
(C14H10CI2N2O4S) % calculé C:45,06; H:2,70; C1:19,00; N:7,51; S:8,59;
/0 trouvé ~1 ,OH20; 0,46EtOH) C:4497; H:2,4; Cl:18,6; N:7,4; S:8,5).
5 ~.eL~
A une solution au reflux de 4 g de 2-arnino-4,6-dichloro-N-phényl-
benzènesulfonamide dans 100 cm3 d'éthanol absoiu, on ajoute goutte à
goutte une solution de 1,16 9 d'acide glyoxylique dans un mélange de
60 cm3 d'~thanol absolu et de 5,3 cm3 d'acide sul~urique concentré. Après
10 2 heures d'agitation au reflux, le milieu réactionne! est refroidi à une
temperature voisine de 20C, concentré à sec sous pression réduite et la
phase organique extraite par du dichlorométhane. On obtient 1,37 9 de
6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-phényl-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-
carboxylate d'éthyle sous forme de poudre cristalline fvndant à 159~C.
15 Le 2-amino-4,6-dichloro-N-phényl-benzènesul~onarnide peut être préparé
selon de la manière suivante: sous azote et à une température voisine de
20C, une solution de 2,1 cm3 d'aniline et 25 cm3 de tétrahydrofuranne est
ajoutée goutte à goutte à une solution de 6,0 g de chlorure de 2-amino-4,6-
dichlorobenzènesulfonyle et de 3,24 cm3 de triéthylamine dans 50 cm3 de
20 t~trahydrofuranne. Apr~s une nllit d'agitation à la même température, le
milleu réactionnel est concentré sous pression réduite et la phase organique
extraite ~par du dichlorométhane. On ~btient, après puri~ication par ~lash-
chromatographie~sur colonne de silice~avec du dichlorom~thane comme
luant, 5,6 9 de 2-amino-4,6-dichloro~N-phényl-benzènesulfonamide sous
25 ~ formé~de poudrefondant~à 112C.
E; 26
On opère Gomme ; dans~ l'exemple 18, à partir de o,a,3 g de
2-cyclopropylméthyl-6,8-diehloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine~
dioxyde-3-carboxylat0 d'éthyle, 2,26~cm3 d'hydroxyde de sodium 0,5N et
30 5 cm3 de tétrahydrofuranne. ~Après ~un~ nuit d'agitation à unB température
voisine de 20C,~le milieu~ réactionnel est~ concentré a sec sous pression
réduite et le résidu repris dans l'eau distillée. La phase organique est extraite
:: : :
,
~.,~
WO 93/21170 21 3 ~ ~ 9 ~ PCI/FR93/00360
39
par du dichlorométhane et ~cartée. La phase aqueuse est acidifiée à l'aide
d'acide chlorhydrique 11`~ et le précipité ~ormé ~iltré et lavé à l'ea~. 0,24 g
d'acide 2-cyolopropylméthyl-6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothia-
diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique sont ainsi obtenu sous 1Orme de poudre
5 cristalline fondant en se décomposant vers 11 0~C, (Analyse
(C12H12C12N204S) % calcul~ C:41,04; H:3,44; C1:20,19; N:7,98; S:9,13;
/~ trouvé (1,20H20) C:40,7; H:3,1; Cl:20,1; N:7,9; S:9,6).
Le 2-cyclopropylméthyl-6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-
1,1-dioxyde-3-carboxylate d'~thyl0 peut être obtenu de la manière suivante:
10 sous azote et à urle ~empératur~ voisine de 20C, on ajoute, goutte à goutte,3 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-
carboxylate d'éthyle en solution dans 2~ cm3 de tétrahydrofuranne anhydre à
une suspension de 0,44 g d'hydrure de sodium à 50% dans 2~ cm3 du
même solvant. Après 30 minutes d'agitation à la même température, on
15 coule~ goutte à goutte, une solution de 1,34 cm3 de
bromométhylcyclopropane dans 25 cm3 de diméthylformamide anhydre. L~
milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 3 heures, puis refroidi à une
températur~ voisine de 20C, versé sur 50 cm3 d'eau distillée et la phase
organique extrait~ par du dichlorom~thane. Aprbs traitement habituel et
20 purification du produit brut par flash-chromatographie sur colonne de silice
avec un mélange de dichlorornéthane et de cyclohexane t60/40 en volumes)
cornme éluant, 0,43 g de 2-cyclopropylméthyl-6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-
1,2,4-benzothiadiazine~ dioxyde-3-carboxylate d'é~hyle sont obtenus sous
forrne d'une poudre cristalline fondant à~193C~
25 EXE~LE~
On opbre comme dans l'exemple 18, à partir de 0,889 de 6,8-dichloro-3,4-
dihydro-3-(3-phénoxybenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiàzine~ dioxyde-3-carbo
xylate d'éthylé, 3,5 cm3 d'hydroxyde de sodium 0,5N et 8 i cm3 de
tétrahydrofuranne. Après une nuit d'agitation à une température voisine de
30 20~, ie milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le
résidu reprls dans l'eau distillée. La phase organique est extraite par du
dichlorométhane. La phase aqueuse est acidi~iée à l'aide d'acide
chlorhydrique 1 N puis rendue limpide par addition d'acétone. Après
Wo ~3/~1170 PcrlFRs3/o~o
~ ~ 3 ~ ~ ~ 4 o
concentration f~ sec sous pression réduite et lavage du solide ainsi obtenu à
l'aide de pentane, 0,46 9 d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-
phénoxybenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique sont
isoles sous torrne de poudre cristalline fondant en gommant vers 80C
S (~nalyse (C21~16~2N20~s) %calculé C:52,62; H:3,36; C1:14,79; h~5,~4;
0:16,69; S:6,69, % trouvé C:~2,6; H:3,~; Cl:14,5; N:5,6; 0:16,5; S:6,3).
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-phérloxybenzyl)-2H-1,2,4benzothiadiazine-
1,1-dioxyde-3-carboxylate d'~thyle peut être préparé de la manière suivante:
sous azote et à une ternpérature voisine de 20C, on ajoute, goutte à goutte,
10 2,22 9 de 6,8-dichloro-3,4-dihydrQ-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-
carboxylate d'éthyle en solution dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre,
à une suspension de 0,33 g d'hydrure de sodium ~ 50% dans 15 cm3 de
tétrahydrofuranne. Après 30 minutes d'agitatinn, on coule, goutte à goutte,
une soiution de 3 9 de chlorure de 3-phénoxyb0nzyl dans 15 cm3 de
15 diméthyl~ormamide anhydre. Le milieu réactionnel est chauffe à reflux
pendant 4 heures, refroidi à une température voisine de 20C et versé sur
50 cm3 d'~au distillé~. La phase organique ~st extraite par ~lu
dichlorom~thane. Après traitem0nt habituel et purification du produit brut par
recristallisation dans l'éthanol absolu, 0,88 g de
20 6,8-dichl~ro-3,A-dihydro-2-(3-phénoxybenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-
dioxyde-3-carboxyla~e d'éthyle sont obtenus sous ~orme d'une poudre
cristalllne tondant ~ 149C.
~XEMPLEf~8
.:
On opbre comme dans l'exemple 18, à partir de 0,7~ g de 6,8-dichloro-3;4-
;~ 2~ dihydro-2-(3-vinylbenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxyla
te d'éthyle, 3~5 cm3 d'hydroxyde de sodium 0,5N et 5 cm3 de
tétrahydrofuranne. Après une nuit dfagitation à une température voisine de
2 ~C, le milieu réactionnel est concentré a sec sous pression réduite et le
résidu repris deans l'eau distillée. La phase organique est extraite par du
30 dichlorométhane. La phase aqueuse est acidifiée à l'aide d'acide
chlorhydrique 1 N et le précipité forrné~ est filtre et lavé à l'eau. 0,71 g d'acide
6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-vinylbenzyl~-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dio-xyde-3-carboxylique sont isolés sous forme de poudre cristalline ~ondant en
WO 93/21170 PCI`/FR93/00360
4] 2130~9G
se décomposant vers 130C (Analyse (C17H14CI2N2O4S) % calculé
C:49,41; H:3,41; Cl:17,16, N:6,78; S:7,76; %trouvé C:49,1; H:3,3; Cl:16,8;
N:6,7; S:7,9).
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-~3-vinylbenzyl)-2H-172,4-benzothiadiazine-1,1-
5 dioxyde-3-carboxyl~te d'éthyle peut être préparé de la manière suivante:
sous azote et à une température voisine de 20C, on ajoute, goutte à goutte,
6 9 de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-
carboxylate d'éthyJe en solution dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre,
à une suspension de 0,89 ~ d'~ydrure de sodium à 50% dans 30 cm3 de
10 t~trahydro~uranne. Après 30 minutes d'agitation, on coule, goutte à goutte,
une solution de 5,25 cm3 de chlorure de 3-vinylbenzyl dans 30 cm3 de
diméthylformamide anhydre. Le milieu réactionnei est chauffé à re~lux
pendant 6 heures, re~roidi à une température voisine de 20C, versé sur
50 cm3 d'eau distillée ~t la phase organique extraite par du dichlorométhane.
15 Après traitement habituel e~ puri~ication du produit brut par flash-
chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange
dichlorométhane-cyclohexane (50/50 en volumes~ comme éluant, 2,77 g de
6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-vinylbenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dio
xyde-3-carboxylate d'éthyle sont obtenus sous ~orme d'une poudre cristaliine
20 ~ondan~ à i89C.
EXEME~E ~2~
On opère comme dans l'~xemple 18, à partir de 0,6~ g de 6,8-dichloro-3,4-
` ~ dihydro-2-(3-aminoben~yl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3~carboxy-
late ~ d'éthyle, 3 cm3 d'hydroxyde de soclium 0,5N et 5 cm3 de
ZS tétrahydrofuranne.~Après une nuit d'agitation à une température voisine de
20C, le mili~u réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le
résidu re~pris dans; I'eau distillée. La phase organique es~ extraite par du
dichloromé~hane. La phase aqueuse est acidifiée à l'aide d'acide
chlorhydrique lN et le précipité ~ormé est filtré et lavé avec de l'acetonitri,e.
30 0,4Q g de dihydrate~d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-aminobenzyl)-2H-
1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique sont isolés sous forme de
poudre cristalline ~ondant en se décomposant vers 200C (Analyse
'
Wo 93/21l7n ~ 42 Pcr/FRs3/00~6p
~C1~113C12N304S) % calculé C:4t,11; H:3,91; C1:16,18; N:9,59; S:7,32,
% trou~é C:40,9; H:3,2; Ci:16,0; N:9,6, S:7,4).
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-aminobenzyl~-2H-1,2,4-benzothiadiazine-
1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut ~tre préparé de la ~açon suivante:
5 1,2 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro~3-(3-nitrobenzyl)-2H-1,2,4-benzothia
diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 140 cm3
d'éthanol absolu sont agités ~ une température voisine de 20C sous
atmosphère d'hydrogène et en présence de palladium sur charbon à 5%.
Après 2 heures de réaction, le catalyseur est filtré et la solution concentrée à10 sec sous pression réduite! Le résidu obtenu est purifié par ~lash-
chromatographie sur colonne de silice avec du dichlorcméthane comme
éluant. 1l05 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-aminobenzyl)-2H-1,214-
ben~othiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sont ainsi isolés sous
forme de poudre cristalline fondant à 174C.
~15 ~XEMeLE 30
A une suspension à re~lux de 1 g de 2-amino-4-chloro-benzènesul~onamide
dans 20 cm3 d'eau distillée, on ajoute goutte à goutte une solution de
0,67 9 d'acide glyoxylique et de 0,29 9 de soude en pastilles dans 10 cm3
d'eau distillée. Apres 1 heure et 30 rninutes de reflux, le milieu réactionnel est
20 refroidi à une température voisine de 0C puis acidifié à l'aide d'une solution
d'a~ide chlorhydrique 1N. Le~pr~cipité ~orrné est filtré et lavé à l'eau. On
obtient 0,~ ~ d'hydrate d'acide 6-chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-
benzothiadiazin~-1,1-dioxy~e-3-carboxylique sous ~orme d'une poudre beige
~ondantà216GC.
25 Le 2-amino-4-chlorobenzènesulfonamide peut être préparé selon la méthode
décrite par J.G. TOPLiSS et coll., J. Med. Ghem., 6, 12~ (1963).
EXEMPLE 31
A 1,9 g de 6,8-dichtoro-3,4-dihydro-2-(2-phénoxyéthyl)-2H-1,2,4-
benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 15 cm3
30 de dichlorvméthane à u ne température voisine de 20C, on ajoute
progressivement 0,547 9 de triméthylsilanol~te de potassium. La réaction est
:
WO 93/21170 PCI`/FR93/00360
43 2130VSI~
poursuivie 1~ heures à la même température, puis le miiieu réactionnel est
ajouté ~ 50 cm3 d'eau distillée et acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique 1 N. La
phase organique est extraite par du dichlorométhane, séchée sur sulfate de
magnésium puis concentr~e à sec sous pression réduite pour conduire après
recristallisation dans l'ac~tonitrile à 0,47 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-
(2-phenoxyéthyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique sous
forme d'un solide blanc fondant à 211C .
Le 6,8-dichioro-3,4-dihydro-2-(2-phénoxyéthyl)-2H-1,2,4-benzothiadiæine-
1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la ~açon suivante:
sous azote, on ajoute goutte à ~outte 50 cm3 d'une solution de 3 9 de
6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-l ,2,4benzothiadiazine-1,1 -dioxyde-3-carboxy
late d'éthyle dans le t~trahydrofuranne anhydre, à 0,44 g d'hydrure de
sodium à 50% en suspension dans 10 cm3 du même solvant. Après
30 minutes d'agita~ion à un~ température voisine de 20C, on coule goutte à
goutte une solution de 397 g de 1-bromo-2-phénoxy-éthane dans 2S cm3 de
diméthylformamide. Le milieu r~actionnel est alors porté à re~lux p~ndant
4 heures, puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est
repris dans l'eau. L~ phase organique est extraite par du diohlorométhane,
s~chée sur sul~ate cle magnésium et concentrée à sec. Le produit brut est
20~ purifié par ~lash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant du
` dichlorométhane comme éluant. On obtient 1,9 g ~de 6,~-dichloro-3,4-dihydro-
;: 2-(2-phénoxyéthyl)-2H-1,?,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate
d'éthyle sous forrn~ d'une huile utilisée telle quelle dans les étapes
ult~rieures. ~ ~
,
~:~ 2 5 EXEMPLE 32
:~ :
Sous azote, on ajoute goutte à goutte~ 5û cm3 d'une solution de 3 9 de 6~8-
dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate
d'éthyle dans le tétrahydro~uranne anhydre, à 0,44 g d'hydrure de sodium à
50% en suspension dans 10 cm3 du mêrne solvant. Après 30 minutes
d'agi~ation à une température voisine de 20C, on coule goutte à goutte une
~; ~ solution de 2,68 g de chlorure de 4-fluorobenzyle dans 25 em3 de
diméthylforrnarnide. Le milieu réactionnel est alcrs porté à r~lux pendant
5 heures, puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est
: : ~
WO 93/21170 PCI/FR93/OO~-SQ
repris dans 40 cm3 d'eau distillée et la phase organique extraite par de
l'~cétate d'éthyle, séchée sur sul~ate de magnésium et concentrée à sec. Le
produit brut est purifié par recristallisation dans l'acétonitrile. On obtient ainsi
1,5 ~ de 6,8~dichloro-3,4-dihydro-2-(4-fluorobenzyl)-2H-1,2,4-benzothia
5 diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sous forme de solide blanc
fondant à 201 C.
~MP~E ~
A 1,1 9 de 6,8-dichloro-3,4-clihydro-2-(4-fluorobenzyl)-2H-1,2,4-
benzothiadiazine-t,1-dioxyde-3-carboxylate d'ethyle en soiution dans 10 cm3
10 de tétrahydrofur~nrle à une température voisine de 20C, on ajoute goutte à
goutte 0,21 g d'hydroxyde de lithium en solution dans 5 cm3 d'eau distillée.
La réaction est poursuivie 15 heures à la meme température, puis le milieu
réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu acidi~ié par
de l'acide chl~rhydrique 1N. La phase organique est extraite par de l'éther
15 ~thylique, séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous
pression réduite pour conduire à 0,5 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(4-
fluorobenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-191-dioxyde-3-carboxylique sous
~orrne ~d'un ~ so!ide blanc se décomposant à 94C (Analyse
15H11CI2FN24S) % calculé C:44,46; H:2,74; C1:17,50; F:4,69; N:6,91;
20 ~0:~5,79; S:7,91; % trouvé (0,22Et20) C:44,5; H:2,8; C!:17,4; F:4,7; N:6,9;
O:i~5,7; S:8,~
A 1,3 ~ g de~ 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(4-méthylbenzyl)-2H- '~,2,4-
benzothiadia~ine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 30 cm3
25 de ~té~rahydr~uranne~à une température voisine de 20C, on ajoute gou~te à
goutte 0,2~ g~d'hydroxyde de lithium en solution ~dans 10 cm3 d'eau distillée.
La réaction ~st poursuivie 15 heures a la meme température, puis!le milieu
réactionnel concentré a sec sous pression réduite et le résidu acipifié par de
I'acide chlorhydrique 1N. La~ phase organique est extraite par de l'éther
30 ~éthyl~ique, séchée sur ~sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous
pressian r~duite pour conduire à 1,0 9 d'acide 6,8-dichloro~3,4-dihydro-2-(4-
` méthylbenzyl)-~H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique sous
~fol me d'un solide blanc se décomposant à 1 03C (Analyse
wo 93/21170 Pcr/FRs3/0~360
45 213~S~
(C16H14CI2N2C)4S) % calculé C47,89; H:3,52; Cl:17,67; N:6,9B; 0:15,95;
S:7,9g; % trouvé C:47,9; H:3,8; C1:17,5; N:6,5; 0:15,7; S:8,1).
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(4-méthylbenzyl)-2H-1,2,4-ben~othiadiazine-
1,1-dioxyde~3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la ~açon suivante:
5 sous azote, on ajoute goutte a goutte 50 cm3 d'une solution de 3 9 de
6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4benzothiadiazine- 1 ,1 -dioxyde-3-carboxy
late d'athyle dans }e t~tr~hydrofuranne anhydre, ~ 0,44 g d'hydrure de
sodium à 50% en suspension dans 10 cm3 du même solvant. Après
30 minutes d'agitation a une température voisine de 20C, on coule goutte à
10 goutte une solution de 3,4 9 de a-brorno-p-xylène dans 25 cm3 de
diméthylforrnamide. Le milieu réactionnel est alors porté à re~lux pendant 3
heures, puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est
repris dans 50 cm3 d'eau distillée et la phase organique est extraite par de
i'acétate d'éthyle, séchée sur sulfate de magn0siurn et concentrée à sec. Le
15 produit brut est puri~ié par ~lash-chromatographie sur colonne de silice en
utilisant un rnélange de dichlorométhane et de cyclohexane (50150 en
volumes) cornme ~iuant. On obtient ainsi 1,5 9 de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-
(4-méthylbenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate
d'éthyle sous forrne de solide blanc ~ondant à 1 84~C.
:
20 ~F~eLe
i
` Sous azote, on ajoute goutte à goutte 50 cm3 d'une solution de 3 9 de6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothiadiæine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxy
late d'éthyle dans le t étrahydrofuranne anhydre, ~ 0,44 9 d'hydrure de
sodium à 50% en suspension dans 10 cm3 du même solvant. Après
25 30 minutes d'agitation à une température voisine de 2~C, on coule goutte à
goutte une solution de 3,4 g de a-bromo-rn-xylène dans 25 cm3 de
diméthylformarnide. Le milieu réactionnel est alors porté à re~lux pendant
3 heures, puis concentré à S.6'C SOUS pression réduite. Le résidu obtenu est
repris dans 50 cm3 d'eau distillée et la phase organique est extraite par de
30 I'acél:ate d'éthyle, sbchée sur sulfatè de magnésiurn et concentrée à sec. Leproduit brut est puri~ié par ~lash-chromatographie sur colonne de silice en
utilisant; un mélange de dichlorométhane et de cyclohexane (50/50 en
volumes) comme éluant. On obtient ainsi 1,7 9 de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-
'
~,~,3~ 46 PcrlFR9~/o~6l! ~
(3-méthylbenzyl)-2H-1 ,~,4-benzothiadia~ine-1,1 -dioxyde-3-carboxylate
d'éthyle sous ~orme de solide blanc fondant à 1 29C.
A 1,2 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-méthylbenzyl)-2H-1,2,4- :~
5 benzothiadiazine-1l1-dioxyd~-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 25 cm3
de tétrahydrofuranne à une temp~rature voisina de 20C, on ajoute goutte à
goutte 0,23 g d'hydroxyde de lithium en solution dans 10 cm3 d'eau distill~e.
La réaction est poursuivie 1~ heures à la même température, puis le milieu
réactionnel est concentré ~ sec sous pression réduite et le résiclu acidlfié par~0 de l'acide chlorhydrique 1N. La phase organique est extraite par de l'éther
éthylique, séchée sur sulfate de magnesium puis concentré~ à sec sous
pression réduite pour conduire ~ 1,0 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-
méthylbenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique sous
~orme diun solide blanc s~ décomposant vers 1 û~C (Analyse
15 (C16H14CI2N2O4S) % calculé C:47,89; H:3,52; C1:17,67; N:6,98; 0:15,95,
S:7,99; % trouvé (0,28Et20) C:48,0; H:3,5; Cl:~7,7; N:6,7; 0:15,6; S:8,4).
EXEM~LE 37
A 2 y de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-phénylthioéthyl)-2H-1,2,4-
benzothiadiazine~ dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 25 cm3
20 de t0trahydrofuranne à une température voisine de 20C, on ajoute goutte
goutte 0,18 9 d'hydroxyde cle~ lithium en solution dans 10 cm3 d'eau di~til!ée.
La réaction ~st poursuiYie i5 heures à la mêrne température, puis le mili~u
réactionnel est concentré à sec~ sous: pression: réduite ~t le résidu acidifi~ par
d~ l'acide chlorhydriqu~ 1 N. Le précipité obtenu est filtré, lavé à l'eau puis au
25 dichlorométhane et; recristallisé dans i'iac~tonitrile ~pour conduire ~ 0,91 9
d'acide ~ 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-phénylthioéthyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadia
` zine-1,1-dioixyde-3-carboxyliqu~ so~s forme de poudre blanche fondant à
224~C.
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-~2-phényithioéthyl)-2H 1,2,4-bsnzothiadi~zine- -
30 1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être pré~aré de la manière suivante:
à 3,6 g de 2-amino-4,6-dichloro-N~-(2-phénylthioéthyl)-benzènesulfonamide
dans 100 cm3 d'éthanol absolu chauffés à reflux, on ajoute goutte à goutte
WO 93/21170 PCI/FR93/00360
2 1 3 0 ~ 9 ~ !
1,92 g d'acide glyoxylique en solution dans 45 cm3 d'ethanol absolu en
presence de 4,7 crn3 d'acide sui~urique concentré. La réaction est poursuivie
2 heures au reflux~ puis le milieu réactionnel re~roidi à une température
voisine de 20C. La phase organique est extraite par du dichlorom~thane,
5 lavée à l'eau puis séchée et concentrée à sec sous pression réduite. Le
produit brut est puri~i~ par flash-chromatographie sur colonne de sili~e en
utilisant du dichlorométhane comme éluant. Après recristallisation dans
l'isopropanol, on obtient 3,2 g de 6,8-dichloro-3,4dihydro-2-(2-
phénylthioéthyl) 2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate
10 d'~thyle sous forme d'un solide blanc fondant à 1 2ûC.
Le 2-amino 4,6-dichloro-N-(2-ph~énylthioéthyl)-benzènesulfonamide peut être
obtenu de la manière suivante: sous azote et à une temperature voisine de
20~C, 1,76 g de 2-phénylthioéthylamine en solution dans 10 cm3 de
tétrahydro~uranne sont ajoutés goutte à goutte à une solution de 3,0 g de
15 chlorure de 2-amino-4,6-dichlorobenzènesulfonyle et de 1,6 cm3 de
triéthyiamine dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne. Après une nuit d'agitation à
la même température, le milieu r~actionnel est ~iltré et le filtrat concentré
sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 30 cm3 d'eau
distillée et la phase organique ~extraite par du dichlorométhane. On obtient
20 3,6 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-(2-phénylthioéthyl)-ben~ènesulfonamide
sous forme d'une huile brune utilisée sans purification supplémentaire dans
tape~ suivante.
Sous a~ote, on ajoute goutte à~goutte 40 cm3 d'une solution de 2,5 9 cle
25 6,8-dichloro-3,4-dihydro~ 1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxy
late ~d'éthyle dans le tétrahydrofuranne ~anhydre, à 0,37 g d'hydrure de
,sodium à 50% en suspension dans 10 cm3 du mêrne solvant. Après
30 minutes d'agitation à une température voisine de 20C, on couie goutte à
goutte une solution de 2,53 g de chlorure de 4-chlorobenzy5e dans 20 cm3
30 de c5lméthyl~ormamide. Le milieu réactionnel~est alors porté Cl rellux pendant
2 heures, puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est
repris dans 40 cm3 dieau distillée et la phase organique est extraite par de
I'acétate d'éthyle, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec. Le
WO 93/21170 ~ 48 PCI/FR~3/Oll~ip
produit brut est purifié par recristallisation dans l'acétonitrile. On obtient ainsi
1,4 9 de 6,8~dichloro-3,4-dihydro-2-(4-chlorobenzyl)-2H-1,2,4-benzothia
diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sous forme de solide blanc
~ondant à 21 3C.
~(~MPLE 39
A 1 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(4-chlorobenzyl)-2H-1,2,4-
benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 2~ cm3
de tétrahydro~uranne ~ une température voisine de 20C, on ajoute goutte à
gout~e 0,19 g d'hydroxyde de lithium en solution dans 7 cm3 d'eau distillée.
La réaction est poursuivie 15 heures à la même temp~rature, puis le milieu
réa~tionnel est consentré à sec sous pression réduite et le résidu repris dans
10 cm3 d'eau distillée puis acidifié par de l'acide chlorhydri4ue 1 N. Le
précipité formé est filtre, lavé à l'eau et séché pour conduir0 à 0,46 g d'acide6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(4-chlorobenzyi~-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-
dioxyde-3-carboxylique sous forrne de solide blanc fondant à 125C.
'::
A 1:,1 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-méthylbenzyl)-2H-1,2,4-
benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 25 cm3
de tétrahydrofuranne à une température voisine de 20C, on ajoute goutte à
goutte 0,22 9 d'hydroxyde de lithium: en ~solution dans 8 cm3 d'eau distillée~
La ré~ction est poursuivie ~5 heures à la même température, puis le milieu
réætionnei est concentré à:;sec sous pression réduite et le résidu repris dans
20 cm3 d'eau distillé~puis acidifib par::de~l'acide chlorhydrique 1N. La phase
organlque ~est extraite~ par~ de I'éther éthylique, lavée à l'eau, séchée sur
sul~ate d ~ magnésium~ et concentrée à~sec: ~sous pression rédulte pour :~
conduire, apres ~battagé~ dans l'éther isopropylique, à 0,57 9 d'acide
5,8-dichlQro-3,4-dihydro-2-(2-rnéthyibenzyl) 2H-1,2,4-~enzothiadiazine~
dioxyde-3-carboxylique:sous forme de meringue blanche se décomposant
vers 95C (Analyse (G16H14Cl~N2O4S) %~calculé~C:~7,89; H:3,52; Cl:17,67;
N:6,98; S:7,99; %: trouvé :(0,1:9H20; 0,41iPr20) C:48,4; H:3,5; C!:18,1; N:6,7;
S:8,2).
WO 93/21170 PC~/F~93/00360
49 2 1 3 0 ~ g ~
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-méthylbenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-
1~1-dioxyde-3-carboxylate d'~thyle peut être préparé de la façon suivante:
sous azo~e, on aJoute goutte à goutte 30 cm3 d'une solution de 2,5 9 de
6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1 -dioxyde-3-carboxy
5 late d'éthyle dans Ie tétrahydro~uranne anhydre, à 0,37 g d'hydrure de
sodium à 50% en suspension dans 10 cm3 du rnême solvant. Après
30 minutes d'agitation à une température voisine de 20C, on coule goutte à
goutte une solution de 2,84 9 de a-bromo-o-xylène dans 20 cm3 de
dimethyl~ormamide. Le milieu réactionnel est alors porté à re~lux pendan~
10 S heures, puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est
repris dans 50 cm3 d'eau distillée et la phase organique est extraite par de
I'acétate d'éthyle, séchée sur suHate de magnésium et concentrée à sec. Le
produit brut est puri~ié par ~lash-chromatographie sur colonne de silice en
utilisant un mélange de dichlorométhane et de cyclohexane (50150 en
1~ volumes) comme éluant. On obtient ainsi 1,1 ~ de 6,8-dichloro-3,4-dihydro
-2-(2-méthylbenzy!)-2~-1 ,2,4-benzothiadiazine-1,1 -dioxyd~-3-carboxylate
d'éthyle~sous forme de solide blanc fondant à 162C.
~XEMPLE 41
A 1,36 9 de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-phénylsulfonyléthyl)-2H-1,2,4-
2b benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxy!ate d'éthyle en solution dans i0 cm3
e tétrahydrofuranne~ à une température volsine~ de 20C, on ajoute goutte à
goutte~5,5 cm3 ~d'une~ solution ~aqueuse~ d'hydroxyde de sodium 0,5N. La
r~action~ est pours~ivie 15 heures à la même température, puis le n ilieu
,
réactionnel est con~entr~à sec sous pression réduite. Le riésidu est repris
25 ~ ~ ~dans !'eau ~uis ~acidifié~ par de~l'acide chlorhydrique 1 N. La phase organique
est extraiee~ par du ~dichlorométhane, lavée ~ I'eau, sé~hée sur sulfate de
magnesium et concentrée~à sec ~ sous~pression réduite pour conduire à
0,34 g d'acide~ ~ 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-phénylsulfonyléthyl)-2H-1 j2,4-
benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique sous forme de poudre blanche
30 fondan~ à 22iC. ;~
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-phénylsul~onyléthyl)-2H 1,2,4-benzothia
dia~ine-1,1-dioxyde-3-carboxylate ~ diéthyle peut être obtenu de la ~açon
suivante: ~à 2 g de~ 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-phénylthioéthyl)-2H-1,2,4-
:
~:: :
WO 93/21170 PCI`/FR93/OQ3~n
a~ 50
benzothiadiazine~ dioxyde 3-carboxylate d'éthyle en solution dans 20 cm3
de dichlorométhane à une température voisine de 20G, on ajoute en environ
15 minutes, 2,7 g d'acide m-chloroperbenzoï~ue à 55%. Après 15 heures
d'agitation à la rneme température, I'insoluble est ~iltré et le filtrat concentré à
S sec sous pression r~duite. Le résidu est repris dans 25 cm3 d'éthanol absolu
et l'insoluble est filtré ~t séché pour conduire à 1,36 g de 6,8-dichloro-3,4-
dihydro-2-(2-phénylsulfonyléthyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1,1 -dioxyde-3-
carboxylate d1éthyle sous forme de poudre orangée ~ondant à 204C.
EXI~MPLE 42
10 A 1,58 g de 6,8-di~hloro-3,4-dihydro-2-ben~oylrn~thyl-2H-1,2,4-
benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 10 cm3
de tétrahydrofuranne à une ternpérature voisine de 20C, on ajout~ goutte à
youtte 7,1 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5N. La
réaction est poursuivie 1 heure à la même température. Le précipité formé
15 est ~iltré, lavé à lieau puis à l'éther isopropylique. Le solide obtenu est repris
dans un m~lange d'acétone (15 cm3) et d'eau (15 crn3) puis traité par de
I'acide chlorhydrique 1N. L'insoluble est filtré et lavé pour conduire à 0,37 9
d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-benzoylméthyl-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-
dioxyde-3-carboxylique sous forme de poudre blanche fondant à 130C
20 en se~écomposant.
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2~benzoylméthyl-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-
ioxyd~e-3-carboxylate d'éthyie peut être préparé de ia manière suivante:
sous~;azotej on ajout~ ;goutte à go~ltte 40 cm3 d'une solution de 2j~6 9 de 6,8-dich,o~o-3,4-dihydro-2H-1,2,4benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate
25 d'éthyle dans ;le t~trahydrofuranne ~anhydre,~ à 0,42 g d'hydrure de sodium à 50%~en~suspension~dans 10 cm3 du meme solvant. Apr~s 30 minutes
d'agitation à uné températur~ voisine de 20C, on coule goutte à goutte une
solutiQn de 2972 g dé ~ chloroacétophénone dans 20 cm3 de
diméthyiformamide.~ Le mllieu réactionnel est alors porté à r~lux pendant 4
30 heures, puis concentré à sec~ sous pression~ réduite. Le re~idu obtPnu est
~` repris dans 40 cm3 d'eau distillé~e et la phase organique est extraite par du
i dichlorométhane, séchéé sur sulfate de msgnésium et cancentrée à sec. Le
produit brut est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice en
WO 93/21170 P~/FR93/00360
2 1 3 0 ~
utilisant du dichlorométhane comme éluant et recristallisation du produit
obtenu dans l'isopropanol. 1,58 9 de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-
benzoylméthyl-2H-1,2,4-benzothiadiæine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'~thyle
sont ainsi obtenus sous forme de poudre crême fondant à 166C.
5 EX~MPLE 4~
A une solution de 1 ,8 9 d~ 2-amino^4,6-dichloro-N-(3-f tuorobenzyl)-
benzènesultonamide en solution dans 40 cm3 de dioxanne chauff~e au
reflux, on ajoute en environ 2~ minutes une solution de 0,71 9 d'acide
glyoxylique dans 10 cm3 d'eau distillée. La réaction est poursuivia 4 heures à
10 re~lux, puis le milieu réactionnel est refroidi à une température voisine de
20C et concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est alors repris par
une solution aqueuse de soude et la phase organique extraite par de
l'acétate d'éthyle et écartée. La phase aqueuse est acidifiée à l'aide d'acide
chlorhydrique 1N et la phase organique extraite par de l'éther éthylique.
15 Après ~raltement habduel et lavage à l'isopropanol, on obtient 0,45 9 d'acide6,8-dichlnro-3,4-dihydro-2-(3-fluorobenzyl)-2H-1:,2~4-benzothiadiazine-1, 1-
dioxyde-3-carboxylique sous ~orme de poudre blanche ~ondant à 1 90C.
Le 2-amino-496-dichloro-N-(3-fluorobenzyl)-benzènesulfonamide peut ~tre
obtenu~ de la manière suivante; sous azote et à une température voisine de
20 20C, 2,09 cm3 de 3-fluorobenzylamine en solution dans 20 crn3 de
: tétrahydrofuranne sont ~a~outés goutte a goutte à une solution de 4,0 9 de
chlorure de 2-amino-4,6-dichlorobenzènesulfonyle et de 2,15 cm3 de
triéthylamin~e dans :20 cm3 de tétrahydro~uranne.: Après une nuit d'agi~ation
~ ~ :
la même température, :le~milieu r~actionnel est ~iltr~ et le ~iltrat concentre àsec sous~pression~rédulte. Le résidu~obtenu~est repris dans l'eau distillée et
la~phase organique extraite par du dichlorométhane. Aprbs purification par
flash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange de
dichlorométhane et de cyclohexane comme éluant (80/20 en volumes), on
obtient 1,82 9 de 2-amino-4,6-dichloro-N-(3-fluorobenzyl)-benzène
30 sulfonamide sous 10rme de poudre blanche fondant à 88C
,
WO 93/21170 P~/FR93/Oû360
~,~ 52 ! ;
EXE~PL~
A 1,4 9 de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-rnéthoxybenzyl)-2H-1,2,4-
benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 10 cm3
de tétrahydrofuranne a une température voisine de 20C, on ajoute ~outte à
5 goutte 6,3 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5N. La
réaction est poursuivie 4 hsures à la même température. Le milieu
réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu est repris
dans l'eau et acidi~ié ~ I'aide d'acide chlorhydrique 1 N. Le précipité formé est
~ittré, battu dans l'isopropanol puis dans le pentane, puis de nouveau ~iltre et10 séché, pour conduire à 0,95 g d`acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-
méthoxybenzyl)-2H-1,2j4-benzothiadiazine-1,1-dioxy~e-3-carboxylique sous
~orme de poudre blanche se décomposant vers 80C (Analyse
(C16H14CI2N2O5S) % caiculé C:46,07; H:3,33; C1:16,99; N:6,71; S:7,68;
%trouvé (û,22H20; 0,96iPrOH; 0,18CsH12) C:46,4; 11:2,9; Cl:17,2; N:6,9;
l5 S:8,1 ).
Le 6~8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-methoxyberlzyl)-2H-1,2,4-berlzothiadiazine-
1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut etre préparé d~ la manière suivante:
à 2,76 9 de 2-amino-4,6-dichloro-N-(2-méthoxybenzyl)-benzènesul~onamide
dans 4~ cm3 d'~thanol absolu~portés à reflux, on ajoute goutte à goutte 1,4 9
20 d'acide glyoxylique en ~solution dans 45 cm3 d'éthanol absolu en présence de
3 cm3 d'acide suHurique concentré. La réaction est poursuivie 2 heures au
r~tux, puis le mllieu réactlonnel est refroidi à un~ température voisine de
20C. Après évaporation d'environ 50 cm3 de I'éthanol sous pression réduite,
le~ préci~ité form~ est filtré et séché.~ Le~ produit brut est purifié par
?s recristallisation dans `20;~ cm3 d'éthanol absolu; on obtient 2,41 g de
;~ ~ 6,8-dichloro-3,4-dihy~ro-2-(2-méthoxyben~yl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-
dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sous ~orme d'un solide blanc fondant à 1 33C.
Le 2-amino-416-dichloro-N-(2-rnéthoxybenzy!)-benzènesul~onamide peut etre
obtenu de la manière suivante: sous azote et à une température voisine de
30 2ûC, 3,6 cm3 de 2-méthoxybenzylamine~`en solution dans 30 cm3 de
tétrahydro~uranne~ sont ajoutés goutte à goutte à une solution de 6,0 g de
chlorure de 2-amino-4,6-dichlorobenzènesul~onyle et de 3,23 cm3 de
triéthylamine dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne. Après une nuit d'agitation à
WO 93/21170 P~/FR93/00360
,
53 2130~91i
la même températurel le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression
rédulte. Le r~sidu obtenu est repris dans l'eau distillée et la phase or~anique
extralte par dU dichlorométhane. Après lavage du produit brut à l'aide
d'ac~tonitrile, on obtient 2,76 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-(2-
5 méthoxybenzyl)-benzenesulfonamide sous ~orme de solide blanc fondant à
1 27C.
LPL~
A 1,87 9 de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-~2-(phénéthylthio)éthyl~-2H-1,2,4-
benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 15 cm3
10 de tétrahydro~uranne à une température voisine de 20C, on ajoute gou~te à
goutte 7,6 cm3 d'une ~olution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5N. La
reaction est poursuivie 2 heures à la meme température. Le milieu
réactionnel est concentré à s~c sous pression réduite et le résidu ~st repris
dans l'eau et acidifi~ aide d'acide chlorhydrique 1 N. Le précipité ~ormé est
15 filtré ~t p~lrifié par flash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant un
mélange de dichlorométhane et de methanol (95/5 en volumes~ comme
éluant. On obtient ~ 0,3 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-~2-
(ph~néthylthio)éthyl3-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique
sous forme de poudre blanche ~ondant à 181 C. ~
.:
20 Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[2-(phbnéthylthio)éthyl]-2H-1,2,4-benzothiadia
zine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut etre préparé de la mani~re
suivante: sous æote,~ vn~ ajoute goutte a goutte 60 cm3 d'une solution d~ 6 9
de~ 6,8-dichloro-3,* dihy~ro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1;1 -dioxyde-3-carbo
x ylate d'éthyle ~dans le tét~ahydro~uranne anhydre, à 0,89 g d'hydrure de
2S sodium à ~0%~ erl suspension dans 40 crn3 du même solvant. Apres
3~ minutes d'a:gitation à une~température voisine de 20C, on coule goutte à
goutte une ~solution de 9,2 g; de 1-chloro-2-(phénéthylthio~-ethane dans
SO cm3 de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est alors porté ~ re~lux
pendan~ 16 heures, pui~concentré à sec sous pression réduite. Le résidu
30 obtenu est repris dans I'eau distiliée et la phase organique est extraite par du
dichlorométhane, séchée sur suffate de magnésium et concentrée à sec. Le
produit brut est purifié par;flash-chromatographie sur colonne de siiice en
utilisant un mélange de dichlorométhane et de cyelohexane ~85/15 en
,:
O 93J21170 PCl`/FR93/00360
r r~r~ 54
volumes) cornme éluant. On ob~ient ainsi 5,07 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-
2-[2-(phénéthylthio)éthyl]-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxy
late d'éthyle sous ~orme d'huile brune utilisée teile quelle dans les synthèses
ultérieures.
5 2~E~LE~
A 1105 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-~2-(phénbthylsulfonyl)éthyl]-2H-1,2,4-
benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 10 ~m3
de tétrahydro~uranne à une température voisine de 20C, on ajoute goutte à
goutte 4 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5N. La
10 r~action est poursuivie 2 heures à la même température. Le milieu
réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu est repris
dans l'eau et acidi~ié à l'aide d'acide chlorhydrique 1N. La phase organique
est extraite par du dichlorométhane, lavée à l'eau, séchée sur s~ulfate de
magnésium et concentrée à sec SOU5 pression réduite. Le résidu ainsi obtenu
15 est repris dans l'éther éthylique, ~iltre et s~ché pour conduire à 0,45 g d'acide
6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[2-(phénéthylsu!fony!)~thyl]-2H-1,2,4-benzothiadia ~:
zine~ dioxyde-3-carboxylique sous forme de poudre blanche gommant
vers 1 00C ~Analyse (G1 gH1 gCI2N2O6S2) % calculé C:43,82; H:3,68;
Cl:14,37; N:5,68; S:13,00; % trouvé (0,16H20; 1,0Et2O) C:44,2; H:3,5;
20 Cl:14,9; N:5,9; S:13,4).
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[2-(phénéthylsuHonyl)éthyl]-2H-1,2,4-benzothia
diazine~ dioxyde-3 carboxylate d'éthyle peut~ être obtenu de la façon
suivante: à 3,2 g ~de 6,8-dichloro-3,4 dihydro-2-[2-(phénéthylthio)~thyl~-2H-
,2t4-benzothiadiazine~ dioxyde-3-carboxylate d'~thyle en solution dans
2s 30 ~cm3 de dichlorométhane ~à~une température voisine de 20C, on ajoute en
environ 30 ~minutes, 4,1 g ;d'acide m-chloroperbenzoïque à 55%. Apras ;;
30 minutes d'agitation ~ la même température, I'insoluble est ~iitré e~ le ~iltrat
lavé ~à l'eau. Après` séehage sur sulfate de magnésiurn et concentration à sec
sous pression réduite, le ~produit brut est ~puri~ié par ~lash-chromatographie
30 ~sur~colonn0 de siiice en utilisant du dichlorométhane comme éluant. On
obtient 2,05 9 de ~6,8-dichioro-3,4-dihydro-2-[2-(phenéthylsulfonyl)éthyl~-2H-
1,2,4-benzothidiazine~ dioxyde-3-carboxylate ~d'éthyle sous forme de
meringue peu colorée utilisbe tèlle quelle dans les synthèses ultérieures.
WO 93/21170 PCl/FR93/0036û
.. . . .
2130~s~j ' ""'
EXEMPLE 47
A 1,1 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-~3-methoxybenzyl)-2H-1,2,4-
benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 30 cm3
de t~trahydrofuranne à una température voisine de 20C, on ajoute goutte à
goutte û,21 g d'hydroxyde de lithium en solution dans 10 cm3 d'eau distillée.
La r~action est poursuivie 15 heures à la même température, puis le milieu
réactionnel est con~entr~ à s~c sous pression réduite et le residu acidilié par
de l'acide chlorhydrique 1N. La phase organique est extraite par de l'éther
éthylique, séch~e sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous
presslon réduite pour conduire ~ 0,6 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-
m~thoxybenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique sous
torme d'un solide blanc se décomposant vers 1 09C (Analyse
(C16H1~CI2N20sS) /~ calculé C:46,07; H:3,38; Cl:16,99; N:6,71; 0:19,17;
S:7,68, % trouvé C:45,8; H:3,8; Cl:16,8; N:6,4; 0:19,1; S:7,5).
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-méthoxybenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-
1,1-dioxyde-3-carboxyla~e d'~thyle peut ~être prépar~ de la laçon suivante:
sous azote, on ajoute goutte à goutte ~0 cm3 ~d'une solution de 3 g de 6,8-
dichloro-3,4-dihyclro-2H-1,2,4benzothiadiazine~ dioxyde-3-carboxylate
d'éthyte~ dans le tétrahydro~uranne anhydre, à 0,44 g d'hydrure de sodium à
50% en suspension dans 10 cm3 du même solvant. Après-30 minutes
d'agitation à une temp~rature~ voisine de 20C, on coule goutte à goutte un0
sol~tion de 2,88 g de~ch!orure~ de 3-méthoxybenzyle dans 2~ cm3 de
diméthyltormamide.~;Lè milie~ réactionnel est alors porté à reflux pendant 4
heures, puis conce:ntr~ à sec sous pression~ réduits. Le résidu obtenu est
2 5 repris dans~50 cm3~d'eau distillée~et la phase;organique est extraite par de
I'acétate d'éthyle, ~séchée sur sul~ate de~magnésium et concentrée a sec. Le
produit brut est~ purifié~par ~lash-chromatographie sur colonne de silice en
utilisant du dichl~rométh~ane ~ comme éiuant. On - obtient ainsi, après
recristallisation dans l'acétonitrile, 2l4 9 de 6i8-dichloro-3,4-dihydro-2-~3-
méthoxybenzyl)-2H-1~,2,4-benzothiadiazine~ dioxyde-3-Garboxylate
d'éthyle sous ~orme de sollde blanc utillsé tel quel dans les synthèses
ultérieures.
,
~ : ,
: ~ '
~,..
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~ 56 '`'"
EXEMPLE 48
A 1t7 9 de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(4-méthoxybenzyl)-2H^1,2,4-
benzothiadiazine~ dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 40 cm3
de t~trahydro~uranne à une température voisine de 20C, on ajoute goutte à
5 goutte 0,32 9 d'hydroxyde de li~hium en solution dans 10 cm3 d'eau distillée.
La réaction est poursuivie 15 heures ~ la rnême température puis le milieu
réactionnel est concentré à sec sous pression r~duite et le résidu acidifié par
de l'acide chlorhydrique 1N. La phase organique est extraite par de l'~ther
~thylique, séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée ~ sec sous
10 pression r~duite pour conduire ~ 1 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(4-
méthoxybenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique sous
~orme d'un solkle blanc fondant à 11 0C.
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(4-méthoxybenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-
1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la fa~o~ suivante:
15 sous azote, on ~pute goutte à goutte 50 cm3 d'une sol~Jtion de 3 g de
6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxy
late d'éthyle dans le tétrahydrofuranne anhydre, a 0,44 g d'hydrure de
sodium à 50% en suspension dans 10 crn3 du même solvant. Après
30 minutes d'agitation à une température voisine de 20C, on coule goutte à
20 goutte une solution de 2,88 g de chlorure d~ 4-méthoxybenzyle dans 25 cm3
de diméthyfformamide. I e milieu réactionnel est alors porté à reflux pendant
4~heures, puis conc~ntré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est
~ repris dans 50 cm3 d'eau di~stillée et la phase~organique est extraite par de
i ~ I'acétate d'bthyie, séch~e sur sulfate ~e magnesium et concentrée à sec. Le
2~ produit brut est puri~ié pa~ recristallisation dans l'acétonitrile. On obtient ainsi
1,7 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(4-méthoxybenzyl)-2H-1,214-
benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sous ~orme de solide
blanc ~ondant à 1 80C.
EXEMP~ g
30 A 1 9 de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-chiorobenzyl~-2H-1,2,4-benzothia
diazine-1,1-clioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 20 cm3 de
tetrahydrofuranne à une température voisine de 20C, on ajoute goutte à
WO 93/21170 PCI/FR93/Oû360
57 2130~S{~
goutte 0,19 g d'hydroxyde de lithium en solution dans 7 cm3 d'eau distillée.
La réaction est poursuivie 15 heures à la même température, puis le milieu
r~actionnel est eoncentré à sec sous pr0ssion r duite et le résidu acidifié par
de l'acide chlorhydrique 1N. La phase organique est extraite par de l'éther
5 éthylique, séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous
,3ression r~duite. Le produit brut est purifie par battage dans le pentane pour
conduire à 0,4 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-~3-chlorobenzyl)-2H-
1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique sous forme d'un solide
blanc se décomposant vers 105C (Analyse (C1sH11CI3N2V4S) % calculé
10 C:42,73; H:2,63; C:1:25,22; N:6,64; S:7,60; % trouv~ (0,67H20; 0,18CsH12)
C:42,7; ~1:2,3; Cl:25l1; N:6,5; S:7,9).
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-chlorobenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-
1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la façon suivante:
sous azote, on ajoute goutte à goutte 50 cm3 d'une solution de 3 g de
15 6~8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxy
tate d'éthyie dans le tétrahydro~uranne anhydre, à 0,44 g d'hydrure de
sodium à ~0% en suspension dans 10 cm3 du même solvant. Après
30 minutes d'agitation à une température voisine de 20~, on coule goutte à
goutte une solution de 3,69 9 de bromure de 3-chlorobenzyle dans 25 crn3
20 de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est alors porté à reflux pendant
3 heures, puis concentré à sec 50US pression réduite. Le résidu obtenu est
repris dans 50 cm3 d'eau distillée et ia phase organique est extraite par de
I'ac~tate d'éthyle, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec. Le
procluit brut est puri~ié par recristallisation dans l'acétonitrile. On obtient ainsi
25 2 g de 6~8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-chlorobenzyl)-2H-1,2,4-benzothîa
diazine~ dioxyde-3-carboxylate d`éthyle sous ~orrne de solide blanc
fondant à 1 55C.
,EXE~PL~i5!
A une solution de t,7 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-(3,4-diméthoxy~enzyl)-
.
30 benzènesulfonamide en solution dans 35 cm3 de dioxanne chauffés au
reflux, on ajoute goutte à goutte une solution de 0,56 9 d'acide glyoxylique
dans 10 crn3 d'eau distillée. La réaction est poursuivie 5 heures à reflux, puisIe milieu réactionnel est retroidi à une température voisine de 20C et
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t~ ~ --8
concentré~ à sec sous pression réduite. Le résidu est alors repris par une
solution aqueuse de soude 1N et la phase organique est extraite par de
i'acetate d'éthyle et écartée. La phase aqueuse est acidifiée à l'aide d'acide
chlorhydrique 1N et la phase organique extraite par de l'acétate d'éthyle.
Après traitement habituel et lavage à l'éther isopropylique, on obtient 0,70 g
d'acide 6,8-diohloro-3,4-dihydro-2-(3,4-diméthoxybenzyl)-2H-1,2,4-benzothia
diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique sous forme de poudre blanche se
décomposant vers 100C (Analyse (C17H16C12N206S) /O calculé (:::45,65;
H:3,61; Cl:15,85; N:6,26; S:7,17; % trouvé (0,47H20; 0,41iPr2O) C:45,9; t
IO H:3,7; Cl:16,0; N:6,1;S:7,4).
Le 2-amino-4,6-dichloro-N-(3,4-diméthoxybenzyl)-benzènesulfonamide peut
être obtenu de la manière suivante :~ sous azote et à une température voisine
de 20C, 1,9 g de 3,4-diméthoxybenzylamine en solution dans 10 cm3 de
tétrahydrofuranne sont ajoutés goutte à goutte à une solution de 3,0 9 de
15 chlorure de 2-ami~o-4,6-dichlorobenzè~esulfonyle et de 1,62 cm3 de
triéthyiamine dans 30 cm3~ de tétrahydro~uranne. Après une nuit d'agitation à
la meme ternpérature, le milieu réactionnel est a~oute à 3û crn3 d'eau distilléeet !a phase organique extraite par de I'acétate~d'éthyle. Après purification parrecrista!lisation dans i'acétonitrile du produit brut ~ainsi obtenu, on isole 1,7 9
20 ~ ;de~2-amino-4,6-dichloro-N-(3,4-diméthoxybenzyi)-benzènesuifonamide sous
torme de poudre blanche~fondant à~ 43C.
EXEMPLE 51
A ~ ~2,21 g~ de~ 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-~3,4-dichlorobenzyl)-2H-1,2,4-
benzothiadiazinè~ dloxyde-3-carboxyiate~d'éthyle;en solution dans 20 cm3
25 ~ de tétrahydrofurann~e~à une~températur0 voisine de~20C, on ajoute goutte a goutte~9,1 ;cm3 d'une~solution~aqueus0 d'hydroxyde de sodlum 0,5N. La
réacti~on ~est poursuivie~ 16 heures~à la meme température. Le milieu
réactionnel est concentré~à sec sous pression réduite et le r'sidu est repris
da~ns l'eau et~acldlfié~à l'aide~d'acide;chlorhydrique 1N. La pha~se organique
30 ~est exerait0 par du dichlorométhane et ~lavée~ à l'eau. Un produit blanc
cristallise; il est filtré et séché~ pour conduire~ à~ 1~ g d'acide 6,8-dichloro-3,4-
dihyd~ro-2-t3,4-dichlorobenzyl)-2H-1,2,4-b0nzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-
carboxylique ~ondant à 21`8~C. ~ ~
WO ~3~1170 P~/FR93/00361?
59 ~1 30 03 ~
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3,4-dichlorobenzyl)-2H 1,2,4-benzothia
diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière
suivante: sous azote, on ajoute goutte à goutte 25 cm3 d'une solution de 3 9
de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carbo
5 xylate d'éthyle dans le tétrahydrofuranne anhydre, à 0,44 g d'hydrure de
sodium à 50% en suspension dans 25 cm3 du rnême sotvant. Après
30 minutes d'agitation à une temp~rature voisine de 20C, on coule goutt~ à
goutte une solution de 1,92 cm3 de chlorure de 3,4-dichlorobenzyle d~ns
25 cm3 de diméthylformamide. Le milieu r~actionnel es~ alors porté à reflux
10 pendant 4 heures, puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu
obtenu es~ repris dans un mélange de dichlorométhane et de méthanol et
l'insoluble filtré et séché pour conduire à 2,21 9 de 6,8-dichtoro-3,4-dihydro-
2-(3,4-dichlorobenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1,1 --dioxyde-3-carboxylate
d'éthyle sous forme de poudre jaune pâle ~ondant à 235C.
15 EXEMPLE 52
A 2,38 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-phénoxypropyl)-2H-1J2,4-
benzothiadiazine 1,1-dioxyde 3-carboxylate d'éthyle en solution dans 20 cm3
de tetrahydrofuranne à une température ~/oisine de 20C, on ajoute goutte ~
goutte 10t4 cm3 d'une solution aqueuse d1hydroxyde de sodium 0,5N. La
20 reaction est poursuivie 16 heures à la rnême température. Le milieu
réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le r~sidu est repris
dans l'eau et acidifié à l'aide d'acide chlorhydrique 1N. La phase organique
,
est extraite par du dichlorométhane et lavée à l'eau. Un produit blanc
cristallise; il est ~iltré ~t s~ché pour conduire à 1,2~ 9 d'hydrat~ de l'acide
25 6,8-di~hloro-3,4-dihydro-2-(3-phénoxypr~pyl)-2H-t,2,4-b~nzothiadiazine-1,1-
dioxyde-3-carboxylique se décomposant vers 11 0C (Analyse
(C~1 7H1 6CI2N~35S; H2O) % calculé C:45,44; H:4,04; Ct:15,78; N:6,23;
S:7,14; % trouv~ ~0,25H20) C:45,0; H:3,9; Cl:16,1; N:6,2; S:7,4)~
Le 6,8-dichloro-3,4dihy~ro-2-(3-phénoxypropyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-
30 1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la maniere suivante:
sous a~ote, on ajoute gou~e à goutte 25 cm3 d'une solution de 3 9 de
6,8-dichloro-3,4dihydro-2~1-1 ,2,4-benzothiadiazine-1,1 -dioxyde-3-carboxy
late d'éthyle dans le tétrahydro~uranne anhydre, ~ 0,44 g d'hydrure de
WO 93~21170 PCr~FR93/00360
C3 ~ ' ? 60
sodium à S0% en suspension dans 25 cm3 du même solvant. Après
30 minutes d'agi~ation à une température voisine de 20C, on coule goutte à
goutte une solution de 2,18 cm3 de 1-bromo-3-phénoxypropane dans
25 cm3 de diméthyl~ormamide. Le milieu réactionnel es~ alors porté à re~lux
5 pendant 4 heures, puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu
obtenu sst repris dans l'eau distillée et la phase organique extraite par du
dichlorométhane. Après purification par flash-chrornatographie sur colonne
de silice en utilisant du dichloromé~hane comme éluant, on obtient 2,38 g de
6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-phénoxypropyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1-
~0 dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sous ~orme de poudre jaune pâle fondant à
1 34C.
EXEMPL~
A 1,1 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-chlorobenzyl)-2H-1,2,4-
benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'ethyle en solution dans 20 cm3
1~ de tétrahydrofuranne a une temp~rature voisine de 20C, on ajoute goutt0 à
goutte 0,21 9 d'hydroxyde de lithiurn en solution dans 10 cm3 d'eau distillée.
La réaction est poursuivie 15 heures à la rr ême température, puis le milieu
réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu acidlfié par
de I'acide chlorhydrique 1N. La phase or9anique est extra.te par de l'éther
20 éthyliquej s~chée sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous
pression réduite. La meringue ainsi obtenue est reprise dans l'éther
isopropylique pour ~onduire à 0,7 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(7-
chloroben~yl)-~H-1,2,4-benzothiadiazine~ dioxyde-3-carbo~ylique sous
form~ d'un solide ~ beige se ~ décomposant à 9 0C ~Analyse
25 (~15H11CI3N2C)~S~ % ~alculé C:42,73; H:2,63; C1:25,22; N:6,64; S:7,60; %
trouvé (0,38H20; 0,30iPr20) C:42,5; H:2,3; Cl:25,3; N:6,3; S:7,7).
Le 6,8-dichloro-3,4-dihy~ro-2-(2-Ghlorobenzyl)-~H-1,2i4-benzothiadiazine-
1,1-dloxyde-3-càrboxylate d'éthyle peut être préparé de la manibre suivante:
sous ~azote, on ajoute goutte à goutte ;S0 cm3~ d'une solution de 3 g de
30 6,8-dichioro-3,4-dihydro-2H-1,2,~-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxy
late d'éthyle dans le t~trahydro~uranne ~anhydre, à 0,44 9 d'hydrure de
sodium à 50/O en suspension dans 10 crn3 du même solvant. Après
30 minutes d'agitation a une temperature voisine de 20C, on coule goutte à
'
WO 93/21170 PCI'/FR93/00360
61 213Q()qfi
goutte une solution de 2,9 g de chlorure de 2-chlorobenzyle dans 25 cm3 de
diméthyltormamide. Le milieu réactionnel est alors porté à reflux pendant
4 heures, puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est
repris dans 59 crn3 d'eau distillée et la phase organique est extraite par de
5 I'ac~tate d'éthyle, s~chée sur sulfate de magnésium et concentr~e à sec. Le
produit brut est purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice en
utilisant du dichlorométhane comme éluant. On obtient ainsi 1,1 g de
6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-chlorobenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1,1- -
dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sous forme de meringue blanche utilisée telle
10 quelle dans les synthèse ultérieures.
EXEMPL~4 ~;~
A 1,6 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-bromobenzyl)-2H-1,2,4-
benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 20 cm3
de tétrahydrofuranne à une temp~rature voisine de 20C:, on ajoute goutte à
15 goutte 6,4 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5N. La
réaction est poursuivie 16 heures à la rnême température. Le mitieu
réactionnel est concentré ~ sec sous pression réduite et le résidu est repris
dans l'eau et acidi~ I'aide d'acide chlorhydrique 1 N. Le précipité ~ormé est
~ fi,tré, lavé à l'eau et séché. On ob~ient 1 g d'acide 6,8-dîchloro-3,4-dihydro-~-
20 (3-bromobenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique
fondarlt à 217C.; ~ ~ ;
Le ~,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-bromoben~yl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-
1,1-dioxyde-3-carboxylate d'~thyle peut etre ~répar~ de la manière suivante:
sous azote, on ajoute gout~e à goutte 25 cm3 diune so!ution de 3 g de 6,8-
25 dich~oro-3,4-dihydro-2H- 1 ,2,4benzothiadiazine- 1 ,1 -dioxyde-3-carboxylate
d'~thyle dans ,e tétrahydrofuranne anhydre, à ~0,44 g d'hydrure de sodium à
50% en suspension dans 25 cm3 du même solvant. Après 30 minutes
d'agitation à une température voisine de 20C, on coule goutte à goutte une
solution de 4,73 9 de~ bromure de 3-bromobenzyle dans 25 cm3 de
30 diméthyfformamide. Le milieu réactionnel est ;alors porté à reflux pendant
3 heure~s, puis concentré à~ sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est
repri~ dans l'eau distillée et la phase organique extraite par de l'acétate
diéthyle Après séchage sur ~sulfate de magnésium,~ filtration et concentration
W0 93~21170 5~,~`J 62 PCI /FR93/00360
à sec sous pression réduite, le produit brut ainsi obtenu est repris dans de
l'éther ~thylique, ~iltré et s~tich~. On isole 1,6 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-
(3-brom~benzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1,1 -dioxyde-3-carboxylate
d'éthyle sous ~orme de poudre blanche ~ondant à 160C.
5 EX~MPLE 5~
A 1,7 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-~luorobenzyl)-211-1,2,4-
benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 30 cm3
de tétrahydro~uranne à une température voisine de 20C, on ajoute goutte à
goutte 0,33 g d'hydroxyde de lithium en solution dans 10 cm3 d'eau distillée.
10 La réaction est poursuivie 15 heures à la mêma température, puis le milieu
réactionnel es~ concentré à sec sous pression reduite et ie résidu repris dans
un mélange d'eau et de dichiorométhane puis acidi~ié par de l'acide
chlorhydrique 1N. Le précipité formé est ~iltré, lavé à l'eau et séché. Le
produi~ brut ainsi obtenu est :repris dans l'éther isopropylique et à nouveau
: ~ 15 ~iltré et séche pour conduire à 0,4 9 d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-~-(2
: ~ ~luorobenzyl)-2H^1,2,4-ben~othiadiazine-1,1^dioxyde^3^carboxylique sous
~orme de solide blanc se d~cornposant à 11 0C (Analyse
(C15H11C~2FN24~)~ % calcul~ C:44,46; H:2,74; Cl:17,50; F:4,69; N:6,91;
S:7,91; % trouvé (0,77H20;:0,05iPr2O; 0,13CH2CI2~ C:44,5; H:2,7; Cl:17,4
20: F:4,3;: N:6,9; S:8,1 ~ .
Le 6,8^dichloro^3,4-dihyclro-2-(2^~1uorobenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-
dioxyde-3^carboxylate d'éthyle peut etre prépar~ de la ~açon suivante: sous
~ ~ azote, oni ajoute goutte à: goutte 50 cm3: d'une solution de 3 g de
: ~ ~ 6~8^dichloro^3,4^dihydro^2H-1,2,4^benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxy
::25 late ~'~thyle dans le tétrahydrofuranne anhydre, à 0,44 g d'hydrure de
sodium à 50% en suspension dans 10 cm3 du même solvant. Après
:, 30 minutes diagitation à une température voisine de 20C, cn coule goutte à
goutte une solution de 3,6 g de brornure de 2-~luorobenzyle dans 25 cm3 ~e
diméthyl~ormarnide. Le milieu ~réactionnel est alors porté à re~lux pendant
~: : 30 3 heures, puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu oktenu est
:: repris dans 40 cm3 d'eau distillée et la phase organique est extraite par de
liacétate d'éthyle, séchée sur sul~ate de rnagnésium et concentrée à sec. Le
produit brut est puri~ié par recristallisation dans 15 crn3 d'acétonitrile
.
wo 93/21170 21 3 ~ O 9 ~ Pcr/FRs3/0l)36o
63
bouiliant. On obtient ainsi 1,7 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-
fluorobenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle
sous forrne de solide blanc fondant à 1 57C.
EXEMPLE ~6
5 A 0,56 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-pyridylm~thyl)-2H-1,2,4-
benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 10 cm3
de tétrahydroturanne a une température voisine de 20C, on ajoute goutte à
goutte 5,4 cm~ d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5N. La
réaction est poursuivie 3 heures à la même température. Le milieu
10 réactionnel est concentré ~ sec sous pression réduite et le résidu est reprisdans l'eau et acidifié à l'aide d'acide chlorhydrique 1 N. Le précipité ~ormé est
filtré, lavé à l'eau et séché. On obtient 0,46 g d'acide 6~8-dichloro-3,4-
dihydro-2~3-pyridylméthyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxy
lique dont le point de ~usion est supérieur à 360C slJr le banc Kofler
15 (Analyse ~C14H11CI2N30AS) % calculé C:43,31, H:2,86; Cl:18,26; N:10,82;
S:8,26; /0 trouvé (0,48H20) C:43,0; H:2,6; C!:18,3; N:10,g; S:8,3).
.
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-pyridylméthyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-
1,t-dioxyde-3-carboxylate d'é~hyle peut être preparé de la manière suivante:
sous az~e, on a~oute goutte à goutte 25 cm3 d'une solution de 3 9 de
20 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2~,4-benzothiadia~ine-1 ,1-dioxyde-3-carboxy
late d'éthyle ~lans le tétrahydro~uranne~anhydre, à 0,44 g d'hydrure de
sodium ~ 50% en s~spension dans 25 cm3 du même solvant. Aprbs
30 minutes~ d'agitatlon~ à une température~voisine de 20~C, on coul~ goutte à
goutte une solution~de 2,36 ~g de 3-(chlorométhyl)pyridine dans 2S cm3 de
25 dimé~hylformamide. Le~ mil;ieu réactionnel est alQrs porté à retlux pendant
4 heures, puis ~¢oncentr~ ~ sec sous pression~ r~duite. Le résidu obtenu est
repris ~dans i'eau distillée~ et la phase organique est extraite par du
` dichlo'r~rn~hane. Après s~chage sur isui~ate de magnésium, ~iltration et
; concentration à sec sou;s pression~ réduite, ie produit brut ainsi obtenu est
30 purdis par flash-ch~omatographie sur~ colonne de silice en utilisant un
mélan~e de ~ichlorométhane et de méthanol (99/1 en volumes) comme
éluant. On isole 0,56~9 de 6,8-diehloro-3,4-dihydro-2-(3-pyridylméthyl~-2H-
; ~ : : .
~:
; ~ :
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~ C`~ ' 64
1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle svus ~orme de
poudre blanche ~ondant à 157C.
EXEMPLE ~7
A 2,34 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-iodobenzyl)-2H-1,2,4-
5 benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éihyle en solution dans 30 cm3
de tétrahydrofuranne a une temp~irature voisine de 2ûC, on ajoute goutte à
goutte 8,6 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5N. La
réaction est poursuivie 3 heures à la mêrne tsmpérature. Le milieu
réactionnel est concentrei à sec sous pression réduite et le résidu est repris
10 dans un méilange d'eau et de dichlorométhane puis acidifié à l'aide d'acide
chlorhydrique 1N. Le p~écipité formé est filtré, lavé à l'eau et séché pour
conduire à 1,75 g d'hydrate d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-iodobenzyl)-
2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique sous forme de poudre
blanche se décomposant vers 130C (Analyse (C15H11CI21N2O4S; H2~)) 1
15 C:33,92; H:2,47; Cl:13,35; N:S,27; S:6,04; % trouvé (0,06~::H~CI2) C:33,8;
H:2,3; Cl:13,2; N:5,3; S:6,0).
' .
;~: Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-iodobenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-
dioxyde-3 carboxylate d'éthyle~peu~ être préparé de la manibre suivante: à
3,28 g de 2-amino-4,8-dichloro-N-(3-iodobenzyl)-benzènesulfonamide dans
20 55 cm3 d'éthanol absolu portés à reflux, on ajoute goutte à goutte 1,3 9
d'acide glyoxylique en ~so!ution dans 50 cm3~ d'éthanol absolu en présence de
3,5B cm3 d'acide~sulfurique concentré. La réætion est poursuivie 4 heures
au re~lux, puis le milieu r~actionnel est refroidi à une ternpératur~ voisine de :~
20C. Le précipit~ formé ~est filtré,~lavé avec 50 cm3 d'éthanol absolu et
25 séiché. On obtient ainsi ~2,34 g: de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-iodobenzyl)-
2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-clioxyde-3-car~oxyla~e d'éthyle sous ~orme
d'un solide blanc ~ondant à :1 84C.: :
Le 2-amino-4,6-dichloro-N-(3-iodobenzyl)-benzbnesul~onamide peut ~tre
obtenu ~e la manière: suivante~: sous azote et à une température voisine d~
30 20C, 5 g de 3-iodobenzylamine sont ajoutés progressivemerlt à une solution
de 4,0 9 de chlorure de 2-amino-4,6-dichlorobenzènesuKonyle et d~
~: 4,33 ~m3 ~de triéthylamine dans 50 cm3 ds tétrahydrofuranne. Après une nuit
d'agitation à la même température, le mi!ieu réa~tionnel est concentré à sec
W~ 93/21170 PCr/FR93/00360
65 ~130~9'; 1 ::
sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans l'eau distillee et la
phase organique extraite par du dichlorométhane. Après puri~ication par
flash-chrornatographie sur colonne de silice en utitisant du dichlorométhane
comme éluant, on obtient 3,28 9 de 2-amino-4,6-dichloro-N-(3-iodobenzyl)-
5 benzbnesulfonamide sous forrne de solide jaune fondant ~ 11 0C.
EXEMPLE ~8 -
A 1,1 g ~e 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-~3-(4-phényl-1-pipérazinyl)propyl]-2H-
1,2,4-ben~othiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans `
10 cm3 de tétrahydr~furanne ~ une température voisine de 20C, on ajoute
10 goutte à gou~te 4,2 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium C,5N.
La réaction est poursuivie 4 heures à la même température. Le milieu
réactionnel es~ concentré à sec sous pression réduite et le résidu repris dans
un mélange cle dichlorométhane et d'eau dis~illée. L'insoluble est filtré, lavé
au dichlorométhane et séché. On obtient 0,77 g de ssl de sodium de l'acide
15 ~,8-dichloro-3,4-dihydro-2^[3-(4-phényl-1-pipérazinyl)propyl]-2H-1,2,4-benzo
thiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique sous forrne de poudre blanche qui se
décomposa vers 200C sur le banc Kofler (Analyse (C21H23C12N4NaO4S)
% calculé C:48,38; H:4,45; Cl:13,60; N:10,75; Na:~,41; S:6l15; % trouv~
(0,81H20) C:48,7; H:4,4, Cl:1~,0; N:10,8; Na:4,1; S:5,~).
.
20 Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-~3-~4-phény~ pip~razinyl)propyl]-2H-1,2,4-
ben~othiadiazine~ -dioxyde-3-carboxylate ~d'éthyle peut être préparé de la
manière suivante :~ sous azote, on ajoute goutte à gou~te 15 cm3 d'une
s~lution ~3e 3 g de ~,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-
dioxyde-3-carboxylate ~d'~thyle dans le~ tétrahydrofuranne anhydre, à 0~44 g
2 5 d'hydrure de;sodium~b~50% en suspension dans 15 cm3 du meme solvant.
Apr~s~ 30 minutes d'agitatiôn à une tempérahlre~volsins de 20~C, on coule
, goutte à goutte une so!~tion de 2,43 g de 1-(3-chloropropyl)-4ph~nyl-
pipérazine dans 15 cm3 de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est
alors porté à re~lux pendant 4 heures, ~puis concentré ~ sec sous pression
30 réduite. Le résidu obtenu est repris dans l'eau distillée et la phase oryanique
extraite par du dichlorométhane. Après~séchage sur sul~ate de magn~sium,
filtration et concentra~ion à sec sous ~ression réduite, le pr~duit brut ainsi
; obtenu est purifi~ par flash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant
; ~ .
,
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66
un mélange de dichlorométhane et de méthanol (99/1 en volumes) comme
éluant. Après recristallisation dans t2 cm3 d'isopropanol, Gn isoie 1,1 g de
6,8-dichloro~3,4-dihydro-2-[3-(4-phényl-1 -pipérazinyt)propyl]-2H-1 ,2,4benzo
thiadiazine-t,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sous forrne de poudre blanche
5 fondant à 148C.
La 1-(3-chloropropyl)-4-phényl-pipérazine peut être obtenue de la manière
suivante: à une température voisine de 20C, on ajoute goutte à goutte
5,3cm3 de 1-chloro-3-bromo-propane à un mélange de 6,6 cm3 de
N-ph~nylpipérazine en solution dans 10 cm3 d'acétone et de 6,3 cm3 d'une
10 soiution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 25%. La r~action est poursuivie
24 heures à la même température puis la phase organique est décantb~ et
concentrée à sec. Le produit brut est repris dans l'éther éthylique et traité par
14 cm3 dléther chlorhydrique 4,2N. Le précipité formé est ~iltr~, lavé avec de
I'éther éthylique et séché pour conduire à 11,6 g de 1-(3-chioropropyl)-4-
phényl-pipérazine sous forrne de dichlorhydrate fondant à 170C. ~:
: ,
~: ~ A 1,2 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2~ benzyl-4-pipéridinyl)-2H-1,2,4-
benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate~d'éthyie en solution dans 5 cm3
de t~trahydro~uranne à une température voisine de 20~C, on ajowte goutte
20 goutte 2,65 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1N. La
~:: réaction est poursuivie :24: heures b la: même température. Le milieu
réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu est repris
dans l'eau et acidifie: ~ I'aide dlacide ~hlorhydrique 1 N. Le pr~cipit~ formé est
filtré, lavé à I'eau et~ s~ché pour conduire, aprbs battage dans li~ther
:~ ~ :` 25 éthylique, à 0,75 9 d'hydrate d'acide 6,8-diGhloro-3,4-dihydro-2-(1-benzyl-4-
pipéridinyi)-2ff-1,2,4-benz~hiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique sous
formff de solide blan~ cassé fondant à 205
e 6~8-dichloro-3,4-dihydro-2-(1-benzyl-4-pipéridinyl)-21 J-1,2,4-benzothi~
diazine~ dioxyde-3-carboxylate d'éthyle:peut être :préparé de la rnani~re
suivante : ~à 4: g de 2-amino-4,6-dichloro-N-(1-benzyl-4-pipéridinyl)-
benzbnesul~orlamide dans 20 cm3 d'éthano! absolu portés à r~lux, on ajvute
~: goutte à goutte 1,78 9 d'acide glyoxyliqu~ en soiution dans 20 crn3 d'éthanol
absolu en présenee de 1,75 cm3 d'acide sulfurique eoncentré. La réac~ion
.
:
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67 2 l 3 ~ D 9 i~ !
est poursuivie 4 heures aw reflux, puis ie milieu réactionnel re~roidi à une
température voisine de 20C. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous
pression reduite, le résidu est repris dans l'eau distillée et la phase organique
extraite par du dich70rométhane. Après traitement habituel, le produit brut est
5 purifié par flash-chromatographle sur colonne de silice en utilisant un
mélange d'ac~tate d'éthyie et de méthanol (90/1 O en volurnes) comme
éluant. On obtient ainsi 1,2 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(1-benzyl-4-
pipéridinyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-e~rboxylate d'éthyle
sous ~orme d'huile peu colorée utilisée telle quelle dans les synthèse
10 ultérieure.
Le 2-amino-4,6-dichlor~N-(1-benzyl-4-pipéridinyl)-benzènesulfonamide peut
être obtenu de la manibre suivante: sous azote et ~ une tempéra~ure voisine
de 20C, 4 cm3 de 4-amino-1-benzyipipéridine sont ajo-ltés progressivemerlt
à une solution de 5,0 g de chlorure de 2-amino-4,6-dichlorobenzènesul~onyle
15 et de 3 cm3 de triéthylamine dans 70 cm3 de t~trahydro~uranrle. Après une
nuit d'agitation à la meme température, le milieu réacti~nnel est concentr~ à
sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans 50 cm3 d'eau
distillee et la phase organique extraite par du dichlorométhane. Aprbs
~; ~ purification par fJash-ch~romatographie sur colonne de silice en utilisant un
20 mélange d'ac~tats d'éthyle et de cyclohexane (30/70 en volumes) con~me
éluant, on obtient 4,0 g de 2-amino-4,6-dichloro-N~ benzyl-4-pipéridinyl)-
benzènesulfonarnide sous forme d'huile peu colorée utilisée telle quelle dans
.
les synthèsss ultérieures.
; ~ :
XEMPLE ~0 `:
25 A 1,2 g~ ~ ~ de ~ 6,8-dichioro-3,4-dihydro-2-(3-éthylbenzyl)-2H-1,2,4-
benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate dl~thyle en solution dans 12 cm3
de tétrahydrofuranne à une température voisine de 20C, on ajoute goutte à
- gouffe 5,2 cm3 d'un solution aqueuse d!hydroxyde de svdium 0,5N. La
réaclion est poursuivie 2 heures~ à la rnême températur~. Le milieu
3~ réaGtlonnel BSt concentré à sec sous pression réduite et le résidu est reprisdans l'eau et acidifi~ à l'aide d'acide chlorhydrique 1N. La phase orgar~îque
est extraite par du dichlorom~thane, lavée ~ I'eau et séehée sur sulfate de
magnesium. Après concentration à sec ~sous pression réduite, le résidu est
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3 ~ '' 6~ ,
battu dans le pentane pour conduire à û,87 9 d'hydrate de l'acide
6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-éthylbenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1,1 -
dioxyde-3-carboxylique sous forme de solide blanc se décomposant vers
1 00C (Analyse (C1 7H1 6CI2N204S; H20) % calculé C:47,12; H:4,19;
Cl:16,36; N:6,46; S:7,40; % trouvé (0,12CsH12) C:47,0; H:3,7; Cl:16,0; N:6,7;
S:7,7~.
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-éthylbenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-
dioxyde-3-carboxylate d'~thyie peut être préparé de la manière suivante:
1,3 g de 6,8-dichioro-3,4-dihydro-2-(3-vinylbenzyl)~2H-1,2,4-benzothia
10 diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 140 cm3
d'~thanol absolu sont agités à une température voisine de 20C sous
atmosphere d'hydrogène et en présence de palladium sur charbon à 5%.
Après 2 h~ures de réaction, le catalyseur est ~iltré et la solution concentré~ àsec sous pression réduite. On obtient ainsi 0,8 g de 6,8-dichloro-3,4-
15 dihydro-2-(3-éthylbe~zyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxy
late d'éthyle svus forme de poudre blanche fondant à 11 5~C.
EXEMPLE 61
:
A 1 9 de 6,8-di~hloro-3,4-dihydro-2-(2-thiénylméthyl)-2H-1,2,4-
benzothiadiazine-1?1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 10 crn3
20 de tétrahydro~uranne à une température:voisine de 20~C, on ajoute goutte
goutte 4,75 :cm3 d'une solution aqususe d'hydroxyde de sodium 0,5N. La
réaction est poursuivie 2: heures à la même température. Le mili~u
réactionnel est concentré à~sec:sous pression reduite et le r~sidu est repris
~: dans l'eau et acidi~ié à l'aide d'acid~ chtorhydrique 1N. La phase organique
2s est extraite par de l'éther éthylique, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de
~: magnésium et concentrée à sec sous: pression réduite pour conduire à 0,6 g
d'acide ~ 6,8-dichloro-3t4-dihyd~o-2-(2-thiénylméthyl)-2H-1 12,4-benzothiadia
zine~ dioxydé-3-carboxylique sous forme d~ po~dre blanche se
décornposant vers~80C (Analyse (C13H10cl2N2o4s2) % calculé C:39,70
30 H:2,56; Cl:18,03; N:7,12; 0:16,27; S:16,31; % trouvé (0,49H20; 0,29Et2Q)
C:39,7; H:2,5; Cl:17,6; N:7,1; 0:16,5: S:16,9).
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-thieny!m~thyl~-2H-1,2,4-benzothiadiazine-
1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante:
WO 93/21170 PCI/FR93J00360 `.
~ 3DO9~
69
à 2,33 9 de 2-amino-4,6-dichloro-N-(2-thiénylméthyl~-benzènesulfonamide
dans 50 cm3 d'éthanol absolu portes à re~lux, on ajoute goutte à goutte
1,27 g d'acide glyoxylique en solution dans 25 cm3 d'éthanol absolu 0n
présence de 2,5 cm3 d'acide sul~urique concentré. La réaction ~st poursuivie
5 4 heures au reflux, puis le milieu réactionnel est re~roidi à une température
voisine de 20C et concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est repris
dans l'eau et la phase organique extraite par du dichlorométhane. Aprbs
traitement habituel et puri~ication par ~lash-chromatographie sur colonne de
silice avec du dichlorométhane comme éluant, on obtient 1 g de
10 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2~ thiénylméthyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-
dioxyde-3-carboxylats d'éthyle sous ~orme de meringue blanche utiiisée telle
quelle dans les synthbses ultérieures.
i e 2-amino-4,6-dichloro-N-(2-thiénylméthyl)-benzènesulfonamide peut être
obtenu de la manière suivante: sous azote et à une ternpératlJre voisine de
15 20~ 1,33 cm3 de 2-thioph~neméthylamine sont ajoutés progressivement à
une solutinn de 3 9 de chlorure de 2-amino-4,6-dichlorobenz~n0sulfonyle et
de 1,61 cm3 de tri~thylamine dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne. Après une
nuit d'agitation à ia m~me température, le milieu réactionnel est concentr~ à
sec sous pression r~duite. Le résidu obtenu est repris dans l'eau distillée et
20 la phase organique extrai~ par du dichlorom~thane. Après purification par
flash-chromatographie sur colonne ~de silice en utilisant du dichlorométhane
comme~ éluant, ;on obtient 2,33 9 de 2-amino-4,6-dichloro-N-(2-thiénylméthyl)-
benzènesui~onami~e sous forme de solide jaune pâle fondant à 1 03C~
,
EXEMPl~
,
25 A une ~ solution ~ de~ 3,2 g de 2-amino-4,6-dichloro-N (3-
trifluorométhoxybèrlzyl)-benzbnesuHonamide en solution dans 65 cm3 de
dioxanne chauffée~au reflux, on ajoute en environ Z0 minutes un~ solution de
-~ 1 g ci'acide glyoxyliqus dans 15 cm3 d'eau distillée. La réaction e'st poursuiYie
8 heures à r~fiux,~ puis le milieu réactionne~ est refroidi à une t~mpérature
voisine de 20~ etconc~ntr~àsecsous pr~ssionréduite.Lerésidu estalors
repris parune solution~aqueuse de soude etla pha~e organique estextraite
pardel'acbtate d'~thyle ~técartée.~a:phase aqueuse est acidifi~e ~ I'aide
: d'acide chlorhydrique 1N~atla phase organique est extraite p~r del'acetate
:
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t~ r!`"; ' ' "
; .
d'éthyle, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec
sous pression réduite. Le produit brut ainsi obtenu est purifié par flash-
chromatographie sur eolonne de silice en utilisant un mélange d'acétate
d'éthyle et de méthanol (90110 en volumes) comme éluant. Après
5 recristallisation dans l'isopropanol bouillant, on obtient 1,3 g d'acide 6,8-
dichloro-3,4-dihydro-2-(3-trifluorométhoxybenzyl)-2H-1 ,2,4-benzo~hiadia~ine-
1,1-dioxyde-3-carboxylique sous forme de poudre blanche se décomposant à
115C (Analyse (C16H11CI2F3N2OsS) % calcul~ C:40,79; H:2,35; Cl:15,05;
F:12,09; N:5,94; S:6,80; % trouvé (0,92iPrOH) C:41,0; H:2,4; Cl:15,0; F:12,1;
N:6,0; S:7,2).
Le 2-amino-4,6 dichloro-N-(3-trifluorométhoxyben~yl)-benzènesulfonamide
peut être obtenu de la manière suivante: sous azote et ~ une température
voisine de 20~C, 2,94 9 ~e 3-trifluorométhoxybenzylarnine en solution dans
20 cm3 de ~étrahydrofuranne sont ajoutés goutte à goutte à une solution de
15 4,0 9 de chlorure de 2-amino-4,6-dichlorobenz~nesul~onyle et de 2,15 cm3
de triéthylamine dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne. Après une nuit
d'a~itation à la même ternpérature, le milieu réactionnel est csncentré à sec
sous pression réduite, puis le résidu est repris dans l'eau distillés et la phase
organique extraite~ par de l'acétate d'éthyle. Après purification par flash
20 chrornatographie sur colonne de silice en utilisant un melange de
dichlorométhane et de cyclohexane comme éluant (50/50 en volumes), on
obtient 3,Z g de 2-amino-4,6-dichloro-N-(3-trifluorométhoxybenzyl)-
benzènesulfonamide sous forme d'huile orangée utilisée telle quelle dans les
synthèses ultérieures.
25 EXEMPLE 63
.;
A 1,4 3 9 de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-phénylthiopropyl)-2H-1,2,4-
benzothi~di~zine~ dioxyde-3-carboxylate cl'éthyle en solution dans 20 cm3
de tétrahydr~furanne à une température voisine de 20~C, on ajoute goutte à
goutte 6 cm3 d'une soiution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,~N. La
30 réa~tion est poursuivie 3 heures à la m~me température. Le milieu
réactionnel est concentré à sec svus pression r~duite et le résidu repris dans
~n méiange dB dichlorornéthans et d'eau distillée. La phase organique est
décantée, lav~e b l'eau, séch~e sur sulfate de magnésium et concentrée à
.:
WO 93/21170 21 ~ O a c) PCI/FR93/00361)
71
sec sous pression réduite. Après puri~ication par flash-chromatographie sur
colonne de silice avec du dichlorométhane comme éluant, le produit obtenu
est repris dans l'éther éthylique et traité par une solution aqueuse
d'hydroxyde de sodium lN. L'extraction par de l'acétate d'éthyle conduit à
5 0,99 de sel de sodium de l'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-
phénylthiopropyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,t -dioxyde-3-carboxylique
sous forme de poudre blanche fondant à 240C.
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-phénylthiopropyt)-2H-1 ,2,4-benzothiadia
zine~ dioxyde-3-carboxylate d'~hyle peut être préparé de la manière
10 suivante: sous azote, on ajoute goutte à goutte 15 cm3 d'une solution de 3 g
de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxy
l~te d'éthyle dans le tétrahydrofuranne anhydre, à 0,44 g d'hydrure de
sodium à 50% en suspension dans 15 cm3 du meme solvant. Après
30 minutes d'agitation à une température voisine de 20C, on coule goutte à
15 goutt~ une solution de 2,59 g de 1-chloro-3-ph~nylthiopropane da~s 15 cm3
de diméthyl~ormamide. Le rnilieu r~actionnel est alors porté ~ refiux pendant
3 heures~ puis concsntré à sec sous pression réduite. I.e résidu obtenu est
repris dans -I'eau distillee et la phase~ organique extraite par du
dichlorométhan~. Aprbs séchage sur sulfate de magnesium, filtration et
20 concentration à sec sous presslon réduite, le produit brut ainsi obtenu est
purifié par ~lash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant un
mélange de dichlorom~thane et de cyciohexane (70/3~ en volumes) comme
éluant. 2,23 g de ~6,~-dichioro-3,4-dihydro-2-(3-phénylthiopropyl)-2H-1,2,4-
bonzothi~diazine-1,1-dloxyde-3-carboxylate d'éthyle sont isolés sous form~
25 de ~poudre blanche fondant ~ une température supérieure à 360~:: sur le
.
banc K~fler.
EXEMPLÇ~4
; ~ A 1,1 9 de 6,8-dichlor~-3,4-dihydro-2-(3-m~thoxycarbonylbenz~1)-2H-1,2,4-
benz~thiadiazin:e~ dioxyde-3-carboxylate d'~thyle en solution dans 30 cm3
30 de tétrahydro~uranne ~ une température voisino de 20C, on ajoute goutte à
g outt~ 4,6 cm3~d'uno~ soiution aquouse~d'hydroxyd~ d~ sodium 0,5N. La
r~action est poursuivie 16 heures à la m~me température. Le milieu
réactionnel est concentré;à sec sous pression réduite et le résidu est repris
WO 93/21170 PCl`/FR93/00360
5~
~ .
dans l'eau distillée, acidifié à l'aide d'acide chlorhydrique 1 N. La phase
organique est extraite par de l'éther éthylique, lavée à l'eau, séchée sur
sulfate de magnésiurn et concentrée à sec sous pression réduite. Le produit
ainsi obtenu est battu dans l'éther de pétrole, ~iltré puis séché pour conduire
5 à 0,45 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-méthoxycarbonylbenzyl)-2H-
1,2,4-benzothiadiazine~ dioxyde-3-carboxylique sous forme de poudre
blanche fondant ~ 257C.
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro 2-(3-méthoxycarbonylbenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothia
diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut ëtre préparé de la rnanière
10 suivante: sous azote, on ajoute goutte à goutte 25 cm3 d'une solution de 4 g
de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxy
late d'éthyle dans le tétrahydrofuranne anhydre, à 0,59 g d'hydrure de
sodium a 50% ~n suspension dans 25 cm3 du meme solvant. Après
30 rninutes d'agitation ~ une ternpérature voisine de 20C, on coule goutte à
15 goutte une solution de 5,5 g de 3-brornométhylbenzoate de méthyle dans
15 cm3 de dirn~thylformamide. Le milieu réactionnel est alors porté à reflux
.
pendant 6 heures, puis concentré ~ sec sous pression réduite. Le résidu
obtenu est repris dans l'eau distillé~ et la phase organique extraite par de
I'acétate d'éthyle. Après séchage sur sul~ate de rnagnésium, filtration et
20 concentration ~ sec sous pression réduite, le produit brut ainsi obtenu est
repris dans l'éther isopropylique, et le précipité formé recristallisé dans
I'isopropanol bouil!ant. 1,9 9 de 6a8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-méthoxycarbo
nylbenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sont
ainsi isolés sous forme de poudre blanche fondant à 1 73C.
25 ~ ~ ;
A une solution de 4,3 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-(5-phénylpentyl)-
benzbnesulfonamide en s~lution dans gb cm3 de dioxanne chauffée au
reflwx, ~n ~joute en envir~n 20 minutes une solution de 1,43 g d'acide
gly~xylique dans 25~m3 d'eau distillée. La réaction est poursuivie 5 heures à
30 refl~x, puis le milieu réactionnel e~ refroidi à une température voisine de
2~C~ et concentr~ à sec~sous pression reduite. Le residu est alors repris par
une~ solution aqu~use de soude et la phase o~ganique extraite par de
I'acétate d'éthyle. Le prod~it brut ainsi obtenu est purifié par flash-
WO 93t~1170 PCl/FR93/00360
73 ~?039,~
chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange d'acétate
d'éthyle et de méthanol (90110 en volumes3 comme éluant. On obtient 0,44 g
de sel de sodium de l'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(5-phénylpentyl)-2H-
1,2,4-benzothiadiazine-1,t-dioxyde-3-carboxylique sous forme de pou~re
blanche se décomposant vers 1 30C (Analyse (C1 gH1 gC12N2NaO4S)
~:~9,04; H:4,12; Cl:15,24; 1\1:6,02; S:6,89; % trouvé (0,85H20) C:49,2; H:4,3;
Cl:15,0; N:6,2; S:6,7).
Le 2-amino-4,6-dichloro-N-(5-phénylpentyl)-benzènesulfonamide peut être
obtenu de la manière suivante: sous azote et à une temperature voisine de
20C, 4,3 g de 5-phénylpentylamine en solution dans 25 cm3 de
tétrahydro~uranne sont ajoutés goutte à goutte à une solution de 6,7 g de
chlorure de 2-amino-4,6-dichlorobenzènesul~onyle et de 3,6 cm3 de
triéthylamine dans 25 cm3 de t~trahydro~uranne. Après une nuit d'agitation à
la mêrne température, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression
réduite, puis le résidu est repris dans l'eau distillée et la phase organique
extraite ~ar de l'acétate d'éthyle. Après purification par flash-
chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange de
dichlorométhane e~ de cyclohexane t60/40 en volumes) comme éluant, on
obtient 4,3 9 de 2-amino-4,6-dichlor~-N-(5-phénylpentyl)-
benzènesulfonamide sous forme d'huile jaune utilisée telle quelle dans les
synthèses ultérieures.
;; ~ La~ 5-phénylpentylamine peut être obtenue de la manière suivante: 3,97 cm3
d'hydr~ate d'hydrazin~ sont ajoutés goutte à goutte à 8 g de N-(5-
phénylpentyl)phtalimide~ en solution dans 80 cm3 d'éthanol absolu. Le milieu
2j réactionnel est porté à re~lux pendant 2 heures. Après r~froidissement
5ûC, 24 cm3 d'acidR chiorhydrique concentré sont ajoutés goutte ~ goutt~,
e~ le milieu r~acRonnel à~ nouveau porté~à r~flux pendan~ 1 heure. Après
refroidissement à une ternpérature voisine de 20C,~ la suspension b!anche
est filtree, lav~e à l'eau et le filtrat traité par de la soude eonc~ntrée lusqu'à
un pH voisin de 10. ~La~ phase organique; est alors extrait~ par du
u ~ ~ dichlorométhane, lav~, séchée sur sulfate de magnésium et concentree à
sec~sous pr~ssion réduite. On obtient ainsi 4,3 9 de 5-ph~nylpentylamine
sous forme d'huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures
:
WO 93/21170 PCr/FR93/00360
3~ 3~ 74 ~;
r,~
Le N~ phénylpentyl)phtalimide peut être obtenu de la manière suivante:
~ g de 1-chloro-5-phényl-pentane en solution dans 15 cm3 de -
- diméthyl~ormamide sont ajoutés goutte à goutte à 5,9 9 de phtalimide de
potassium en solution dans 35 cm3 du même solvant. Le mélange est porté
5 à re~lux pendant 3 heures. Après re~roidissement ~ une temp~érature voisine
de 20C, le milieu r~actionnel est dilué avec 100 cm3 de dichlorométhane et
200 cm3 d'eau distillée. Apr~s décantation, la phase organique est extraite
aveo 3 ~ois 50 om3 de dichlorométhane, lavée av~c une solution de soude
1 N puis séchée sur sulfate de magnésiurn et concentree à sec sous pression
10 réduite. 8 g de N-(5-phenylpentyl)phtaiimide sont ainsi obtenus sous forme
d'huile jaune utilisée ~elle quelle dans les synthèses ultéri~ures.
EXEMPLE 6~ ;
: ..
A 1,44 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[3-(1 0-phénothiazinyl)propyl]-2H-
1~2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'~thyle ~n solution dans
15 15 crn3 de tétrahydrofuranne à une température voisine de 20C, on ajoute
goutte à goutte 5,1 cm3 d'un~ solution aqueuse d'hy~roxyde de sodium 0,~N.
La réaction est poursuivie 15 heures à la même température. Le rnilieu
réactionnel est ~oncentré à sec sous pression réduite et le résidu repris dans
Ie dichlorométhane. L'insoluble ainsi obtenu est filtré, lavé avec de l'éther
20 éthylique et séché pour conduire à 1,19 9 de trihydr~e du sel de sodium de
I'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[3-(1 0-phénothiazinyl)propyl]-2H-1,2,4~
benzothiadiazine~ dioxyde-3-carboxylique sous forme de poudre blanche
se décomposant à 224C (Analyse (C23H~gCI2N3NaO4S2, 3H20) C45,10;
H:3,95; Cl:11,58; N:6,86; N a:3,75; S:10,47; % trouvé (0,38H20~ C45,1
..
2s H:3,5; ~1:11,8; N:6,9; N a:3,8; S:9,7). ~`
~ . .
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-~3-l1 0-phénoghiazinyl)propyl~-2H-1 ,2,4-benzo
thiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la
manièrei suivante: sous azote, on ajoute goutte à goutte 20 cm3 d'une
solution cle 3 g de 6,8-diehloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,t-
~ ~ 30 dioxyde-3-carboxylate d'éthyle dans~ le~ tétrahydrofuranne anhydre9 à 0,44 9
;~ ~d!hydrure de sodium ~ 50~ en suspension dans 5 cm3 du msme solvant.
Après 30 rninutes d'agitation à une ternpérature voisine de 20C, on coul~
goutte à goutte une solution de 2,87 g de 10-(3-chloropropyl~phénothiazine
~.'
'
WO 93t21170 PCI'/FR93/01)36t)
75 2 i. 3 ~ ~ ~r~
dans 15 cm3 de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est alors porté à
re~lux pendant 5 heures, puis concentré à sec sous pression réduite. Le
résidu obtenu est repris dans l'eau distillée et la phase organique extraite pardu dichlorométhane. Après séchage sur sulfate de magnésium, filtration et
concentration à sec sous pression réduit~, le produit brut ainsi obtenu est
purifi~ par flash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant un
mélange de diehiorométhane et de cyclohexane (50150 en volumes) cornms
éluant. 1 ,44 9 de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[3-(1 0-phénothiazinyl)propyl~-2H-1 ,2,4-benzothiadia~ine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sont isolés sous
forme de poudre blanche fondant à 191C.
La 10-(3-chloropropyl)phénothiazine peut être préparée selon la méthode
décrite par H. ~Yunderlich et coll., Pharmazie, 21, 57 (1966).
EXEMPLE_~7
A une solution de 2,3 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-(3,5-diméthoxybenzyl)-
~enzènesulfonamide dans 50 cm3 de dioxanne chauffée au re~lux, on ajoute
en environ 20 minutes une solution de 0,77 g d'acide glyoxyli~ue dans
12 cm3 d'eau distillée. La réaction est poursuivie 8 heures à reflux, puis le
milieu réactionnel est refroidi à unq température voisine de 20C et concentré
à sec sous pression réduite. Le ~résidu est alors repris~ par une solution
aqueuse de soude et la phase organique est extraite par de l'acétate d'éthyl~
et écartée. La phase aqueuse est aciddiée à l'aide d'acicle chlorhydrique 1 N
et la phase organique est extraite par du dichlororn~thane, lavée à l'eau,
séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression reduite.
: : . .. ;.
~e produit ainsi obtenu est repris dans l'éther de pétrole, filtré, lavé et séché.
25 ~ Q,8 g d'acid~ 6,8-dichloro-3,4-dihydro-~-(3,5-diméthoxybenzyl)-2H-1,2,4-
~benzothiadlazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique sous ~orrne de poudre blanche
se décomposant ~ lZ2C (Analyse (C~7H16CI2N2O6S) % cal~uls C:45,6~
H:3,61; C~1:15,85; N:6,26; 0:21,46; S:7,17; % trouv~ C:45,3; H:3,7; Cl t596;
N:6,3; 0:21,3; S:7,6).
:~ 3n L~ 2-amino-4j6-dichlor~-N-(3,5-diméthoxybenzyl)-benzènesulfonamide peut
être obtenu de la manier0 suivante: sous azote et à une température voisine h
de ~0C, 1,~ 9 de 3,5-diméthoxybenzylamine en solution dans 30 sm3 de
tétrahydrofuranne sont ajoutés goutte à goutte à une solution de 3 9 de
. ,
~ ,
' !
'-''~,`,','.',
WO ~3/2t170 PCr/FR93/003S0 ~ ;~
~,~3 ~ j 76
chlorure de 2-amino-4,6-dichlorobenzènesul~onyle et de 1,62 cm3 de
triéthylamine dans 10 cm3 de tétrahydro~uriann~. Après une nuit d'agitation à
ia même température, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression ~ ~
réduite, puis le résidu est repris dans l'eau distillée et la phase organiqu~ ~,
extraite par ds l'acetate d'éthyle. Après purification par flash- -
chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange d
dichlorométhane et de cyclohexane (80/20 en volumes) comme éluant, on
obtient 2,4 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-~3,5-diméthoxybenzyl)- ~A'
benz~nesulfonamide sous forme d'huile jaune utilisée telle quelle dans les
synth~ses ultérieures. ~^~
~ ...
EX~MPLE ~8 `:
A 1,9 9 de 2-allyl-6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazin~
dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 25 cm3 de tétrahydro~uranne
à une température voisine de 20C, on ajout~ goutte à goutte 10,4 ~m3 d'une ;
solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5N. La réaction est poursuivi~
1`5 heures ~ la même~ température. Le milieu r~actionnel est concentré à sec
s~us pression réduite et le résidu repris ~ dans l'eau ~; distillée. La phase - :
organique est extraite par ~e l'acétate d'éthyle et écartée. La phase aqueuse
est acidifi~e à~ I'aide~ ~d'acWe chlorhydrique ~1 N et la phase organique est ~- -
extrRite~ par ~de I'éther éthyiique, ~séchée sur sul~ate de magnésium ~t ` ;'
concentrée à sec sous pression réduite pour conduire/ après battage dans le
pentane, ~ 1,2 g ~ d'acide 2-allyl-6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzo
thiadlazine 1~ dioxyde-3~carboxyllque~ s~us forme de poudre blanche
ondant à ~ 67
`; 25 ~ e ~ 2-aliyl-6,8-dichloro-3j4-dihydro-2H-1 ,2,i-b~enzothi~diazine-1 ,1 -dioxyde-3~
carboxylate d'éthylej~peut être prbparé de la ~manière suivante: SQUS azote,
on~ajoute goutte à goutte~20 cn 3 d'un~ solutlon de 3 9 de 6,8-dichloro-3~4- `~
dihydro~ 1,2,4-~enzothiadiazine-1t1-dioxyde-3-carboxylate d'~thyle dans ;-
le téttahydrofuranne anhydre, à~ 0,44~9 d'hydrure~de sodium à 50% ~n
; 30 ~suspension dans~;20 cm3~du~ même solvant. Après 30 minute~ d'agitation à
une températu~e ~voisine de 20C`, on~coule~ goutte à~ ~outte une solution de ~ :'
2,17~ de bromure d'allyle~dans~15 cm3 de`diméthylforrnamide. Le milieu
réac~ionnel esf~ aiors porté a~rellux pendant~1 heure, puis concentré à sec
` ~ ~ "s`'.'.','~
:, ..
WO 93/2117û PCI/FR93/û0360
2 1 ~ O Q g .~
77
sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans l'eau disti!lée et la
phase organique extrait~ par du dichlorométhane. Après séchage sur sulfate
de magnésium, ~iltration et concentration à sec sous pression réduite, le
produit brut ainsi obtenu est purifié par ~lash-chromatographie sur colonne de
5 silice en utilisant un mélange de dichlorométhane et de ~yclohexane (80/20
en volumes) comme éluant. 1,9 g de 2-allyl-6,8-dichloro-3,4-dihydro-211-
1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sont iisolés sous
forme de poudre blanche ~ondant ~ 137C.
EXEMPL~
10 A 1 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-méthoxycarbonylbenzyl)-2H-1,2,4-
benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 30 crn3
de tétrahydrofuranne à une ternpérature voisine de 20C, on ajo-Jte goutte à
goutte 8,44 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodiurn 0,5N. La
réaction est poursuivie 15 heures à la même température. Le milieu
15 réactionnel est concen~re à sec sous pression réduite et le résidu repris dans
I'eau distillée. La phase organique est extraite par de l'acétate d'éthyle et
écartée. La phase~aqueuse est acidi~iée à l'aide d'acide chlorhydrique 1N et
la phase organique est extraite par de l'éther éthylique, séchée sur sulfate de
magnésium et concerltrée` ~à~ sec sous pression réduite pour conduire, après
20 baffage dans l'éther de pétrole, ~à 0,6 g d'acide 2-(3-carboxybenzyl)-6,8-
; ~ dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2~4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde~3-carboxylique
sous ~ forme de~ ;poudre blanche se décomposant vers 1 30C (Analyse
H12CI~N~(;)6S) ~% caicul~ C:44,56; H:2,80; t:~1:16,~; N:6,50; S:7,44; %
trouv~ (0,58Et20; 0,23H20)~C:44,5;~H:2,6; Cl:16,4; N:6,4; S:7,4).
2s E~
A une solution de 4,3~9 de 2-amino-4,6-dichloro-N-~4-(2-methylphényl)butyl~-
benzènesùl~onamide dans 50 cm3 de dioxanne ohauffée au reflux, on ajoute
er- environ 20 minutes une solution ~e 2~04 9 d'acide glyoxylique dans
20 cm3 d'eau distillée. La~ réiaction est poursuivie 4 heures a reflux, puis le
30 milie~ réactionnel re~roidi à~ une température voislne de~20C est aiouté a
50 cm3 d'eau distillée. La phase organique~ est~décant0e, reprise dans I'éth~r
isopropylique puis concentrée à~sec sous pr~ssion r~duite. 4 g d'acide
6,8-~ichlorv-3,4-dihydro-2-[4-~2-méthylphenyi)butyl]-2H-1 ,2,4-benzothiadia
,,
-
. .. .
.
~.. ..
- ,
(, ..
WO 93/21170 PCr/FR93/00360
r~ ~ j 78
zine-1,1-dioxyde-3-carboxylique sous forme d'huile visqueuse orangée
(Analyse (C19H20cl2N2O4s) % calculé C:51,47; H:4,ss; C11~,99; N 6,32;
0:14,44; S:7,23; % trouvé (0,9iPr20) C:51,8; H:4,4; Cl:16,4; N:692; 0:14,9;
S:7,2).
Le 2-amino-4,6-dichloro-N-L4-(2-méthylphényl)butyl3-benzènesulfonamide
peut etre obtenu de la manière suivante: sous azote e~ à une température
voisine de 20C, 3 g de 4-(2-méthylphényl)butylamine en solution dans
30 cm3 de tétrahydrofuranne sont ajoutés goutte à goutte à une solution de
4,8 9 de chlorure de 2-amino-4,6-dichlorobenz~nesul~onyle et de 2,~ cm3 de
triéthylamine dans 30 cm3 de tétrahydro~uranne. Aprbs une nuit d'agitation à
la même température, le mili~u réactionnel est concentré a sec sous pression
réduite, puis le résidu est repris dans l'eau distillée et la phase organique
~xtraite par de l'acétate d'éthyle. Après purification par flash-
chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange d'acétate
d'éthyie et de cyclohexane (20/80 en volumes) comme éluant, on obtient
4,5g de 2-amino-4,6-dichloro-N-[4-(2-méthylphényl)butyl]-benzènesulfo
namide sous ~orme d'huile orangée utilisée telle quelle dans les synthèses
ultérieures.
La 4-(2-rnéthylphényl)buty~lamine peut être préparés de la manière suivante:
1 0`cm3 d'hydrate~d'hydrazirle sont ajoutés goutte à goutte à Z0 g de N-~4-(2-
méthylphényl~butyl]phtalimide en solution dans 300 cm3 d'éthanol absolu. Le
milieu réactionnel est porté à reflux pendant 2 heures. Après refroidissement
à 50C,~ 60 cm3 d'acide chlorhydrique concentré~ sont ajoutés goutte à goutte,
et~le milieu réactionnel est~ b nouveau porte à reflux pendant 1 heure. Après
2s re~roidissement~à une tèmpérature voisine de 20C, la suspension blanch~
est~iltree, lavée à l'eau et le; filtrat traité par de la soude conc~ntree jusqu'à
un pH~ v~isin de 10. La phase organique est alors extraite par du
dichlorométhan~, lavée, séch~e sur sulfate de magnésium et concentrée à
sec s~us pression réduite. On obtient~ ainsi 9 9 de 4-~2~
méthylphényl)butylamine sous ~orme d'huile orangée utilisée telle quelle dans
:
les synthèses ultêrieures.: ~
Le ~N [4-~2^m~thylphényl)butyl3phtalimide ~peut Btre obt~r~u de la rnanière ;
suivant~ : 13 g de 1-chloro-4-(2-methylphényi)-butane en solution dans
.
wo s3t21~7~ PCr/FRg3/~0360
79 2 1 3 Q ~
40cm3 de diméthyl~ormamide sont ajoutés goutte à goutte à 15,8 9 de
phtalimide de potassiurn en solution dans 50 cm3 du même solvant. Le
mélange est porté à re~lux pendant 3 heures. Après refroidissement à une
température voisine de 20C, le milieu réactionnel est dilué avec 200 cm3 de
chloroforme et 400 cm3 d'eau distillée. Après décantation, la phase
organique est extraite avec 2 ~ois 150 cm3 de chloro~orrne, puis séchée sur
sulfate de magnésiurn et concentrée à sec sous pression réduite. 20 g de N-
[4-(2-rnéthylphényl)butyl]phtalimide sont ainsi obtenus sous forme d'huile
orangée qui se solidi~ie et qui est utilisée telle quelte dans les synthèses
ultérieures.
Le 1-chloro-4-(2-méthylphényl)-butane peut être préparé de la manière
suivante: à 11,5 crn3 de 4-bromo-1-chlorobutane et 1,9 g d'iodure de cuivre
en solution dans S0 cm3 de tetrahydroturanne anhydre à une température
voisine de 20C, on ajoute en environ 2 heures l'organornagnésien préparé à
partir 1 3 cm3 de 2-chlorotolu~ne et de 2,6 g de magnésium dans le
tetrahydro~uranne. L~ réaction est poursuivie 1 heure~à une température
voisine de 20C. Le milieu réactionnel est alors hydrolysé par addition de
50 cm3 d'eau distillée et la phase organique extraite par du dichlorométhans.
Le produit br~t ainsi obtenu est purifi~ par flash-chromatographie sur colonr)e
de silice en utilisant du cyclohexane eomme éluant. 12 g de 1-chloro-4-(2
méthylphényl)-butane sont isolés sous ~orme de liquide incolore utilisé tel
que! dans les synthèses ultérieures.
, .
...
A une solution de~3j7 g de 2-amino-~,6-diahloro-N-[4-(4-methylphényl)butyll-
benzènesulfonamide dans 40 cm3 de dioxanne chauffée au re~lux, on ajoute
en environ 20 minutes une so!ution de 1,76 9 d'acide glyoxylique dans ~i~
15cm3 d'eau dlstillée. La~réaction est poursuivie 5 heures à reflux, puis la `~
milieu réactionnel est re~roidi à une terr pérature voisine de 20C e~ aJout~
50 cm3 dieau distillée. La phase organiqu~ est~ décantée; reprise dans l'éther
isopropyllqus puis ~concentrée à ~sec sous pression réduite. 2,5 g d'acide ;
:: 6,8-dichlvro-3,4dihydro-2-[4-(4-méthylphényl)butyl]-2H-t,2,4-benzothiadia 1~
zine-1,1-dioxyde-3-~arboxylique~ sous forme d'huile visqueuse orangée ~.
(Analyse (C1gH20CI2N2O4S) % calculé C:~1,47; H:4,55; i~ 15,~9; N:6 32;
, '~
:,...'
~ .
.....
, ::
WO 93/21170 PCl/FR93J00360 :
80 ! .
0:14,44; S:7,23; % trouvé (0,20iPr20; 0,40dioxanne) C:51,9; H:4,7; Cl:16,4; ~ -
N:6,6; 0:14,6; S:7,6).
Le 2-amino-4,6-dichloro N-~4-(4-m~thylphényl)butyi]-benz~nesulfonamide
peut être obtenu de la manière suivante: sous azote et à une température ;
5 voisine de 20C, 3 ~ de 4-(4-méthylphényl)butylamine en solution dans
30 cm3 de t~trahydrofuranne sont ajoutés goutte à goutte à une solution de ~ `
4,4 9 de chlorure de 2-amino-4,6-dichlorobenzènesulfonyle et de 2,6 cm3 de
triéthylamine dans 30 cm3 de ~étrahydrofuranne. Aprbs une nuit d'agitation à
la rnême température, le milieu réactionnei est concentré ~ see sous pression
lV réduite, puis le résidu est repris dans l'eau distillée t la phase organique
extraite par de l'acétate d'éthyle. Après puri~ication par ~lash- ~
chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange d'acétate ! '
d'éthyle et de cyclohexane (1û/90 en volumes~ comme éluant, on obtient ;;~
3,72 g de 2-arnino-4,6-dichloro-N-[4-(4-méthylphényl)butyl}-benzène -
15 sulfonamide sous forme d'huile orangée utilisée telie quelle dans les
synthèses ultérieures.
,,. ~ .
La 4-(4-méthylphényl)butylamine peut être préparée de la manière suivante
10 cm3 d'hydrate d'hydrazine sont ajoutés goutte à goutte à 20 g de N-~4~(4-
méthylphényl)butyl~phtalimide en solution dans 300 cm3 d'éthanol absolu. Le
20 milieu réactionnel est porté à reflux pendant 2 heures. Après refroidissementà 50C, 60 cm3 d'acide chlorhydrique concentré sont ajoutés goutte à goutte,
et le~ milieu réactionnel à n~ouveau porté à reflux pendant 1 heure. Après
refroidissernent à une température wisine de 20C, la suspension blanche
est~filtrée, lavée à l'eau et ~le filtrat traité par~ dei la soude concentrée jusqu'à
2 5~ un~ pH voisln de ;~0~. La phase~ organique est alors sxtraite par du
dichiorométhane, iavée, séchée sur sulfate~de magnésium et con~entrée à
se c sous pression réduite. On obtient ainsi 8,6 g de 4-(4-
rnéthyl~h~nyl)butylamine sous forme d'huile oran~ée utilisée telle quelle dans
Iss synthèses ultérieures.
30 Le~ N-~4-(4-méthyiphény!)butyl~phtalimide péut être obtenu de la manièr~
suivante: 13 g de~ 1-chloro-4-(4-m~thylphényl)-butane en solution dans
40~cm3 de diméthyHormamide sont ajout~s goutte ~ goutte à 1~,8 9 de
~ ~ phtalimide de potassium en solution dans 50 cm3 du même solvant. Le
:: : : '
wo 93/21170 PCr/FP~g3/003~0
81 2 ~ 3 `~
mélange est porté à reflux pendant 5 heures. Après refroidissement à une
température voisine de 20C, le milieu réactionnel est dilué avec 200 cm3 de
chloroforme et 400 cm3 d'eau distillée. Après décantation, la phase
organique est ex~raite avec 2 fois 150 cm3 de chloroforme, puis séchée sur
5 sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduit~. 20 9 d~
N-[4-~4-méthylphényl)butyl]phtalimide sont ainsi obtenus sous forme d'huile
orangée qui se solidifie et qui est utilisée telle quell~ dans les synthèses
ultérieures.
Le 1-chloro-4-(4-méthylphényl)-butane peut etre préparé de la manière
10 suivante: à 11,5 cm3 de 4-bromo-1-chlorobutane et 1,9 g d'iodure de cuivre
en solution dans S0 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre à une tempér~ture ~ `
voisine de 20C, on ajoute en environ 2 heures l'organomagnésien préparé à
partir 13,5 cm3 de 4-bromotoluene et de 2,6 g de magnésium dans le
tétrahydrofuranne anhydre. La réaction est poursuivie 1 heure à une
15 température voisine de 20C. Le milieu réactionnel est alors hydrolysé par
addition de 50 crn3 d'eau distillée et la phase organique extraite par du
dichlorom~thane. Le 1-`chloro-4~(4-méthylphényl)-butane ainsi obtenu (13 9) `~
est isolé sous forme de liquide incolore et utilisé sans purification
supplémentaire dans les réactions ultérieures.
;, .. .
EXEMPL~
A une solution de 2,8 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-~4(3-méthylphényl)butyl]-
benxènesul~onamide en solution dans 35 cm3 de dioxanne chauffée au
reflux, on ajoute en environ 20 minutes une solution de 1,33 g d'acide
glyoxylique dans 15 cm3 d'eau distillée. La réaction est poursuivie 5 heures
reflux, puis le milieu réactionnel est refroidi à une température voisine de
20C et est alouté à 50 cm3 d'eau distillée. La phase organique est
décantée, reprise dans l'éther isopropylique pUiS concentr~e à sec sous
pression réduite, Le produit est battui dans l'éther éthylique et l'insoluble
~ormé filtre, lavé et séché. 0,6 9 d'acide 6,8-dichloro-3,4 dihydro-2-~4-(~
~` 30 méthylphényl)butyll-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique
, .
sont obtenus sous ~o~me de poudre blanche fondant à 251 C.
Le 2-amino-4,6-dichloro-N-~4-(3-méthylphényl)butyl]-benzènesulfonamide
peut etre obtenu de la manière suivante sous azote et à une température
''''
WO 93/21170 ~ PCl`/FR93/00360
82
' ~.
voisine de 20C, 3 9 de 4-(3-méthylphényl)butylamine en solution dans
30 cm3 de tétrahydro~uranne sont ajout~s goutte à goutte à une solution de
4,8 g de chlorure de 2-~rnino-4,6-dichlorobenzènesulfonyle et de 2,6 cm3 de
triéthylamine dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne. Après une nuit d'ayitation à
5 la même température, le milieu réactionnel est concentre à sec sous pression
réduite, puis le résidu est repris dans 40 cm3 d'eau distillée et la phase
organique extraite par du dichlorométhane. Aprbs purification par flash-
chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange d'acétate
d'éthyle et de cyclohexane (20/80 en volumes) comme éluant, on obtien~
10 5,6 9 de 2-amino-4,6-dichloro-N-~a,-(3-méthylphényl)butyl]-benzène sulfona
mide sous forme d'huile orangée utilisée telle quelle dans les synthèses
ultérieures.
La 4-(3-méthylphényl)butylamine peut être préparée de ia manière suivante ~
2,25 cm3 d'hydrate d'hydrazine sont ajoutés goutte à goutte à 4,7 9 de N-[4-
15 (3-rn~thylphényl)butyl]phtalimide en solution dans 100 cm3 d'éthanol absolu.
Le milieu réactionnel est porté à reflux pendant 2 heures. Après
refroidis~ement à 50C, 15 crn3 d'acide chlorhydrique concentré sont ajoutés
goutte à goutte, et le milieu réactionnel à nouveau porté à reflux pendant
~; 1 heure. Après refroidisse~ment à une température voisine de 70C, la20 suspension blanche est filtrée, lavée à l'eau et le filtrat tr~ité par de la soude
concentree jus~u'~ un pH~ Yoisin de 10. La phase organique est alors extraite
par du dichlQrométhane~,~ lavée, séch e; sur sulfate de magnésium et
concentrée à sec ~sous pression~ réduite. On obtient ainsi 3 g de 4-~3
;~ i méthylphénytjbu~ylamine sous forme d'huile orangée utilisée telle quelle dans
25 ies synthèses ultérieures. ~
Le N-[4-(3-méthylphényl)butyl3phtalimide peut ~ être obtenu de la mani~re
: ~ sulvante: 13 9 d~ ~::^iodo-4-(3-méthylphényl~-blltane en:solution dans 20 cm3
d~ diméthyl~o`rmamide sont ajoutés goutte à gouna ~ 10,5 g ~e phtalimide de
potassium en solution dans 4û cm3 du m~me solvant. Le mélange est porté
3 0 à reflux pendant 5 heures.~ Après ~refroidissement à une température voisinede~20(~, le milieu réactionnel~est dilué avec 100 cm3 cle chloroforme ~t
300 cm3 d'eau distillée. Après décantation, la phase organique est extraite
avec 3 ~ois 50 cm3 de chloroforme, puis séchée sur sulfate de rnagnésium et
concentrée ~ sec sous pression réduite. Le produit brut est purifié par flash-
~ ....
~,
WO 93/21170 PCI/FI293/00360
83
~3~3aa9~
chromatographie sur colonne de silice en utilisant un melange d'ether
éthylique et de cyclohexane (2û/80 en volumes) comme éluant. 7 9 de N-~4- `~ ~
(3-méthylphényl)butyl]phtalimide sont ainsi obtenus sous forme d'huiiei ~:
orangée qui se solidifie et qui est utilisée telle quelle dans les synthèses
5 ultérieures.
,, ~ .. ;,, .1:
. ~
Le 1-iodo-4-(3-méthytphényl)-butane peut être préparé de la manière
suivante: 9,85 g de 1-chloro-4-(3-méthylphényl)-butane et 20,3 9 d'iodure de
sodium en solution dans 200 cm3 de 2-butanone sont agités ài reflux pendant
24 heuresA Le précipité ~ormé est écarté et le filtrat concentré à sec sous
10 pression réduite. Le résidu est repris dans l'eau distillée et la phase
organique extraite par de l'éther éthylique, séchée et concentrée à sec.
13,5 g de 1-iodo-4-(3-méthylphényl)-butane sont ainsi obtenus sous forrne
d'huile orangée utilisée tel!e quelle dans les synthèses ultérieures.
Le 1-chloro-4-(3-méthylphényl)-butane peut être préparé de la manière
15 suivante: à 11,5 cm3 de 4-bromo-1-chlorobutane et 1,9 g d'iodure de cuivre
en soiution dans 50 cm3 ~de tétrahydroluranne anhydre ài une températur~
voisine de 20C, on ajoute en environ 2 heures l'organornagnési~n préparé à
partir 13,5 cm3 de 3-bromotoluène et de 2,6 g de magnésium dans le
tétrahydrofur~innff anhydre. La réaction est ~poursuivie 1 heure à une
20 température voisine~de 20C. Le milieu réactionnel est alors hydrolysé par
addition de 50 cm3 d'eau distillée et la ~phase organique extraite par du
dichlorométhane. Le ~produit brut ainsi obtenu est purifié par flash-
chromatographie ~ sur colonne d~ silice ~ en utilisant un rnél~nge d'ether
éthylique et de ~yclohexane (10190 en volum~ès) comme eluant. 9,85 g de
2s 1-chloro-4-(3-méthylphény!)-butane~sont ainsi isoles sous ~orme d'huile peu
colorée utilisée~ telle quelle~ dans les synthèses ultérieures.
A une solution de 2j1 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-(3,5-dichlorobenzyl)-
benz`nesulfonamide~ en~solution dans 40 cm3 de dioxanne chauffée au
30 reflux, on ajoute en environ ~20 minutes une solution~ de OJ69 g d'acide
glyoxylique dans 10 cm3 d'eau;dis~ ée. I a réaction est poursuivie 8 heures ài
r~llux, puis le mi!ieu réactionnel refroidi à une tempéra:ure voisine de 20C et
concentré a sec sous pression ~éduite. Lé résidu est alors repris par une
'~
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84 ! ~-
solution aqueuse de soude et la phase organique est extraite par de l'acétate
d'éthyle et écartée. La ,~hase aqueuse est acidifiée à l'aide d'acide
chlorhydrique lN et la phase organique extraite par du dichlorométhane,
lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous
5 pression réciuite. Le produit ainsi obtenu est purifié par ~lash-
chrornatographie sur colonne de silice en utilisant du dichlorométhane
comme eluant. 0,35 g d'acid~ 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3,5-dichlorobenzyl)- -
2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylique sont isolés sous forme
de poudre blanche~ondantà238C.
10 Le 2-amino-4,6-dichloro-N-(3,5-dichlorobenzyl)-benzènesulfonamide peut
être obtenu de la manibre suivante: sous azote et à une température voisine
de 20C, 2,02 g de 3,5-dichlorobenzylamine en solution dans 20 cm3 de
tétrahydrofuranne sont ajoutés goutte à goutte à une solution de 3 9 de
chlorure de 2-amino-4,6-dichlorobenzenesul~onyle et de 1,62 cm3 de
15 triéthylarnine dans 20 cm3 de tétrahydroturanne. Après une nuit d'agitation àla m~me ter.1pérature, le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression
r~duite, puis le résidu est repris~dans l'eau distillée et la phase organique
extraite par d~ l'acetate d'éthyle. Après purification par flash-
chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange de
20 dichlorométhane et de cyclohexane comme éiuant (70/30 en volumes), on
obtient 2,1 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-(3,5-d~hlorobenzyl)-benzènesul~ona ~;
mide sous ~orme de poudre blan~he fondant à 1 30C. ~ ~;
~.
EXEMPl~ 74
A 1,1 g de ~ 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-benzyloxybenzyl)-2H-1,2,4-
25 benz~hiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate~d'éthyle en solution dans 30 cm3
de tétrahydrofurann~ à une température voisine de 20C:, on ajoute goutte à
goutte 4,22 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde da s~dium 0,5N. La
r~acti~n est poursuivie 15 heures à la même température. Le mili~u
r~a~tionnel est concentr~ à sec sous pression réduite et le résidu repris dans
30 I'eau distillée. Après acidification à I'aide d'acide chlorhydrique 1 N, la phass
organique est extraite par de l'éther éthylique, séchée sur sulfate de
magnésium et concentrée à sec sous pression réduite. 0,3 g d'acide 6,8-
dichloro-3,4-dihydro-2-(3-benzyloxybenzyl)-2H-1,2,4-ben~othiadiazine-1,1-
,'''~'''.
::
WO 93/21170 PCr~FR93/00360
8~ 2 1 3 Q a r3
:,..,`.
dioxyde-3-~arboxylique sont isolés sous ~orme de poudre blanche se ~-~
décomposant vers 80~C (Analyse (C22H1gCI2N2OsS~ % calculé C:S3,56;
H:3,68; Cl:14,37; N:5,6B; 0:16,21; S:6,50; % trouvé (0,92Et20) C:54,0;
H:3,4; Cl:14,3; N:598; 0:16,3; S:6,7). ~
Le 6,8^dichloro-3,4-dihydro-2-(3-benzyloxybenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadia .:;
zine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la mani~re ;
suivante: sous azote, on ajoute goutte à goutte 20 crn3 d'une solution de
1,46 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-
carboxylate d'éthyle dans le tétrahydrofuranne anhydre, à 0,22 g d'hydrure
de sodium à 50% en suspension dans 5 cm3 du même solvant. Après :~
30 minutes d'agitation à une températur~ voisine de 20C, on coule goutte
goutte une solution de 2,1 g de chlorure de 3-benzyloxybenzyle dans 10 crn3
de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est alors por~é à reflux pendant
4 heures, puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est
repris dans l'eau distillée et la phase organique extraite par de l'acétate ;~
d'éthyle. Apres sécha~e sur sulfate de magnésium, filtration et corlcentration .-
à sec sous pression réduite, le produit brut ainsi obtenlJ e~ purifié par flash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange de
dichlorométhane et de cyclohexane (60/40 en volumes) comme éluant. 1,1 9
de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-t3-benzyloxybenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadia
~ine~ dioxyde-3-carboxylate d'ethyle sont isolés sous ~orme d'huile jaune
qui se solldifie et qui est utilisée telle quelle dans les synthèses ulterieures.
Le chlorure de~ 3-benzyloxybenzyle peut~ être obtenu selon la méthode
suivante: 5 9 d'alcool (3-benzy!oxy)benzylique sont chauffés à reflux dans ;~
10~cm3; de chlorure~d~ thionyle.~Après~5 heures de réaction, le milieu
r~actionnel est re~roidi ~t concentré a sec sous pression r duite. 5,2 g de
chlorure de 3-benzyloxybenzyle ~sont obt~nus sous forme d'huile brun~
I ~ u~ilisée telle~ quelle dans !es étapes ultérieures.
A 2,21 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3~phénylbenzyl)-2H-1,2,4- ,
benzothia~liazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle ~n solution dans 15 cm3 :
de tét~ahydrofuranne a une température voisine de 20~C, on ajoute gouKe
goutte 9 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5N. La
~ ,
'''~:'
WO 93/21170 1'~/FR93/00360
~ 3~ 86
réaction est poursuivie 2 heures à la meme température. Le milieu
réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu repris dans
l'eau distillée. Après acidification à l'aide d'acide chlorhydrique 1 N, le
précipité forrné est filtré lavé puis repris dans l'éther éthylique, s~ché sur
5 sul~ate de magnésiurn et concentré à sec sous pression réduite. 1,6 g d'acide
6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-phénylbenzyl)-2H-1 ,2,4-benzothiadiæine-1,1 -
dioxyde-3-carboxylique sont isolés sous ~orme de poudre blanche se
décomposant vers 100C (Analyse (C21H16C12N204S) % calculé C:54,44;
H:3,48; Cl:15,30; N:6,0~; S:6,92; % trouvé C:54,4; H:4,0; Cl:15,0; N:5,6;
10 S:7,0). ;
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-phénylbenzyl)-2H-1,2t4-benzothiadiazine-
1,1-dioxyde-3-carboxylate d'~thyle peut être préparé de la manière suivante:
sous azote, on ajoute goutte à goutte 20 cm3 d'une solution de 3 9 de
6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3l carboxy ~-
late d'éthyle dans le tétrahydrofuranne anhydre, à 0,44 g d'hydrure de ~ `
sodium à 50% en suspension dans 10 cm3 du même solvant. Aprb~
30 minutes d'agitation à une température voisine de 20C, on coule goutte à
goutte une soluti~n de 4,57 g de bromure de 3-phénylbenzyle dans 15 cm3
de diméthylformarnide. Le mi!ieu réactionnel est alors porté à r~lux pendant
20 5 heures, puis concentr~ à sec sous pression réduite. Le résîdu obtenu est
repris dans I'eau distillee et la phase organique extraite par du ~-
dichlorométhane. Après séchage sur sulfate de magnésium, filtration et
oncentration à sec sous pression réduite, le produit brut ainsi obtenu est
puri~ie par flash-chromatographie ~ur colonne~ ~ de silice en utiiisant un
25 ~m~lange de dichlorométhane et de cyclohexane (50/50 en volumes) comrne
éluant. 2,21 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-phénylbenzyl3-2H-1,2,4-
benzothiadiazine-1,1-di~xyde-3-carboxylate d'éthyle sont isolés sous forrne
~de poudre blanche fondant à 1 86C. `;
. Le bromure de 3-phénylbenzyl~e peut être obt~nu selon la méthode décrite
30 par G.W. SHOPPEE, J. Chem. Soc., 37 (1933
I~XEMPLE 7
~.
A 2,67 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-phénéthylbenzyl)-2H-1,2,4-
benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 25 cm3 .
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8 7
de tétrahydrofuranne à une température voisine de 20C, on ajoute goutte à
goutte 10,8 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5N. La
réaction 0st poursuivie 2 heures à la même température. Le milieu
réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu repris dans
5 I'eau distillée. Après acidi~ication à l'aide d'a~ide chlorhydrique 1N, la phase
organique est extraite par du dichlorométhane, lavée à l'eau, séchée sur
sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite. 2,19 9
d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-phénéthylbenzyl)-2H-1,2,4-benzothia
diazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxylique sont isolés sous forme de poudre blanche -~
10 se décomposant vers 100C (Analyse (C23H20C12N204S) % calculé
C:56,22; H:4,10; Cl:14,43; N:5,70; S:6,53; % trouvé C:5~,8; H:4,5; Cl:14,1;
N:5,4; S:6,6).
' . ~.
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(2-phénéthylbenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine
-1 ,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut etre preparé de la mani` re
15 suivante: sous azote, on ajoute goutte à goutte 20 cm3 d'une solution de 3 g
de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine~ dioxyde-3-~arbo
xylate d'éthyle dans le t~trahydrofuranne anhydre, à 0~44 g d'hydrure de
sodium à 50% en suspension dans 10 cm3 du même solvant. Après
30 minutes d'agitatien à une température voisine de 20C, on coule goutte à ~;
20 goutte une solution de 3 9 de chlorure de 2-phénethy!benzyle dans 15 cm3
de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est alors porté à reflux pendant
5 heures, puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu o~tenu est
repris dans l'eau distillée e~ la phase organique extraite par du ~;
dichlorométhane. Après séchage sur sulfate de magnésium, filtration et
25 concentration à sec~sous pression réduite, le produit brut ainsi obtenu ~st
battu dans Z0 cm3 de rnéthanol, puis à nouveau ~iltré et séché. 2,67 g de
6,8-dichlorn-3,4-dihydro-2-(2-phénéthylbenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-
dioxyde-3-carboxylate d'éthyle~sont isolés sous forme de~poudre blanche
fondarlt~à 188C.
Le chlorure de 2-phénéthylbenzy!e peut être préparé selon le procédé décrit ;;
par J.A. MOORE et coll., Org.~ Prep. Proced. Int., 16 (6), 41 1 (1984).
~, .
~' ,,
''''~`'
. . .
wo 93/2117n PC~/FR93/00360
-- ~ 8
EXEMPLE 77
A une solution de 1,2 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-[3-(4-
rnéithylphenoxy)benzyl]-benzbnesulfonamide en solution dans 50 cm3 de
dioxanne chauffée au reflux, on ajoute en environ 20 minutes une sotution de
5 û,36 g d'acide glyoxylique dans 5 cm3 d'eau distillée. La réaction est
poursuivie 4 heures à reflux, puis le milieu réactionnel est refroidi à une
température voisine de 20C et concentré à sec sous pression réduite.
L'huile ainsi obtenue est reprise dans la soude 1N et la phase organique est
extraite par du dichlorornéthane et écartée. La phase aqueuse est acidifiée à
10 I'aide d'acide chlorhydrique 1 N puis la phase organique extraite par de l'éther
éthylique, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée ~ sec sous
pression réduite. 0,6 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[3-14-
méthylphénoxy)benzyl]-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3 carboxyli
que sont obtenus sous formé cle solide jaune se décornposant à 86C
15 ~ (Analyse (c~22H18cl2N2o5s) %~calcul~c:53~56; H:3~68; cl:~4~37; N 5~68;
S:6,~50;/OtrouvéC:53,4;H:3,9;CI:14,8;N:5,5 S:6,4).
Le 2-amino-4,6-dichloro-N-[3-(4-m~thylphénoxy)benzyl~-benzènesul~onamide
peut être obtenu de la~manière suivante~: sous azote et à une température
voisine de 20C, 2,2 g de 3-(4-méthylphénoxy~benzylamine en solution dans
20 ~40 cm3 de tétrahydrofuranne sont ajoutbs goutte ~ goutte à une solution de
2,68 g~de chlorure d~e~2-amino-4,6-dichlorobenzènesul~onyie et de 1,45 cm3
de~ triéthy!amine~ dans 40 cm3 de; tétrahydrofuranne. Apres 5 heures
; d'agitation à la même temp~rature, ~le milieu reactionnel est cvncentré ~ sec
sous~pression~réduite,~puls le~résidu est~repris dans 50 cm3 d'eau dlstillée ~t
25 la~ phase organlque~ extraite ~par~ du~`~dichlorométhane. Aprbs purification par
lash-chromatographie~sur~colonne de~isllice en; utilisant un m~l~ng de
dichlorométhane et de cyclohexane (80/~O en volumes~ comme éluant, on
obtient i 1,2~ ~g de; 2-amino-4,6-dichloro^N-[3-(4-methylphénoxy)benzyn-
benzènesulfonamide sous~forme d'huile~ jaune~p~le utilis~e tellé queile dans
30-~ ies synthèses ultérieures.
La 3-(4-méthylphénoxylbenzylamine ~peut êtte préparée de la manière
- suivant~: sous~ azote, ~ on ajoute goutt~ à goutte, 6,5 9 de 3-(4
m~thylphénoxy)benzaldéhyde-oxime ~ en solution dans 50 cm3 de
. .
. ..
..
.
WO 93/21170 PCI`/FR93/00360 ~ :
89 2 1 3 ~ ~ 9 ~
té~rahydrofuranne anhydre à 1,4 g d'hydrure de lithium et d'aluminium dans
30 cm3 du même solvant maintenus à -10C. Après 2 heures de réaction à
504C, le milieu réactionnel est refroidi à une température voisine de 20C
puis traite goutte à gou~te par 50 cm3 d'eau distillée. Après addition de
5 100ern3 de dichlorométhane, la phase organique est décantée, lavée à
l'eau, sechée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression
réduite. Apras puri~ication par flash-chromatographie sur colonne de silice en
utilisant un mélange de dichlorom~thane et de cyclohexane P0/30 en ; -
volumes) comme éluant, on obtient 2 g de 3-(4-méthylph~noxy)benzylamine
sous forme d'huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieures.
La 3-(4-méthylphénoxy~benzaldé:hyde-oxime peut être praparée de la
manibre suivante: à une ternpérature voisine de 20C, on ajoute youtte ~
goutte 3,19 9 de chlorhydrate d'hydroxylamine en solution dans 16 cm3 ~ `
d'eau distillée en présence de 4 cm3 de soude concentrée, ~ 8 g de 3-(4- ;
m~thytphénoxy)benzaldéhyde en solution dans 8 em3 d'éthansl absolu.
Apr~s 3 heures de r~action ~ la m~me température, le milieu réactionnel est
dilué avec 30 cm3 d'eau distillée et 30 cm3 de dichlorométhane, la phase ~``
organique est extraite et traitée selon le procédé habituel. 6,5 g de 3-(4-
` méthylphénoxy)benzaldéhyde-~xime sont obtenus sous ~orrne d'un solide
blan~ fondant à 1 G1 G. -. ;`
~.
A 1,9 g de 6,8-dichl~Qro-3,4-dihydro-2-~2-(diméthylamino)éthyl]-2tl-1,2,4
benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 40 cm3
de tétrahydro~uranne à une ternpérature v~isine de 20C, on ajoute goutte à
goutte~9,58 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5N. La
reaetiorl~ est poursuiYie 16 heures à la même temperature. Le milieu
r~ctionnel est concentr~ ~ sec sous pression réduite et le r~sidu repris dans
au;disti,lée. Après acidi~ication à l'aide d'acide chlorhydrique 1N, il se
; ~ sêpare une gomm~ qui est reprise dans le dichloromethane, laves à l'eau,
s~chée sur sulfate de magnésium et concentrée a sec sous pression réduite
L~ produit ainsi v~tenu est recristallisé dans l'éthanol bouillant pour conduireà 0,2 9 d'acide 6,8-di~hloro-3,4-dihydro-2-[2-(diméthylamino)éthyl~-2H-~,2,4-
benzothiadia~ino~ dioxyde-3-carboxylique sous lorme de poudre blanche
WO 93/21170 . PCI /FR93/003~0 ` ~
~? ~'3'~ 90
se décomposant à 224C (Analyse (C12H15CI2N304S~ % cal~ulé C:39,13;
H:4,11; Cl:19,26; N:11,41; S:8,71; % trouvé (0,5EtOH) C:39,1; H:4,1; Gl:19,3;
N:11,3; S:9,0).
.
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[2-(diméthylamino)éthyl]-2H-1,2,4-benzothia
5 diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière
suivante: sous azote, on ajsu~e goutte à goutte 40 cm3 d'une solution de 5 g
de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1~2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-
carboxylate d'éthyle dans le tétrahydrofuranne anhydre, à 0,74 9 d'hydrure
de sodium à 50/0 en suspension dans 30 cm3 du même solvant. Après
10 30 minutes d'agitation ~ une température voisine de 2û~C, on coule goutte à
goutte une solution de 4,43 g de 1-chloro-2-(diméthylarnino)-éthane dans
20 cm3 de diméthylformamide. Le milieu réactionnel est alors porté à reflux
pend~nt 5 heures, puis concentré à sec sous pression réduite. Le residu
obten~J est repris dans !'eau distillée et la phase organique extraits par de
15 I'acétate d'~thyle. Après lavage à l'eau, séchage sur sulfate de magn~sium,
filtration et concentration ~ sec sous pression réduite, le produit brut ainsi
obtenu est purifié par flash-chromatographie sur co50nne de silice en utilisant ~ ~;
' un m~lange d'ac~tate d'éthyle et de méthanol (95/5 en volumes) comme
éluant. 1,9 g de 6,8-dich!oro-3,4-dihydro 2-[2-(diméthylamino)éthyl]-2H-1,2,4- ;~
20 ~ benzothiadia~ine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sont isolés sous forme
d'huile jaune qui se solidifie et qui est utilisée telle quelle dans les synthèses
ultérieures.
. .
EXE~MPLE 7
A 1,98~ 9 de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3,5-diméthylbenzyl~-2H-1,2,4-
25 benzothiadiazine~ dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 15 cm3
de tetrahydrofuranne ~:une ~empérature voisine~de 20C; on ajoute goutte à
goutte~ 8,5 cm3 ~ d'une solution aqueuse d'hydroxyde de ~ sodium O,SN. La
réactionl e~t~ poursuivie 2 heures à la~ même t~m~cératur~. ~e milie~
réactionnel est concentré~ ~ sec sous pression réduite ~t le residu repris dans
30 I'eau et acidifié ~ I'aide~ d'acide chlorhydrique 1 N. Le précip~té: formé est filtr~,
lavé b~ l'eau et séché. On isole~ 1,82 g d'hy~rate de l'acide 6,8-dichloro-3,4
dlhydro-2-(3,5-dlm~thylbenzyl)-2H-t,2,4-benzothiadiazine~ dioxyde-3~
carboxylique sous ~Qrme de poudre blanche se clécomposant vers 100(:
:
~ ,:
.~,
.,
:
WO 93~2117~ PCr/FR93/00360 ~ ~
91 213l!lj' fJ ~ ~ ~
. . .
~Analyse ~C17H16cl2N2O4s H2O) % calculé C:47,12; H:4,19; C1:16,36;
N;6,46; S:7,40; % trouvé (0,71H20; 0,1~CH2CI2) C:47,1; H:3,8; Cl:16,1; -
N:6,6; S:7,6.
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3,5-diméthylbenzyl)-2H-1,2,4-benzothia
5 diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière
suivante: à 3,5 9 de 2-amino-416-clichloro-N-i(3,5-dimethylbenzyl)-benzèn~ -
sulfonamide dans 50 crn3 d'éthanol absolu portés à reflux, on ajoute goutte à
goutte 1,64 g d'acide glyoxylique en solution dans 50 cm3 d'éthanol absolu ;-
en présence de 4,5 cm3 d'acide sulfurique concentré. La réaction est ` ~
poursuivie 2 heures au reflux, puis le mili~u réactionnel ~st refroidi à une ~:
ternperature voisine de 20C et concentré à sec sous pression rédui~e. I e ~;
résidu est repris dans 20 cm3 d'~thanot absolu et recristallisé. On obtient
1,98 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3,5-diméthylben~yl)-2H-1~2,4-benzothia ;
diazine-1,1-clioxyde-3-carboxylate d'éthyle sous forme de poudre blanche
15 fondant à 161G.
,~ ,
Le 2-amino-4,6-dichloro-N-(3,5-diméthylbenzyl)-benzènesul~onamide p~ut
être obtenu de la maniere suivante: sous azote et à une ternpérature voisine
de 20C, 1,78 g de 3~5-diméthylbenzylamine sont ajoutés pro~ressivement à
une solution de 3 g de chlorure de 2-amino-4,6-dichlorobenzènesul~onyl~ et
20 de 1,1 cm3 de triéthylamine dans 40 Gm3 de tétrahydrofuranne. Après une
nuit d'agitation à la même température, le milieu réactionnel est concentré à
sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est repris dans l'eau distillée et
la phase organique est extraitg par du dichlorométhane, séchée sur sulfate
de magnésium et concentrée à sec SQUS pression réduite. On obtient 3,5 g
~; 25 de 2-amino-4,6 dichloro-N-(3,5-diméthylben~yl~-benzènesulfvnamide sous
; forme de solide beige utilisé tel quel dans les synthèses ultérieures.
A 0,5 9 de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-~3^~(3-trifluororréthy)phénoxylbenzyl}-
2H-1,2,4-ben~othiadiazine-1,~1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution
30 dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne a une t~mpérature voisine de 20C, on
ajoute goutte à goutte 1,7 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de
sodium 0,5N. La réaction est pnursuivie 1 heure a la meme ternpérature. ~e
milieu reactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu est
'~ ;,
~. .,~ . .
WO 93/21170 ~ ? PCl`/F~g3/00360
92
repris dans l'eau et acidifié à l'aide d'acide chlorhydrique 1 N. La phase
organique est extrai~e par du dichlorométhane, lavée à l'eau, séchée sur
sultate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite. On isole
0,33 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-{3-~3-trifluorométhy)phénoxy]
benzyl}-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique sous forme de
poudre blanche se décomposant vers 1 00C (Analyse
(C22H15CI2F3N2O5S) % calculé C:48,28; H:2,76; C1:12,95; F:10,41; N:5,12;
S:5,86; /~ trouvé C:48,2; H:3,1; Cl:13,0; F:10,0; N:5,5; S:5,9).
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-{3~[(3-trifluorométhy)phénoxy]benzyl}-2H-1,2,4-
benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être prép~ré de la
manière suivante : à 3,04 g de 2-amino 4,6-dichloro~ 3-[~3-
trifluorométhy)phénoxy]benzyl} benzènesulfonamide dans 40 cm3 d'éthanol
absolu portés ~ reflux, on ajoute goutte à goutte 1,14 g d'acide glyoxylique en
solution dans 40 cm3 d'éthano. absolu en présence de 399~ cm3 d'acide
sulfurique concentre. La réaction est poursuivie 3 heures au re~iux' puis le
milieu reactionnel est refroidi à une temp~rature voisine de 20~C et concentre
à sec sous pression récluite. Le residu est repris dans l'eau distillée et la
phase organique extraite par du dichlorométhane, séchée sur sulfate de
rnagnésium et concentr~e à sec sous pression réduite. Apr~s purification par
i 20 flah-chromatographie sur colonne de silice en utilisant du dichlorométhane
comme éluant, on obtient 0,5 9 de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-{3-[(3-
trifluorométhy)phénoxy]benzy.}-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-
carboxy!ate d'éthyle sous forme de poudre blanche ~ondant à 1 25C.
Le 2-amino-496-dichioro-N-~3-[(3-trifluorométhyl)phénoxy]benzyl}~benzène
sulfonamide peut être obtenu de la manière suivante: sous a~ote e~ à une
température voisine de ~ 20C, 2,25 9 de 3-[3-(trifluorom~3thyl)
phénoxy]benzylamin~ sont ajvutés progressivement à un~ solution de 1,93 9
de chlorure de 2-amino-4,6-dichlorobenzènesulfonyle et de 2,08 cm3 de
triéthylamine dans 25 cm3 db tétrahydrofurann~e. Après 1 heure d'agitation à
la même température, le miiieu réactionnel est concentré à sec sous pression
réduite, puis le résidu est;repris dans 50 crn3 d'eau distillée et la phase
organique extraite par du dichlorornéthane. 3,04 g de 2-amino-4,6-dichloro-
N-{3-~3-trifluorométhyl3phénoxy~benzyl~-benzenesul~onamide sont obtenus
sous lorme d'huile brune utilisée telle quelle dans les étapes ultérieures.
:..`.~ .,
, : , . .... .
~ .
, ,.,~
WO 93/21170 PCJ/Fk93/003bn .: ~
93 ~ 1 3 ~) D 3 1 ~ `~
La 3-[3-(trifluorométhyl)phénoxy]benzylamine peut etre préparée de la
manière suivante: sous azote, on ajoute goutte à goutte, 9,16 9 de
3-(3-trifluorométhylphénoxy)benzaldéhyde-oxims en solution dans 60 cm3 de
tétrahydrofuranne anhydre à 1,56 9 d'hydrure de lithium et d'aluminium dans
5 30 cm3 du même solvant maintenus à 0C. Après 8 heures de réaction à
r2flux, le milieu réactionnel est refroidi à une température voisine de 20~C
puis traité goutte à goutte par 50 cm3 d'eau distillee. Aprbs addition de
100cm3 de dichlorométhane, la phase organique est décantée, lavée à
l'eau, s~chée sur sulfate de magnésium et concentrée ~ sec sous pression
10 réduite. Après purifieation par formation du chlorhydrate dans l'éther
éthylique et filtration, on obtient 2l25 g de chlorhydrate du 3-[3-
(~ri~luorométhyl)phénoxy]benzylamine sous forme de poudre blanche fondant
à 1 27~C.
~ ~,
La 3-(3-trifluorométhylphénoxy~benzaldéhyde-oxime peut etre préparée
15 selon la méthocle suivante: à une température voisine de 20C, on ajoute
goutte à goutte 2,6 g de chlorhydrate d'hydrsxylamine en solution dans
20 cm3 d'eau distillée en présence de 3,75 cm3 de soude concentrée, à
9,1 9 de 3-(3-trHluorométhytphénoxy)benzaidéhyde en solution dans 10 cm3
d'éthanoi absolu. Après 3 heures de réaction à la même température, le
20 précipité formé est filtré, lavé ~ I'eau et séché. 9,16 9 de 3-(3-
tritluorométhylph~noxy)benzaldéhyde-oxime sont obtenus sous ~orme d'un
solide jaune pâle ~ondant à 65C.
- EXEMPLE 81
A 1,8 9 de 6,8-dichl~ro-3,4dihydro-2-[3-~3,5-dichlorophénoxy~benzyl]-2H-
25 1,2,4-benzothiadiazine-1,1~dioxyde-3-carboxylate d'ethyle en solution dans
20 cm3 de tétrahydrofuranne ~ une température voisin~ de 20~C, on ajoute
goutte à goutte 6,24 ~m3 d'une solution ~queuse d'hydroxyde de sodiurn
0,5N. La réaction est poursuivie 3 hsures ~ la~même tempér~ture. Le milieu
- réactionnel est concentré à sec sous pression réduite~et le residu repris dans30 I'eau et acidifié à l'aide d'acide chlorhydriq~e 1N. La phase organique est
extraite par du dichlorom~thane, lavée ~ à ~ l'eaui séchée sur sulfate de
magn~sium et concer)tréc sous pression r~duite jusqu'à ce qu'un produit
précipite. Après tiltration et séchage, on isolc 0,4 g d'acide 6,3-dichloro-3,4-
7''
. , '
WO 93/21170 ,~; PCr/FR93~00360
94
'`"''' '
dihydro-2-~3-13,5-dichlorophénoxy)benzyl]-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-
dioxyde-3-carboxylique sous forme de poudre blanche se décomposant vers -
110 C (Analyse (C21H14CI4N2OsS) % calculé C:46,01; H:2,57; Cl:25,87;
N:5,11; S:5,B5; % trouvé C:45,6; H:2,5; Cl:25,9; N:~,3; S:5l8).
5 Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[3-(3,5-dichlorophénoxy)benzyl]-2H- 1,2,4-
benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être preparé de la
manibre suivante: à 2,9 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-[3-(3,5-
dichlorophénoxy~benzyl]-benzènesulfonamide dans 40 cm3 d'éthanol absolu
portés à re~lux, on ajoute goutte à goutte 1,08 g d'acide glyoxylique en
10 solution dans 40 cm3 d'éthanol absolu en presence de 3,5 cm3 d'acide
sulfurique concentré. ~a réaction est poursuivie 2 heures au reflux, puis le
milieu réactionnel est refroidi à ~ne température voisine de 20C. Le precipité
formé est ~iltré, lavé avec de l'éthanol et séché. On isole 1,8 9 de 6,8~
dichloro-3t4-dihydro-2-[3-(3,5-dichlorophénoxy)benzyl]-2H- 1 ,2,4-benzo~hiadia
zine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'~thyle sous forme de poudre blanche ~ ~ ~
fondant à 1 82C. ;
.. ~.
Le 2-arnino-4,6-dichloro-N-[3-(3,5-dichlorophénoxy)benzyl]-benzène sulfona
mide peut être obtenu de la manière suivante: sous azote et à une
température voisine de 2û~, 1,8 g de 3-(3,5-dichlorophenoxy~benzyiarnine
20 sont ajoutés progressivement à une solution de 1,54 g de chlorure de
2-amino-4,6-dichlorobenzènesulfonyle et de 1,66 çm3 de triéthylamine dans
20~ cm3 de tétrahydro~uranne. Après 2 heures d'agitation à la même ;~
temperature, le milieu réactionn~l est concentré à sec sous pression reduite,
puis le résidu repris dans l'eau distillée et la phase organique extraite par du25 dichlorornéthane. 2,9 ~9 de 2-amino-4,6-dichloro-N-~3-(3,5-dichlorophénoxy)
benzyl]-benzènesulfonamide s~nt obtenus sous forme d'huile brune utilisée `
teile quelle dans les étapes uitérieures.
~iLa 3-(3,5-dichlorophénoxy)benzylamine peut être préparée de la manière
suivante : sous azote, on ajoute goutte à goutte, 10,65 g de 3-(3,~
30 dichlorophénoxy)benzaldéhyde-oxime en solution dans 60 cm3 de
tétrahydrofuranne anhydre~ à 1,86 9 d'hydrure de li~hium et d'aluminium dans
30 cm3 du même solvant maintenus à 0~. Apres 6 heures de réaction à
reflux, le milieu réactionnei est refroidi à une température voisine de 20C ~ -
,'
;.'
'.
WO 93/21170 PCl/FR93/~}0360
9~, 21~00~
puis traité goutte à goutte par 50 cm3 d'eau distillée. Apres addition de
100 cm3 de dichlorométhane, la phase organique est décantée, lavée à
i'eau, séchée sur sul~ate de magnésium et concentrée à sec sous pression
réduite. Après purification par formation du chlorhydrate dans l'éther
éthylique et filtration, on obtient 1,80 9 de chlorhydrate du 3-(3,5-
dichlorophénoxy)benzylamine sous forme de poudre blanche fondant à
1 63C.
La 3-(3,5-dichlorophénoxy)benzaldéhyde-oxime peut être préparée selon la
méthode suivante: à une température voisine de 20C, on ajoute goutte à
goutte 3,41 g de chlorhydra~e d'hydroxylamine en sol~tion dans 20 cm3
d'eau distillée en présence de 4,9 cm3 de soude concentrée, à 11,94 g de
3-(3,5-dichlorophenoxy)benzaldéhyde en solution dans 10 cm3 d'éthanol
absolu. Après 3 heures de réaction à la même température, le précipité
formé est filtré, lave à l'eau et séché. 10,65 9 de 3-(3,5-
dichlorophénoxy)benzaldéhyde-oxime sont obt~nus sous ~orme d'un solide
jaune pâl~ fondant à 94C.
EXEMPLE 82
,"~,
A une solution de 0,7 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-~3-(4-
chlorophénoxy)ben~yl]-benzènesulfonamid~ dans 40 cm3 de dioxanne
chauffée au reflux, on ajoute en environ 20 minutes une solution de 0,20 ~
d'acide glyoxylique dans ~ cm3 d'eau distillée. La réaction est poursuivie
6 heures à reflux, puis le milieu réactionnel est re~roidi à une tsmpérature
voisine de 20C ~et con~entré à sec SOIJS pression réduite. L'huile ainsi
obtenue est reprise dans !a soude 1 N et la phase organique ~st extraite par
23 du dichlorométhane et ecartée. La phase aqueuse est acidifiée à l'aid~
d'acide chlorhydrique 1 N puis la phase organique est extralte par de l'éth~r
éthylique, séch~e sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous
pressionl reduite. Apr~s purification par flash-chromatographie sur colonne da
silice en utilisant un mélange de dichlorométhane et de méthanol (90/10 en
: 30 volunnes) co mrne ~luantj 0,18 9 d'acide 6,B-dichloro-3,4-dihydro-2-~3-(4-
chlorophénoxy)benzyl]-2H~ ,4-ben~othiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxy
lique sont obtenus sous forme de solide jaune se décomposant à 79C
(An~iys~ (C21H15C13N205S) % calcul~ C:49,1û; H:2,94; Cl:20,70; N54s;
,~.
.. ,'
wo 93t21170 pcr/FR93/oo3~o
s~ ;)3 96
S:6,24; % trouvé (0,70iPr20.0,38CH2C12) C:48,9; H:2,8; Cl:20,8; N:5,7;
S:6,7).
Le 2-amino-4,6-dichloro-N-[3-(4-chlorophénoxy)benzyl]-benzènesulfonamide
peut être obtenu de la maniere suivante: sous a~ote et à une température
5 voisine de 20C, 1,9 g de 3-(4-chlorophénoxy)benzylamine en solution dans
30 cm3 de tétr~hydrofuranne sont ajoutés goutte à youtte à une solution de
2,10 g de chlorure de 2-arnino-4,6-dichlorobenzènesulfonyle et de 1,14 cm3
de triéthyiamine dans 30 cm3 du même solvant. Aprbs 3 heures d'agitation à
la même tempéra~ure, le milieu reactionnel est concentré à sec sous pression
10 réduitet puis le résidu est repris dans 30 cm3 d'eau distill~e et la phase
organique extraite par du dichlorométhane. Après purification par ~lash-
chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange de
dich!orométhane et de cyclohexane (70/30 en volumes) comme éluant, on
obtient 0,7 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-[3-(4-chlorophçnoxy~benzyl]-
15 benzenesulfonamide sous forme d'huile peu colorée utilisée telle quelle dansles synthèses ultérieures
La 3-(4-chlorophénoxy)benzylamine peut être préparée de la manibre
; ~; suivante: sous azot~, on ajoute goutte à goutte, 5,3 g de
3-(4chlorophénoxy)benza!déhyde-oxirne en soiutio n dans 30 cm3 de
20 tétrahydrofuranne anhydre ~à 1,10 9 d'hydrure de lithium et d'aluminium dans
20 crn3 du même solvant maintenus à 0C. Après 10 heures de réaction à
reflux, le milieu réactionnel est refroidi à une température voisine de 20C
puis traité g outte~à~goutte par 50~cm3 d'eau distillée. Après addition de
dichiorométhane,~la~phase organique est décantee, lavée à l'eau, séchee sur
25 sulfate ~de~ rnagnésium ~et concentrée à sec sous pression réduite. Qprès
purif~cation~ par ilash-ehromatographie~sur colonne de~silice en utilisant un
mél~nge de di~hlorométhane et de méthanol ~9S/5 en volumes~ comme
éluant, ~n obtient 1,9~ g ~de 3-~4-Ghlorophénoxy)benzylamine sous forme
d'une huile jaune utilisée telle quelle dans les synthèses~ ultérieùres.
30 La 3^(4-chlorophénoxy3benzaidéhyd~e-oxime~ peut être préparée selon la
méthode suivante :~à une tamperature~voisine de 20C, on ajoute goutte à
gout~ 3,28 g de chlorhydrate d'hydroxylamine en solutiorl dans 20 cm3
d'eau distillée en pr~sence~ de 4,72 cm3 de~soude eoncentree, à 10 g de
: ~ : :: :
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WO 93/21170 PC~/FR93/0036l) ~ : .
~13~09~
97 ' :
~ ,". ~,,;,~
3-(4-chlorophénoxy)benzaldéhyde en solution dans 10 crn3 d'éthanol absolu.
Après 3 heures de réaction à la même température, le precipité ~ormé est
filtré, lavé à l'eau et séché. 8,3 9 de 3-(4-chlorophénoxy)benzaldéhyde-oxime
sont obtenus SOlJ5 forme d'une poudre blanche ~ondant à 95C.
5 EXEMPLE
A une solution de 1,2 9 de 2-amino-4,6-dichloro-N-~3-(4-
méthoxyph~noxy)benzyll-benzènesulfonamide en solution dans 40 cm3 de
dioxanne chauff~e au reflux, on ajoute en environ 20 minwtes une solution de
0,48 g d'acide glyoxylique dans 10 cm3 d'eau distillée. La réaction est
10 poursuivie 14 heures à re~lux, puis le milieu réactionnel est refroidi à une
température voisine de 20C et concentré à sec sous pression réduite.
L'hui!~ ainsi obtenue est ~rai~ée par de .a soude 1N jusqu'à pH 8 et la phase
organique es~ extraite par du dichlorométhane, séchée s4r sulfate de
m~gnésium et concentré~ ~ sec sous pression réduite. Apr~s purification par
15 ~lash-chromatographie sur colonne dR silice en ~Itilisant un mé.ange d'a~tated'éthyle et de rnéth~nol (90/10 en volumes) cornme éluant, le produit cbtanu
est repris dans l'acétate d'éthyle, lavé avec de l'acide chlorhydrique 1N,
séché sur suifate de rnagnésium et concentré à sec sous pression réduite.
Après battage dans l'~éther isopropylique, 0,30 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-
20 dihydro-2-[3-t4-méthoxyphénoxyjbenzyl]-2H-1,2,4-benzothiadiazine~
dioxyde-3-carboxylique~ sont obtenus sous forme de s~lide blanc se
décomposant vers 110C (Analyse (C22H1gCI2N2O6S) % calculé C:51 j88;
H:3,56 Cl:13,92, N:5,50; S:6,29; % trouvé (0,20iPr20; 0,15H20) C~52,2;
H:3,7; Cl:14,4; N:5,6; S:6,1).
2~ Le~ 2-amino-4,6-dichloro-N-[3-(4-méthoxyphénoxy)benzyl]-benzènesulf~rla
~; ~ mide~ peut~ être ~obtenu~ de la rnanlère~ sulvante: sous azote et à une
température voisine de 20(:~, 1,6 g de 3-(4-méthoxyphenoxy)benzylamine 0n
' solution dans 50 cm3 de t0trahydro~uranne sont ajoutés goutt~ à goutte ~
une soiution de 1,56 9 de chlorure de 2-amino-4,6-dichloroben~ènesul~onyle
30 et de 1,69 cm3~ de triéthylamine dans 50 cm3 du meme solvant. Apr~s
3 heures d'agitation à la~même température, le milieu réactionnel est ~ ~;
concentré à sec sous pression réduite, puis le résidu est repris dans 50 crn3
d'ea~ distillée et la phase organique extraite par du dichlorom~thane. Après
-.:.
'`''~'.
~, ...
.
. .
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~. ! 9 8
puri~ication par flash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant de
I'acétate d'éthyle comme éluant, on obtient 0,77 g de 2-amino-4,6-~ichloro-N-
[3-(4-méthoxyphénoxy)benzyll-benzènesulfonamide sous forme d'huile jaune
utilisée telle quelle dans les synthèses ultérieur~s.
La 3-(4-méthoxyphénoxy)ben~ylamine peut etre préparée de la manière
suivante: sous azote, on ajoute goutte à goutte, 8,4 g de 3-(4-méthoxy
phénoxy)benzaldéhyde-oxime en solution dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne
anhydre à 1,86 g d'hydrure d~ lithium et d'aluminium dans 30 crn3 du même
solvant maintenus à 0C. Après 5 heures de réaction à reflux, le milieu
r~actionnel est refroidi à une température voisine de 20C puis traité goutte à
goutte par 50 cm3 d'eau distillée. Après addition de dichlorométhane, la
phase organique es~ décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de
magr)ésium et concentrée à sec sous pression réduite. Après purification par
forrn~tion du chlorhydrate du produit obtenu dans l'éther éthylique, on obtient
1,8 g de ia 3-~4-méthoxyphénoxy)benzylamine sous forme de solide blanc
utilisé tel quel dans les synthèses ultéri~ures.
La 3-(4-méthoxyphénoxy)benzaldéhyde-oxime peut ~tre préparée selon la
m~thode suivan~e: à une température voisine de 20C, on ajoute goutte à
,
goutte 3,3 g de chlorhydrate d'hydroxylamine er3 solution dans 20 cm3 d'eau
distillée en présence de 4i8 cm3 de s~ude concentrée, a 10 g de ;
3-(4-chlorophénoxy)benzaldéhyde en solution dans 10 crn3 d'éthanol absolu.
Après 3 heures de réaction à la~même température, le précipité formé est
filtré~ lavé à l'eau; et séché. 8,4 g de 3-~A-méthoxyphénoxy)benzaldéhyde-
oxime sont obtenus sous forme d!une poudre blanehe fondant à 119C:.
~XMPLE ~4
A 1,3B g de 618-dichloro-3,4-dihydro-2-~2-~(10-méthyl)phénothia~inyl]méthyl}- -
2H-1,2jA-b~nz~hiadiazine~ dioxyde-3-carboxylate~ d'éthyle en solution -
dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne à une ternpérature voisine de 20C, on
ajoute goutte à goutte S cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium
0,5N. ~a réa~tion est poursuivie 2 heures à la même ternp~r~ture. Le mili~u ~ ~
réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le r~sidu est repris ~ n
dans l'eau et a~idifié à l'aide d'acide chlorhydrique lN. La phase organique ~ `
est extraite par du dichlorométhane, lavée à l'eau,~ séchée sur sulfate de ~;;
~ ,-
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213~0~
99
magnésium et concentrée à sec sous pression réduite. Après purification par
flash-chromatographie sur coionne de silice en utilisant du dichlorométhane
puis un mélange de dichlorométhane et de méthanol (90/10 en volumes)
cornme éluants et battage dans un mélange d'acétone et d'eau distillée, on
isole 0,74 g d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-~2-[(1 0-méthyl)phéno
thiazinyl]méthyl}~2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique sous
forme de poudre rose se décomposant vers 1 1 0C (Analyse
(C22H17cl2N3O4s2) % calculé C:50,58; H:3,28; C1:13,57; N:8,0~; 0:12,25;
S:12,27; % trouvé (0,50acétone) C:50,4; H:3,5; Cl:13,8; N:8,1; 0:12,3;
S:11,9).
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-~2-[(1 ~-méthyl)phénothiazinyl]mbthyl}-2H-1 ,2,4-
benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé d, la
manière suivante : à 5 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-~2-[(1 0-méthyl)
phénothiazinyllméthyl}-benzènesul~onamide dans 60 cm3 diéthanol absolu
portés à reflux, on ajoute goutte ~ gou~te 1,97 g d'acide glyoxylique en -~`
solution dans 70 cm3 d'éthanol absolu en présence de 5,8 cm3 d'acide
slJlfurique concentré. La réaction est poursuivie 3 heures au re~lux, puis le
milieu réactionnel est re~roidi à une température voisine de 20~C et concentré
à sec sous pres~ion réduite. Le résidu est repris dans l'eau distillée et la
phase or~anique est extraite par du dichlorométhane, séchee sur sulfate de
magnésium et concentrée à sec sous pression réduite. Après purification par
flash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant dui dichlorom~thane
comme ~luant, suivie d'un lavage à l'éthano!l on obtient 1,38 9 de 6,8
dichloro-3,4-dihydro-2-{2-[(10-méthyl)ph~nothiazinyl]m~thyl}-2H-1"2,4-benzo ~:
thiadiazine-1,t-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sous ~orme de poudre blanche
~ondant à 224C.
Le 2-an~ino-4,6-dichloro-N-~2-[(1 0-méthyl)phénothiazinyll,méthyl}-benzbne
sul~onamide peut ê,tr~ obtenu de, la manibre suivante: sous azote et à une
température voisire de 20C, 3,19 9 de 2-[(1 0-méthyl) phénothiazinyl~
méthylamine ~n solution dans 15 cm3 de tétrahydro~uranne sont ajoutés
goutte à goutte à une solution de 3 g de chlorure~ de 2-amino-4,6-
dichlorobenzènesulfonyle et de 1,55 cm3 de triéthylamine dans 15 cm3 du
même solvan~.~ Après 15 helJres d'agitati~n à l~ même température, le milieu
réactlonnel est concentré à sec sous pression réduite, puis le résidu est
:: :
: ."
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c~ ''J ``~ 100
rspris dans l'eau distillée et la phase organique extraite par du
dichlorométhane. 5 9 de 2-aminG-4,6-dichloro-N-{2-[~1 0-méthyl)pheno
thiazinyl]rnéthyl}-benzènesulfonamide sont obtenus sous forme de meringue
brune utilisee telle quelle dans les etapes ultérieures.
5 La 2-[~1 0-méthyl)phénothiazinyl]méthylamine peut être préparée de la
manière suivante: à 3,6 g d'hydrur~ de lithium et d'aluminium en susp~nsion
dans 60 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre refroidis à 0C, on ajoute goutte
à goutte 11,4 g de 2-cyano-1 0-méthyl-phénothiazine en sotution dans
60 cm3 du même solvant. La réaction est poursuivie 2 heures à une
10 température voisine de 20C. Le milieu réactionnel est ajouté lentement ~ de
l'eau glacée puis le mélange filtré sur célite et la phas~ organi~ue extraite par
du dichlorométhane. On obtient 10 g de 2-[(10-m thyl~phéno
thiazinyl]méthylamine sous forme d'huile jaune utilisée telle quelle dans les
synthèses ultérieures.
15 La 2-~yano-1 0-méthyl-phénothiazine peut être préparée de la manière
suivante: 20 g de ~-~yanoph~nothiazine, 8,5 crn3 d'iodure de méthyle et
50cm3 de méthanol sont chauffés à 120C dans un auto~lave pendant
18 heures. Le produit brut est repris dans du dichlorométhane9 lavé à l'eau,
séché sur sulfate de magnésium et concentré à sec sous pression réduite.
.
20 ~Apr~s purification par flash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant
du dichloraméthane~comrne~éluant et recristallisation dans i'acétonitrile, on
btient 11,4 g de 2-cyano-10-méthyl-phénothiazine sous ~orme de poudre
jaune ~vndant à 1 3BC.
La 2-cyanophénothia~ine peut être préparée selon la méthode décrite dans
25~ le brevet US 2877224. ~ ;
E1~ LE 85
A 0,7 9 de ~6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[2-(3-indolyl)éthyll~2H-1,2,4-
benzothiadiazine~ dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 30 Gm3
de tétrahydr~uranne b une temperature voisine de 2~C1 on ajoute goutte à
30 goutte 3 crn3 d'un~ solution aqu~use d'hydroxyde de sodium 0,5N. La
reaction est poursuivie 16 heures à la même t~mpérature. Le milieu ~`
réactionnel est coneentré à sec sous pression réduite et le résidu repris dans
';~
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10] ~130~ t;
I'eau distillée. Après acidification à l'aide d'a~ide chlorhydrique 1 N, il se
sépare un précipité qui est ~iltré, lavé à l'éther isopropylique et séché. 0,37 9
d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-~2-(3-indolyl)éthyl]-2H-1,2,4 benzothia
diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique sont ~insi isolés sous forme de poudre
5 jaune pâle fondant à 11 8C.
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro^2-[2-(3-indolyl)éthyll-2H-1,2,4-benzothiadiazine~
1,1 -dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante:
sous æote, on ajoute goune b goutt~ 40 cm3 d'une solution de 3 g de 618-
dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzo~hiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate
10 d'éthyle dans le tétrahydrofuranne anhydre, à 0?44 g dlhydrure de sodium à
50/0 en suspension dans 10 cm3 du même solvant. Après 30 minutes
d'agitation à une température voisine de 20C, on coule goutte à goutte une
solution de 4 g de 1-bromo-2-(3-indolyl)éthane dans 20 cm3 de
dim~thylformamide. Le milieu réactionnel est alors porté ~ reflux pendant
15 7 heures, puis concentr~ ~ sec sous pr~ssion réduite. Le résidu obtenu est
repris dans l'eau dis~illée et la phase organique extraite par du
dichlorométhane. Aprbs lavage à l'eau, séchage sur sulfate de magnésiurn,
~iltration et corlcentration ~ sec sous pression rédui~e, le produit brut ainsi
obtenu est purifie par ~lash-chromatographis sur colonne de silice en utilisant
20 un m~lange de dichlo~m~thane et de cyclohexane (50/5~ en volumes)
;~ comme éluant. 0,7 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[2-(3-indolyl)éthyl]-2H-
1,2,4-benzothiadiæine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sont isolés sous
orme de meringue~ blanche utilisée telle quelle dans les synthèses
ultérieures.
25 Le 1~bromo-2-(3-indo!yl~than~ peut ê~re préparé selon la méthode décrite
~parT. HOSHlNOet~coll.~Justus LiebigsAnn.~hem., 520,19 (1~35).
~ ; . I . :
; ~ ~ A 1,5 g de ~6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3,5-difluorobenzyl)-2H-1,2,4~
benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle sn solution dans 40 cm3
30 de t~trahydro~uranne à une température voisine de 20(:~, on ajoute 9oUttB a
goutte 6,6 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde d~ sodium 0,5N. La
réac~ion est poursui~ie 16 heures à la~ m~me températlJre. Le milieu
réactionnel ~st concentré à sec sous pression réduite et le résidu repris dans
.
".
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J~)
I'eau distillée. Après acidification à l'aide d'acide chlorhydrique 1N, la phaseorganique est extraite par du dichlorométhane, séchée sur sulfate de
magnésium et concentrée à sec sous pression reduite. Après recristallisation
dans l'acétonitrile bouillant, 0,50 g d'acide 6,8-dichloro-3,4dihydro-2-(3,5-
5 difluorobenzyl)-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique sont
isolés sous ~orme de poudre blanche fondant à 112C.
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-t3,5-difluorobenzyl~-2H-1,214-benzothiadiazine-
1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la manlbre suivante:
sous azote, on ajoute goutte à goutte 40 cm3 d'une solution de 3 g de 6,8-
10 dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine~ dioxyde-3-carboxylate
d'~thyle dans 18 tétrahydrofuranne anhydre, à 0,44 g d'hydrure de sodiurn
50% en suspension dans 10 cm3 du même solvant. Après 30 minutes
d'agitation à une température voisine de 20C, on coule goutte à goutte une
solution de 3,8 g de bromure de (3,5-difluoro)benzyle dans 20 crn3 de
15 dimethylformamide. Le milieu réactionnel est alors porté ~ reflux pendant
3 heures, puis concentré à sec sous pression réduite. Le r~sidu obtenu est
repris dans I'eau ~ distiliée et la ~hase or~anique extraite par du
dichlorométhane. Après lavage ~ I'eau, séchage sur sui~ate de magnésium,
filtration et concentration à sec sous pression r~duite, le produit brut ainsi
20 obtenu est puri~ie par recristallisation dans l'acétonitrile bouillant. On isole
1,5 9 de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3,5-diflu~robenzyV;-2H-1,2,4-benzothia
diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle~sous form~ de poudre blanche
:
fondànt à 1 74C.
A~ 1,5 9 de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[3-(3,4-dichlorophénoxy)benzyl]-2H- ;
1,2t4-ben~othiadlazine-1~ dioxyde-3-carboxylate d'~thyle en solution dans
30 em3~de tetrahydrofurànne à une température voisine de 20~, on ajoute
goutte~ à-goutte 5,2 cm3 d'une solution aqueus~ d'hydroxyde de sodium 0,5hl.
La~ ~éacti~n est ~poursuivie~ 15 heures~ à la même température. Le miliew
reactionnel est concentré à sec sous pression~ rédulte et le résidu est repris
`; dans l'eau et aeidi~ié à l'aide~d'acide chlorhydrique 1N.~ La phase organique
- ~ ; est extraite par de liéther éthylic~ue, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de
~ ~ ma~nésium et ~ncentrbe sous pression réduite. Le produit o~tenu est battu
,.. '
: ~:~,
-:~
:
...
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103 213~3~ ~ ~
dans l'éther isopropylique, filtré et séché. On isole 0,5 9 d'acide 6,8-dichloro-
3,4-dihydro-2-~3-(3,4-dichlorophénoxy)ben~yl~-2H-1,2,4-benzothiadiazine-
1,1-dioxyde-3-carboxylique sous forme de poudre blanche se décomposant
vers 90C (Analyse (C21 H14CI4N2OsS) % calculé C:46,01 ; H:2,57; ~:
Cl:25,87; N:5,11; % trouvé (0,64H20; 0,50iPr20) C:46,2; H:2,4; Cl:25,6;
N:5,4).
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[3-(3,4-di~hlorophénoxy)benzyl~-2H-1,2,4- ~:
benzothiadiazine-1,1 -dioxyde-3-carboxylate d'éthyle peut être préparé de la
manibre suivante: à 3,5 g de 2-amino-4,B-dichloro-N-[3-(3,4- ~i
dichlorophénoxy)benzyl]-benzbnesul~onamide dans 50 cm3 d'éthanol absolu
portés à re~lux, on ajoute goutte à goutte 1,1~ g d'acide glyoxylique ~n
solution dans 50 cm3 d'éthanol absolu en présence de 4,2 cm3 d'acide
sulfuri~ue concentré. La réaction est poursuivie 3 heures au re~lux, puis le ~,
milieu réactionnel refroidi à une température voisine de 20C. ~Le précipit~ ~
formé est ~iltré, lavé ave~ de l'éthanol et séché. On isole 1,5 9 de ~ ~:
6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-~3-(3,4-dichlorophénoxy~benzyl]-2H-1,2,4-benzo
thiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle SQUS ~orme de poudre beige
fondant à 147C.
. .
Le 2-amino-4,6-dichloro-N-~3-(3,4-dichlorophenoxy)benzyl]-benzèn~sulfo
namide peut être obtenu de la manière suîvante: sous azote et à une
température voisine ~de 20C~, 2,05 9 de 3-(3,4-dichlorophénoxyjbenzylamine
sont ajoutés progressivement à une solutiorl de 1,75 g de chlonJre de
2-amino-4,6-dichlorobenzènesulfonyle et de 1,9 cm3 de triéthylamine dans
40 cm3 de~tétrahydrofuranne. ~près 15 heures d'agitation à la même
2s température, le milieu~ réactionnel~est conGentré a sec sous pression réduite,
puis le residu est~ repris dans~ i'eau distillée et~ la phase organique extraite par
dù ~dichlorométhane~ 3,$ 9 de Z-amino-4,6-dichloro-N-~3-~3,4-dichloro
phénoxy)benzyll-benzènesulfonamide sont obtenus sous ~orme d'huile brune
utilisée telle quelle dans l~s étapes ultérieures.
~La 3-(3,4-dichlorophénoxy)benzylamine;~ peut être préparée de la manière
su~ivante: à 1,4 g de 3-~3,4-dichlorophénoxy)benzaldéhyde-oxime en solution
dans 25 cm3 d'a~ide ac~tique à ~10G,.on ajoute progressivement 2,13 g de
~; ~ zinc~ en poudre. Apres 9 heures de réaction à 80C, le milieu réactionnel est
. ..
:: ~ : : ~ . "~
;
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1 04
refroidi ~ une température voisine de 20C puis l'insoluble ~iltré. Le ~iltrat est
concentré à sec, puis repris dans l'eau et acidifié avec de l'acide
chlorhydrique 1 N. Le précipité formé est filtré et seché. On obtient 0,72 g de
chlorhydrate de la 3-(3,4-dichlorophénoxy)benzylamine sous forme de solide
5 blanc se décomposant à 71C.
La 3-(3,4 dichlorophénoxy)benzaldéhyde-oxirne peut être préparée selon ia
méthode suivante: à une température voisine de 20C, on ajoute goutte a
goutte 2,8 g de chlorhydrate d'hydroxylamine en solution dans 20 cm3 d'eau
distillée en présence de 4 cm3 de soude concentrée, à 10 g de
10 3-(4-chlorophénoxy)benzaldéhyde en solution dans 10 cm3 d'éthanol absolu.
Après 3 heures de réaction à la même températur~, le précipité formé est
filtré, lave à l'eau et séché. 8,2 g de 3-53,4-dichlorophénoxy)benzaldéhyde-
oxime sont obtenus sous forme d'une poudre blanche ~ondant à 97C.
EXEMPLE
15 A 0,9 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-~3-(benzoylamino)benzyl~-2H-1,2,4~
benzothiadiazine~ dioxyde-3-carboxylate~d'éthyle en solution dans 10 cm3
de tétrahydrofuranne à une température voisine de 20~C, on ajoute goutte à
gcutte 3,4 cm3 d'une solution aqueuse ~d'hydroxyde de sodium 0,5N. La
réaction est poursuivie 2 heures à la ;meme ~empérature. Le milieu
20 ; ~ réa~tionnel est concentré~ à sec sous pressioh réduite, le résidu est repris
dans le ~dichlorométhar~e et l'insolubl~ ~iltré, laYé~ à l'acétate d'éthyle et séche
On;~isole 0,65 9 de~sel de;~sodlu`m de l'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[3
benzoyiamino)benzyl}-2H-~,2,4-ben~othiàdiazine~ dioxyde-3-carbo
xylique sous forrne~ de poudre jaune pâle se~ décomposant vers 220~C
25; ~ (Analyse (~22H16CI2N3Na5S) %~ ~alculé C:50,01; H:3j05; C~1:13,42
N.7,95;~ ~1a:4,35; ~S:6~07;~% trouvé~ (0,41HzO; 0,47AcOEt3 C:50,0; H:3,1
Cl:13,i;N:8,0 Na:494;S:6,3j. ~
Le~ 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-[3-(benzoylar~nino)benzyl]-2H-19214-benzothia
diazir~e-1,1-dioxyde-3-carboxylate~d'~hyle~peut~etre obtenu de la mani~re
30~ ~ suwante : 8,6 g de 6,8-dichloro-3,4~dihydro-2-(3-arninobenzyl)-2H-1 ,Z,4-
benzothiadia~ine-1,1-dioxy~e-3-carboxylate d'ethyle et 2,2 cm3 de
triéthylamine sont ~agités en solution dans 80 cm3~ ~e tétrahydro~uranne à une
temperature voisine de 20C. 1,87 cm3 de chlorure de benzoyle sont ajoutés
WO 93/21170 PCT/FR93/00360
, 0~ 1 3 û O 9` ~
golltte à goutte et ia réaction est poursuivie 1~ heures à la même
température. Le milieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite
et le résidu repris dans l'eau distillée. L'insoluble est filtré, lavé à l'eau puis au ~ ~
méthanol pour conduire à 6,5 9 de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-~3- ~ ~:
5 (benzoylamino)benzyl]-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate
d'éthyle sous ~orme de poudre blanche fondant à 206C.
EXEMPLE89 ~;
A 1,4 9 de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(4-phénoxybenzyl)-2H-1,2,4-
benzothiadiazine-1,t-~ioxyde 3-carboxylate d'éthyle en solution dans 30 cm3
10 de tétrahydrofuranne à une température voisine de 20C, on ajoute goutte à
goutte 5,52 cm3 d'uné solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5N. La 1:
réaction est poursuivie 15 heures à la même température. Le milieu
reactionnel est concentré ~ sec sous pression réduite, le residu repris dans
l'eau et acidi~ié ~ I'aid~ d'acid~ chlorhydrique 1N. La phase organique est
~15 extraite par du dichlorométhane, lavée à l'eau, sechee sur sulfate de ~.
magnésium et concentrée sous pression réduite. Le produit obtenu est battu :~
dans l'é~her isopropyiique puis dans le pentane, filtré et séché. On isole 0,3 gd'acide 6,~-dichloro-3,4-dihydro-2-(4-phénoxybenzyl)-2H-192,4-benzothia
diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique sous ~orme de poudre blanche se
20 déco~posant b 88(:~ (Anaiyse~ (C21H16C12N20~S) % calçulé C:52,63;
H:3,36; ~1:14,79; N:5~,84; S:6,69; % trouvé (0,42H~O; 0,15iPr20~ 52,5,
H:3,4; CI:15,1; N:5,5; S:6,9).
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(4-phénoxybenzyl)-2H-1,2,4-~enzothiadiazine~
1,1-dioxyde-3-carboxylate;d'éthyle peut être préparé de~la mani~re suivante:
2s~ à 3,4 g ~de 2-amino~4,6-dichloro-N-(4-phénoxybenzyl~-benzènesulfonamide
dans 60 cm3~d'éthanol absolu portés à r~flux,~Gn ajoute goutte à goutt~
1~,37 9 d'acide glyoxylique en solution dans 60 cm3 d'éthanol absolu ~n
;~ pr~sence de S crn3 d'acide~ sulfurique' conoentre. La réactionl est poursuivie
;2 hèures au reflux,~ puis le mi!isu :réactionnel re~roidi à une t~mp~rature
30 ~ voisine~ ~ de 20C. Le p~récipite formé est filtré, Iavé avec de l'éther
isopropylique ~ et séché:. On ~isole 1,4 ~ g de 6,8-dichloro-3,A-dihyclro~
2-t4-phénoxyb~n~yl)-2H-1,2,~-benzothiadiazm~ dioxyde-3-carboxylat~ .,.. 1,
d'éthyle SQUS forme de poudre blanche ~ondant à 1 35C.
: .. ..
~'', ''
WO 93/21170 PCr/FR93/003f~0 ~;
. .:
c~'''' ~06
Le 2-arnino-4,6-dichloro-N-(4-phénoxybenzyl)-benzènesulfonamide peut être
obtenu de la manière suivante: sous azote et à une température voisine de
20C, 2,98 9 de 4-phénoxybenzyiamine sont ajoutés progressivement à une
solution de 3,9 9 de chlorure de 2-amino-4,6-dichlorobenzènesuitionyle et de
4,2 cm3 de triéthylamine dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne. Après
15 h~ures d'agitation ~ la meme ternpérature, le milieu réactionnel est
concentré à sec sous pression réduite, pùis le résidu est repris dans l'eau
distillée et la phase organique extraite par du diehlorornéthane. 3,4 g de
2-amino-4,6-dichloro-N-(4-phénoxybenzyl)-benzènesullionamide sont
obtenus sous forme d'huile brune utilisée telle quelle dans les étapes
ultérieures.
La 4-phénoxybenzylamine peut être préparée de la manière décrite par ITO
et coll., Chem. Pharm. Rull., 5, 397 (1957).
~ ~.
EXEMPL~0 ~ ~
,~
~; ~ 15 A une solution de 0,6 g de 2-amino-4,6-dichloro-N-benzyloxy-
benzènesulfonamide en solutlon dans 10 cm3 de dloxanne chauffée au
reflux, on ajoute en environ 20 minutes une solution de 0,24 g d'acide
glyoxylique dans;3~ cm3 d'eau distillée. La~ ~éætion est poursuivie 4 heures à
reflux, puis le~milieu réactionnel est ~refroidi ~ une température voisine de
20 20C et concentré jusqu'à~ce qu'un précipité ~apparaisse. L'insoluble ainsi
obtenu est fittré, lavé~ à l'eau puis avec du dichlorométhane et recristallisé
dans le cyclohexane.~ 0,~5 9 d'acide 2 benzy!oxy-6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-
,4-benzothiadiazine~ -dioxyde-3-carboxylique sont obtenus sous forme
de~poudre blanche~se~decomposant vers gOC (Analyse (C~1sH12Cl~N2Q~,S~
25 % calculé C:44,68;~H:3,00; CI:17,58; N:6,95; S:7,95, % trouvé C:44,3; H:3,4;
CI:17,3; N:6,8;~S:8,0)~
;` Le 2-amino-4,6-dichloro-N-benzyloxy-benzènesulfon~mide peut ~re obtenu
de la manière suivante: sous;~azote~èt à;une température v~isine de 20~C,
2,4 g ~de chlorhy~rate~ ~de ;O-benzylhydroxylamine sont ajoutés
30 progressivement ~à une ~solution de 4 g de chlorure de 2-amino-4,6
dlchlorobenzenesulfonyle` et de 4,2 cm3 de tri~thylamine dans 50 cm3 de
tétrahydrofuranne. Après une nult~ d'agitation à la même température, le
miiieu réactionnel est concentré à sec sous pression réduite, puis le résidu
: :
WO 93/21170 PCI/FR93/00360
107 2130~5~f; ' -
est repris dans l'eau distillée et la phase organique extraite par du
dichlorométhane. Après puri~ication par flash-chromatographie sur colonne
de silice en utilisant un mélange de dichlorométhane et de cyclohexane
(60t40 en volumes) comme éluant, on obtient 0,70 g de 2-amino-4,6-
dichloro-N-benzyloxy-benzènesulfonamide sous ~orme de poudre blanche
fondant ~ 124~C.
: . . - .
~XEMPLE ~l
A 0,9 9 de 2-(3-benzoylbenzyl)-6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-
benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 30 crn3
de tétrahydrofuranne à une tempér~ature voisine de 20Cs on ajoute goutte à
goutte 3,5 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5N. La
r~action est poursuivie 16 heures à la même température. Le milieu
réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu repris dans
I'eau distil!ée. Apres acidlfication à l'aide d'acide chlorhydrique 1 N, la phas~
organique est extraite par du dichlorométhane, séehée sur sulfate de
magnésium et concentrée à sec sous pression réduite. Après battage dans
I'éther de pétrole du produit ainsi obtenu, 0,60 9 d'acicle 2-(3-benzoylbenzyl)-6,8-dichloro-3,4-dihydro--2H-1,2,4-~benzothiadiazine-1,1 dioxyde-3-
arboxylique sont isoles sous ~orme de poudre blanche fondant b 207C.
. ,. j ,
. .
Le 2-~benzoylbenzyl)-6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-
dioxyde-3-Garboxylate~d'éthyle peut être~prépar~ de la manière suivante:
sous~æo~e, on~ajoute goutte à goutte~ 40 cm3 d'une solution de 3 9 de
6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,~,4-benzothiadiazine-191-dioxyde-3-carboxy
late d'éthyle dans l~e~ tetrahydr~uranne~ anhydre, à 0,44 g d'hydrure de
~ sodium à ~50YO~ en~suspension~ dans 10~ cm3 du même solvant. Après
30 minutes d'agitation~à une ~tsmpérature voisine de 20(~, on coule goutte ~
~ ~ : : goutte un~so!uti~n de 3 9 ~ie 3-brornornéthylbenzophénone dans 20 cm3 de
J ~ diméthyl~ormamide. Le miliéu ~réactionnsi est alors po~té à r~lux pendant
7 heures, puis concentré à sec sous pr~ssion réduite. Le résidu obtenu est -
repris dans I'eau ~;distillée ~ et la ~ phase ~rganique extraite par du
dichlorom~thane~ Après ~lavage à l'eau9 sé~hage sur sul~ate de magnésium,
~iltration et concentration à sec sous pression r~duite, le produit brut ainsi
obtenu est purifié~par llash-chromatographie sur colonne de silice en utilisant ~'
~;
~: : `~'
~.~
,.
WO 93/21170 PCr/FR93/003~0
108
du dichlorométhane comme éluant. On isole 0,9 g de 2-(benzoylbenzyl)-6,8-
dichloro-3,4-dihydro-2H- 1 ,2,4-benzothiadiazine- 1 ,1 -dioxyde-3-carboxylate
d'éthyle sous forme d'huile peu colorée utilisée telle quelle dans les
synthèses ultérieures.
5 La 3-bromométhylbenzophénone peut être préparée selon la rnéthode
décrite par D.C. SCHLEGEL et coll., J. Med. Chem., 27(12), t682 ~1984).
EXEMPLE 92
A 0,34 g de 2-(3,5-diarninobenzyl)-6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4- ~-
benzo~hiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthy5e en solution dans 5 cm3
10 de tétrahydrofuranne à une température voisine de 20C, on ajoute goutte
goutte 1,5 cm3 d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5N. La
réaction est poursuivie 16 heures à la même température. Le milisu
réactionnel est concentré à sec sous pression réduite et le résidu repris dans
I'acétate d'~thyle. Liinsolubie est filtré puis recristallisé à froid dans
liacétonitrile. 0,235 g de sel de sodium de l'acide 2-(3,5 diaminobenzyl)-B,8- ~ -~
dichioro-3,4-dihydro-2~ ,4-benzothiadiazine~ dioxyde-3-carboxylique ~;
sont isolés sous forme~ de poudre rose pâle se décomposant vers 220C.
Le 2-~3,5-diaminobenzyl)-6,8-dichioro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothia
diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'~thylei peut être préparé de la mani~re
20 suivante: à 2,55 g de 2-(3,~-dinitrobenzy!)-6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-
benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle en solution dans 30 cm3 ;-
d'ethanol absolu ~ à un~ ternpérature voisine de~ 20C, on ajoute ~-
progressivement~ 5,64;~ g~ de ~ chlorure d'~tain (Il) dihydraté. Le milieu ~`
ih ~ ~ réactionnel est ~chauffé au ~reflux pendant 30 minutes, s~uis refroidi et25 ~concentre à sec~souus pression r0duite.;~Le~résidu ~st repris dans l'eau et la
: ~phase organique ~est; extraite par du di~hlorométhane, lavée à l'eau, seché~
sur sulfat~ de magnésium et concentrée à sec. Aprbs purification par flash- -
hrornatographi~ sur colonne de silice~ en utilisant un mélange de
dichlorométhane et de méthanol (95/5 en volumes) comme éluant, on obtient
30 ~,81 9 de ~ Z-(3,5-diaminobenzyl)-6~,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,~,4-
benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carbQxylaté~d'éthyle sous forme de poudre
blanche fondant à 183~G~.
WO 93/2117() PCr/FR93/0036
log 2 '1 3 () Q ~f~
Le 2-(3,5-dinitrobenzyl)-6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-
1,1-dioxyde-3-carboxylate d'éthyle p~ut être préparé de la manière suivante:
sous azote, on ajoute goutte à goutte 20 cm3 d'une solution de 4 g de
6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxy
5 late d'éithyle dans le tétrahydrofuranne anhydre, à 0,59 g d'hydrure de
sodium à 50% en sùspension dans 20 cm3 du même solvant Après
30 minutes d'agitation à une température voisine de 20C, on coule goutte à
goutte une solution de 4 g de chlorure de 3,5-dinitrobenzyle dans 20 cm3 de
diméthytformamide. ~e milieu réactionnel est alors porté à reflux pendant
10 4 heures, puis concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu est
repris dans un mélange d'eau distillée et de dichlorométhane. L'insolubie est
filtré, lavé avec de I'isopropanol et séché. On isole 2,~5 g de
2-(3,5-dinitrobenzyl)-6,8-dichioro-3,4-dihydro-2H-1 ,2,4-benzothiadiazine-1,1 -
dioxy~le-3-carboxylate d'éthyle sous forme de poudre rose fondant à 258~C.
15 E~(EMeLE~
l)ne solution agitée de 3,1 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro -2H-1,2,4-benzothia
diazine- 1,1^dioxyde~3-carboxylate de méthyle dans 60 cm3 de
N,N-dirnéthyléthylènediami~e est; chauffée à 95C pendant 45 minutes.
Après concentration a sec à 40C sous pression réduite (15 mrn Hg; 2 kPa),
20 mise en suspension dans 6 cm3 de méthanol glacé, filtration et séchage à
20C sous pression~ réduite (15 mmHg; 2 kPa), le produit obtenu (1,4 9) est
dissous dans 30 cm3 de méthanol boui!lant et la sohJtion, additionnée de noir
décolorant, est ~iltrée à chaud, r~efoidi~ puis~conservée à 5~C pendant 18
heures. Les cristaux apparus sont~ s~par~s par filtration, lav~s 2 fois par
25 2 cm3 au total de méthanol glacé puis séchés a 65C sous pression r~duite
(1 mm Hg; 0,13 ~kPa). On obtient ainsi 0,58 9 de N-(2-diméthylaminoéthyl)
-6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine~ di~xyde-3-carbo
xamide fondant à 224C.
,, ~
30 IJne solution agitée de 1155 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro -2H-1,2,4-benzo
thiadiazine-1,1-dioxyde-3-carboxylate de~ m~thyle dans 60 cm3 de méthanol
est saturée~ de gaz ammoniac à 5C. Après 4 heures d'agitation à 20C,
concentr~tion ~ sec à 40C sous pression réduite (15 mm Hg; 2 kPa), le
';'
.~
~,:,.'
.
WO 93/21170 PCl`/FR93/003~0
'"` '''`" 110
~, ~ V '
produit obtenu est dissous dans 40 cm3 d~acétonitrile bouillant et la solution,
additionnée de noir décolorant, est filtrée à chaud, refroidie puis conservée
5C pend~nt 18 heur0s. Les cristaux apparus sont séparés par filtration,
lavés 2 fois par 2 cm3 au total d'acétonitrile et séchés à 65C sous pression
5 réduite ~1 mm Hg; 0,13 kPa). On obtient ainsi 0,83 9 de
678-dichloro-3,4-dihydro-21t-1 ,2,4-benzothiadiazine-1 ,1-dioxyde-3-carboxa
mide fondant à 280C.
Le 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-car
boxylate de méthyle peut être préparé de la manière suivante: à une solution
10 agitee de 12 g de 2-amino-4,6-dichlorobenz~nesulfonamide dans 150 cm3
de methanol, on additionne goutte à goutte, en 20 minutes à une
température voisine de 20C, une solution de 9,2 9 d'acide glyoxylique
monohydrate et de 11 cm3 d'acide sulfurique à 95% dans 50 cm3 de
méthanol. Après 3 heures d'agitation à l'ébullition et refroidissement à une
15 température voisine de 5C, les cristaux apparus sont sépar~s par filtration,lavés 2 fois par 10 crn3 au total de mbthanol et séchés à 40C sous press50n
réduite (10 mm Hg; 1,3 kPa~. On obtient ainsi 8,8 g ds
6,8-dichloro-3,4-dihydro2H-192l4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde~3-carboxy
j~ late:de méthyle fondant à 220C.
20 ~E~L~
: , -::
~: On porte à reflux une suspension de 1 9 de
2-amino-5-chloroberlzerlesu!fonamide dans 20 cm3 d'eau ~t on ajoute sous :~;
agitation en 10 minut~s une solution de 0,67 9 d'acide glyoxylique, 0,29 g da ~ ~:
soude et 10 cm3 d'eàu. Après 1 heure et 30 minutes de reflux, on refroidit le - `
25 mélange réaction~ne`l à::10~C et acidifie avec 7 cm3 d'acide ohlorhydrique N. :~ : On~obtient un précipit~: qui: est ~iltré, puis:~redissous dans 4,2 cm3 de soude ~:
1N ét 10 ~rn3 d'ealJ; la solution~est lavée avec 2 fois 25 cm3 d'acétat~ :
d'éthyle et acidHiée par ~ cm3 d'acide chlorhydrique N. Après filtration et
séchage à 50c sous pression réduite (2 mrn de mercure; 0.26 kPa), on
30~ obtient 0,87 g d'acide ~ 7-chloro-2H-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-3
carboxylique~: 1 s1 -dioxyde fondant à 234C (d~c.).
Le 2-amino-~-chlvrobenzènesulfonamide peut etre préparé selon le brevet
US 2986573. ~ ~
~',;,
`,.
:~
WO 93/21170 PCl/FR93/00360 . ~;
11] 2~30D3
~''" `~
EXEMPLE 96
. :
On opère comme à l'exemple 95 mais à partir de 0,8 g d~
2-amino-4-iodobenzènesulfonamide et de 0,37 ~ d'acide glyoxylique. On
obtient 0,65 g d'acide 6-iodo-2H-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-
5 dioxyde-3-carboxylique fondant à 243C ~déc.).
Le 2-amino-4-iodobenzènesulfonamide peut être préparé de la manière
suivante : à une solution re~roidie ~ -5C de 17,7 g d'isocyanate de
chlorosulfonyle dans 110 cm3 de nitrométhane on ajoute lenternent une
solution de 21,9 g de 3-iodoaniline dans 35 cm3 de nitrométhane, puis vers
10 0C 16,67 g de hlorure d'aluminium. On chauffe ensuite à re~lux 0t on
stvppe la réaction quand la température de reflux atteint 101-1~2(: par
refroidissement dans un bain de glace. Le mélange réactionnel est versé sur
de la glace pilée et !e précipi~é forrné est filtré, lavé à l'eau et séché à l'air. Le
produit brut est purifié par chromatographie de la manibre suivante: 9 g de
15 mélange sont dissous dans 200 cm3 de méthanol et ~0 cm3 de tri~thylamin~
ixés sur 20 g de silice par concentration à l'évaporateur rotatif, d~posés sur
une colonne de 500 9 de silice et élués avec un mélange d'acét~te d'éthyie,
de méthanol et de triéthylamine (80120/1 en volumes). On isole ainsi une
raction qui, après~évaporation, est recristallisée deux fois dans l'isopropanol,20 traitée av~c 20~ cm3~d'acide chlorhydrique décinormal, ~iltrée et séchée
50C : pour don~ner ~ 0195 g de 6-iodo-1 ,2,4~b~nzothidiazine-3~4H)-one
1,1-dioxyde fondant au-dessùs de 260C. Ge produit est ensuite hydrolysé
par chaufFag:~ à 140C :pendant 3 heures~ avec 50 cm3 d'acid~ suHurique ~
50% ~(en volumes). Le ~mélange réactionnel est re~roidi et alcalinisé à
25 1 'ammoniaque, le~ précipité~ formé~ est extrait avec 100 cm3 d~ tert-butyle
m éthyle oxyde et la solution~or~anique est évaporée sous vide (16 mm d~
mercure~ pour donner 0,8 9 de: 2-amino-4-iodoben~ènesulfonamide fondant à
1 60C.
EX~z
30 On op~re comme à I'exemple 95 mais à partir: de 1,05 9 de
2-amino-4-méthylben~ènesulfonamide~et de 0,77 9 d'acid~ glyoxylique. C)n
obtient 0,87 g d'acide 6-méthyl-2H-3,4-dihydro-1,2,4-benzothia diazine-1,1-
:.
. .
: . .
. ~
WO 93/21~70 PCI/~93~ )360
~ 1 12
dioxyde-3-carbuxylique (Analyse % calculé C:44,62; H: 4,16; N:11,56;
0:26,42; S:13,24, trouvé C:45,0; H:3,9; N:11,7; 0:26,4; S:13,4).
Le 2-amino-4-méthylbenzènesul~onamide peut être prépare selon le procédé
décrit par V. I:)E SMEDT et A. BRUYLANTS, Bull. Soc. Chim. Belg., 74, 344
t1965).
On opère comme à l'exernple 95 mais à partir de 1 ,6 9 de
2-amino-5-méthoxybenzènesul~onamide et de 1,12 g d'acide glyoxylique. On
obtient 1,65 g d'acide 7-méthoxy-2H-3,4-dihydro-1~2,4-benzothidiazine-3-
10 carboxylique 1,1-dioxyde fondant à 182C (déc.).
Le 2-amino-5-méthvxybenzènesul~onamide peut être préparé selon le brevet
U~ 3251837. .
~: EX~MPLE 9
: On opère comme à l'exemple 95 mais à partir de 0,6 g de
: ~ 15 2-amino-6-iodobenzènesul~onarnide et de 0,~8 g d'acide glyoxylique. On
obtient ainsi :0,50 9 d'acide 8 iodo-2H-3,4-dihydro-1,2,4-benzothia
diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique (Analyse % calculé C:27,4; H:1,99
35,84; N:7,91; 0:18,07; S:9,~5, % trouv~ C:27,1; :H:2,0; 1:35,9; N:7,9
018~35 S 9~4). ;
~ : : -,
~ ~ ~ 20 Le 2-amino-6-iudobenz~nesuHonamideestpréparécornmedécritàl'exernple ~s
:~ 96 pour !a préparatlon ~du 2-amino-4-iodobenzènesulfonamide mais à par~ir ~-
~: : : : de~3-iodoanisine~et en poursuivant~l'élution:de la ~olonne chromatographique
avec un mélange d'acétate d'éthyl~, de méthanol ~t de triéthylamine (70/30/1
en volumes).~Apr~s traitement acide, :on obtient 0,6 g de 8-iodo-1,2,~-
25: benzothidia~ine-3(4H)-on~ 1,1-dioxyde. Le produit est ensuit~ hydrolysé pour
donner le 2-amino-6-lodobenzènesul~onamide: sous forme d'un soli~e jaune
pâle utilis~ tel quel dans les synthèses ultérieurss. ;;
~ ~ .
' ',
"
WO 93/21170 PClfFR93/00360
1 13 21 3 0 0 J , ~
,
XEMPLE 10Q `~
.,
On opère comrn~ à l'exemple 95 mais à partir de 0,66 g de 2-amino-6-méthyl
benzènesulfonamide et de 0,49 g d'acide glyoxylique. On obtient 0,38 9
d'acide 8-méthyl-2H-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde-3-
carboxylique ~ondant a 231C. ~ .
Le 2-amino-6-méthylbenzènesulfonamide peutf~tre préparé selon le proc~dé :
d~crit par G. J. ~HOMAS, ~J. Agric. Food Chem., 32, 747 (1984).
:
~~MPLE 1Q1
On opbre comrne à l'exemple 95 mais à partir de 0,S8 g de -;
2-amino-4,5-dichlorobenzènesuHonamide et de 0,33 ~ d'acide glyoxylique.
On obtient 0~35 9 d'acide 6,7-dichloro-2H-3,4-dihydro-1,2,4-benzothia ~:
diazine-3-carboxylique 1,1-dioxyde fondant à 226C (d~c.). : :;
Le 2-amino-4,5-clichlorobenzènesulfonamide peut être préparé selon le
~; procédé décrit par J. A. SHORT et U. BIERMACHER, J. Am. Chern. Soc., 82,
11 35j (19603 .
: E~EMPLE 1~
On opère ~omme ~ à I'exemple 95 mais à partir de 0,38 g de ~ .
2-amino-5,6-dichiorobenzbnesulfonamide et de 0,22 g d'acide glyoxylique. -~ .
On obtie~t 0,1~ g ~ d'acide 7,~-dichloro-2H-3,4-dihydro-1,2,4-b~nzothia :;
diazine~ :-dioxyde-3-carboxyiique fondant a 240C. -~
Le ~ 2-amir~o-~:,6-dichlorobenzènesul~onamide peut etre préparé selon le
procédé décrn par J. G. TOPLISS et coil., J. Med. Chem,? 7, 269 ~1964).
:;
On opbre comme à l'exemple 95 m~is à partir de 1,86 g de ~-:
2s 2-amino-496-difluo~obenzbnesul~onamide et de 1,23 9 d'acide glyoxylique. C)n
: ~ obtient 1,44 9 d'acide 6,8-ddluoro-2H-3,4-dihydro-1,2,4-benzothia
dia~ine~ disxyde-3-carboxylique fondant à 234C (déc.
.
:..`'.
. "',
`-' ''.
WO 93/21170 - PCI`/FR93tO0360
1~ ~t V ~
114
: ;.
Le 2-amino-4,6-difluorobenzènesulfonamide peut être préparé comme décrit
à i'exemple 96 pour la préparation du 2-amino-4-iodobenzènesulfonamide
mais à partir de 10 g de 3,5-difluoroaniline. Le produit brut résultant de la
cyclisation est extrait avec 600 cm3 d'ac~tate d'éthyle au total, la solution
organique est évaporée sous vide (16 mm de rnercure) et le résidu
d'évaporation est puri~ié par battage dans le tert-butyle méthyle oxyde, filtré
et séché pour donner 11,72 9 de 6,8-difluoro-1,2,4-benzothiadiazine-
3(4H)-one 1,1-dioxy~e que l'on hydrolyse ensuite avec 220 cm3 d'acide
sui~urique à 5V% (en volumes) pendant 5 heures à 130~C. Le m~lange
r~actionnel est r~froidi, alcalinisé à pH 8 et extrait avec 900 crn3 d'ac~tate
d'~éthyle au total. La solution organique est évaporée sous vide (16 mm de
rnercure) et le résidu d'évaporation est purifié par chromatographie sur
colonne de silice (500 g) avec un mélange de cyclohexane et d'acétate
d'éthyle (70-30 en volurnes) pour donner 4,86 9 de
2-amino-4,6-difluorobenzènesulfonamide sous ~orme de solide rose pâle
uti.isé te. quel dans les synthèses ulterieures.
On opère comme à l'exemple 95 mais à ~artir de 3 9 de
2-amino-4,6-dibromobenzènesulfonamide et de 1,29 ~ d'acide glyoxylique.
On obtient 3,14 g d'acide 6,8-dibromo-2H-3,4-dihydro-1,2,4-benzothia
diazine-1 ,1-dioxyd -3-c~rboxylique ~ondant à 266-8~C (déc.).
Le 2-amino-4,6-dibromobenzènesul~onamide peut être préparé comme décrit ~`
à l'exemple 103 pour la préparation du 2-amino-4,6-difluorobenz~n~
sul~onami~e mais à partir de 21,9 g de 3,5-dibrornoaniline. On obtient, apr~s
chromatographie sur si!ice, 15,5 g - de 6,8-dibromo-1 ,2,4-benzothia
di~zine-3(4H)-one 1,~-dioxyde que l'on soumet à l'hydrolyse acide dans les
mêmes oonditions, ce qui ~ourni~, iaprès puri~ication sur coionne de silice,
5,1 g de 2-amino-4,6-dlbromob~nzbnesul~onamide sous ~orme de solide
beige clair utilise tel quel dans les syntheses ultérieures.
La 3,5-dibrornoantline peut être préparée selon le procédé décrit par R. G.
SHEPHERD, J. Or~. Chem., 1Z, 27~ ~1947).
WO 93/21170 PCI/FR93/00350 ~ ~
115 3 ~ D 9 `~ ! ; ~ ' '
.EXEMPLE 105
On opère comme à l'exemple 95 mais à partir de 2 g de
2-amino-4,6-diméthylbenzènesul~onamide et de 1,38 g d'acide glyoxylique.
On obtient 1 g d'acide 6,8-diméthyl-2H-3,4-dihydro-t72,4-benzothia
5 diazine-1,1-dioxyde-3-carboxylique fondant à 210C (déc.).
Le 2-amino-4,6-dirnéthyibenzènesulfonarnide peut être préparé comme d~crit
à l'exemple 103 pour la préparation du 2-amino-4,6-di~luorobenzène
suHonamide mais à partir de 12,12 g de 3,5-diméthylaniline. On o~tient
11,31 g de 6,8-diméthyl-1,2,4-benzothia diazine-3(4H)-one 1l1-dioxyde que
10 I'on sournet à l'hydrolyse acide dans les m~mes conditions, ce qui c~nduit,
après chroma~graphie sur colonne de silice avec un mélange de
cyclohexane et d'acétate d'éthyle t70-30 en volumes), à 6,15 g de
2-amino-4,6-diméthylbenzènesulfonamide sous forme de solide rose pâle
utiiisé tel que' dans les synthbses ultérieures.
15 EXEMPLEl~
A 2 9 d'acide 6,8-di~hloro-3,4-dihydro-2-(3-méthylbenzyl)-2H-1,2,4-benzothia
diazine-3-carboxylique en so!ution dans 40 cm3 de tetrahydro~uranne à une
tempéra~ure voisine de~20~(:, on ajoute 30 cm3 d'une solution dans le
diehlorométhane de 0,12 g de 4-diméthylaminopyridine et de O-benzylhy
20 droxylamine sous forme de base obtenue à~ partir de 2,4 9 de chlorhydr~te
traités par du carbonat~ de potassium~ A cette solution, on ajoute goutte à
; ~ goutte 1 j24 g de dicyclohexylcarbodiimid~ en solution dans 30 cm3 d~
~ichlorométhane. La~ ~réaction est poursuivie 15 heures ~ la meme
temp~rature, puis~ le milleu réactionnel concentré~ a sec sous pression réduite
25 et~ie r~sidu purifié par flash-chromatographi~ sur ~olonne de silice en utilisant
du di~hloromethane comrne éluant. Après battage dans~ !'éther ,isopropylique,
on ~btient 0,8 9 de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-rnéthylbenzyl)-2H-1,2,4~
benzothiadi~zine 3-carbohydroxam~te de benzyle sous ~orme de poudre
blanche fondant à 155C.~
~ -.
WO 93/21170 PCI/FR~3/003~0
116 ~;
. ~,.
EXEMPL~ 107
0,8 g de 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-méthylbenzyl)-2H-1,2,4-benzothia
diazine-3-carbohydroxamate de benzyle en solution dans 40 cm3 de ~:
méthanol sont agités à une température voisine de 20C sous atmosphère
5 d'hydrogène et en présence de 0,1 9 palladium sur charbon à 5%. Après
5 heures de réaction, le catalyseur est filtré sur célite et le filtrat concentré à
sec sous pression réduite. Après battage dans l'éther éthylique, on obtient ~:
0,6 ~ d'acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-(3-méthylbenzyl)-2H-1,2,4-benzothia
diazine-3-carbohydroxamique sous forrne de poudre blanche se
décomposant vers 230C (Analyse (C1~H1sCl~N3O4S,2H2O) % calcul~ ;~
C:~2,49; H:4,23; Cl:15,68; N:9,29; S:7,09, % trouvé (0,78H2(:)) C:42,5; H:4,0;
Cl:1.5,4; N:9,2; S:7,1).
Les médic~ments selon l'invention sont constitués par un cornposé
de formule (I) sous forme iibre ou sous ~orme d'un sel, à l'état pur ou sous
forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit : ~:
pharmaceutiquement compatible, pouvant âtre inerte ou physiologiquerner)t
actif. Les m~dicaments se,on l'invention peuvent être employés par voie
orale, parentérale, rectal~ ou topique.
Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être
20 utilisés des comprimés, des pilulesj des poudres (capsules de gélatine,
cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe ~ctif selon
: ~ ~ I'in~/ention est mélangé à :un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, -
celluiose, saccharose, I actose ou sili~e, sous courant d'argon. Ces
compositio~s peuvent également comprendre des substances autres que les ~:
25 dihlants, par: exemple un ou pllJsieurs iubri~iants tels que le stéarate de
magnésium ou te talc, un colorant9 un enrobage (dragées) ou un vernis.
Comme compositions liquides: pour administration orale, on peu~
utiliser des soiutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des
~lixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels ~ :i
30 que l'~au, I'~thanol, le glycérol, les huiles végétales :ou l'huile de par~ffine.
C:es compositions: peuvent cornprendre des substances autres que les
':
..~
WO 93/21170 PCr/FR93/00360
117 ~13~ J~
diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants,
aromatisants ou s~abilisants.
Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent
être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des
5 suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut
employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylbneglyGol, des huiles
végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par
exemple l'oléate d'éthyle ou ci'autres solvants organiques convenables. Ces
compositions peuvent également contenir des adjuvants, 0n particulier des
10 agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La
st~rilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration
aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irra-
diation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme
de compositisns solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de
15 I'emploi dans de l'eau stérile ou tout autrè rnilieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires
ou les capsules rectales qui contiennent, outre le produit acti~, des excipientstels que le beurre de cacao, dss glycérides semi-synthétiques ou des
polyéthylèneglycols.
~ . . .
;20 Les compositions pour ~ administration topique peuvent etre par
xempie~ ~des crèmes, lotlons, collyres,~ collutoires, gouttes nasales ou
aérosols. ~ ~
En thérapeutique humaine, les composés ~selon l'invention sont
particu!ièrement~utiles~pour le~traitement et/ou !a prévention des conditions
25 ~ qui requièrent~ l'administration d'un antagoniste du récepteur NMDA ou d'un;~ antagoni~te du récepteur AMPA. (::es compos~s sont notamment utiles pour
traiter ou prévenir toutes les ischémies~ et en particulier l'ischemie c~rebral~,
les eMets dus a une~anoxie, I'évolution d~maladies~neurodégénéra~ives, de ~;~
5a chorée d'HUNTlNGTON, de la~maladie d'ALZHElMER, des maladies du
rnotone~rone, de ia sclerose latérale amyotrophique, de l'atrophie olivo-
pontocéréb~lleuse et de la; maladie ~de PARKINSON, vis-à-vis des
manifestations~ épi!eptogènes eVou convulsives, pour le traitement des
traumatismes cérébraux~ ou spinaux, ~de ~I'anxiété, de la dépression, de la
..
;',
WO 93~2117~) PCI/FR93/OO?~hO
1 1 8
C~ w
schi~ophrénie, en tant qu'analgésiques, antianorexiques antiémétiques,
antimigraineux et pour traiter les empoisonnements par des neurotoxines ou
d'autres substances agonistes du récepteur NMDA, ainsi que les troubles
neurologiques associés aux maladies virales telles que le sida, la rage, la
5 rougeole et le tétanos. Ces composés sont aussi utiles pour la prévention
des syrnptomes d'abstinence aux drogues et à l'alcool et de l'inhibition de
I'accoutumance et de la dependance aux opiacés
Les doses dépendent de l'effet recherché7 de la durée du traiternent
et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises
10 entre 10 rng et 100 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses
unitaires allant de 5 mg à 50 mg de substance active.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie
appropriée en fonction de t'âge, du poids et de tous les autres facteurs
propres au sujet à traiter.
~5 Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention:
EXEMPLE A
On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à
50 mg de produit acti~ ayant la composition suivante:
- Acide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2H-t,2,4-benzothia-
diazine-~ dioxyde-3-carboxylique.. ~..... ~...........5ûmg
- Lactose................................ ...... ..... 55 rng
- Silice colloï~lale..................... ...... ...... 1 mg
Carboxym~thytamido~ sodique....... ~................ 10 mg
-Talc............................................... . 10mg
-IStéarate de magnésiurn............................ . 1 mg
. ,,
".
On prépare selon ta technique habitueile des comprim~s dos~s à
50 m~ de produit actif ayant Ia composition suivante:
,.",':',
~';;.~,
: .. .
wo 93/21170 2 ~ 3 D D 9 ~ Pcr/FR93/00360 ~ ~
1 1 9
- Aoide 6,8-dichloro-3,4-dihydro-2-~3-phénylpropyl)-2H-
1,2,4-benzothiadiazine-1,1-dioxyde~3-carboxylique.................. .50 mg
- Lactose...................... ~.................. 104 mg
- Cellulose......................... .............. .40 mg
- Poiyvidone........................ .............. .10 mg
- Carboxymethylamidon sodique....... .............. .22 mg
-Talc............................... .............. .IOmg
- S~éarate de magnésium............. .............. ..2 mg
- Silice collo7dale................. .............. ..2 mg
- Mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de
titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pelliculé terminé à 245 mg
E~(~MPLE G
C)n prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif
ayant la comp~sition suivante: - ;
- Acide 3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,1-
1,1-dioxy~le-3-carboxylique...................... .10 mg
- Acide ben~oïque................................. .80 mg ~;
Alcool benzylique................................ .0,06cm3
- Benzoate de sodium.............................. .80 mg
- E~hanol à 95 %............... ~.................. .0,4 cm3- Hydroxyde de sodh~m.......................... ... .24 mg
Propylène glycol.~............ ~.................. .1,6 crn3 -
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