USE OF IDAZOXAN AND ITS DERIVATIVES IN THE TREATMENT OF ALZHEIMER-TYPE SENILITY

UTILISATION DE L'IDAZOXAN ET SES DERIVES POUR LE TRAITEMENT DE DEMENCE SENILE DU TYPE ALZHEIMER

Abrégé français

La présente invention concerne l'utilisation d'un composé de formule générale (I), dans laquelle R représente un atome d'hydrogène,
un radical alkyle linéaire ou ramifié en C1-C4 ou un radical alcoxy linéaire ou ramifié en C1-C4 et ses sels thérapeutiquement acceptables,
son racémique ou ses isomères optiquement actifs, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de démence sénile du type
Alzheimer et du syndrome pré-Alzheimer ainsi que leur progression.

Abrégé anglais

Use of a compound of general formula (I), wherein R is a hydrogen atom, a linear or branched C1-C4 alkyl radical or a linear or branched C1-C4 alkoxy radical, and its therapeutically acceptable salts, its racemic form or its optically active isomers. Said compound is useful in the preparation of a drug intended for use in the treatment of Alzheimer-type senility and pre-Alzheimer syndrome and the prevention of the progression of these diseases.

Revendications

REVENDICATIONS
1/ Utilisation d'un composé de formule générale I:
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dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou
ramifié en C1-C4 ou un radical alcoxy linéaire ou ramifié en C1-C4 et ses sels
thérapeutiquement acceptables, son racémique ou ses isomères optiquement
actifs, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de démence
sénile du type Alzheimer et du syndrome pré-Alzheimer ainsi que leur
progression.
2/ Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que R
représente un atome d'hydrogène.
3/ Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que R
représente un radical ethoxy.
4/ Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que R
représente un radical n-propyle.

Description

~o 94/1~603 ~ 1 5 3 3 q 9 PCT/FR94/00014
UTILISATION DE L'IDAZOXAN ET SES DERIVES POUR LE TRAITEMENT DE DEMENCE
SENILE DU TYPE A U HEIMER.
La présente illvellLion a pour objet l'lltilis~tion de l'i~7.c~n et de ses
dérivés pour obtenir un médicament neuro-protecteur, destiné au traitement
6 de démence sénile du type ~l7heimer et du syndrome pré ~17h~imer ainsi que leur ~ l ession.
La maladie d'Alzheimer est une maladie neurodégénérative
progressive affectant particulièrement mais non e~clusivement le système
çholin~rgique central (Nucleus basalis de Meynert) se traduisant par une perte
des facultés cognitives, une perte des capacités intellect~lelles, des troubles du
comportement et de la personnalité.
Il n'e~iste pas actuellement de traitement satisfaisant ni pour le
traitement des symptômes, ni pour ralentir sa progression. Le diagnostic de la
maladie est difficile, et c'est en particulier l'analyse anatomo-histologique
pratiquée post mortem par, entre autres, la mise en évidence de plaques
séniles e2~traneuronales et d'ench~v~ ents neurofibrillaires intraneuronaux,
qui peut permettre de diagnostiquer sans ambiguité la m~ lie d'~l7.heimer. Lui
sont associées également une perte de corps cellulaires et une déplétion de
ne~ lsmetteurs, en particulier l'acétylcholine.
Il est connu que l'irl~7.o~n 2-(1,4-benzodioxan-2-yl)-2-imidazoline
possède des propriétés antagonistes sur les récepteurs ct2-adrénergiques. Ce
composé est décrit dans le brevet EP-0 033 655 ainsi que son application
thérapeutique en tant que médicament antidépresseur.
D'autres dérivés de l'i-1~7o~n sont également décrit dans EP-0 092
328 et GB-2 092 139.
L'irl~7.0~P.n a également été étudié en clinique humaine dans le
traitement de la dépression à des doses variant de 5 à
40 mg,3 fois par jour sur 4 semaines et a montré une amélioration significative
sur l'échelle de Hamilton contre placebo (Drug of the Future 10, N 9,782
(1985)).
La présente invention concerne l'utilisation de l'idazoxan et ses
dérivés pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de démence
sénile du type Alzheimer et du syndrome pré-~17heimer ainsi que leur progres-
sion.

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WO 94/15603 2 1 5 3 3 9 9 PCT/FR94100014
Par idazoxan et ses dérivés, on entend composé de formule
générale I:
5 ~XO~
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire
ou r~mifié en C 1-C4 ou un radical alcoxy linéaire ou ramifié en C 1-C4 et ses
o sels thérapeutiquement acceptables, son racémique ou ses isomères
optiquement actifs.
D'une manière préférentielle, R représente un atome d'hydr-
ogène, un radical étho2~y ou un radical n-propyle.
1. ETUDE PHARMACOLOGIQUE
Une étude pharm~Mloeique a mis en évidence le rôle neuroprotec-
teur de l'i-1~70~n après une lésion du système noradrénergique et une
lésion ne~u- kJxique du sy~è~e cholinergique.
La destruction du système cholinergique a été provoquée chez le
rat par injection stéréotaxique bilatérale de l'acide iboténique dans le noyau
de base de Meynert (nbM).
Quatre groupes d'~nim~ ont été constitués.
Groupe A: représente le groupe de rats non traités
Groupe B: l'ir1~7~qn a été atimini~tré à des rats témoin~.
Groupe C: les rats subissent une lésion du système noradrénergique
ainsi qu'une injection stéréotaxique bilatérale avec l'acide
iboténique dans le nbM et représente le groupe de rat ayant
une déficience du système noradrénergique et cholinergique
(groupP-p~t~loloEique).
GrouPe D: les rats sont traités comme pour le groupe C et l'i~70~n a
été ~lminictré
-fEUl~LE REC~IFIEE (REG~E 91)

WO 941156û3 215 3 3 9 9 PCT/FR94/00014
Le degré de destruction cholinergique a été déterminé en
mesurant l'activité de l'enzyme choline-acétyltransférase (ChAT) qui
marque les terminaisons cholinergiques et dont l'activité est
5 proportionnelle à leur nombre (C.G. Gottfries, J. Neurosci. Res. 27, 541,
(1990) et E. Perry Br. Med. J. 1457 (1978) et G.L. Wenk Brain Res. 293,
184, (1984)).
Groupe expérimental Diminution provoquée par la
lésion
Activité de ChAT
A 0
B 0
C ---
D
0 = absence de diminution de l'activité basale de l'enzyme
ChAT
- à - - - = échelle de rliminlltion de l'activité basale de l'enzyme ChAT.
Il est observé que le traitement réitéré avec l'i(~ n a un effet
neuroprotecteur en atténuant la perte des neurones cholinergique,
25 mesurée par l'enzyme provoquée par l'acide iboténique (groupe D par
rapport au groupe C).
Il est ainsi montré que le traitement par l'irl~:o~n atténue la
perte de performance mnésique qui avait été induite par la lésion des
systèmes noradrénergiques et cholinergiques (groupe D par rapport au
30 groupe C).

WO 94/15603 215 3 3 9 9 PCT/FR94/00014
2. ETUDE GALENIQUE
Les compositions pharmaceutiques sont ~lministrées par voie
orale sous forme de gélules ou de comprimés dosés de 1 à 200 mg de
principe actif, plus particulièrement de 5,10,20 et 40 mg par comprimé,ou
parvoie intraveineuse sous forme de soluté injectable dosé de 0,1 à 10 mg
d'iti~- Y~n
3. ETUDE CLINIQUE
20 sujets diagnostiqués comme souffrant d'une démence pré-
~l~heimer et 20 sujets diagnostiqués comme souffrant de la maladie
d'~l7heimer ont été traités par 20 mg d'i-l~7.0~n 3 fois par jour par voie
orale pendant 9 mois. L'efficacité a été mesurée sur la progression de la
symptomatologie globale et a montré un effet bénéfique (groupes
"améliorés" et Ufaiblement améliorés" dans sept cas de démence pré-
~l7heimer et cinq cas de la m~l~rlie d'~l7heimer).

Dessin représentatif